CN1326850C - 三环类法尼基蛋白转移酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
公开式(1.0)化合物，其中R13代表咪唑环；R14代表氨基甲酸酯、脲、酰胺或磺酰胺基团；当酰胺基团和R13咪唑基团之间的烷基链被取代时，R8代表H，否则R8代表取代基如芳烷基、杂芳基烷基；其余的取代基与说明书中定义相同。还公开其中R8为H和酰胺基团和R13咪唑基团之间的烷基链未被取代的化合物，也公开治疗癌症的方法以及用公开的化合物抑制法尼基蛋白转移酶的方法。
Description
发明背景
1995年4月20日公开的WO95/10516、1996年10月10日公开的WO96/31478以及共同待审的申请序列号09/094687(1998年6月15日提交)均公开了用于抑制法尼基蛋白转移酶的三环类化合物。
鉴于法尼基蛋白转移酶抑制剂具有重要的意义，因此，对于该领域的一个重要贡献应该是提供一类用于抑制法尼基蛋白转移酶的化合物，而本发明正提供这样一个贡献。
发明概述
本发明提供用于抑制法尼基蛋白转移酶(FPT)的化合物。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可以用下式代表：
其中：
a、b、c和d之一代表N或N+O-，其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或者
每个a、b、c和d独立选自CR1或CR2；
当由虚线代表的任选的键不存在时，X代表N或CH，而当存在该任选的键时，X代表C；
碳原子5和6之间的虚线代表任选的键，以使得当存在双键时，A和B独立代表-R15、卤代、-OR16、-OCO2R16或-OC(O)R15，当碳原子5和6之间不存在双键时，A和B分别独立代表H2、-(OR16)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R15、H和-OR15、＝O、芳基和H、＝NOR15或-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；
每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR15(如-OCH3)-COR15、-SR15(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR16(其中t为0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-N(R15)2、-NO2、-OC(O)R15、-CO2R15、-OCO2R16、-CN、-NR15COOR16、-SR16C(O)OR16(如-SCH2CO2CH3)、-SR16N(R17)2(前提为-SR16N(R17)2中的R16不为-CH2-)，其中每个R17独立选自H或-C(O)OR16(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代和取代的四唑-5-基硫代(如烷基取代的四唑-5-基硫代像1-甲基-四唑-5-基硫代)、炔基、链烯基和烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR15或-CO2R15取代；
R3和R4相同或不同，分别独立代表H，R1和R2或R3和R4中任何取代基一起代表饱和或不饱和的与苯环(环III)稠合的C5-C7环；
R5、R6和R7分别独立代表H、-CF3、-COR15、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被-OR15、-SR15、-S(O)tR16、-NR15COOR16、-N(R15)2、-NO2、-COR15、-OCOR15、-OCO2R16、-CO2R15、-OPO3R15；或者R5与R6一起代表＝O或＝S；
R8选自H、C3-C4烷基(优选支链烷基，更优选C4-C7支链烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基；
R8的取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、-N(R18)2、-OR18、环烷基烷基、卤代、CN、-C(O)N(R18)2、-SO2N(R18)2或-CO2R18；前提为-OR18和-N(R18)2取代基不连接于与-C(O)NR8部分的N相连的碳上；
每个R18独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或环烷基；
R9和R10独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或-CON(R18)2(其中R18与上述定义相同)；且取代基R9和R10任选被一个或多个(如1-3个)选自下列的取代基所取代：烷基(如甲基、乙基、异丙基等)、环烷基、芳烷基或杂芳基烷基(即R9和/或R10基团可以是未取代的或者可以是被1-3个上述取代基取代的，但是当R9和/或R10为H时除外)；或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；
R11和R12独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、-CON(R18)2、-OR18或-N(R18)2，其中R18与上述定义相同；前提是-OR18和-N(R18)2不连接于与氮原子相邻的碳原子上；且其中所述取代基R11和R12任选被一个或多个(如1-3个)选自下列的取代基所取代：烷基(如甲基、乙基和异丙基等)、环烷基、芳烷基或杂芳基烷基；或者
R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；
R13为选自下列的咪唑基环：
其中R19选自：(1)H，(2)烷基，(3)烷基，(4)芳基，(5)芳烷基，(6)取代的芳烷基，其中所述取代基选自卤代(如F和Cl)和CN，(7)-C(芳基)3(如-C(苯基)3，即三苯甲基)或(8)环烷基；
所述咪唑基环2.0或2.1任选被一个或两个取代基取代，且所述咪唑基环4.0任选被1-3个取代基取代，所述咪唑基环4.1任选被一个取代基取代，其中环2.0、2.1、4.0和4.1的所述任选的取代基连接于所述咪唑基环的碳原子上且所述任选的取代基独立选自：-NHC(O)R18、-C(R34)2OR35、-OR18、-SR18、F、Cl、Br、烷基、芳基、芳烷基、环烷基或-N(R18)2(其中每个R18相互独立)；其中R18与上述定义相同；每个R34独立选自H或烷基(优选甲基)，优选H；R35独立选自H、-C(O)OR20或-C(O)NHR20，R20如下所定义(优选R20为烷基或环烷基，最优选为环戊基或环己基)；Q代表芳基环(如苯基)、环烷基环(如环戊基或环己基)或杂芳基环(如呋喃基、吡咯基、噻吩基、_唑基或噻唑基)，所述Q任选被1-4个独立选自下列的取代基所取代：卤代(如F或Cl)、烷基、芳基、-OR18、-N(R18)2(其中每个R18是独立选择的)、-OC(O)R18或-C(O)N(R18)2(其中每个R18是独立选择的)，且R18与上述定义相同；(-C(R34)2OR35基团的示例包括-CH2OH、-CH2OC(O)OR20和-CH2OC(O)NHR20)
R14独立选自：
R15选自H、烷基、芳基或芳烷基；
R16选自烷基或芳基；
R20选自H、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基，前提是当R14为基团5.0或8.0时，那么R20不是H；
当R20不是H时，那么所述R20基团任选被一个或多个(如1-3个)选自下列的取代基所取代：卤代、烷基、芳基、-OC(O)R18(如-OC(O)CH3)、-OR18或-N(R18)2，其中各R18相同或不同且其中R18与上述定义相同，前提是所述任选的取代基不连接于与氧或氮原子相邻的碳原子上；
R21选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基；
当R21不是H时，那么所述R21基团任选被一个或多个(如1-3个)选自下列的取代基所取代：卤代、烷基、芳基、-OR18或-N(R18)2，其中各R18相同或不同且其中R18与上述定义相同，前提是所述任选的取代基不连接于与氧或氮原子相邻的碳原子上；
n为0-5；
对于不同的n(即每个-C(R32)(R33)-基团)而言，各R32和R33独立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、-CON(R18)2、-OR18或-N(R18)2，其中R18与上述定义相同，且其中所述取代基R32和R33任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：烷基(如甲基、乙基和异丙基等)、环烷基、芳烷基或杂芳基烷基；或者
R32和R33与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；
R36选自支链烷基、直链烷基、环烷基、杂环烷基或芳基(如苯基)；且
前提是：
(1)当R14选自：基团6.0、7.0、7.1和8.0，X为N时，那么R8选自C3-C10烷基、取代的C3-C10烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基；和
(2)当R14选自：基团6.0、7.0、7.1和8.0，X为N，R8为H时，那么R13(即咪唑环2.0、4.0或4.1)和酰胺部分(即-C(O)NR18)之间的烷基链被取代，即(a)R9、R10、R11、R12、R32和R33中至少有一个不是H，和/或(b)R9和R10，和/或R11和R12一起形成环烷基环。
本发明还提供上述式1.0的化合物，其中当R14为基团5.0，X为N且R8为H时，那么R13(即咪唑环2.0、4.0或4.1)和酰胺部分(即-C(O)NR18)之间的烷基链被取代，即(a)R9、R10、R11、R12、R32和R33中至少一个不是H，和/或(b)R9和R10，和/或R11和R12一起形成环烷基环。
本发明的化合物具有下列作用：(i)体外可以有效抑制法尼基蛋白转移酶，但是不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶I；(ii)阻断由法尼基受体转化Ras型诱导的表型改变，而不是由构建的香叶基香叶基受体转化Ras型诱导的表型改变；(iii)阻断法尼基受体Ras的细胞内加工，而不阻断构建的香叶基香叶基受体Ras的细胞内加工以及(iv)阻断转化Ras诱导的培养物中的细胞的异常生长。
本发明的化合物抑制法尼基蛋白转移酶以及致癌基因蛋白Ras的法尼基化。因此，本发明还提供通过给予有效量的上述三环类化合物以抑制哺乳动物(特别是人)中法尼基蛋白转移酶(如ras法尼基蛋白转移酶)的方法。给予患者本发明的化合物以抑制法尼基蛋白转移酶，从而可以用于治疗下述癌症。
本发明提供抑制或治疗细胞(包括转化细胞)异常生长的方法，该方法包括给予有效量的本发明的化合物。细胞异常生长指细胞生长不依赖于正常调节机制(如丧失接触抑制)。这包括下列细胞异常生长：(1)表达激活的Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白由于另一种基因的致癌突变而被激活的肿瘤细胞以及(3)发生异常Ras激活的其他增生性疾病的良性和恶性细胞。
本发明还提供通过给予需要此种治疗的哺乳动物(如人)有效量的在此所述的三环类化合物来抑制或治疗肿瘤生长的方法。具体而言，本发明提供通过给予有效量的上述化合物来抑制或治疗表达激活的Ras致癌基因的肿瘤生长的方法，可以被抑制或治疗的肿瘤的实例包括(但不限于)：肺癌(如肺腺癌)、胰腺癌(如胰腺癌像外分泌胰腺癌)、结肠癌(如结肠直肠癌如结肠腺癌和结肠腺瘤)、骨髓白血病(如急性骨髓白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、骨髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳腺癌和前列腺癌。
相信本发明还提供抑制或治疗良性和恶性增生性疾病的方法，在这些疾病中Ras蛋白由于其他基因致癌性突变而被异常激活，即Ras基因本身并没有由于突变为致癌基因形式而被激活，所述抑制或治疗是通过给予需要此类治疗的哺乳动物(如人)有效量的在此所述的三环类化合物来实现的。例如，给予所述的三环类化合物可以抑制或治疗良性增生性疾病神经纤维瘤，或者其中Ras由于酪氨酸激酶致癌基因(如neu、src、abl、lck和fyn)突变或过度表达而被激活的肿瘤。
本发明方法中采用的三环类化合物可以抑制或治疗细胞异常生长。尽管不希望受任何理论的束缚，但是，我们认为这些化合物是通过阻断G-蛋白异戊二烯基化(isoprenylation)抑制G-蛋白的功能，如ras p21的功能起作用，从而使得这些化合物可以用于治疗增生性疾病如肿瘤生长和癌症。尽管不希望受任何理论的束缚，但是，我们还认为这些化合物可以抑制ras法尼基蛋白转移酶，因此对ras转化细胞显示抗增生活性。
发明详述
除另外指明外，在此使用的下列术语具有如下的意义：
MH+：质谱中指分子的分子离子加氢；
BOC：叔丁氧基羰基；
CBZ：-C(O)OCH2C6H5(即苄氧基羰基)；
CH2Cl2：二氯甲烷；
CIMS：化学离子化质谱；
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；
DEC：代表EDCI，即1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
Et：乙基；
EtOAc：乙酸乙酯；
EtOH：乙醇；
HOBT：1-羟基苯并三唑水合物；
IPA：异丙醇；
iPrOH：异丙醇；
Me：甲基；
MeOH：甲醇；
MS：质谱；
NMM：N-甲基吗啉；
Ph：苯基；
Pr：丙基；
TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基；
TEA：三乙胺；
TFA：三氯乙酸；
THF：四氢呋喃；
Tr：三苯甲基；
烷基：表示直形和分支的且含有1-20个碳原子、优选1-6个碳原子的碳链；
酰基：表示G-C(O)-基团，其中G代表烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-O-烷基、-O-芳基或NR25R26，其中R25和R26独立选自烷基或芳基；
芳烷基：被如下述定义的芳基取代的上述定义的烷基，以使得另一个取代基的键与烷基部分连接；
芳基：包括芳烷基部分的芳基，含有6-15个碳原子且具有至少一个芳环的碳环(如芳基为苯环)，碳环的所有可被取代的碳原子均可以为所有可能的连接点，所述碳环任选被一个或多个(如1-3个)选自下列的基团取代：卤代、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、三氟甲基、-C(O)N(R18)2、-SO2R18、-SO2N(R18)2、氨基、烷氨基、二烷氨基、-COOR23和-NO2，其中R23代表烷基或芳基；和
环烷基：具有3-20个碳原子、优选3-7个碳原子的饱和碳环，所述环烷基环任选被一个或多个(如1、2或3个)烷基(如甲基或乙基)取代，当存在多于1个烷基时，每个烷基是独立选择的；
环烷基烷基：被上述定义的烷基取代的上述定义的环烷基，以使得另一个取代基的键与烷基部分连接；
卤代：氟代、氯代、溴代和碘代；
杂芳烷基：被上述定义的杂芳基取代的上述定义的烷基，以使得另一个取代基的键与烷基部分连接；
杂芳基：具有至少一个选自O、S和N的杂原子的任选被R3和R4取代的环状基团，所述杂原子将碳环环状结构间隔开，并且具有足够数目的离域pi电子以使该芳族杂环基团具有芳族基团的性质，所述芳族杂环最好含有2-14个碳原子，如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-咪唑基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-或4-哒嗪基、3-、5-或6-[1，2，4-三嗪基]、3-或5-[1，2，4-噻二唑基]、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-引哚基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-_唑基、三唑基、2-、3-或4-吡啶基或吡啶基N-氧化物(任选被R3和R4取代)，其中吡啶基N-氧化物可以用下式代表：
杂环烷基：含有3-15个碳原子、优选4-6个碳原子的饱和、支链或无支链的碳环，其中碳环可以被1-3个选自-O-、-S-或-NR24的杂原子间隔，其中R24代表烷基、芳基、-C(O)N(R18)2(其中R18与上述定义相同，如-C(O)NH2)或酰基(适合的杂环烷基包括2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、四氢吡喃基、2-、3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、2-或3-哌嗪基、2-或4-二氧杂环己烷基、吗啉基等)。
三环环系的编号如下：
式1.0化合物包括下列所示的2R和2S异构体(优选2R异构体)：
R8取代基的实例包括：苄基、-CH2C(CH3)2、-CH2-环己基、-CH2-环丙基、-(CH2)2CH3、
R9和R10基团的实例包括H和苄基。
R11和R12基团的实例包括H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、苄基、乙基、对-氯苯基和羟基。
环丙基为R11和R12基团与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环的实例。
R13部分的任选取代基的实例包括-CH3、-CH2OH、-CH2OC(O)O-环己基、-CH2OC(O)O-环戊基、乙基、异丙基、氨基和-NHC(O)CF3。
R19的实例包括-C(O)NH-环己基、-C(苯基)3、H、甲基或乙基。
基团5.0中R20的实例包括叔丁基、乙基、苄基、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)2CH3、正丁基、正己基、正辛基、对-氯苯基、环己基、环戊基、
基团5.0中R20的另一个实例包括：
6.0中的R20和R21的实例包括环己基、叔丁基、H、-CH(CH3)2、乙基、-(CH2)2CH3、苯基、苄基、(CH2)2苯基和-CH3；
7.0中的R20的实例包括4-吡啶基NO、-OCH3、-CH(CH3)2、叔丁基、H、丙基、环己基和
7.1中的R36的实例包括环己基、环戊基、环丁基、环丙基和
8.0中的R20的实例包括甲基、异丙基和环己基甲基。
R32和R33的实例包括H、苯基、羟基和苄基。
本发明的化合物包括式1.0化合物，其中当R14选自6.0、7.0、7.1和8.0，X为C或CH(优选CH)时，那么R8选自C3-C10烷基、取代的C3-C10烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基。
本发明的化合物包括式1.0化合物，其中当R14选自6.0、7.0、7.1和8.0，X为C或CH(优选CH)且R8为H时，那么R13(即咪唑环2.0、4.0或4.1)和酰胺部分(即-C(O)NR18基团)之间的烷基链被取代，即(a)R9、R10、R11、R12、R32或R33中至少有一个不是H，和/或(b)R9和R10和/或R11和R12一起形成环烷基环。
本发明的化合物包括式1.0化合物，其中当R14为5.0，X为C或CH(优选CH)且R8为H时，那么R13(即咪唑环2.0、4.0或4.1)和酰胺部分(即-C(O)NR18基团)之间的烷基链被取代，即(a)R9、R10、R11、R12、R32或R33中至少有一个不是H，和/或(b)R9和R10和/或R11和R12一起形成环烷基环。
本发明的化合物包括式1.0化合物，其中当R14选自6.0、7.0、7.1或8.0，X为C或CH(优选CH)时，那么R8选自芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基。
本发明的化合物包括式1.0化合物，其中当R14为基团5.0，X为C或CH(优选CH)时，那么R8选自芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基。
本发明的化合物包括式1.0化合物，其中当R14选自6.0、7.0、7.1和8.0，X为N时，那么R8选自芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基。
本发明的化合物包括式1.0化合物，其中当R14为5.0，X为N时，那么R8选自芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基。
因此，本发明的一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为氨基甲酸酯基团5.0，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为氨基甲酸酯基团5.0，X为N，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为氨基甲酸酯基团5.0，X为C或CH(优选CH)，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为氨基甲酸酯基团5.0，X为N，R8为芳烷基或取代的芳烷基(优选芳烷基)，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为氨基甲酸酯基团5.0，X为N，R8为杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基(优选杂芳基烷基)，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为氨基甲酸酯基团5.0，X为N，R8为环烷基烷基或取代的环烷基烷基(优选环烷基烷基)，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为氨基甲酸酯基团5.0，X为C或CH(优选CH)，R8为芳烷基或取代的芳烷基(优选芳烷基)，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为氨基甲酸酯基团5.0，X为C或CH(优选CH)，R8为杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基(优选杂芳基烷基)，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为氨基甲酸酯基团5.0，X为C或CH(优选CH)，R8为环烷基烷基或取代的环烷基烷基(优选环烷基烷基)，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中当R14为基团5.0，X为C或CH(优选CH)且R8为H时，那么R13(即咪唑环2.0、4.0或4.1)和酰胺部分(即-C(O)NR18基团)之间的烷基链被取代，即(a)R9、R10、R11、R12、R32和R33中至少有一个不是H，和/或(b)R9和R10和/或R11和R12一起形成环烷基环，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中当R14为基团5.0，X为N且R8为H时，那么R13(即咪唑环2.0、4.0或4.1)和酰胺部分(即-C(O)NR18基团)之间的烷基链被取代，即(a)R9、R10、R11、R12、R32和R33中至少有一个不是H，和/或(b)R9和R10和/或R11和R12一起形成环烷基环，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为选自6.0、7.0、7.1和8.0的基团，X为N，R8为芳烷基和取代的芳烷基(优选芳烷基)，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为选自6.0、7.0、7.1和8.0的基团，X为N，R8为杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基(优选杂芳基烷基)，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为选自6.0、7.0、7.1和8.0的基团，X为N，R8为环烷基烷基和取代的环烷基烷基(优选环烷基烷基)，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为选自6.0、7.0、7.1和8.0的基团，X为C或CH(优选CH)，R8为芳烷基和取代的芳烷基(优选芳烷基)，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为选自6.0、7.0、7.1和8.0的基团，X为C或CH(优选CH)，R8为杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基(优选杂芳基烷基)，其余的取代基与式1.0中定义相同。
本发明的另一个实施方案涉及这样的化合物，其中R14为选自6.0、7.0、7.1和8.0的基团，X为C或CH(优选CH)，R8为环烷基烷基和取代的环烷基烷基(优选环烷基烷基)，其余的取代基与式1.0中定义相同。
R1、R2、R3和R4优选选自H和卤代，更优选选自H、Br、F和Cl，最优选选自H、Br和Cl式1.0的代表性化合物包括三卤代、二卤代和一卤代化合物，如(1)3，8，10-三卤代；(2)3，7，8-三卤代；(3)3，8-二卤代；(4)8-卤代和(5)10-卤代化合物；其中每个卤代均是独立选择的。优选的式1.0化合物包括：(1)3-Br，8-Cl，10-Br-取代的化合物；(2)3-Br，7-Br，8-Cl-取代的化合物；(3)3-Br，8-Cl-取代的化合物；(4)8-Cl-取代的化合物；和(5)10-Cl-取代的化合物。更优选3，8-二卤代化合物，最优选8-卤代化合物。因此，例如更优选3-Br，8-Cl取代的化合物，最优选8-Cl取代的化合物。
取代基a优选为N或N+O-，并优选N。
A和B优选为H2，即任选的键不存在，C5-C6之间的桥未被取代。
R5、R6和R7为H。
X优选为N或CH(即任选的键不存在)，更优选X为N。
优选R8选自芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基。最优选R8选自芳基-(C1-C4)烷基、取代的芳基-(C1-C4)烷基、杂芳基-(C1-C4)烷基、取代的杂芳基-(C1-C4)烷基、环烷基-(C1-C4)烷基和取代的环烷基-(C1-C4)烷基。更优选R8选自芳基-CH2-、取代的芳基-CH2-、杂芳基-CH2-、取代的杂芳基-CH2-、环烷基-CH2-和取代的环烷基-CH2-。还更优选R8选自苄基、3-吡啶基甲基、4-氟-苄基和环丙基甲基，更优选R8为苄基。
优选R13为环2.0或4.0。当咪唑环上可取代的的碳原子被取代时，该取代基通常选自：-N(R18)2、-NHC(O)R18、-C(R34)2OR35和烷基，如-CH3、-CH2OH、-CH2OC(O)O-环己基、-CH2OC(O)O-环戊基、乙基、异丙基、氨基和-NHC(O)CF3；
优选R19为H或烷基，最优选为H、甲基或乙基，更优选为甲基。
优选R14为上述取代基5.0代表的氨基甲酸酯基团。优选基团5.0的取代基R20选自烷基、取代的烷基、芳基、环烷基和羟基取代的环烷基，前提为所述羟基取代基不连接于与氧原子相邻的碳原子上。更优选基团5.0的取代基R20选自C1-C4烷基和C5-C7环烷基。最优选基团5.0的取代基R20选自叔丁基、异丙基和环己基，更优选异丙基和环己基，还更优选环己基。
优选6.0的取代基R20选自烷基和环烷基，最优选叔丁基、异丙基和环己基，更优选环己基。优选R21选自H和烷基，最优选H、甲基和异丙基，更优选H。
优选7.0的取代基R20选自环烷基和烷基，最优选环己基、环戊基、异丙基，更优选环己基。
优选7.1的取代基R36选自苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
最优选选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
优选8.0的取代基R20选自烷基和环烷基烷基，最优选甲基、异丙基和环己基甲基，更优选甲基和异丙基，还更优选甲基。
优选R9、R10、R11和R12选自H、C1-C4烷基(如甲基和异丙基)、-CON(R18)2(如-CONH2)，或者R9和R10，和/或R11和R12一起形成环烷基环，优选所述环为环丙基、环戊基或环己基。
当R14为氨基甲酸酯取代基5.0且R8不是H时，优选R9、R10、R11和R12为H。
当R14选自取代基6.0、7.0、7.1和8.0，R9、R10、R11和R12中至少一个不是H时，那么R9、R10、R11和R12中至少一个为：
(I)优选选自：(1)C1-C4烷基，(2)-CON(R18)2和(3)当R9和R10，和/或R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环；
(II)最优选选自(1)甲基，(2)异丙基，(3)-CONH2和(4)环丙基；和
(III)更优选：(1)R9和R10为H，R11和R12之一选自烷基(优选甲基和异丙基)，而另一个选自H和烷基(优选甲基)；(2)R9和R10为H，R11和R12一起形成环烷基环(优选环丙基)；或者(3)R9和R10为H，R11和R12之一为-CONH2，另一个为H。
当R9、R10、R11和R12之一不是H时，优选的化合物还包括这样的化合物，其中R9和R10为H，R11和R12为相同或不同的烷基，优选它们相同，其中更优选所述烷基为甲基。
在本发明的化合物中，优选n为0-4，更优选为0-2，最优选为0或1。
优选每个R32和R33独立选自H、-OR18、芳基和芳烷基(如苄基)，最优选H、-OH或苯基，更优选H。
其中X为N或CH的式1.0化合物包括相对于C-11键的R-和S-的异构体：
式1.0化合物还包括具有2S立体化学及C-11 R-或C-11 S-立体化学的化合物。
本发明的化合物包括：
本发明的化合物还包括相应于13.0-15.0、15.1、16.0、16.1、17.0-19.0、19.1、20.0、20.1、21.0-23.0、23.1、24.0和24.1-24.7的化合物，但是具有2S立体化学的化合物除外。
本发明的化合物还包括相应于13.0-15.0、15.1、16.0、16.1、17.0-19.0、19.1、20.0、20.1、21.0-23.0、23.1、24.0和24.1-24.7的化合物，但是环I为苯基而不是吡啶基的除外。
本发明的化合物还包括相应于13.0-15.0、15.1、16.0、16.1、17.0-19.0、19.1、20.0、20.1、21.0-23.0、23.1、24.0和24.1-24.7的化合物，但是环I为苯基而不是吡啶基且具有2S立体化学的除外。
优选的式1.0化合物包括下式的化合物：
(即其中R14为氨基甲酸酯基团5.0)，其中所有取代基与上述定义相同。
优选的式25.0化合物为：
且最优选的化合物为式27.0的化合物：
其中所有取代基与上述定义相同。
式25.0的化合物包括：
其中所有取代基与上述定义相同。
优选的式28.0和29.0化合物为这样的化合物，其中对R1-R4取代基进行选择从而得到如上所述的三卤代、二卤代和一卤代化合物。
优选式29.0化合物。最优选这样的式29.0化合物，即其中的R8选自苄基、4-氟苄基、3-吡啶基甲基和环丙基甲基；R20为环己基、异丙基或叔丁基(更优选环己基)，R1为Br或H，R3为Cl，R4为H。更优选这样的式29.0化合物，即其中的R8为苄基；R20为环己基、异丙基或叔丁基(更优选环己基)，R1为H，R3为Cl，R4为H或Cl。
本发明优选的化合物包括：
最优选的化合物包括实施例58、199、225、226、229、232和326的化合物。更优选实施例58、199、225、229和326的化合物。还更优选实施例225的化合物。优选经口给予实施例225、229和326的化合物。
本发明还涉及实施例26、30、32、41-44、81、105、106、293和309的化合物。优选实施例309的化合物。
本发明还涉及实施例31、34-40、67-70、73、75、263、282-284、287和289的化合物。优选实施例67-70的化合物。
本发明还涉及实施例27-29、71、72、74、76、98、101、103、104、107、108、110、111、255-262、264-278、285、286、286A、290-292、294-297、299-303的化合物。优选实施例101、103、71、72步骤B、72步骤C和259的化合物。
本发明还涉及实施例33、279-281的化合物。
指向环系内的线表明所指的键可以连接于任何可取代的碳原子上。
部分本发明的化合物可以以不同的异构体(如对映体、非对映异构体、阻转异构体形式)存在。本发明包括所有此类异构体，包括它们的纯品形式及混合物形式，包括外消旋混合物。也包括烯醇形式。
某些三环化合物天然是酸性的，如那些具有羧基或酚羟基的化合物。这些化合物可以形成药学上可接受的盐。此类盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。本发明也包括与药学上可接受的胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
某些碱性三环化合物也可以形成药学上可接受的盐，如酸加成盐。例如，吡啶氮原子可以与强酸形成盐，而具有碱性取代基如氨基的化合物也可以与弱酸形成盐。适合形成盐的酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及其他本领域已知的无机酸和羧酸。根据常规方法通过使游离碱与足量的所需酸接触可以产生盐。通过用适当的稀碱水溶液如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠水溶液处理盐可以再生所述游离碱形式。游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)上有所不同，但是对于本发明的目的而言，酸性盐和碱性盐与它们相应的化合物游离碱形式是等效的。
所有此类药学上可接受的酸性盐和碱性盐均包括在本发明范围内，并且对于本发明的目的而言，所有的酸性盐和碱性盐与它们相应的化合物的游离形式是等效的。
式1.0化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式存在，包括水合物形式，如半水合物形式。一般而言，对于本发明的目的而言，与药学上可接受的溶剂如水和乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式是等效的。
根据1995年4月20日公开的WO95/10516、1996年10月10日公开的WO96/31478、1997年7月3日公开的WO 97/23478、1998年2月17日授权的US 5719148以及1998年6月15日提交的共同待审的申请序列号09/094687(也参见1998年12月23日公开的WO98/57960)描述的方法并根据下面描述的方法可以制备本发明的化合物，在此引入上述文献作参考。
根据下述的反应流程可以制备本发明的化合物。
反应流程1(n为1)
在流程1中，当H与酰胺氮连接时(即当式1.0中的R8为H时)如41.0，则优选R11和R12为甲基，而当酰胺氮被取代时(即式1.0中的R8不为H时)，如41.1，则优选R11和R12为H。本领域技术人员可以理解可以用其他的酰化剂代替异氰酸环己酯来获得具有与羰基连接的不同基团的化合物，所述羰基与哌嗪氮连接。本领域技术人员也可以理解可以用其他的酯代替化合物31.0来获得在咪唑环和C(O)NH-基团之间具有不同碳链的化合物。
由咪唑(2-，4-和/或5-取代的)与适当取代的丙烯酸酯31.0在乙醇中回流下或者于90℃无溶剂存在下进行共轭加成开始，制备41.0化合物。对酯32.0进行标准LAH还原得到醇33.0，通过Mitsunobu反应将其转化为苯邻二甲酰亚胺35.0。通过于乙醇中与肼一起回流去除苯邻二甲酰亚氨基，得到胺36.0。该胺可以容易地打开哌嗪酸酐37.0，同时产生二氧化碳，随后与异氰酸酯反应，一罐转化得到脲38.0。于室温下用50％TFA去除BOC基团，得到盐39.0，该盐可以容易地与三环氯化物40.0偶合，得到所需产物41.0。
在流程1和随后的流程中，Y代表C、N或N+O-以使仅存在0-2个独立选自N和N+O-的Y取代基。RA代表咪唑环上的任选取代基，所述取代基与上述咪唑环4.0中定义相同。RB代表上述R8中定义的任选的芳基或杂芳基取代基。
例如，在反应流程1后，其中R11和R12为甲基，并采用化合物42.0(参见1995年4月20日公开的WO 95/10516中的制备实施例40)，可以获得化合物43.0：化合物42.0和43.0的结构如下：
反应流程2(n为0)
中间体胺51.0的合成由咪唑(或取代的咪唑)的钠盐44.0与45.0一起于90℃烷基化开始。对酯46.0进行标准的LAH还原，得到醇47.0。对47.0进行甲磺酰化并用苯邻二甲酰亚胺钾49.0在DMF中于90℃置换甲磺酸酯，得到苯邻二甲酰亚氨基衍生物50.0，在回流的乙醇中用肼可以将其容易地转化为胺51.0。根据流程1所示可以制备其中R8不是H的化合物。
用与流程1所示使36.0和36.1反应类似的方法，在流程2中使51.0和51.1反应形成式1.0化合物。在流程2中，当H与酰胺氮连接时(即当式1.0中的R8为H时)，则优选R11和R12为甲基，而当酰胺氮被取代时(即式1.0中的R8不为H时)，则优选R11和R12为H。
反应流程3-环IV＝哌啶
根据与1997年7月3日公开的WO 97/23478介绍的方法类似的方法，可以拆分化合物(±)52.0。
反应流程3中采用的试剂包括：反应步骤a：靛红酸酐/二氯甲烷；反应步骤b：亚硝酸钠/盐酸甲醇/氯化亚铜；反应步骤c：(i)盐酸水溶液/甲醇/回流(ii)氢氧化钠/氰化钠；反应步骤d：浓盐酸/回流；反应步骤e：二碳酸二叔丁酯/氢氧化钠/四氢呋喃。
反应流程4(n为1-5)
反应流程5
在反应流程5中，R30代表
反应流程6-n为0
在反应流程6中，采用流程4的方法，但是用
代替
可以获得相应的脲(-C(O)NHR20)、酰胺(-C(O)CH2R20或-C(O)R20)、磺酰胺(-SO2R20)或氨基甲酸酯(-C(O)OR20)产物，其中n为0。同样，在反应流程4和5中，用按照反应流程4的方法从XI获得的
代替
可以产生相应的脲、酰胺、磺酰胺和氨基甲酸酯，其中n为0。
本领域技术人员可以理解在流程1、2和4-6中，可以用其他的醛代替
得到R8为其他取代基的式1.0化合物。
本领域技术人员还可以理解在流程4和5中，可以用
代替
并且在流程6中，可以用
代替
得到相应的化合物，其中咪唑通过环碳与烷基链连接。
反应流程7(R9和R10不是H)
在流程7中，在标准条件下氧化醇33.0得到醛。加入相应的R9的Grignard得到醇，根据流程1的方法进行反应将其转化为胺，或者使其再氧化为酮，随后进行R10的Grignard加成。在其中R9＝R10的情况下，可以将酯32.0(流程1)与加入的2当量的适当的Grignard试剂一起用作亲电试剂。
反应流程8(R9和R10不是H，C-连接的咪唑)
在流程8中，用DIBAL-H将腈还原为醛。以与流程7类似的方法，然后用适当的Griganrd试剂处理该醛得到醇。再进行一个氧化和Grignard加成循环，得到R9，R10二取代的衍生物，其中R9＝R10或R9·R10。随后根据流程1或2所示方法，将得到的醇转化为胺。
本发明中采用的化合物可以由下列实施例示例，这些实施例不应看作对公开范围的限制。
制备实施例1
步骤A：
于90℃，将2，2-二甲基丙烯酸酯(50.0g，2.0eq.)与咪唑(13.28g，200mmol)搅拌48小时。冷却产生的溶液，用水(150ml)和二氯甲烷(150ml)稀释并分离。用二氯甲烷(2×75ml)洗涤水层，经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，真空浓缩。经快速层析纯化粗品混合物，用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到为澄清油状物的纯品产物(11.27g，29％产率)。CIMS：MH+＝197。
步骤B：
用氢化铝锂(51ml，1M乙醚溶液，1.0eq.)处理得自步骤A的目标化合物(10.0g，50.96mmol)溶液。于室温下，将反应混合物搅拌1小时，然后滴加饱和的硫酸钠(约3.0ml)骤冷。经固体硫酸钠干燥产生的淤浆，用100ml乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到黄色油状物(6.87，87％产率)，将其不经进一步纯化使用。CIMS：MH+＝155。
步骤C
于0℃，用10分钟向步骤B的目标化合物(6.85g，44.42mmol)、苯邻二甲酰亚胺(7.19g，1.1eq.)和三苯膦(12.82g，1.1eq.)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入DEAD(7.69ml，1.1eq.)。使产生的溶液温热至室温并搅拌48小时。减压浓缩反应混合物，经二氯甲烷/乙醚结晶分离产物，得到白色固体(10.03g，79％产率)。CIMS：MH+＝284。
步骤D
于回流下加热步骤C的目标化合物(9.50g，33.53mmol)和N2H4(1.25ml，1.2eq.)的乙醇(100ml)溶液。冷却产生的淤浆，过滤并减压浓缩滤液。经快速层析纯化粗品产物，用15％(10％氢氧化铵的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到淡黄色油状物(2.80g，53％产率)。LIMS：MH+＝154。
制备实施例2-4
根据与实施例1所述基本相同的方法，由表1中第2栏的酯合成第3栏的胺。“No.”表示制备实施例编号。
表1
制备实施例5
将哌嗪酸酐(制备实施例44)(0.28g，1.0eq.)分份加至实施例1的目标化合物(0.17g，1.2mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中，于室温下将产生的溶液搅拌10分钟，然后加入异氰酸环己酯(0.21ml，1.5eq.)。于室温下搅拌15分钟后，加入甲醇(1ml)骤冷该反应混合物，真空浓缩，经快速层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，得到白色固体(0.46g，85％产率)。FABMS：MH+＝491。
制备实施例6
根据与制备实施例5基本相同的方法，但是用N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(CBZ-OSuc)代替异氰酸环己酯，制备目标化合物(0.16g，84％产率)。
制备实施例6.1
根据与制备实施例6基本相同的方法，但是胺
被得自制备实施例2的胺代替：
得到：
制备实施例7
根据与制备实施例5基本相同的方法，但是采用制备实施例3的目标化合物(表1)，制备目标化合物。LCMS：MH+＝573。
制备实施例7.1
根据与制备实施例5基本相同的方法，但是采用制备实施例2的胺，获得目标化合物。
制备实施例 7.2
根据与制备实施例5相同的方法，但是采用制备实施例4的胺，获得目标化合物。
制备实施例7.3
根据与制备实施例5相同的方法，但是采用制备实施例10的胺，获得目标化合物。
制备实施例8
步骤A
向制备实施例1步骤D的目标化合物(0.82g，5.35mmol)的二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.75ml，1.0eq)溶液中逐份加入哌嗪酸酐(1.65g，1.2eq.)(根据制备实施例44制备)，于室温下搅拌产生的溶液。当经TLC监测反应完成后，真空浓缩该溶液，经快速层析纯化粗品产物，用10％(10％氢氧化铵的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液、然后用20％(10％氢氧化铵的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。CIMS：MH+＝366。
步骤B
于室温下，将步骤A的目标化合物在50％三氟乙酸的二氯甲烷(25ml)溶液中搅拌2小时。减压浓缩产生的溶液。与甲苯共沸去除残留三氟乙酸，得到粗品产物，将其不经进一步纯化使用。CIMS：MH+＝266。
步骤C
将步骤B的目标化合物溶解于二氯甲烷(30ml)和TEA(7.62ml，10eq.)。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入氯化物(0.908g，0.5eq.)。于室温下，将产生的溶液搅拌96小时。用50ml水稀释反应混合物，分离并用二氯甲烷(2×200ml)萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机物，减压浓缩。经快速层析纯化粗品产物，用5％、7.5％和10％(10％氢氧化铵的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到产物(0.926g，30％产率)。CIMS：MH+＝571。
步骤D
采用ChiralPak AD柱，经制备性HPLC将步骤C的目标化合物分离为单独的非对映体，用含有0.2％二乙胺的20％IPA的己烷溶液作为洗脱剂：
异构体A(11S，2R(-)-异构体)：保留时间＝18.2分钟；[α]20 D＝-31.7(在2.0ml甲醇中含有3.0mg)
异构体B(11R，2R(-)-异构体)：保留时间＝30.3分钟；[α]20 D＝-6.2(在2.0ml甲醇中含有2.4mg)
制备实施例9
根据基本与制备实施例8相同的方法，但是用制备实施例2的目标化合物(表1)，制备目标化合物。
采用ChiralPak AD柱，经制备性HPLC，用含有0.2％二乙胺的30％IPA的己烷溶液作为洗脱剂分离11(S)-和11(R)-异构体：
11S，2R(-)-异构体：保留时间＝10.2分钟；MH+＝569；[α]20 D＝-32.7(在2.0ml甲醇中含有4.04mg)
11R，2R(-)-异构体：保留时间＝22.8分钟；MH+＝569；[α]20 D＝-1.2(在2.0ml甲醇中含有3.40mg)
制备实施例9.1
根据实施例8所述方法，但是在步骤A中用胺
代替
并在步骤C中用10-Cl三环氯化物
代替3-Br-8-Cl-三环氯化物(化合物42.0)，得到下列化合物：
根据下面方法，得到10-Cl三环氯化物(10，11-二氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-B]吡啶：
根据Villani等在J.Het.Chem.8，73-81(1971)中所述方法，制备酮(原料)5，6-二氢-10-氯-11H-苯并[5，6]环庚[1，2-c]吡啶-11-酮。用10-Cl取代10H三环并根据实施例169所述方法，制备产物。
1H NMR(CDCl3δ)2.97(m，2H)，3.55(m，1H)，4.03(m，1H)，7.11(s，1H)，7.13(d，1H)，7.22(m，2H)，7.31(d，1H)，7.53(d，1H)，8.49(d，1H)。
制备实施例10
步骤A
将咪唑(2.73g，40.1mmol)在crotonitrile(10ml)中加热至回流过夜。真空浓缩产生的溶液，用乙醚(50ml)稀释残留物，用水(2×100ml)和盐水(1×25ml)洗涤。经硫酸钠干燥合并的有机物，减压浓缩。粗品产物经快速层析纯化，用15％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到产物(2.13g，39％产率)。FABMS：MH+＝136。
步骤B
用LAH(5.5ml，1.0M乙醚溶液中，1.1eq.)处理步骤A的目标化合物(0.50g，0.0037mmol)的THF(10ml)溶液。于室温下，将反应混合物搅拌3小时，滴加饱和的硫酸钠溶液骤冷。加入固体硫酸钠干燥产生的淤浆，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，粗品产物经快速层析纯化，用20％(10％氢氧化铵的甲醇溶液)溶液作为洗脱剂，得到产物(0.03g，6％产率)。
制备实施例11
步骤A
于0℃，将正丁基锂(2.5ml，2.5M的己烷溶液，2.1eq.)加至iPr2NH(0.87ml，2.1eq.)的THF(8.0ml)溶液中。将产生的溶液搅拌45分钟，然后加入腈(1.0g，2.97mmol)的THF(7.0ml)溶液。于0℃将反应混合物搅拌30分钟，然后加入MeI(0.37ml，2.0eq.)。使产生的溶液温热至室温并搅拌1小时。加入1N HCl骤冷反应物至酸性，用40ml水稀释，用乙酸乙酯(2×200ml)乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机物并减压浓缩。粗品产物经快速层析纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到产物(0.37g，33％产率)。MH+＝378。
步骤B
将氢化铝锂(2.7ml，1.0M的THF溶液，1.5eq.)加至步骤A的目标化合物(0.68g，1.80mmol)的THF(5.0ml)溶液。于室温下搅拌产生的溶液1.5小时，滴加饱和的硫酸钠(10ml)骤冷。用乙醚(2×200ml)萃取溶液，经硫酸镁干燥合并的有机物，减压浓缩，得到产物(0.6g，88％产率)。
步骤C
根据与制备实施例27步骤C所述相同的方法，制备目标化合物。
制备实施例12
于室温下，将根据制备实施例43所述制备的哌嗪羧酸(0.29g，0.881mmol)、L-组酰胺二盐酸盐(0.20g，1.0eq.)、DEC(0.25g，1.5eq.)、HOBT(0.18g，1.5eq.)和NMM(0.48ml，1.5eq.)的DMF(5ml)溶液搅拌过夜。用水(25ml)和二氯甲烷(50ml)稀释反应混合物，分离，用二氯甲烷(2×50ml)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机物，减压浓缩。粗品产物经快速层析纯化，用15％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到产物(0.24g，59％产率)。FAB MS：MH+＝467。
制备实施例13-17
根据J.Chme.Soc.Perkin I(1979)，1341-1344所述方法，制备下列N-取代的组胺。
制备实施例13， 制备实施例14， 制备实施例15，
制备实施例16， 和 制备实施例17。
制备实施例18-26
根据与制备实施例74所述基本相同的方法，采用表2中所列的醛和胺，制备表2所示的中间体产物。
表2
制备实施例27
步骤A
将腈(1.5g，4.29mmol)溶于10ml THF中，于氮气下冷却至-78℃。加入20ml 1.5M LDA环己烷溶液。然后用2小时滴加790mg(4.293mmol)2-甲基丙基碘化物的10ml THF溶液。温热至室温并搅拌过夜。加入10ml水，接着加入1N HCl至pH为10-11。用100ml二氯甲烷和20ml饱和的硫酸钠水溶液稀释。加入硫酸镁至溶液澄清。分离有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，经硅胶快速层析，用乙酸乙酯-己烷(1-3)洗脱，得到为褐色半固体的产物。
步骤B
将步骤A的产物(0.5g，1.23mmol)溶于用氨饱和的乙醇(10ml)中。加入在水中的8.8mg(0.017mmol)H2PtCl6·6H2O和1g Raney Ni，于54psi在Parr振荡器上氢化过夜。通过硅藻土过滤并真空浓缩。
步骤C
将步骤B的产物(0.165g，0.403mmol)溶于4ml 2M HCl和2ml甲醇中。回流100分钟，然后真空浓缩。用乙醚研磨残留物，得到为白色固体的产物盐酸盐。
制备实施例28-29、29.1和30
根据制备实施例27所述方法，但是用烷基或苄基卤化物代替2-甲基丙基碘化物，制备下面所示的取代的组胺。
制备实施例28
制备实施例29
制备实施例29.1
制备实施例30
制备实施例31
将4-吡啶基乙酸乙酯(4.5g，27.24mmol)置于500ml的Parr瓶中，溶于无水乙醇(70ml)中。向该瓶中加入10％披钯炭(1.0g)。将所述瓶置于氢化器上，于55psi氢气压力下、25℃振摇内容物94小时。通过Celite_过滤混合物，用4×40ml无水乙醇洗涤。旋转蒸发滤液，残留物经硅胶层析，用3％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到目标化合物(产率：63％，2.944g)。FABMS：m/z172.2(MH+)：δC(CDCl3)CH3，14.3；CH2，33.2，33.2，41.9，46.5，46.5，60.2；CH，33.4，C，172.7；δH(CDCl3)1.18(m，1H，H4)，1.26(t，3H，CH3)，1.71(2H)，1.90(1H)，1.96(1H)，2.22(d，2H)，2.63(2H)，3.07(2H)，4.13(q，2H，CH3 CH 2-)。
制备实施例32
将得自制备实施例31的4-哌啶基乙酸乙酯(500mg，2.92mmol)溶于无水二氯甲烷(25ml)中。向搅拌的溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(5.9ml，43.8mmol)，于25℃将该溶液搅拌17小时。用二氯甲烷-饱和的碳酸氢钠溶液处理该溶液，产物经硅胶层析，用2→3％(浓氢氧化铵甲醇溶液)二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到目标化合物(产率：99％，622mg)。FABMS：m/z 172.2(MH+)：δC(CDCl3)CH3，14.2；CH2，31.6，31.6，41.0，44.2，44.2，60.4；CH，32.9；C，158.2，172.4；δH(CDCl3)1.23(m，1H，H4)，1.27(t，3H，CH3)，1.75(d，2H)，1.98(m，1H)，2.26(d，2H)，2.85(t，2H)，3.94(d，2H)，4.15(q，2H，CH3 CH 2-)，4.56(bs，2H)。
制备实施例33
将制备实施例32的1-氨基羰基-4-哌啶基乙酸乙酯(153.6mg，0.717mmol)溶于无水二氯甲烷(3.58ml)和乙醇(3.58ml)中。向该溶液中加入1.0M LiOH(1.73ml，1.73mmol)，于50℃将混合物搅拌5.5小时。将混合物快速冷却至25℃，加入1.0N HCl(2.02ml，2.02mmol)，将混合物搅拌5分钟，然后旋转蒸发至干，得到目标化合物，将其不经进一步纯化使用。
制备实施例34
使上述异构体(制备实施例141，62％纯度)的C11-外消旋物在Chiralpak AD_柱(50×5cm)上经历制备性HPLC，用75％己烷-25％异丙醇-0.2％二乙胺作为洗脱剂，按洗脱顺序，得到11-S(-)-异构体和11-R(-)-异构体。
11S，2R(-)-异构体：产率55％，0.8756g；LCMS：m/z 543.1(MH+)：δC(CDCl3)CH2，30.3，30.4，3 1.0，36.3，44.3，44.7，52.0，54.5；CH，58.7，79.4，118.8，126.0，129.6，130.4，1323，137.1，141.3，147.0；C，120.0，134.0，135.4，136.7，140.9，155.4，172.2；δH(CDCl3)2.02(2H，m，2″-CH2)，3.32(2H，m，3″-CH2)，3.98(2H，dd，1″-CH2)，4.30(1H，s，H11)，6.93(1H，s，Im-H5)，6.97(1H，t，CONHCH2)，7.06(1H，s，Im-H4)，7.11(1H，s，Ar-H)，7.13(2H，s，Ar-H)，7.16(1H，s，Ar-H)，7.49(1H，s，Ar-H10)，7.57(1H，d，Im-H2)和8.33ppm(1H，s，Ar-H2)；[α]D 20℃-45.0°(甲醇，c＝9.32mg/2ml)。
11R，2R(-)-异构体：产率38％，0.5979g；LCMS：m/z 543.1(MH+)：δC(CDCl3)CH2，30.2，30.3，31.1，36.4，44.1，44.7，52.2，54.0；CH，58.2，79.4，118.8，126.1，129.6，130.7，132.3，137.0，141.2，146.8；C，119.9，134.0，135.2，136.9，140.7，155.7，172.1；δH(CDCl3)3.34(2H，m，3″-CH2)，3.97(2H，dd，1″-CH2)，4.30(1H，s，H11)，6.93(1H，s，Im-H5)，7.06(1H，s，Im-H4)，7.08(1H，s，Ar-H)，7.11(2H，s，Ar-H)，7.14(1H，s，Ar-H)，7.15(1H，t，CONHCH2)，7.50(1H，s，Ar-H10)，7.58(1H，d，Im-H2)和8.35ppm(1H，s，Ar-H2)；[α]D 23.5℃-12.0°(甲醇，c＝10.19mg/2ml)。
制备实施例35
将异哌啶甲酸(10g，77.42mmol)和氢氧化钠(3.097g，77.42mmol)溶于THF-水(1∶1)(230ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(18.59ml，85.17mmol)。于25℃将该溶液搅拌90小时。用BioRad_50W-X4(H+)离子交换树脂(86.6ml)处理混合物，滤出树脂，用THF和水依次洗涤。将滤液蒸发至干，得到目标化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。FABMS：m/z 229.9(MH+)：δC(d6-DMSO)CH3，28.0，28.0，28.0；CH2，42.0-43.1(宽峰信号)；CH，不清楚；C，78.5，153.8，175.6。
将上述步骤A的目标化合物(2g，8.72mmol)溶于无水DMF(40ml)中，于氩气环境、0℃搅拌该溶液。用10分钟加入二苯基磷酰基叠氮化物(2.07ml，9.59mmol)，接着加入三乙胺(2.68ml，9.59mmol)，于0℃搅拌该混合物1小时，于25℃搅拌19小时。蒸发至于，接着经硅胶柱层析，用5％→7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(产率：72％，1.57g)；δC(CDCl3)CH3，28.5，28.5，28.5；CH2，32.9(宽峰)，42.8(宽峰)；CH，47.3；C，79.7，154.8，156.5。
制备实施例36
方法1：
将4-羟基哌啶(5g，49.43mmol)溶于无水二氯甲烷(50ml)中，加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(6.27g，7.36ml，54.38mmol)。于氩气环境、25℃将该混合物搅拌24小时。加入水(10ml)，将混合物蒸发至干。残留物经硅胶柱层析，用10％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液）-二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到目标化合物(产率：97％，6.895g)；CIMS：m/z145.1(MH+)；δC(d6-DMSO)CH2，34.2，34.2，41.3，41.3；CH，66.1；C，158.0；δH(d6-DMSO)1.22(2H，m，3/5-CH2)，1.68(2H，m，3/5-CH2)，2.84(2H，m，2/6-CH2)，3.60(1H，m，4-CH)，3.68(2H，m，2/6-CH2)，4.67(1H，d，OH)和5.87 ppm(2H s，NH2)。
方法2：
将4-羟基哌啶(10g，98.86mmol)和脲(59.4g，988.6mmol)溶于蒸馏水(100ml)中，于100℃将该溶液加热67小时。将该溶液蒸发至干，产物经硅胶柱层析纯化，用10％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱液，得到目标化合物(产量：8.3g，58％)。
将上述步骤A的目标化合物(1g，6.94mmol)和4-硝基苯基氯代甲酸酯(1.54g，7.63mmol)溶于无水吡啶(10ml)中，于25℃将该混合物搅拌24小时。蒸发混合物至干，将残留物与甲苯共沸。得到的产物经硅胶柱层析，用3％甲醇-二氯甲烷作为洗脱液，得到目标化合物(1.35g，63％)：CIMS：m/z 310.05(MH+)；δC(CDCl3)CH2，29.9，29.9，40.7，40.7；CH，74.9，121.7，121.7，125.2，125.2；C，145.2，151.7，155.3，158.7；δH(CDCl3)1.82(2H，m，3/5-CH2)，2.01(2H，m，3/5-CH2)，3.06(2H，s，NH2)，3.31(2H，m，2/6-CH2)，3.68(2H，m，2/6-CH2)，4.98(1H，m，4-CH)，7.39(2H，d，Ar-H1/6)和8.28ppm(2H d，Ar-H3/5)。
制备实施例37
将酸酐(0.5088g，1.99mmol)(根据制备实施例44所述方法制备)和1-(3-氨基丙基)咪唑(0.260ml，2.18mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，于25℃、氩气环境下，将该混合物搅拌5分钟。用二氯甲烷稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至于。产生的产物经硅胶柱层析纯化，用10％(浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱液，得到目标化合物(产量：0.4955g，74％)。LCMS：m/z 338.1(MH+)；δC(CDCl3)CH3，28.4，28.4，28.4；CH2，31.1，36.5，～43.5(宽峰)，44.8，～46.5(宽峰)；CH，58.2，～119.0(宽峰)，～129.7(宽峰)，～1377.3(宽峰)；C，80.2，154.7，171.5δH(CDCl3)1.47(9H，s，CH3)，6.96(1H，s，Im-H5)，7.08(1H，s，Im-H4)和7.52ppm(1H，s，Im-H2)。
将上述步骤A的目标化合物(0.3248g，0.96mmol)、4-吡啶基乙酸N1-氧化物(0.1916g，1.25mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.24g，1.25mmol)、1-羟基苯并三唑(0.169g，1.25mmol)和4-甲基吗啉(0.1376ml，1.25mmol)溶于无水DMF(11ml)中，于25℃氩气环境下将该混合物搅拌18小时。蒸发混合物至干，将残留物溶于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤拽蒸发至干。得到的产物经硅胶柱层析，用5％甲醇(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱液，得到目标化合物(产量：0.4333g，95％)：LCMS：m/z 473.1(MH+)；δC(CDCl3)CH3，28.3，28.3，28.3；CH2，30.8，36.5，38.7，43.2，～43.5(宽峰)，44.5(宽峰)；CH，53.8，～119.2(宽峰)，～127.4，127.6，～129.3(宽峰)，～137.5(宽峰)，138.7，138.9；C，80.7，134.5，154.4，169.6，169.6；δH(CDCl3)1.44(9H，s，CH3)，6.97(1H，宽峰s，Im-H5)，7.09(1H，宽峰s，Im-H4)，7.20(2H，m，Ar-H)，7.53(1H，宽峰s，Im-H2)和8.14ppm(2H，d，Ar-H)。
将上述步骤B的目标化合物(0.289g，0.612mmol)溶于无水二氯甲烷(7.8ml)和三氟乙酸(2.026ml，26.3mmoles)中，于25℃氩气环境下将该混合物搅拌1.25小时，然后蒸发至干，产物经硅胶柱层析，用5→10％甲醇(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱液，得到目标化合物(产量：0.208g，91％)。LCMS：m/z 373.1(MH+)；δC(CDCl3CD3OD)CH2，30.4，36.2，38.2，43.9，44.5，46.2，46.7；CH，52.3，～119.2(宽峰)，127.7，127.7，～128.3(宽峰)，137.4(宽峰)，138.4，138.5，138.5；C，137.3，169.8，170.6；δH(CDCl3-CD3OD)6.90(1H，宽峰s，Im-H5)，6.94(1H，宽峰s，Im-H4)，7.22(2H，m，Ar-H)，7.47(1H，宽峰s，Im-H2)和8.12ppm(2H，d，Ar-H)；[α]D 26.3°+81.1°(c＝10.43mg/2ml，甲醇)。
制备实施例38
于0℃、氮气环境下，用30分钟向3-溴-8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-酮(2g，6.2mmol)的无水二氯甲烷(14ml)溶液中滴加3-氯过苯甲酸(1.76g，10.4mmol)的无水二氯甲烷(35ml)溶液。使该混合物温热至室温，18小时后，再加入3-氯过苯甲酸(0.88g，5.2mmol)的无水二氯甲烷(25ml)溶液，将该混合物搅拌共42小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用1N氢氧化钠(200ml)洗涤。用二氯甲烷(2×200ml)萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干。产物经硅胶层析，用0.25％-0.5％-1％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到目标化合物(产量：1.386g，66％)；ESIMS m/z338.1(MH+)；δC(CDCl3)CH2，30.5，34.0；CH，126.9，127.6，130.3，132.5，140.4；C，121.0，135.1，138.3，139.7，141.6，145.3，188.0ppm。
将步骤A的目标化合物(1.3422g，3.96mmol)溶于甲醇(18ml)和二氯甲烷(20ml)中，加入硼氢化钠(0.219g，5.79mmol)。于0℃、氩气环境下将该混合物搅拌1小时。然后用1小时使温热至25℃。用二氯甲烷(800ml)稀释该混合物，用1N氢氧化钠(150ml)洗涤。用二氯甲烷(2×100ml)萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干。产物经硅胶层析，用1％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到目标化合物(产量：1.24g，92％)；ESIMS m/z 340.1(MH+)；δC(CDCl3)CH2，31.2，32.0；CH，69.1，126.8，129.5，131.7，131.7，136.7；C，118.3，134.7，135.2，139.7，141.0，148.9ppm。
将步骤B的目标化合物(0.552g，1.62mmol)和三乙胺(1.19ml，8.52mmol)溶于无水二氯甲烷(8.5ml)中，将该溶液冷却至0℃。用30分钟加入甲磺酰氯(0.4ml，5.16mmol)，于0℃将该混合物搅拌共1.25小时。将该溶液蒸发至干，得到11-甲磺酰基衍生物，将其不经进一步纯化使用。将所述衍生物溶于无水二氯甲烷(40ml)中，于0℃搅拌该溶液。于0℃加入溶于无水二氯甲烷(20ml)和无水DMF(20ml)中的N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2(R)-哌嗪甲酰胺(制备实施例136)(0.5g，2.11mmol)，搅拌该溶液并用2小时使该溶液温热至25℃。于25℃将该反应物搅拌18小时，然后用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。产物经硅胶层析，用4％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到外消旋化合物(产量：0.399g，44％)；FABMS m/z 559.3(MH+)。
将上述步骤C的目标外消旋化合物经制备性HPLC层析，采用Ciralpak AD_柱(50×5cm)，用65％己烷-35％异丙醇-0.2％二乙胺作为洗脱剂，顺序得到目标化合物的11-R(+)-非对映异构体和目标化合物的11-S(-)-非对映异构体。
11R，2R(+)-非对映异构体：产量0.1854g；FABMS m/z 559.2(MH+)；δC(CDCl3)CH2，30.1，30.3，31.2，36.4，43.9，44.7，51.6，52.8；CH，57.8，64.3，118.9，126.3，129.6，130.6，130.7，133.4，137.3，138.4；C，118.2，133.6，134.6，140.1，141.0，148.1，172.0；δH(CDCl3)5.70(1H，s，H11)，6.95(1H，宽峰s，Im-H5)，7.04(1H，宽峰s，Im-H4)，7.51(1H，宽峰s，Im-H2)和8.22 ppm(1H，s，Ar-H2)；[α]20° D+41.2°(c＝11.08mg/2ml， 甲醇)。
11S，2R(-)-非对映异构体：(产量0.18g)；FABMS m/z 559.2(MH+)；δC(CDCl3)CH2，30.1，30.3，31.1，36.5，44.4，44.8，51.6，53.4；CH，58.9，64.4，～119.2，126.3，129.5，130.6，130.7，133.4，～137.3，138.5；C，118.3，133.7，134.6，139.9，141.0，148.1，172.1；δH(CDCl3)5.69(1H，s，H11)，6.94(1H，宽峰s，Im-H5)，7.07(1H，宽峰s，Im-H4)，7.5 1(1H，宽峰s，Im-H2)和8.26 ppm(1H，s，Ar-H2)；[α]19.9° D-71.0°(c＝10.32mg/2ml，甲醇)。
制备实施例39
将4-吡啶基乙酸乙酯(4.5g，27.24mmol)置于500ml Parr瓶中并溶于无水乙醇(70ml)中。加入10％披钯炭(1.0g)，于55psi氢气压力下、25℃振摇瓶中内容物94小时。通过Celite_过滤混合物，用4×40ml无水乙醇洗涤。将滤液蒸发至干，残留物经硅胶层析，用3％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到目标化合物(产量：2.944g，63％)；FABMS m/z 172.2(MH+)；δC(CDCl3)CH3，14.3；CH2，33.2，33.2，41.9，46.5，46.5，60.2；CH，33.4；C，172.7；δH(CDCl3)1.18(1H，m，H4)，1.26(3H，t，CH3)，1.71(2H)，1.90(1H)，1.96(1H)，2.22(2H，d)，2.63(2H)，3.07(2H)，4.13(2H，q，CH3CH2-)。
将上述步骤A的4-哌啶基乙酸乙酯(500mg，2.92mmol)溶于无水二氯甲烷(25ml)中。向该搅拌的溶液中加入三甲基硅烷基异氰酸酯(5.9ml，43.8mmol)，于25℃将该溶液搅拌17小时。用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。产物经硅胶层析，用2％→3％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液）二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到目标化合物(产量：622mg，99％)；CIMSm/z 215.3(MH+)；δC(CDCl3)CH3，14.2；CH2，31.6，31.6，41.0，44.2，44.2，60.4；CH：32.9；C，158.2，172.4；δH(CDCl3)1.23(1H，m，H4)，1.27(3H，t，CH3)，1.75(2H，d)，1.98(1H，m)，2.26(2H，d)，2.85(2H，t)，3.94(2H，d)，4.15(2H，q，CH3CH2-)，4.56(2H，bs)。
将上述步骤B的1-氨基羰基-4-哌啶基乙酸乙酯(153.6mg，0.717mmol)溶于无水二氯甲烷(3.58ml)和乙醇(3.58ml)中。向该溶液中加入1.0M氢氧化锂(1.73ml，1.73mmol)，于50℃将该混合物搅拌5.5小时。将该混合物快速冷却至25℃，加入1.0N盐酸(2.02ml，2.02mmol)，将该混合物搅拌5分钟，然后蒸发至干，得到目标化合物，将其不经进一步纯化使用。
制备实施例40
步骤A
将上述制备实施例37步骤A的目标化合物(0.45g，1.33mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.332g，1.73mmol)、1-羟基苯并三唑(0.234g，1.73mmol)和4-甲基吗啉(0.382ml，3.46mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(7ml)中。加入溶于无水二甲基甲酰胺(8ml)中的上述制备实施例33步骤C的目标化合物(0.3228g，1.73mmol)，于25℃搅拌该混合物22小时。将该溶液蒸发至干，将残留物溶于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。残留物经硅胶柱层析，用5％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到目标化合物(产量：0.3553g，53％)。
步骤B
将上述步骤A目标化合物(0.45g，0.9mmol)溶于甲醇(5.625ml)中。加入10％(v/v)浓硫酸的二氧六环溶液(13.5ml)，于25℃将该混合物搅拌2小时。加入无水甲醇(200ml)，接着加入BioRad_AG1-X8(OH-)树脂至经pH试纸该溶液呈中性。滤出树脂，用甲醇洗涤，蒸发合并的滤液至干。残留物经硅胶柱层析，用5％→6.5％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到目标化合物(产量：0.317g，96％)；FABMS m/z 406.2(MH+)；δC(CDCl3-～5％CD3OD)CH2，30.8，31.9，31.9，36.2/36.3/36.6，39.1/39.3/39.5，44.1/44.2，44.4，44.4，44.8，44.8；CH，51.2/56.3，119.0，128.8，137.0；C，158.7，171.0/171.1，171.9/172.6；δH(CDCl3-2.86％CD3OD)4.84(1H，d，H2)，6.96(1H，宽峰s，Im-H5)，7.04(1H，宽峰s，Im-H4)和7.53 ppm(1H，宽峰s，Im-H2)。
制备实施例40A
步骤A
将52.i(J.Med.Chem.4890-4902(1988))(205g)的浓盐酸(1L)和水(100ml)溶液回流18小时，然后倾至冰(3Kg)中。加入50％氢氧化钠水溶液至pH为12，接着用乙酸乙酯(3×4L)萃取，用盐水洗涤萃取物，干燥并蒸发，得到52.ii(166g)。
于室温下，用2小时，将1M DIBAL的甲苯溶液(908ml)滴加至52.ii(166g)的甲苯溶液(4L)中，接着搅拌18小时。将该混合物冷却至0-5℃，搅拌1小时，用1N盐酸(2L)萃取。用50％氢氧化钠将水萃取物碱化至pH10，用乙酸乙酯(3×2L)萃取。蒸发萃取物，经硅胶(1Kg)层析。用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(±)52.0(104g)；HRMS(FAB)C19H21N2 79BrCl计算值：393.0556，实测值：393.0554。
步骤C
于25℃，将外消旋物(±)52.0(96g)经用PLC在8×30cmCHIRALPAK AD柱上拆分，UV检测器设置于290nm。用0.05％二乙胺-甲醇洗脱，得到峰1(-)52.0(40g)：[α]20 D-28.4°(c 0.3，MeOH)；用溶剂进一步洗脱，得到峰2(+)52.0(42g)：[α]20 D+27.5°(c 0.3，MeOH)。
制备实施例41
步骤A
于室温下，将(+)52.0(2.3g)的二甲基甲酰胺溶液(30ml)与N-羧基邻氨基苯甲酸酐(1.25g)在DMAP(0.1g)存在下反应3小时，然后于减压下蒸发，将残留的二甲基甲酰胺与甲苯共沸。将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用10％碳酸钠(3×100ml)萃取该溶液。通过硅胶(100ml)过滤有机层，经乙酸乙酯洗脱。减压蒸发滤液，得到为无定形固体的目标化合物53.0(3.68g)。MS(FAB)：m/z 510(MH)+。
步骤B
于室温、氮气下，将53.0(3.1g)和亚硝酸钠(0.8g)的甲醇溶液(500ml)与氯化亚铜(0.15g)一起搅拌，同时用10分钟滴加4M盐酸/二氧六环溶液(3.9ml)。将反应混合物搅拌24小时，接着加入10％碳酸钠至pH为8，减压浓缩，用水(200ml)稀释，用二氯甲烷(4×100ml)萃取。减压蒸发合并的萃取物，粗品反应物经硅胶(400ml)快速层析。用25％乙酸乙酯-己烷洗脱，蒸发后得到目标化合物54.0a和54.0b，为灰白色无定形固体(2.97g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)d 3.30(s，3H)；MS(FAB)m/e 525(MH)+。
步骤C-E
于回流下，将54.0a和54.0b(17g)甲醇溶液(150ml)和2N盐酸(170ml)和浓盐酸(60ml)加热17小时，接着减压蒸发。将产生的无定形固体溶于甲醇(160ml)中，在搅拌下加入氰化钠(15g至反应物呈碱性(pH为8)。将该反应物搅拌2小时，用二氯甲烷(300ml)稀释并过滤。蒸发滤液，将残留物溶于浓盐酸(150ml)中，于油浴(120℃)加热该混合物4小时，然后减压蒸发。将残留物溶于四氢呋喃(100ml)中，加入10％氢氧化钠(30ml)至pH＞8，接着滴加(BOC)2O(9g)的四氢呋喃溶液(50ml)，同时剧烈搅拌24小时。浓缩该溶液至小体积，与己烷(2×120ml)和冰水一起搅拌，接着用柠檬酸酸化水层，用乙酸乙酯萃取。蒸发得到的粗品产物，经快速层析纯化，得到为淡褐色固体的57.0和57.0b的混合物(16g)，TLC为单一点。1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.40(s，9H)；MS(FAB)m/e 535(MH)+。
TLC呈单一点的物质为4个异构体的混合物，经衍生后分离为下面实施例77至79和87至97的化合物。
根据上述步骤(步骤A-E)，采用化合物(-)-52.0(17g)，得到58.0a和58.0b的混合物(17g)，为淡色固体，TLC为单一点。MS(FAB)m/z535(MH)+。
制备实施例42
于60℃，向在搅拌的1250ml蒸馏水中的2.5kg(R)-(-)-樟脑磺酸中加入2-羧基-哌嗪的钾盐(565g，3.35mol)溶液。于95℃搅拌该混合物至完全溶解。于室温下将该溶液搅拌48小时。过滤生成的沉淀，得到湿固体1444g。然后，将该固体溶于1200ml蒸馏水中，于蒸汽浴中加热至固体溶解。然后放置该溶液使其慢慢冷却72小时。过滤结晶固体，得到362g纯品2-R-对映体产物，为白色结晶固体。[α]D＝-14.9°。
制备实施例43
将2-R-羧基-哌嗪-二-(R)-(-)-樟脑磺酸(制备实施例42)(362g，0.608mol)溶于1.4L蒸馏水和1.4L甲醇中。向搅拌的反应混合物中滴加75ml50％氢氧化钠，得到pH为～9.5的溶液。向该溶液中加入固体二碳酸二叔丁酯(336g，1.54mol)。溶液的pH降低至～7.0。用50％氢氧化钠将该反应混合物的pH保持在9.5(共175ml)，将该反应混合物搅拌2.5小时，得到白色沉淀。用9L冰/水稀释反应混合物，接着用2L乙醚洗涤。弃去乙醚，逐份加入固体柠檬酸将水层的pH调至3.0。然后用二氯甲烷(3×2L)萃取酸化的水层。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到201.6g为白色玻璃状固体的目标化合物。FABMS(M+1)＝331。
制备实施例44
于氮气环境下，用5分钟向在5L圆底烧瓶中的冰冷N，N-二甲基甲酰胺(49.6ml)溶液中滴加亚硫酰氯(46.7ml)。将该反应混合物搅拌5分钟，去除冰浴，于室温下将该反应混合物搅拌30分钟。再次在冰浴上冷却反应混合物，通过导管向反应混合物中加入N，N-二叔丁氧基羰基-2-R-羧基-哌嗪(制备实施例43)(201.6g，0.61mmol)的51.7ml吡啶和1.9L乙腈溶液。使该反应混合物温热至室温，得到微黄色浑浊溶液。于室温下搅拌18小时，过滤该反应混合物，将滤液倾至冰水(7L)中，然后用乙酸乙酯(4×2L)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发至干，得到115.6g(73％)为白色固体的目标产物。
制备实施例45
将1N-对-氰基苄基组胺(0.34，1.5mmol)(根据制备实施例163所述方法制备)加至Boc-酸酐(制备实施例44)(0.38g，1.5mmol)的10ml二氯甲烷溶液中，于氮气下搅拌。1小时后，再加入0.15g Boc-酸酐，经正相TLC监测反应完成，用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂。反应完成(约1小时)后，向反应混合物中加入0.25ml(2mmol)环己基异氰酸酯，搅拌1小时。将反应混合物倾至盐水中，用二氯甲烷(3×)萃取。合并二氯甲烷层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.714g为固体纯品目标化合物。FABMS(M+1)＝564。
制备实施例46
将N-(2，3-环氧丙基)苯邻二甲酰亚胺(2.3g，11.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入咪唑(1.53g，1.5eq.)，于90℃将该反应混合物搅拌5小时。加入盐水，用乙酸乙酯萃取产物，得到目标产物(0.67g)。
制备实施例47
将1-苯邻二甲酰亚氨基-2-羟基-3-1-H-咪唑-丙烷(得自制备实施例46)(0.6g)溶于乙醇中，加入5ml水合肼。将该反应混合物回流3小时。冷却该反应混合物至室温，过滤产生的沉淀。将滤液蒸发至干，得到产物，将其不经进一步纯化而使用。
制备实施例48
将1-氨基-2-羟基-3-1-H-咪唑-丙烷(得自制备实施例47)(2.2mmol)加至Boc-酸酐(制备实施例44)(0.57g，2.2mmol)的10ml二氯甲烷溶液中并于氮气下搅拌。1小时后，再加入0.15g Boc-酸酐，经正相TLC监测反应完成，用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂。反应完成后(约1小时)，向反应混合物中加入0.85ml(6.6mmol)异氰酸环己酯，搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倾至盐水中，用二氯甲烷(3×)萃取。合并二氯甲烷层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.487g为固体纯品目标化合物。
制备实施例49
将2-羧基-哌嗪二樟脑磺酸盐(制备实施例42)(17.85g，30mmol)溶于180ml蒸馏水中。加入二氧六环(180ml)，用50％氢氧化钠将pH调至11.0。在冰-甲醇浴上将反应混合物冷却至0-5℃，用30-45分钟加入氯代甲酸苄酯(4.28ml，30mmol)的80ml二氧六环溶液，同时于0-5℃搅拌并用50％氢氧化钠将pH保持在10.5-11.0。加入完毕后，继续搅拌1小时。然后将反应混合物蒸发至干以去除用于萃取的二氧六环。将残留物溶于180ml蒸馏水中，用1N盐酸将pH缓慢调至4.0。用3×180ml乙酸乙酯洗涤水溶液(经硫酸镁干燥乙酸乙酯，过滤并蒸发，得到N，N-二-CBZ-2-羧基-哌嗪，待用)。用50％氢氧化钠将含有所需产物的水层的pH调至10.5-11.0，加入固体二碳酸二叔丁酯(7.86g，36mmol)，搅拌该混合物，同时用50％氢氧化钠将pH保持在10.5-11.0。1小时后，pH稳定。反应完成后，用2×180ml乙醚洗涤反应混合物。在冰浴上冷却水层，用1N盐酸将pH缓慢调至2.0。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取产物。经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到9.68g(88％)为白色固体的纯品产物。
制备实施例50
将4-N-CBZ-1N-Boc-2-羧基-哌嗪(制备实施例49)(9.6g，26.3mmol)溶于在氢化容器中的100ml无水乙醇中。向所述容器中通入氮气，加入3g 10％Pd/C(50％重量水溶液)。于55psi氢气下将混合物氢化18小时。18小时后，反应混合物中产生沉淀。经TLC监测，用30％甲醇/氨/二氯甲烷洗脱。经硅藻土垫过滤反应混合物，用乙醇和蒸馏水依次洗涤垫。蒸发滤液至约1/3体积(去除乙醇)，加入200ml蒸馏水。用乙酸乙酯将水层萃取三次，乙酸乙酯层含有纯品N，N-二-Boc-2-羧基-哌嗪，留存。将水层蒸发至干，再从甲醇中蒸发两次，得到3.98纯品产物(17.37g，mmol)。
制备实施例51
将三环醇(WO95/10516的制备实施例40)
(5.6gm，17.33mmol)溶于56ml二氯甲烷中，加入2.46ml亚硫酰氯，同时于干燥氮气环境下搅拌。5小时后，TLC监测(将1份反应混合物加至1N氢氧化钠中，与二氯甲烷一起振摇，经TLC监测二氯甲烷层，用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)。蒸发混合物，得到胶状物，将其从干燥甲苯中蒸发两次，从二氯甲烷中蒸发一次，得到为泡沫状固体的11-氯衍生物，将其不经进一步纯化使用。将产生的11-氯-三环化合物溶于100ml无水二甲基甲酰胺中，加入1N-Boc-2-羧基-哌嗪(制备实施例50)(3.98g)，接着加入12.11ml三乙胺，于室温、氮气下搅拌该混合物。24小时后，蒸发去除二甲基甲酰胺，将残留物溶于200ml乙酸乙酯中，用盐水洗涤。用乙酸乙酯将盐水层再洗涤两次，合并乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到泡沫状固体。该固体经11/2”×14”硅胶柱层析，用2L0.4％7N甲醇/氨/二氯甲烷、6L0.5％7N甲醇/氨/二氯甲烷、2L0.65％7N甲醇/氨/二氯甲烷、2L0.8％7N甲醇/氨/二氯甲烷、4L1％7N甲醇/氨/二氯甲烷、2L3％2N甲醇/氨/二氯甲烷、2L5％2N甲醇/氨/二氯甲烷、2L10％2N甲醇/氨/二氯甲烷、2L15％2N甲醇/氨/二氯甲烷。4L20％2N甲醇/氨/二氯甲烷洗脱，得到4.63gm终产物。
制备实施例52
将制备实施例51的目标化合物(1g，1.86mmol)溶于50ml二甲基甲酰胺中，加入1-氨基-3-丙醇(0.214ml，1.5eq.)、DEC(0.71g，2.eq.)、HOBT(0.5g，2eq.)和N-甲基吗啉(1.02ml，5eq.)，将该反应物搅拌18小时。将该反应混合物加至盐水中，用乙酸乙酯将产物萃取三次，得到粗品油状物，将其经硅胶柱层析纯化，用20％-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。合并含有产物的组分，得到0.67g(60％)纯品目标化合物。
制备实施例53
将2-氨基咪唑(8g，60mmol)溶于200ml二甲基甲酰胺中，于冰浴上冷却。逐份加入氢化钠60％油分散液(2.4g，60mmol)，将该反应混合物搅拌1小时。加入N-(3-溴丙基)-苯邻二甲酰亚胺(16g，74mmol)，于0℃将该反应混合物搅拌1/2小时，于室温搅拌1小时，然后于85℃搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至室温，加至盐水中，用乙酸乙酯萃取，得到粗品产物，经柱层析纯化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4.88g目标化合物。
制备实施例54
将0.5g 1-苯邻二甲酰亚氨基-2-氨基咪唑(得自制备实施例53)在20ml 6N盐酸中回流6小时。用乙酸乙酯洗涤混合物，将水层蒸发至干，得到0.45g目标产物。
制备实施例55
将1-氨基丙基-2-氨基咪唑(制备实施例54)(0.25g)和N，N-二丁氧基羰基-2-R-羧基-哌嗪(得自制备实施例43)(0.32g)溶于10ml二甲基甲酰胺中。加入DEC(0.2g)、1-羟基苯并三唑(0.135g)和N-甲基吗啉(0.54ml)，将该反应混合物搅拌5小时。将该反应物倾至盐水中，用二氯甲烷萃取，得到0.43g目标产物，经硅胶层析，用2％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱。FABMS M+1＝453.3。
制备实施例56
将1-氨基丙基-2-氨基咪唑基-N1，N4-二叔丁基-1，2(R)-哌嗪二甲酰胺(制备实施例55)(0.38g)溶于20ml二氯甲烷和0.24ml三乙胺中。加入苄氧基羰基-N-羟基琥珀酰亚胺(0.22g)，于室温下将该反应混合物搅拌18小时。用盐水洗涤反应混合物，经硅胶层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到0.39g目标产物。FABMS M+1＝587.3。
制备实施例57
将1-苄氧基羰基氨基丙基-2-氨基咪唑基-N1，N4-二叔丁基-1，2(R)-哌嗪二甲酰胺(制备实施例56)(0.4g)溶于3ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，于室温下将该反应混合物搅拌3小时。然后将该反应混合物蒸发至干，得到纯品目标产物。
制备实施例58
将1-苄氧基羰基氨基丙基-2-氨基咪唑基-1，2(R)-哌嗪二甲酰胺(制备实施例57)溶于50ml DMF和0.46ml三乙胺中。加入3-溴-8，11-二氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶(171mg)，将该反应混合物搅拌24小时。将反应混合物加至盐水中，用二氯甲烷萃取，经硅胶层析，用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到82mg纯品目标产物。FABMSM+1＝694。
制备实施例59
将1-叔丁氧基羰基氨基丙基-咪唑(0.991g，4.4mmol)溶于25mol无水四氢呋喃中，冷却至-78℃。滴加2.5M正丁基锂(3.88ml，9.68mmol)的环己烷溶液，将该反应物搅拌1/2小时。加入乙醛(0.49ml，8.8mmol)，将该反应物搅拌1/2小时。使反应混合物温热至室温，用乙酸乙酯稀释该反应物，用盐水洗涤。蒸发乙酸乙酯层，得到胶状物，将其经硅胶层析，得到0.54g目标产物。(MH+＝170)。
制备实施例60
将1-叔丁氧基羰基氨基丙基-2-羟基乙基-咪唑(制备实施例59)(0.51g)溶于三氟乙酸中，搅拌3-4小时。蒸发混合物至干，得到目标化合物的纯品三氟乙酸盐。
制备实施例61
将1-N-三苯甲基-4-碘咪唑(1.91g)溶于20ml二氯甲烷中，搅拌下加入1.46ml乙基溴化镁。15分钟后，加入N-Boc-苯丙氨酸醛(0.5gm)，将该反应混合物搅拌18小时。用饱和的氯化铵洗涤反应混合物，经硫酸镁干燥，经硅胶层析，得到0.8g中间体保护的产物。FABMS(M+1)＝561。然后将其用4M HCl/二氧六环处理18小时。将该混合物蒸发至干，将其溶于蒸馏水中，用乙酸乙酯洗涤。蒸发水层，得到纯品目标产物。MH+＝218。
制备实施例62
步骤A
于25-70℃、氮气下，将N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(12.3g，46mmol)、4-甲基咪唑(3.78g，46mmol)、氢化钠(60％矿物油，1.84g，46mmol)和无水二甲基甲酰胺(50ml)混合物搅拌过夜。真空浓缩该混合物，得到残留物，用二氯甲烷稀释，过滤并真空浓缩，经快速柱层析(硅胶)纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的1％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为油状物的目标化合物(8.04g，65％，MH+＝270)。
步骤B
向溶于无水乙醇(150ml)中的步骤A的目标化合物(8.02g，29.8mmol)溶液中加入一水合肼(15ml)，于氮气、回流下，将该混合物搅拌12小时。用二氯甲烷稀释该混合物，过滤并真空浓缩。将残留物硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的5％甲醇-二氯甲烷，得到为油状物的目标化合物(2.95g，71％，MH+＝140)。
制备实施例63-67
根据制备实施例62所述方法，采用下面表3的取代咪唑代替步骤A的4-甲基咪唑，制备表3所列的胺(产物)。
表3
制备实施例67
如果采用制备实施例62所述方法，但是用下式的咪唑
代替步骤A的4-甲基咪唑，得到下式的胺：
制备实施例67.1
如果按照制备实施例62所述方法，但是用下式的咪唑
代替步骤A的4-甲基咪唑，得到下式的胺：
制备实施例68
于回流、氮气下，将2-氯乙胺盐酸盐(7.66g，66mmol)、2，4-二甲基咪唑(5.88g，61mmol)、四丁基硫酸铵(0.83g，2.5mmol)、固体氢氧化钠(8.81g，220mmol)和无水乙腈(80ml)搅拌48小时。过滤该混合物，真空浓缩，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的2％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为油状物的目标化合物(10.7g，100％，MH+＝140)。
制备实施例69-73
根据制备实施例68所述方法，采用下面表4的取代咪唑或三唑代替2，4-二甲基咪唑，得到表4所列的胺(产物)。
表4
制备实施例74
于室温、氮气下，将1-(3-氨基丙基)咪唑(37.1g，297mmol)、苯甲醛(30g，283mmol)、3埃分子筛(50g)、乙酸钠(24.1g，283mmol)和无水甲醇(700ml)搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃，用1小时逐份加入硼氢化钠(10.9g，288mmol)。于室温下将该混合物搅拌3小时。通过硅藻土过滤该混合物，用甲醇洗涤，真空浓缩，得到残留物，将其用二氯甲烷稀释，用10％氢氧化钠水溶液洗涤。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为淡黄色油状物的目标化合物(56.3g，92％，MH+＝216)。
制备实施例75-95
根据制备实施例74所述方法，采用下面表5的醛和咪唑基烷基胺，得到表5所列的胺(产物)。
表5
制备实施例95.1
步骤A
向冷却至0℃的制备实施例62步骤A目标化合物(65.7g)的二氯甲烷(500ml)溶液中加入三苯甲基氯(27.2g)。将产生的混合物温热至室温并搅拌1.5小时，然后停止加热的情况下真空浓缩。经快速柱层析纯化(硅胶，1∶1丙酮-乙酸乙酯)，得到纯品4-甲基异构体(35.02g，MH+＝270)。
根据与制备实施例62步骤B所述基本相同的方法，但是用制备实施例95.1步骤A的纯品4-甲基咪唑产物(35.02g)，得到目标化合物(16.12g，MH+＝140)。
步骤C
根据与制备实施例74所述基本相同的方法，但是用上述制备实施例95.1步骤B的纯品4-甲基咪唑丙胺产物(16.12g)代替1-(3-氨基丙基)咪唑，得到目标化合物(18.03g，MH+＝230)。
制备实施例97
于50℃，将制备实施例82的目标化合物(0.50g，2.0mmol)、无水乙醇(50ml)、30％过氧化氢水溶液(0.45ml，4.4mmol)和1M氢氧化钠水溶液(4.4ml，4.4mmol)混合液搅拌12小时。真空浓缩，经硅胶快速层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的10％甲醇-二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到为油状物的目标化合物(0.33g，61％产率，MH+＝259)。
制备实施例98
向溶于无水二氯甲烷(20ml)中的冷却(0℃)的1-(3-氨基丙基)咪唑(Aldrich，1.9ml，16mmol)和三乙胺(5.6ml，40mmol)溶液中加入苯基乙酰氯(2.12ml，16mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。用1N氢氧化钠水溶液洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩溶液并经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的2％甲醇-98％二氯甲烷洗脱，得到为油状物的目标化合物(1.8g，45％产率，MH+＝244)。
制备实施例99
向溶于无水四氢呋喃(5ml)中的制备实施例98的目标化合物(0.51g，2.1mmol)的回流溶液中加入硼烷二甲硫复合物(6.3ml，2M的四氢呋喃溶液，13mmol)。1小时后，将该混合物冷却至室温，搅拌过夜。滴加盐酸(1N)至反应混合物呈酸性(pH试纸)。用1N氢氧化钠水溶液将混合物调至碱性，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩该溶液，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的2％甲醇-98％二氯甲烷洗脱，得到为油状物的目标化合物(0.25g，52％产率，MH+＝230)。
制备实施例100
向溶于无水二氯甲烷(10ml)中的冷却(0℃)的制备实施例62步骤B的目标化合物(0.7g，5mmol)和三乙胺(1.7ml，12.5mmol)溶液中加入苯基乙酰氯(0.67ml，5mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。用1M盐酸水溶液洗涤混合物，用1N氢氧化钠水溶液将水相调至碱性。用二氯甲烷萃取该相，经无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩该溶液，得到为油状物的目标化合物(0.72g，56％产率，MH+＝258)。
制备实施例101
向溶于无水四氢呋喃(15ml)中的制备实施例100的目标化合物(0.66g，2.5mmol)的回流溶液中加入硼烷四氢呋喃复合物(5ml，1M的四氢呋喃溶液，5mmol)。将混合物回流12小时后，冷却至室温并真空浓缩。将残留物用1M盐酸稀释，用二氯甲烷洗涤，然后用50％氢氧化钠水溶液碱化水相，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩该溶液，经制备性硅胶板层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的3％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为油状物的目标化合物(0.21g，35％，MH+＝244)，将其经制备性手性层析纯化(Chiralpack AD柱，5cm×50cm柱，流速80ml/min，5-8％IPA-己烷+0.2％二乙胺)。
制备实施例101.1
根据制备实施例100的方法，但是使下式的化合物：
与制备实施例62步骤B的目标化合物反应，可以得到产物：
制备实施例101.2
根据制备实施例101的方法，但是采用制备实施例101.1的产物，那么可以得到产物：
制备实施例102
步骤A
向溶于无水二氯甲烷(50ml)中的冷却(0℃)的1-(3-氨基丙基)咪唑(10g，80mmol)和三乙胺(17.1ml，120mmol)溶液中加入三氟乙酸酐(12.4ml，88mmol)。将该混合物温热至室温并搅拌过夜。用水洗涤该混合物，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为油状物的目标化合物(15.7g，88％，MH+＝222)。
向溶于无水二甲基甲酰胺(10ml)中的步骤A的目标化合物(0.24g，1.1mmol)溶液中加入氢化钠固体(85mg，2.1mmol，60％矿物油悬浮液)。当停止产生气体后，加入甲基碘(0.1ml，1.1mmol)，于70℃将该混合物搅拌40分钟。将产生的混合物冷却至室温，真空浓缩，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。经无水硫酸镁干燥该溶液，过滤并真空浓缩，得到油状物(0.28g)。经制备性硅胶板层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的2％甲醇-98％二氯甲烷洗脱，得到为黄色油状物的目标化合物(78mg，30％，MH+＝236)。
于室温下，将步骤B的目标化合物(74mg，0.3mmol)和20％氢氧化钾的水溶液(0.6ml)的混合液搅拌15分钟。真空浓缩产生的混合物，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的10％甲醇-90％二氯甲烷洗脱，得到为油状物的目标化合物(65mg，100％，MH+＝140)。
制备实施例103
根据与制备实施例102步骤B-C中制备目标化合物类似的方法，但是用乙基碘代替甲基碘，得到为油状物的乙基胺(893mg，43％，MH+＝154)。
制备实施例104
根据与制备实施例102步骤B-C中制备目标化合物类似的方法，但是用丙基碘代替甲基碘，得到为油状物的丙基胺(649mg，29％，MH+＝168)。
制备实施例105
(制备实施例74的另外的方法)
根据与制备实施例102步骤B-C中制备目标化合物类似的方法，但是用苄基溴代替甲基碘，得到为油状物的苄基胺(1.64g，56％，MH+＝216)。
制备实施例106
于室温下，将制备实施例74的目标化合物(1.34g，6.2mmol)、制备实施例44的目标化合物(1.6g，6.2mmol)、三乙胺(1.3ml，9.3mmol)和无水二氯甲烷(10ml)搅拌48小时。加入三氟乙酸(10ml)，将产生的混合物再搅拌1.5小时。滴加1N氢氧化钠水溶液中和反应混合物，用二氯甲烷萃取产生的混合物。经无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到残留物，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的1％甲醇-99％二氯甲烷洗脱，得到为油状物的目标化合物(520mg，26％，MH+＝328)。
制备实施例107
根据与制备实施例106所述基本相同的方法，但是用制备实施例76的目标化合物，制备目标化合物(0.16g，10％，MH+＝346)。
制备实施例108
根据与制备实施例110(下面)所述基本相同的方法，但是用制备实施例107的目标化合物(146mg，0.55mmol)和8-Cl-三环氯化物(参见WO 95/10516的制备实施例7)(159mg，0.46mmol)：
制备目标化合物，经制备性硅胶板层析分离，用氢氧化铵水溶液饱和的2％甲醇-二氯甲烷洗脱，非对映异构体A(45，17.1％，MH+＝573)，非对映异构体B(43mg，16.3％，MH+＝573)。
制备实施例109
向溶于无水二氯甲烷(25ml)中的下面实施例113的目标化合物(4.90，6.7mmol)溶液中加入TFA(15ml)。于室温、氮气下将该溶液搅拌2小时，然后真空浓缩，用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤该混合物，真空浓缩，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的2％甲醇-98％二氯甲烷洗脱，得到为非对映异构体混合物的目标化合物(3.66g，定量)。经制备性手性层析(Chiralpack AD柱，5cm×50cm柱，流速80ml/min，99.8％甲醇+0.2％二乙胺)分离非对映体，得到1.62g 11S，2R非对映异构体A和1.97g 11R，2R非对映异构体B。
11S，2R非对映体A的理化数据：mp＝1099.3℃；MH+＝633；[α]20 D＝-66.2°(3.93mg/2ml甲醇中)。
11R，2R非对映体B的理化数据：mp＝64.5℃；MH+＝633；[α]20 D＝-41.8°(4.69mg/2ml甲醇中)。
制备实施例110
(制备实施例109的另外的方法)
于室温下，将制备实施例106的目标化合物(510mg，1.6mmol)、三环氯化物(化合物42.0)(534mg，1.6mmol)、三乙胺(1.1ml，7.8mmol)和二氯甲烷(10ml)混合物搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的2％甲醇-98％二氯甲烷洗脱，得到为淡黄色固体的目标化合物(420mg，42％，MH+＝633)。经制备性手性层析(Chiralpack AD柱，5cm×50cm柱，流速80ml/min，99.8％甲醇+0.2％二乙胺)分离非对映体，得到182mg非对映体A和126mg非对映体B。
制备实施例111
于室温下，将制备实施例106的目标化合物(1.93g，5.9mmol)、8-氯-三环氯化物(见WO 95/10516的制备实施例7)(1.56g，5.9mmol)、三乙胺(4.1ml，29.5mmol)和二氯甲烷(10ml)混合物搅拌48小时。真空浓缩该反应混合物，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的2％甲醇-98％二氯甲烷洗脱，得到为淡黄色固体的目标化合物(1.56g，49％，MH+＝555)。经制备性手性层析(Chiralpack AD柱，5cm×50cm柱，流速80ml/min，30％IPA+70％己烷+0.2％二乙胺)分离非对映体，得到0.72g 11S，2R非对映体A和0.57g 11R，2R非对映体B。
制备实施例111.1
采用制备实施例111的方法，但是用下式的10-氯-三环氯化物：
得到
制备实施例112
向制备实施例43的羧酸(2g，6mmol)中加入HOBT(0.82g，6.1mmol)、DEC(1.2g，6.0mmol)、制备实施例85的目标化合物(1.39g，6.1mmol，经制备性手性层析分离(Chiralpack AD柱，5cm×50cm柱，流速80ml/min，8％IPA+92％己烷+0.2％二乙胺)、NMM(1.7ml，15.5mmol)和无水DMF(60ml)。于室温、氮气下，将该混合物搅拌过夜，真空浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释，用氢氧化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的2-15％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(1.8g，55％，MH+＝542)。
制备实施例113
根据制备实施例109所述方法，但是采用下面实施例126的目标化合物，制备并分离目标化合物：11S，2R(-)-非对映体A：25.4％产率，MH+＝619；[α]20 D＝-46.7°(1.86mg/2ml甲醇中)。11R，2R(-)-非对映体B：21.1％产率，MH+＝619；[α]20 D＝-23.0°(2.6mg/2ml甲醇中)。
制备实施例114
向溶于无水二氯甲烷(5ml)中的制备实施例112的目标化合物(1.8，3.33mmol)溶液中加入TFA(5ml)。于室温、氮气下将该溶液搅拌过夜，然后真空浓缩，用DMF(10ml)稀释。向该溶液中加入8-Cl-三环氯化物(562mg，1.1mmol)和三乙胺(10ml)，于室温下搅拌48小时。真空浓缩该反应混合物，用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩后，残留物经硅胶快速柱层析(硅胶)纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的3-10％甲醇-98％二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(11S，2R非对映体A，152mg，27％，MH+＝569，11R，2R非对映异构体B，316mg，56％，MH+＝569。
制备实施例115
向制备实施例43的目标化合物(2.64g，8.0mmol)中加入HOBT(1.26g，9.3mmol)、DEC(1.79g，9.3mmol)、制备实施例78的目标化合物(1.44g，6.7mmol)、NMM(1.5ml，13.6mmol)和无水DMF(10ml)。于室温、氮气下将混合物搅拌过夜。真空浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释，用氢氧化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(硅胶)纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的1％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(0.94g，27％，MH+＝529)。
制备实施例116
于室温下，将制备实施例115的目标化合物(0.73g，1.38mmol)和无水二氯甲烷(5ml)搅拌48小时。加入三氟乙酸(2ml)，将产生的混合物再搅拌1.5小时。滴加1N氢氧化钠水溶液中和反应混合物，用二氯甲烷萃取产生的混合物。经无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到残留物，经快速柱层析(硅胶)纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的5-15％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为油状物目标化合物(346mg，76％，MH+＝329)。
制备实施例117
采用制备实施例110的方法，但是用制备实施例116的目标化合物(343mg，1mmol)和三环氯化物(化合物号42.0，718mg，2mmol)，制备并分离目标化合物：11S，2R非对映体A：135mg，29％，MH+＝634；11R，2R非对映体B：126mg，27％，MH+＝634。
制备实施例118
向制备实施例43的羧酸(7.26g，22mmol)中加入HOBt(3.92g，29mmol)、DEC(5.49g，29mmol)、制备实施例74的目标化合物(4.73g，22mmol)、NMM(4.84ml，44mmol)和无水DMF(35ml)。于室温、氮气下将混合物搅拌过夜。真空浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释，用氢氧化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(硅胶)纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的1％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(1.71g，15％，MH+＝528)。
制备实施例119
于130℃，将制备实施例118的目标化合物(1.4g，2.7mmol)和仲甲醛(固体，2.8g)在密封的试管中加热12小时。用二氯甲烷稀释该混合物并过滤。真空浓缩有机相，经快速柱层析(硅胶)纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的1％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(0.89g，59％，MH+＝558)。
制备实施例120
于室温下，将制备实施例119的目标化合物(0.88g，1.6mmol)、无水二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(10ml)搅拌1.5小时。滴加1N氢氧化钠水溶液中和反应混合物，随后真空浓缩，经快速柱层析(硅胶)纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的5-12％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为油状物的目标化合物(503mg，88％，MH+＝358)。
制备实施例121
将制备实施例120的目标化合物(498mg，1.4mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中。向该溶液中加入8-Cl-三环氯化物(370mg，1.4mmol)和三乙胺(0.6ml)，于室温下搅拌24小时。真空浓缩该反应混合物，用二氯甲烷稀释，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的3％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为非对映体混合物的目标化合物(收率38％)，经制备性手性层析分离(Chiralpack AD柱，5cm×50cm柱，流速80ml/min，30％IPA-己烷+0.2％二乙胺)。非对映体A，178mg，MH+＝585，非对映体B，130mg，MH+＝585。
制备实施例122
向制备实施例43的羧酸(8.11g，25mmol)中加入HOBT(4.39g，33mmol)、DEC(6.33g，33mmol)、制备实施例88的目标化合物(5.97g，25mmol)、NMM(5.5ml，50mmol)和无水DMF(40ml)。于室温、氮气下将混合物搅拌48小时。真空浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释，用氢氧化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(硅胶)纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的1％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(5.24g，38％，MH+＝556)。
制备实施例123
将制备实施例122的目标化合物(5.23g，9.4mmol)/无水二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(10ml)搅拌过夜。滴加1N氢氧化钠中和反应混合物，真空浓缩，经快速柱层析(硅胶)纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的5-9％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为油状的目标化合物(2.69mg，81％，MH+＝356)。
制备实施例124
将制备实施例123的目标化合物(2.67，7.5mmol)溶于无水二氯甲烷(40ml)中。向该溶液中加入8-Cl-三环氯化物(1.98g，7.5mmol)和三乙胺(3.14ml)，于室温下搅拌12小时。真空浓缩该反应混合物，用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩后，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的1-2％甲醇-二氯甲烷洗脱，以43％产率得到目标化合物(非对映体A，1.2g，MH+＝583，非对映异构体B，681mg，MH+＝583)。
制备实施例125
于室温下，将制备实施例106的目标化合物(200mg，0.61mmol)、氯代苯并环庚烷(140mg，0.61mmol)、三乙胺(0.43ml，3.1mmol)和二氯甲烷(10ml)搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的2％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为淡黄色固体的目标化合物(63mg，20％，MH+＝520)。
制备实施例126
采用制备实施例114的方法，但是用下式的3，8-二氯三环化合物：
代替8-氯三环氯化物，得到目标化合物。
制备实施例127
步骤A
向溶于水(80ml)和二氧六环(80ml)的哌嗪羧酸二樟脑磺酸盐(制备实施例42，14.63g，24.6mmol)中加入50％氢氧化钠水溶液至pH为11。加入BOC-ON(6.65g，27.04mmol)，同时于室温搅拌6.5小时并用50％氢氧化钠保持pH为11。用10％盐酸水溶液将pH调至9.5，滴加氯代甲酸环己酯(4.0g，24.6mmol)，同时缓慢加入50％氢氧化钠水溶液维持pH为9.5，同时于25℃再搅拌12小时。用乙醚萃取该混合物，用6M盐酸水溶液酸化水相至pH为3。用乙酸乙酯萃取水相，经无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，经快速硅胶柱层析纯化，用25-50％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到目标化合物(6.65g，76％，MH+＝357)。
步骤B
于室温下，将溶于无水二氯甲烷(50ml)中的步骤A的目标化合物(6.65g，18.7mmol)和三氟乙酸(20ml)搅拌1小时。真空浓缩有机相，得到残留物。
将步骤B的目标化合物溶于无水二氯甲烷(50ml)和二甲基甲酰胺(50ml)中。向其中加入8-Cl-三环氯化物(8.42g，31.8mmol)和三乙胺(3ml)，于室温下搅拌48小时。真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用3N氢氧化钠洗涤，用50％柠檬酸中和有机相，经无水硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩后，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用2-5％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(11S，2R非对映体A，2.43g，27％，MH+＝485；11R，2R非对映体B，2.5g，30％，MH+＝484)。
制备实施例128
向制备实施例43的目标化合物(1.83g，5.6mmol)中加入HOBT(0.88g，6.5mmol)、DEC(1.24g，6.5mmol)、制备实施例95的目标化合物(1g，4.6mmol)、NMM(1.0ml，9.25mmol)和无水DMF(10ml)。于室温、氮气下将混合物搅拌过夜。真空浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释，用氢氧化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(硅胶)纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的10％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(0.70g，24％，MH+＝529)。
制备实施例129
于室温下，将制备实施例128的目标化合物(0.70g，1.3mmol)、无水二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(10ml)搅拌12小时，然后真空浓缩。滴加1N氢氧化钠中和反应混合物，用二氯甲烷萃取产生的混合物。经无水硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(硅胶)纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的10％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为棕色油状物目标化合物(232mg，53％，MH+＝329)。
制备实施例130
将制备实施例129的目标化合物(0.20g，0.61mmol)溶于无水DMF(5ml)中。向其中加入三环氯化物(化合物号42.0)(0.2g，0.58mmol)和三乙胺(0.43mg，3.0mmol)，于室温下搅拌12小时。将反应混合物倾至盐水中，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机萃取物，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(硅胶)纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的10％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(100mg，27％，MH+＝634)。
制备实施例131
步骤A
向冷却至0℃制备实施例51的目标化合物(1.4g，70％纯度，1.8mmol)和二氯甲烷(10ml)中加入三乙胺(0.5ml，3.6mmol)和氯代甲酸异丁酯(0.25ml，1.9mmol)。于0℃搅拌3小时后，加入制备实施例95.1的目标化合物(0.4g，1.7mmol，经制备性手性层析分离(Chiralpack AD柱，5cm×50cm柱，流速80ml/min，8％IPA-92％己烷+0.2％二乙胺)，于室温、氮气下将化合物搅拌过夜。用1M氢氧化钠水溶液洗涤该混合物，经无水硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析(硅胶)纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的2-5％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为非对映体混合物的目标化合物(0.45g，34％，MH+＝747)。
向溶于无水二氯甲烷(5ml)中的步骤A的目标化合物(0.45，0.60mmol)的溶液中加入TFA(5ml)。于室温、氮气下将该溶液搅拌过夜，然后真空浓缩，用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤该混合物，真空浓缩并经快速柱层析(硅胶)纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的2-5％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为非对映体混合物的目标化合物。经制备性手性层析(Chiralpack AD柱，5cm×50cm柱，流速80ml/min，60％IPA+40％己烷+0.2％二乙胺)分离非对映体，得到0.11g非对映体A和0.23g非对映体B。
11S，2R(-)-非对映异构体A的理化数据：MH+＝647；[α]20 D＝-45.4°(2.91mg/2ml甲醇中)。
11R，2R(-)-非对映体B的理化数据：MH+＝647；[α]20 D＝-23.5°(2.21mg/2ml甲醇中)。
制备实施例132
于0℃，向搅拌的1-(三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-3-羟基丙烷(WO9629315)(5.04g，13.68mmol)、苯邻二甲酰亚胺(2g，13.6mmol)和三苯膦(3.57g，13.6mmol)的THF(100ml)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.14ml，13.6mmol)。于0℃将该反应混合物搅拌1小时，然后于室温搅拌16小时。过滤，得到目标化合物(4.6g，100％)，CIMS：m/z(MH+)＝498；δH(CDCl3)1.72(bs，1H)，1.9(m，1H)，2.05(m，1H)，2.6(m，1H)，3.75(m，2H)，6.6-7.8(m，21H)。
步骤B
于回流下，将步骤A的目标化合物(2g，4.02mmol)和肼水合物(3.89ml，80.39mmol)在乙醇(80ml)中加热16小时。过滤固体，蒸发滤液，得到目标化合物(1.35g，91％)，m/z(CIMS：MH+)368；δH(CDCl3)1.8-1.85(m，2H)，2.6-2.62(m，2H)，2.8-2.83(m，2H)，7.1(s，1H)，7.3(s，1H)。
步骤C
向搅拌的步骤B的目标化合物(1.5g，4.08mmol)和苯甲醛(0.433g，4.08mmol)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.256g，4.08mmol)。用乙酸将该溶液的pH调至约4.25。然后将该反应混合物搅拌2小时，随后用50％氢氧化钠将pH调至11.5，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，经硫酸镁干燥。蒸发，得到粗品残留物，将其经硅胶层析纯化，用4％(10％氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱液，得到目标化合物(1.04g，78％)，CIMS：m/z(MH+)＝458；δH(CDCl3)1.8-1.82(m，2H)，2.58-2.64(m，4H)，3.6(s，2H)，6.5(s，1H)，7.15-7.4(m，6H)。
制备实施例133
用甲基碘(0.75ml，12.05mmol)处理制备实施例132步骤A的目标化合物(2g，4.1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液并搅拌16小时。蒸发至干，得到粘的残留物，然后将其与6N盐酸(25ml)一起回流16小时。蒸发至干，得到半固体，用碳酸氢钠水溶液中和，再次蒸发至干，得到白色半固体。与二氯甲烷(100ml)和甲醇(50ml)一起搅拌，滤出固体。蒸发滤液，得到目标化合物(0.3g)，CIMS：m/z(MH+)140；δH(CDCl3)1.8(m，2H)，2.6-2.8(m，4H)，3.6(s，3H)，6.68(s，1H)，7.4(s，1H)。
步骤B
将步骤A的目标化合物(1.97g，14.14mmol)、苯甲醛(1.65g，15.55mmol)、乙酸钠(1.1g，13.42mmol)和3埃分子筛(2g)在甲醇中搅拌18小时。向其中加入硼氢化钠(0.519g，13.72mmol)，搅拌4小时。滤出固体，蒸发滤液，得到残留物，经层析，得到目标化合物(0.59g，18.5％)，CIMS：m/z(MH+)230；δH(CDCl3)1.8(q，2H)，2.6(t，2H)，2.65(t，2H)，3.25(s，3H)，3.8(s，2H)，7.2-7.4(m，7H)。
制备实施例134
于60℃，将1-(2-苯基-2，3-环氧丙基)-1H-咪唑(GB 2099818A)(2.15g，10.85mmol)和叠氮化钠(1.41g，21.71mmol)在DMF(20ml)中加热16小时。蒸发至干，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发，得到目标化合物(0.932g，36％)，CIMS：m/z(MH+)＝244；δH(CDCl3)3.7(q，2H)，4.5(dd，2H)，6.6(s，1H)，6.95(s，1H)，7.3-7.45(m，5H)，8.2(s，1H)。
步骤B
于50psi下，将步骤A的目标化合物(0.8g，3.31mmol)在乙醇(15ml)中用10％披钯炭(0.2g)氢化过夜。滤除催化剂，蒸发，得到目标化合物(0.71g，98％)，CIMS：m/z(MH+)＝218。
制备实施例135
采用制备实施例41a至e的步骤，由(+)异构体，得到为淡褐色固体的目标化合物A和B的混合物，在TLC上为一个点：1NMR(CDCl3，300 MHz)δ1.42(s，9H)，4.85(m，2H)，7.12(s，1H)，7.50(s，1H)，7.55(s，1H)，8.48(m，1H)；HRMS(FAB)C25H28N2O4BrCl81Br计算值：615.0084，实测值：615.0092。
制备实施例136
根据制备实施例123的方法，但是采用制备实施例37步骤A的目标化合物，得到目标化合物(定量产率；MH+＝338)。
制备实施例137-138
根据制备实施例106所述方法，采用相应的胺制备下面表5A所列的哌嗪。
表5A
制备实施例139-141
类似地，根据制备实施例110所述方法，采用下面表5B所列的哌嗪，制备相应的三环胺。
表5B
制备实施例142
于室温下，将实施例289的目标化合物(0.39g，0.51mmol)、无水二氯甲烷(3ml)和三氟乙酸(3ml)搅拌2小时，然后真空浓缩。滴加1N氢氧化钠水溶液中和反应混合物，用二氯甲烷萃取产生的混合物。经无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到残留物，将其经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的5％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为灰白色固体的目标化合物(52mg，15％，mp＝150℃，MH+＝768)。
制备实施例143
于室温下，将溶于无水二氯甲烷(10ml)中的制备实施例71的目标化合物(0.9g，5.14mmol)和制备实施例44的酸酐(1.38g，1.05eq)搅拌过夜。再加入酸酐(0.105g)，1小时后，向反应混合物中加入异氰酸环己酯(0.98ml，7.71mmol)，将其再搅拌1.5小时。真空浓缩，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的1-3％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的目标化合物(1.82g，69％，mp＝126.9-128.9℃，MH+＝513)。
制备实施例144-149
根据与制备实施例143所述基本相同的方法，采用相应的胺，制备下面表5C所列的BOC-保护的哌嗪。
表5C
制备实施例150
如果采用与制备实施例143所述基本相同的方法，但是用下式的胺：
代替制备实施例71的胺，那么可以得到目标化合物。
制备实施例151
于室温下，将溶于无水二氯甲烷(30ml)中的制备实施例68的目标化合物(2.12g，15.2mmol)、三乙胺(30.4mmol)和制备实施例44的酸酐(3.89g，15.2mmol)搅拌30分钟。加入苄氧基羰基琥珀酰亚胺(4.17g，16.7mmol)，于室温下将产生的混合物搅拌过夜。真空浓缩，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵饱和的2％甲醇-二氯甲烷作为洗脱液，得到目标化合物(2.57g，35％)。经HPLC(Chiracel AD柱)分离区域异构体，用5％异丙醇-95％己烷-0.2％二乙胺，得到2，4-二甲基异构体(mp＝64.2℃，MH+中＝486)和2，5-二甲基异构体(mp＝71.5℃，MH+＝486)。
制备实施例152
于室温下，将实施例293目标化合物非对映体A(0.386g，0.56mmol)、冰乙酸(3ml)和33％HBr的乙酸(1ml)溶液搅拌2小时。加入乙醚，滤出沉淀，真空干燥，得到目标化合物(0.48g，100％，MH+＝557)。
制备实施例153
于室温下，将实施例293目标化合物非对映体B(0.372g)、冰乙酸(3ml)和33％HBr的乙酸(1ml)溶液搅拌2小时。加入乙醚，滤出沉淀，真空干燥，得到目标化合物(0.433g，100％，MH+＝557)。
制备实施例154
步骤A
于室温下，将制备实施例66的目标化合物(1.0g，7.2mmol)、制备实施例44的酸酐(2.2g，8.6mmol)、三乙胺(1.5ml，10.8mmol)和无水二氯甲烷(10ml)混合物搅拌12小时。真空浓缩混合物，用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。
步骤B
将三氟乙酸(10ml)加至溶于二氯甲烷(10ml)中的上述步骤A的目标化合物(1.0g，7.2mmol)中，于25℃将产生的混合物搅拌5小时。真空浓缩该混合物，用二氯甲烷(50ml)稀释，与三环氯化物(化合物号42.0)(2.7g，7.9mmol)和三乙胺(5-10ml)合并，于室温下搅拌过夜。真空浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的5％甲醇-二氯甲烷作为洗脱液，得到为非对映体混合物的目标化合物(1.9g，47％，MH+＝557)。
制备实施例155
步骤A
于室温下，用30分钟将N-羰基乙氧基苯邻二甲酰亚胺(62.8g，0.275mol，1.1 eq.)逐份加至搅拌的组胺二盐酸盐(46.7g，0.250mol，1.0eq.)和碳酸钠(54.3g，0.513mol，2.05eq.)的蒸馏水(1250ml)溶液中。于室温下将产生的雪白色悬浮液剧烈搅拌90分钟。滤出固体，用冰冷的蒸馏水充分洗涤(4×50ml)。收集固体，于60℃、真空中用五氧化二磷干燥12小时，得到目标化合物(59.2g，0.245mol，98％，MH+＝242)。
步骤B
于90℃、氮气环境下，用1小时，将氯代甲基新戊酸酯(18.5ml，0.125mol，1.2eq.)的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，100ml)溶液滴加至搅拌的上述步骤A(25.0g，0.104mol，1.0eq.)和碳酸钾(17.2g，0.125mol，1.2eq.)的无水DMF(500ml)搅拌混合液中。于90℃将该混合物搅拌12小时。于50℃、真空去除挥发物，将残留物溶于盐水(100ml)中，用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并于30℃、真空下浓缩。经硅胶快速层析残留的灰白色固体(己烷∶丙酮＝6∶4 v/v)，得到目标化合物(20g，0.056mol，54％，MH+＝356)。
于回流、氮气环境下，将上述步骤B的目标化合物(5g，14.1mmol)和4-氯苄基氯(2.5g，15.5mmol)的溶液在无水乙腈(60ml)中搅拌48小时。真空浓缩该混合物，从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到为固体的目标化合物(3.2g，47％，MH+＝480)，浓缩滤液又得到产物(3.6g，53％)。
步骤D
于-20℃，将7N氨的甲醇溶液(10ml，0.07mol)缓慢加至上述步骤C的目标化合物(3.2g，6.6mmol)的用甲醇(10ml)稀释的搅拌溶液中。将产生的混合物温热至室温，再搅拌12小时，然后真空浓缩，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的3％甲醇-二氯甲烷作为洗脱液，得到粘的固体的目标化合物(1.2g，51％，MH+＝366)。
步骤E
于50℃、氮气环境下，将上述步骤D的目标化合物(1.21g，3.3mmol)和肼一水合物(1.7ml，0.033mol，10eq.)的无水乙醇(20ml)溶液搅拌20分钟。用乙醇和二氯甲烷稀释产生的悬浮液，过滤。真空浓缩滤液，得到为黄色油状物固体的目标化合物(0.7g，91％，MH+＝236)。
步骤F
于室温下，将溶于无水二氯甲烷(10ml)中的上述步骤E的目标化合物(0.695g，2.94mmol)和制备实施例44的酸酐(0.75g，2.94mmol)溶液搅拌过夜。再加入酸酐(0.1g)，1小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用1M盐酸水溶液萃取。用1N氢氧化钠水溶液碱化水相，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸镁干燥有机相。过滤后，真空浓缩有机相，得到白色泡沫状物(0.744g，57％，MH+＝448)。
制备实施例156-157
根据实施例155步骤C-F的方法，采用相应的芳基烷基卤化物，制备下面表5D所列的哌嗪。
表5D
制备实施例158
步骤A
向溶于水(200ml)和甲醇(200ml)中的3-(1H-咪唑-1-基)丙胺(20ml，167.6mmol)中加入50％氢氧化钠水溶液至pH为9.5。加入二碳酸二叔丁酯(41g，187.9mmol)，同时于室温搅拌4小时，用50％氢氧化钠维持pH为9.5。真空浓缩混合物去除大部分甲醇，然后用二氯甲烷萃取。经无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到目标化合物(23.7g，63％，MH+＝226)。
向溶于无水THF(15ml)并于-78℃搅拌的上述步骤A的目标化合物(0.50g，2.22mmol)溶液中加入正丁基锂(2.8ml，1.75M己烷溶液)，将产生的反应混合物加热至-20℃并搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至-78℃，加入无水DMF(0.35ml，4.52mmol)。加热至25℃并搅拌2小时后，加入甲醇(2ml)和硼氢化钠(171mg，4.5mmol)，于25℃将产生的混合物搅拌1小时。真空浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵饱和的5-10％甲醇-二氯甲烷作为洗脱液，得到目标化合物(0.32g，56％，MH+＝256)。
步骤C
向上述步骤B的目标化合物(0.31g，1.2mmol)中加入4M HCl的二氧六环(5ml)，于25℃搅拌该混合物12小时。真空浓缩，得到残留物，将其直接用于步骤D中。
于室温下，将溶于无水DMF(10ml)中的上述步骤C的目标化合物、三乙胺(4ml)和制备实施例44的酸酐(0.55g，2.15mmol)搅拌过夜。真空浓缩该混合物，用无水二氯甲烷(5ml)、DMF(5ml)和三氟乙酸(10ml)稀释。于室温下将产生的混合物搅拌12小时，然后真空浓缩，用无水二氯甲烷(5ml)和二甲基甲酰胺(5ml)稀释。加入三环氯化物(化合物号42.0)(0.75g，2.17mmol)和三乙胺(3ml)，于25℃将该混合物搅拌48小时。真空浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠洗涤有机相，过滤并真空浓缩，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的5-10％甲醇-二氯甲烷作为洗脱液，得到为非对映体混合物的目标化合物(0.376g，33％，MH+＝573)。
制备实施例159-160
根据实施例158步骤D中所述的方法，采用相应的胺或胺盐酸盐，制备下面表5E所列的哌嗪。
表5E
制备实施例161
步骤A
于室温下，将溶于无水二氯甲烷(20ml)中的4-羟基甲基咪唑(2g，14.9mmol)、三乙胺(5ml)和TBDMS-Cl(2.5g，16.6mmol)的混合物搅拌过夜。过滤该混合物，用无水乙醚洗涤并再过滤。真空浓缩滤液，用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到目标化合物(2.22g，71％，MH+＝213)。
步骤B
于回流下，将溶于丙烯腈(10ml)中的上述步骤A的目标化合物(2.22g，10.5mmol)搅拌48小时。真空浓缩，得到目标化合物(2.09g，75％，MH+＝266)。
步骤C
于室温下，在Parr氢化器中，将上述步骤B的目标化合物(2.08g，7.85mmol)、Raney镍(230mg)、甲醇(20ml)和氢氧化铵(7.5ml)搅拌48小时。通过硅藻土过滤该混合物，真空浓缩，用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，过滤、真空浓缩，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的5％甲醇-二氯甲烷作为洗脱液，得到目标化合物[(4-取代的异构体，465mg，22％，MH+＝270)和(5-取代的异构体，220mg，10％，MH+＝270)]。
制备实施例162
根据制备实施例155步骤C-E所述方法，但是在制备实施例155步骤C中用4-氟苄基溴代替4-氯苄基氯，制备目标化合物(52％，MH+＝220)。
制备实施例163
根据制备实施例155步骤C-E所述方法，但是在制备实施例155步骤C中用4-氰基苄基溴代替4-氯苄基氯，制备目标化合物(63％，MH+＝227)。
制备实施例164
将三环氯化物(5.04g，1.1eq.)加至制备实施例50的目标化合物(4.0g，17.3mmol)和TEA(12.05ml，5eq.)的DMF(60ml)溶液中。于室温下，将产生的溶液搅拌72小时，减压浓缩反应混合物。用3M氢氧化钠稀释残留物，用乙酸乙酯萃取。用50％柠檬酸中和水层，用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并真空浓缩。粗品产物经硅胶快速柱层析纯化，用12％(10％氢氧化铵的甲醇溶液)的二氯甲烷作为洗脱液，得到C-11(S)-异构体(2.13g，54％)，第一个洗脱的异构体，C-11(R)-异构体(2.4g，61％)，第二个洗脱的异构体。
11(S)，2(R)(+)-异构体(第一个洗脱的异构体)：[α]20 D＝+84.9(5.18mg，5.0ml甲醇中)；LCMS：MH+＝458。
11(R)，2(R)-异构体(第二个洗脱的异构体)：FABMS：MH+＝458。
制备实施例165
根据制备实施例25所述的方法，采用制备实施例13的目标化合物代替N-1-甲基组胺，制备目标化合物(33％，MH+＝195)。
制备实施例166
类似地，根据制备实施例142所述的方法，采用制备实施例305的目标化合物代替制备实施例289的目标化合物，制备目标化合物(80％，MH+＝599)。
制备实施例167
根据制备实施例142所述的方法，采用制备实施例305的目标化合物非对映体B代替制备实施例289的目标化合物，制备目标化合物(100％，MH+＝599)。
制备实施例168
步骤A
通过加热至120℃将制备实施例40A步骤A的目标化合物(化合物52.ii)(5g，12.8mmol)溶于2.7ml 2，4-二甲氧基苯甲醛中。将甲酸(1.3ml)滴加至反应混合物中，同时于120℃搅拌45分钟。将产生的固体溶于二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到固体，将其经硅胶层析，得到5.17g目标产物。FABMS(M+1)＝463.4。
步骤B
将步骤A的目标化合物(1g，1.8mmol)溶于45ml 5％乙酸/水中，于85℃搅拌。加入乙酸汞(2.3g)，将该反应混合物搅拌5小时。在冰浴上冷却后，加入氰化钾(1.25g)，将反应混合物剧烈搅拌18小时。加入1N氢氧化钠(过量)，用乙酸乙酯将产物萃取三次。经硅胶层析，用乙酸乙酯作为洗脱液，得到0.747g目标产物。
将步骤B的目标产物(0.2g)溶于6ml三氟乙酸和0.5ml苯甲醚中，于60℃搅拌1小时，经硅胶层析，用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到目标甲酰胺产物(72mg)。FABMS(M+1)＝432。
步骤D
将步骤C的主要产物(甲酰胺)(0.19g)溶于10ml6N盐酸中，回流24小时。真空去除6N盐酸，将残留物溶于水(5ml)中。加入二碳酸二叔丁酯(0.13g)，用1N氢氧化钠将反应混合物调至pH9.0。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物加至柠檬酸中，用二氯甲烷萃取，得到粗品产物，将其经硅胶层析，得到目标产物93mg。FABMS(M+1)＝533。
步骤E
将步骤D的目标化合物(70mg，0.13mmol)溶于2mlDMF和DEC(37mg，0.19mmol)中，加入HOBT(26mg，0.19mmol)和N-甲基吗啉(42μl，0.4mmol)，于室温下将反应混合物搅拌7小时。加至水中后，用二氯甲烷萃取，粗品产物经硅胶柱层析，得到86mg目标产物。FABMS(M+1)＝640。
制备实施例169
11-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-B]吡啶
根据US3419565所述方法，制备酮(原料)5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚[1，2-C]吡啶-11-酮。
于0℃，将硼氢化钠(2g，53.3mmol)加至酮(3g，14.35mmol)的甲醇(50ml)溶液中，然后于室温下搅拌2小时。加入冰(10g)和2N盐酸(10ml)骤冷反应物，用2N氢氧化钠(13ml)碱化，用二氯甲烷萃取(2×50ml)。分离有机层，经硫酸镁干燥，过量并蒸发溶剂，得到醇(3g，100％)。
1H NMR(DMSO，δ)3.0-3.4(m，4H)6.101(brs，2H)7.0-7.3(m，4H)7.5(m，2H)8.314(d，1H)。
于室温下，将亚硫酰氯(3ml，41.12mmol)加至上述醇(2.5g，11.84mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，然后搅拌1小时。蒸发溶剂，加入水(50ml)和5％氢氧化钠(10ml)。用MeCl2(100ml)萃取化合物，经硫酸镁干燥有机层，过量并蒸发溶剂，得到褐色固体，用乙醚研磨，浓缩滤液，得到白色固体1.5g。
1H NMR(CDCl3，δ)2.9-3.0(m，2H)，3.6(m，1H)，3.9(m，1H)，6.3(s，1H)，7.2(m，3H)，7.3(d，1H)，7.4(d，1H)，7.5(d，1H)，8.42(d，1H)。
干燥过滤的固体，又得到产物0.9g。总产率2.4g，87％。
制备实施例170
将乙腈(5ml)加至10-氯三环化合物(0.5g，1.90mmol)(制备实施例9.1)和取代的哌嗪(0.78g，1.90mmol)混合物中。加入三乙胺(1ml，7.18mmol)，于室温下将该混合物搅拌过夜。加入水(50ml)和5％氢氧化钠，用MeCl2(2×100ml)萃取混合物。分离有机层，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到所需产物(0.7g，57％)，为2种非对映体的混合物，将其经硅胶柱层析分离，用含有2％氢氧化铵的5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱。异构体A(极性较小的异构体)首先被洗脱下来。
表5F
| 异构体 | 质谱(FABS，MH) | [α]20 D |
| A，B | 569.1 | ---- |
| A | 569.2786 | -55.9°C＝0.1085 |
| B | 569.281 6 | -27.4°C＝0.1085 |
制备实施例171
步骤A
于100℃，将2-氯苯乙酮(25g，0.16mol)和4-甲基咪唑(66.1g，0.8mol)混合物加热2小时。冷却，粗品产物经硅胶柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的二氯甲烷/3％甲醇洗脱，得到4-和5-甲基-1H-咪唑基苯乙酮产物(23g，73％)，MS，MH+＝201。
步骤B
将三苯甲基氯(7.28g，0.26mol)加至步骤A的产物的二氯甲烷(200ml)溶液中，于室温下搅拌过夜。混合物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/丙酮(3∶1)洗脱，得到4-甲基-1H-咪唑基苯乙酮(15.5g)，FabMS，MH+＝201。
步骤C
向氢化钠(0.998g，24.97mmol)和三甲基氧化锍碘化物(5.49g，24.97mmol)的DMSO(50ml)混合物中加入步骤B的产物(5g)，搅拌1.5小时。用乙酸乙酯萃取产物，用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂，得到1-(2-苯基-2，3-环氧丙基)-1H-4-甲基咪唑(3.44g，64％)。FABMS，MH+＝215。
步骤D
于60℃，将步骤C的产物(3.45g，16.11mmol)和叠氮化钠(2.093g，32.21mmol)在DMF(100ml)中加热12小时。蒸发至干，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发至干，得到目标化合物(3.83g，93％)。FABMS，MH+＝258。
步骤E
于50psi下，将步骤D的目标化合物在乙醇(80ml)中用10％披钯炭(1.2g)氢化过夜。滤除催化剂，蒸发得到目标化合物(2.83g，为黄色粘的油状物)。
制备实施例172-188
根据制备实施例74所述方法，但是采用表5G中的醛和咪唑基烷基胺(咪唑)，得到表5G中的胺(产物)。
表5G
制备实施例190-197
根据制备实施例109所述方法，但是采用表5H中的实施例的目标化合物。制备产物胺。
表5H
制备实施例199
步骤A
于回流下，搅拌制备实施例175的目标化合物(0.9g)、苄醇(0.68ml)、固体氢氧化钾(0.66g)、18-冠-6-醚(80mg)和无水甲苯(20ml)。经制备性板层析纯化(硅胶，4％MeOH-CH2Cl2，用氢氧化铵饱和)，得到苄醚(0.73g，68％，MH+＝371)。
步骤B
于50psi氢气下、将上述步骤A的目标化合物(0.72g)、甲醇(60ml)和10％披钯炭(300mg)搅拌3天。通过硅藻土过滤，得到滤液，用TEA(3eq.)和二氯甲烷处理。过滤、经制备性板层析纯化(硅胶，5％MeOH-CH2Cl2，用氢氧化铵饱和)，得到目标化合物(0.20g，42％，MH+＝247)。
制备实施例200
三环N-氧化物部分的制备
1→2：用1小时，于氮气环境、0℃下、将3-过氧苯甲酸(25g，102.59mmol，2.5eq.)的无水二氯甲烷(250ml)溶液滴加至搅拌的8-氯-4-氮杂-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮1(10g，41.04mmol，1.0eq.)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中。将该溶液缓慢(3h)温热至室温，并再搅拌12小时。用1M氢氧化钠水溶液萃取(5×100ml)该溶液，用盐水(2×100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并于30℃真空下浓缩，得到为淡黄色固体2。将目标化合物2直接使用，不必进一步纯化。
产量：10g，38.51mmol，94％
[M+H]+：260
HRMS(FAB+)：C14H11ClNO2[[M+H]+]：计算值：260.0475
实测值：260.0478
2→3：于氮气环境、0℃下、用15分钟，将硼氢化钠(2.21g，57.76mmol，1.5eq.)逐份加至2(10g，38.51mmol，1.0eq.)的无水甲醇(500ml)溶液中。于0℃将产生的悬浮液搅拌1小时，于室温下再搅拌1小时。于30℃真空下去除挥发物，将残留物溶于1M氢氧化钠溶液(250ml)中。用二氯甲烷(5×100ml)萃取水溶液。用盐水(100ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并于30℃真空浓缩，得到为石灰绿(lime-green)固体的3。将化合物3直接使用，不必纯化。
产量：9g，34.39mmol，89％
[M+H]+：262
HRMS(FAB+)：C14H13ClNO2([M+H]+)：计算值：262.0635
实测值：262.0636
3→4：于氮气环境、0℃下、用10分钟，将亚硫酰氯(5ml，68.78mmol，2.0eq.)滴加至搅拌的3(9g，34.39mmol，1.0eq.)和无水甲苯(150ml)的搅拌悬浮液中。将乳白色的悬浮液缓慢(3h)温热至室温，再搅拌12小时。于30℃真空下去除挥发物，将残留物溶于二氯甲烷(250ml)，用冰冷、饱和的碳酸氢钠水溶液(5×100ml)洗涤，直至洗涤液呈中等碱性pH9。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并于30℃真空浓缩，以基本定量的产率得到为乳白色固体的4。由于化合物4具有高反应性，因此将化合物4直接使用，不必纯化或鉴定(除1H NMR外)。
产量：9.55g，34.09mmol，99％
4→6：于氮气环境、室温下，将三乙胺(18ml，126.65mmol，5.0eq.)滴加至5(在现有技术中描述过，9.38g，25.33mmol，1.0eq.)的无水二氯甲烷(50ml)搅拌溶液中。于室温下，将该溶液搅拌30分钟，冷却至0℃。用25分钟滴加4(8.52g，30.39mmol，1.2eq.)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中。将该混合物缓慢(3h)温热至室温，并再搅拌12小时。于30℃真空下去除挥发物，将残留物溶于50％m/v柠檬酸水溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(5×100ml)萃取。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并于30℃真空浓缩，经快速层析残留乳白色固体(二氯甲烷∶甲醇19∶1v/v)，得到于三环的C-11为非对映体纯异构体6a和6b。
6a：
产量：5.75g，11.50mmol，45％
灰白色泡沫状物：M.p.：78-83℃
[M+H]+：500
HRMS(FAB+)：C26H31ClN3O5([M+H]+)：计算值：500.1953
实测值：500.1952
6b：
产量：3.00g，6.00mmol，24％
灰白色固体：M.p.：94-99℃
[M+H]+：500
HRMS(FAB+)：C26H31ClN3O5([M+H]+)：计算值：500.1953
实测值：500.1952
制备实施例201
步骤A
根据US5,151,423所述方法，但是用US3,419,565中的8-H类似物代替8-氯三环化合物，得到8-氢三环氯化物。
步骤B
根据制备实施例127步骤C所述方法，用制备实施例201步骤A的8-氢三环氯化物代替8-氯三环氯化物，分离目标化合物。
经柱层析(硅胶)分离异构体，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。
异构体A：C(11)-(S)：38％，MH+＝450。
异构体B：C(11)-(R)：31％，MH+＝450。
制备实施例202
步骤A
根据制备实施例127步骤C所述方法，用三环氯化物
代替8-氯三环氯化物，得到下式酸：
固体，51％产率，mp＝120.5-125.1℃。
实施例202A
根据与Njoroge等所述制备3-氨基loratadine基本相同的方法(J.Med.Chem.(1997)，40，4290)，但是用3-H酮(J.Het.Chem(1971)8，73)代替loratadine，制备目标化合物。
制备实施例203
于0℃，将制备实施例202A(1.62g，6.26mmol)逐份加至NO+BF4 -(0.81g，1.1eq.)的甲苯(10ml)溶液中。于0℃将产生的淤浆搅拌2.5小时，然后温热至室温。于回流下，将反应混合物加热2小时，冷却，用1N氢氧化钠中和，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用1N盐酸(2×25ml)、饱和的碳酸氢钠(1×25ml)和水(1×15ml)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩。粗品产物经快速层析纯化，用70∶30己烷∶乙酸乙酯混合液作为洗脱液，得到黄色固体(0.68g，42％产率)。LCMS：MH+＝262。
制备实施例204
根据与制备实施例201步骤A所述基本相同的方法，由制备实施例203的酮制备目标化合物，不经进一步纯化(0.66g，100％粗品产率)。
制备实施例205
将+NH4HCO2 -(2.44g，10eq.)加至制备实施例202A(2.00g，7.74mmol)和5％Pd/C(0.50g)的乙醇(100ml)溶液中，将产生的溶液加热至回流2小时。冷却该反应混合物，通过硅藻土过滤，减压浓缩。将残留物用水(100ml)稀释，用二氯甲烷(3×75ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机物，真空浓缩，得到黄色固体(1.22g，70％产率)，将其不经纯化使用：FABMS：MH+＝225。
制备实施例206
于0℃，将制备实施例205的目标化合物(1.22g，5.44mmol)逐份加至氯化铜(0.88g，1.2eq)和tBuONO(0.98ml，1.5eq)的乙腈(25ml)溶液中。将产生的溶液温热至室温，搅拌72小时。加入1M盐酸(10ml)骤冷反应混合物，用15％氢氧化铵中和，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用15％氢氧化铵(1×50ml)、1M盐酸(1×50ml)和饱和的碳酸氢钠洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物经快速层析纯化，用50∶50乙酸乙酯∶己烷混合液作为洗脱液，得到淡黄色固体(0.81g，61％产率)：CIMS：MH+＝244。
制备实施例207
根据与制备实施例201步骤A基本相同的方法，由制备实施例206的酮制备目标化合物，并不经进一步纯化使用。
制备实施例208
根据与制备实施例206基本相同的方法，但是用CuBr2代替CuCl2，制备目标化合物(1.33g，60％产率)：FABMS：MH+＝244。
制备实施例209
根据与制备实施例201步骤A基本相同的方法，但是用制备实施例208的酮，制备目标化合物，并不经进一步纯化使用。
制备实施例210
根据与制备实施例203基本相同的方法，但是用制备实施例205的化合物，制备目标化合物。
制备实施例211
根据与制备实施例201步骤A基本相同的方法，但是用制备实施例210的酮，制备目标化合物。
制备实施例212
根据与制备实施例127步骤C基本相同的方法，但是用制备实施例207制备的3-Cl，8-H三环氯化物代替3-H，8-Cl三环氯化物，制备目标化合物(C-11(S)-和(R)-异构体)。FABMS：MH+＝484。
实施例1
于室温下，将制备实施例5的目标化合物(0.44g，0.897mmol)在二氯甲烷(10ml)和THF(4ml)中搅拌至原料消耗完毕(TLC)。减压浓缩反应混合物以去除过量的TFA，将化合物再溶于二氯甲烷(5ml)中，用氯化物(42.0)
(0.37g，1.2eq.)和三乙胺(2.5ml，10eq.)处理，于室温下搅拌84小时。用饱和的碳酸氢钠(25ml)、水(25ml)和二氯甲烷(25ml)稀释反应混合物并分离。用二氯甲烷萃取水层，经硫酸钠干燥合并的有机物，减压浓缩。粗品产物经快速层析纯化，用5％(10％氢氧化铵的甲醇溶液)二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到褐色固体(0.45g，71％产率)。mp142-144℃；FABMS：MH+＝696。
实施例2
经制备性HPLC层析，用CHIRALPAK AD柱，用含有0.2％二乙胺的12％异丙醇的己烷溶液作为洗脱液，将实施例1的目标化合物分离为11(S)(+)-和11(R)(+)-非对映体：
11S，2R(+)-异构体：保留时间＝29.21分钟；[α]23.5 D＝+19.1(3.35mg，2.0ml氯仿中)；mp＝147-149℃；LCMS：MH+＝696。
11R，2R(+)-异构体：保留时间＝39.8分钟；[α]24.1 D＝+73.0(3.07mg，2.0ml氯仿中)；mp＝128-131℃；LCMS：MH+＝696。
实施例3
根据与实施例1所述基本相同的方法，但是用制备实施例6的目标化合物，制备目标化合物(0.085g，45％产率)。mp 103-106℃；LCMS：MH+＝705。
实施例4
根据与实施例3所述基本相同的方法，但是用制备实施例6.1的目标化合物，制备目标化合物。mp＝111-115℃；MH+＝703。
实施例5
根据与实施例1所述基本相同的方法，但是用制备实施例7的目标化合物，制备目标化合物)。mp 138-140℃；LCMS：MH+＝778。
实施例6
用4-吡啶乙酸N-氧化物(0.039g，1.5eq.)、NMM(0.03ml，1.5eq)、DEC(0.049g，1.5eq.)和HOBT(0.034g，1.5eq.)处理制备实施例8的目标化合物(0.10g，0.17mmol)(11S，2R(-)-异构体)的DMF(1.0ml)溶液，于室温下将产生的溶液搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠(10ml)骤冷反应混合物，用二氯甲烷(4×50ml)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并真空浓缩。粗品残留物经制备性TLC纯化，用15％(10％氢氧化铵的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到11S，2R异构体(0.044g，39％产率)。mp＝115-117℃；LCMS：MH+＝706。
根据基本相同的方法，但是用制备实施例8的外消旋物或11R，2R异构体，可得到相应的外消旋物或11R，2R异构体产物。
制备实施例7-9
根据与实施例6基本相同的方法，得到下式的化合物：
其中R14与下面表6定义相同。
表6
实施例10
用t-BuNCO(0.080ml，5.0eq)处理制备实施例8的目标化合物(11S，2R-异构体)(0.080g，0.14mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液。于室温下，将产生的溶液搅拌过夜并减压浓缩。粗品产物经制备性TLC纯化，用10％(10％氢氧化铵的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到目标化合物(0.045g，48％产率)。mp＝139-142℃；LCMS：MH+＝670。
实施例11
根据与实施例10所述基本相同的方法，但是用制备实施例8的11R，2R异构体，制备目标化合物。mp＝157-159℃；LCMS：MH+＝670。
实施例12-14
根据与实施例10所述基本相同的方法，但是用制备实施例9的目标化合物，制备下式的化合物
其中R14与下面表7中的定义相同。
表7
实施例15
向制备实施例8的目标化合物(11-外消旋物)(0.072g，0.12mmol)和TEA(0.010ml，1.1eq.)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入MeSO2Cl(0.01ml，1.1eq.)，于室温下将产生的溶液搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠(5ml)骤冷反应混合物，分离并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并真空浓缩。粗品残留物经制备性TLC纯化，用10％(10％氢氧化铵的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作为洗脱液(44mg，63％产率)。mp＝107-110℃；LCMS：MH+＝649。
根据基本相同的方法，但是分别用制备实施例8的目标化合物的11R，2R或11S，2R异构体，得到11R，2R或11S，2R异构体。
制备实施例16-18
根据与实施例15基本相同的方法，得到下式的化合物：
其中R14与下面表8定义相同。
表8
实施例19
根据与实施例1所述基本相同的方法，但是采用制备实施例7.3的目标化合物，获得目标化合物。mp＝133-138℃；LCMS：MH+＝682。
实施例20
将表1中制备实施例4的目标化合物(0.211g，1.4eq.)加至制备实施例51的酸(0.487g，0.90mmol)、DEC(0.201g，1.2eq.)、HOBT(0.73g，6.0eq.)和NMM(0.60ml，6.0eq.)的DMF(6.0ml)溶液中。于室温下，将产生的溶液搅拌3天。加入水使粗品产物从反应混合物中沉淀并过滤。经快速层析纯化残留物，用以0.5％增加的0.5％-3％的10％氢氧化铵的甲醇溶液的二氯甲烷溶液梯度进行洗脱，得到目标化合物(0.411g，67％产率)。mp＝178-179℃；MH+＝685。
实施例21
根据与实施例110所述基本相同的方法，但是采用制备实施例11步骤C的目标化合物。mp＝150-154℃；MH+＝682。
实施例22
根据与实施例110所述基本相同的方法，但是采用根据制备实施例11步骤A-C所述方法制备的胺代替制备实施例102步骤C的目标化合物，在制备实施例11步骤A中用二氯乙烷代替甲基碘。mp＝156-158℃；MH+＝680。
实施例24
步骤A
于室温下，将制备实施例12的目标化合物(0.23g，0.49mmol)的二氯甲烷(5.0ml)和TFA(3.0ml)搅拌2小时，真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(5.0ml)中，用TEA(0.45ml，2.0eq.)和氯化物(0.056g，0.33eq.)
处理，于室温下搅拌48小时。用饱和的碳酸氢钠(5.0ml)和水(15ml)稀释反应混合物，用二氯甲烷(2×50ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机物，减压浓缩。粗品产物经快速层析纯化，用15％(10％氢氧化铵的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到产物(0.063g，67％产率)。mp＝157℃(分解)；FABMS：MH+＝572。
步骤B
用过量的异氰酸环己酯处理步骤A的目标化合物(0.058g，0.101mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，于室温下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，经快速层析纯化，用8％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到目标化合物(0.062g，75％产率)。mp＝164-167℃；FABMS：MH+＝822。
实施例25
在浓氢氧化铵(3.0ml)和甲醇(3.0ml)中就实施例24的目标化合物(0.045g，0.0547mmol)搅拌过夜。真空浓缩产生的溶液，残留物经快速层析纯化，用15％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到目标化合物(0.022g，58％产率)。mp＝164-169℃；FABMS：MH+＝697。
实施例26
步骤A
将2.99g(15.09mmol)3-甲基组胺盐酸盐溶于100ml二氯甲烷中，接着将3.21g(31.70mmol)三乙胺溶于其中。于氮气下搅拌30分钟，然后分小份加入4.83g(18.87mmol)得自制备实施例44的酸酐，于氮气下搅拌30分钟。加入4.14g(16.60mmol)氯代甲酸苄酯并搅拌过夜。用100ml二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥有机层并真空浓缩。经650g硅胶快速层析，用97％二氯甲烷(氢氧化铵)-3％甲醇洗脱，得到为白色固体的产物。mp＝51.8-63.2℃。
步骤B
将4.9g步骤A的产物溶于30ml二氯甲烷中，加入13ml三氟乙酸。于氮气下搅拌过夜，然后真空浓缩。用乙醚研磨残留物，然后真空干燥，得到为澄清油状物的产物。
步骤C
将10.01g(11.04mmol)步骤B的产物溶于50ml含有5.6g(55.19mmol)三乙胺的二甲基甲酰胺中。滴加氯化物
的70ml二甲基甲酰胺溶液，于氮气下搅拌过夜。真空浓缩，将残留物溶于50ml二氯甲烷中。用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥有机层并真空浓缩。经640g硅胶快速层析纯化残留物，用97％二氯甲烷(氢氧化铵)-3％甲醇作为洗脱液，得到为褐色固体的产物，mp＝111.8-114.5℃，MH+＝677(FAB)。
实施例27
步骤A
将4.61g(6.8mmol)实施例26步骤C的产物溶于6ml乙酸、9ml5.7M(33％)HBr的乙酸溶液中。3小时后，经硅胶TLC(95％二氯甲烷(氢氧化铵)-5％甲醇)测定反应完成。加入25ml乙醚并于氮气下过滤产生的沉淀，得到5.8g褐色固体。经Chiralpack AD 5cm×50cm柱(Chiral Technologies)层析，用25％2-丙醇/己烷+0.2％二乙胺洗脱，流速为80ml/min，得到两个非对映体。
非对映体A：Mp＝122.2-130.2℃，MH+＝543(FAB)。
非对映体B：Mp＝122.1-130.2℃，MH+＝543(FAB)。
步骤B
将0.07g(0.129mmol)步骤A的非对映体A溶于2mL二氯甲烷中，接着加入0.021g(0.155mmol)4-氟苯基异氰酸酯，在氮气下搅拌过夜。用20ml二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。残留物经制备性硅胶TLC层析，用95％二氯甲烷(氢氧化铵)-5％甲醇洗脱，得到0.0179g为白色固体的产物。非对映体A：Mp＝143.1-145.2℃，MH+＝680(FAB)。
以类似的方法，使0.07g(0.129mmol)步骤A的非对映体B与4-氟苯基异氰酸酯反应，得到0.018g为白色固体的非对映体B产物。非对映体B：Mp＝140.1-149.4℃，MH+＝680(FAB)。
实施例28
根据实施例27的方法，使0.07g(0.129mmol)实施例27步骤A的产物与异氰酸叔丁酯反应，得到0.065g为白色固体的非对映体A产物。Mp＝125.1-133.5℃，MH+＝642(FAB)。
采用上述方法，但是用实施例27步骤A的非对映体B，得到0.052g为白色固体的非对映体B产物。Mp＝128.1-135.2℃，MH+＝642(FAB)。
实施例29
根据实施例27的方法，使0.10g(0.184mmol)实施例27步骤A的非对映体A与异氰酸异丙酯反应，得到得0.041g为白色固体的非对映体A产物。Mp＝128.1-133.3℃，MH+＝628(FAB)。
采用上述方法，但是用实施例27步骤A的非对映体B，得到0.040g为白色固体的非对映体B产物。Mp＝128.1-133.4℃，MH+＝628(FAB)。
实施例30
将0.116g(0.202mmol)实施例27步骤A的非对映体A溶于2ml二氯甲烷中，接着溶入0.02g(0.202mmol)三乙胺和0.24ml(0.24mmol)1.0M氯代甲酸异丙酯的甲苯溶液，于氮气下搅拌过夜。用20ml二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。残留物经制备性硅胶TLC层析，用95％二氯甲烷(氢氧化铵)-5％甲醇溶液洗脱，得到0.044g为白色固体的非对映体A产物。
采用上述方法，但是用实施例27步骤A的非对映体B，得到0.038g为白色固体的非对映体B产物。
非对映体A：Mp＝120.5-125.5℃，MH+＝629(FAB)。
非对映体B：Mp＝120.3-126.1℃，MH+＝629(FAB)。
实施例31
采用实施例30的方法，使0.07g(0.128mmol)实施例27步骤A的非对映体A与0.021g(0.142mmol)4-吗啉碳酰氯和0.035g(0.256mmo1)三乙胺反应，得到0.024g为白色固体的非对映体A产物。
采用上述方法，但是用实施例27步骤A的非对映体B，得到0.019g为白色固体的非对映体B产物。
非对映体A：Mp＝137.9-138.9℃，MH+＝656(FAB)。
非对映体B：Mp＝136.4-138.6℃，MH+＝656(FAB)。
实施例32
将0.07g(0.129mmol)实施例27步骤A的非对映体A溶于0.5ml二氯甲烷中，接着溶入0.033g(0.152mmol)二碳酸二叔丁酯中并于氮气下搅拌过夜。用20ml二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。残留物经制备性硅胶TLC层析，用95％二氯甲烷(氢氧化铵)-5％甲醇溶液洗脱，得到0.024g为白色固体的非对映体A产物。
采用上述方法，但是用实施例27步骤A的非对映体B，得到0.026g为白色固体的非对映体B产物。
非对映体A：Mp＝127.1-128.4℃，MH+＝643(FAB)。
非对映体B：Mp＝134.9-137.5℃，MH+＝643(FAB)。
实施例33
采用实施例30的方法，使0.05g(0.092mmol)实施例27步骤A的非对映体A与1.1g(0.10mmol)甲磺酰氯和0.019g(0.183mmol)三乙胺在1.5ml二氯甲烷中反应，得到0.011g为白色固体的非对映体A产物。
采用上述方法，但是用实施例27步骤A的非对映体B，得到0.032g为白色固体的非对映体B产物。
非对映体A：Mp＝138.1-144.6℃，MH+＝621(FAB)。
非对映体B：Mp＝139-145.1℃，MH+＝621(FAB)。
实施例34
将0.07g(0.129mmol)实施例27步骤A的非对映体A溶于1.0ml二甲基甲酰胺中，接着溶入0.023g(0.167mmol)4-氟苯甲酸、0.032g(0.167mmol)DEC、0.0225g(0.167mmol)HOBT和0.018ml(0.167mmol)N-甲基吗啉中，于氮气下搅拌过夜。真空浓缩，将残留物溶于20ml二氯甲烷中，用1N氢氧化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶快速层析，用93％二氯甲烷(氢氧化铵)-7％甲醇溶液洗脱，得到0.060g为白色固体的非对映体A产物。
采用上述方法，但是用实施例27步骤A的非对映体B，得到为白色固体的非对映体B产物。
非对映体A：Mp＝141.5-145.8℃，MH+＝665(FAB)。
非对映体B：Mp＝144.9-148.7℃，MH+＝665(FAB)。
实施例35
采用实施例34的方法，用4-氟苯乙酸代替4-氟苯甲酸，得到为白色固体的非对映体A产物。Mp＝132.8-140.1℃，MH+＝679(FAB)。
采用上述方法，得到为白色固体的非对映体B产物。Mp＝132.5-139.7℃，MH+＝679(FAB)。
实施例36
采用实施例34的方法，用4-吡啶乙酸N-氧化物代替4-氟苯甲酸，得到为白色固体的非对映体A产物，和为白色固体的非对映体B产物。非对映体A：Mp＝168.5-172.4℃，MH+＝678(FAB)。非对映体B：Mp＝168.9-172.3℃，MH+＝678(FAB)。
实施例37
采用实施例34的方法，用N-叔丁氧基-羰基-4-哌啶乙酸代替4-氟苯甲酸，得到为白色固体的非对映体A产物，和为白色固体的非对映体B产物。非对映体A：Mp＝135.1-142.1℃，MH+＝768(FAB)。非对映体B：Mp＝141.7-143.2℃，MH+＝768(FAB)。
实施例38
将0.23g(0.31mmol)实施例37的非对映体A产物溶于3ml二氯甲烷和3ml三氟乙酸中，于氮气下搅拌3.5小时。真空浓缩，将残留物溶于20ml二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层，残留物经制备性硅胶TLC层析，用80％二氯甲烷(氢氧化铵)-20％甲醇溶液洗脱，得到0.113g为白色固体的非对映体A产物。
采用上述方法，但是用实施例37步骤A的非对映体B，得到为白色固体的非对映体B产物。
非对映体A：Mp＝136.1-139.5℃，MH+＝668(FAB)。
非对映体B：MH+＝6668(FAB)。
实施例39
将0.073g(0.11mmol)实施例38的非对映体A产物溶于含有0.013g(0.121mmol)三甲基甲硅烷基异氰酸酯的3ml二氯甲烷中，于氮气下搅拌过夜。用5ml二氯甲烷稀释，用10ml饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。残留物经制备性硅胶TLC层析，用90％二氯甲烷(氢氧化铵)-10％甲醇溶液洗脱，得到0.032g为白色固体的非对映体A产物。
采用上述方法，但是用实施例38的非对映体B，得到为白色固体的非对映体B产物。
非对映体A：Mp＝148.2-151.3℃，MH+＝711(FAB)。
非对映体B：Mp＝148.1-150.4℃，MH+＝711(FAB)。
实施例40
将制备实施例51的羧酸(0.32g，0.596mmol)、制备实施例13的产物(0.108g，0.775mmol)、DEC(0.149g，0.775mmol)、HOBT(0.105g，0.775mmol)和0.13ml N-甲基吗啉溶于5ml DMF中，搅拌过夜。真空浓缩，将残留物溶于20ml二氯甲烷中。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，经硅胶快速层析纯化，用97％二氯甲烷(氢氧化铵)-3％甲醇溶液洗脱，得到0.2g为白色固体产物。采用制备性手性层析(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，流速100ml/min，15％2-丙醇/己烷+0.2％二乙胺)，分离非对映体。
非对映体A：Mp＝54-58℃，MH+＝657(FAB)。
非对映体B：Mp＝64-58℃，MH+＝657(FAB)。
实施例41
根据实施例40的方法，采用制备实施例14的产物代替制备实施例13的产物，得到为白色固体的产物。Mp＝116-123℃，MH+＝671(FAB)。
实施例42
根据实施例40的方法，采用制备实施例15的产物代替制备实施例13的产物，得到为白色固体的产物。
非对映体A：Mp＝115-120℃，MH+＝671(FAB)。
非对映体B：Mp＝98-101℃，MH+＝671(FAB)。
实施例43
根据实施例40的方法，采用制备实施例16的产物代替制备实施例13的产物，得到为白色固体的产物。Mp＝120-122℃，MH+＝685(FAB)。
实施例44
根据实施例40的方法，采用制备实施例17的产物代替制备实施例13的产物，得到为白色固体的产物。Mp＝101-103℃，MH+＝733(FAB)。
实施例45-59
根据实施例40的方法，采用得自制备实施例18-26的胺代替制备实施例13的产物，得到下式化合物：
其中R27与表9中定义相同。
表9
实施例60
步骤A
将实施例47的产物(0.148g，0.202mmol)溶于0.78ml二氯甲烷中，加入0.45ml三氟乙酸，于氮气下搅拌2小时。真空浓缩，将残留物溶于20ml二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩，得到为白色固体的胺。
步骤B
将步骤A的产物(0.05g，0.078mmol)溶于2ml二氯甲烷中，加入0.015g(0.118mmol)异氰酸环己酯。搅拌过夜并真空浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化，用99％二氯甲烷(氢氧化铵)-1％甲醇洗脱，得到为白色固体的异构体A产物。Mp＝138-142℃，MH+＝758(FAB)。
根据上述方法，但是用实施例48的产物代替实施例47步骤A的产物，得到为白色固体的异构体B产物。Mp＝130-139℃，MH+＝758(FAB)。
实施例61
步骤A
根据实施例60的方法，采用实施例47的产物，并在步骤B中用异氰酸叔丁酯代替异氰酸环己酯，得到为白色固体的异构体A产物。Mp＝127-132℃，MH+＝732(FAB)。
步骤B
根据实施例60的方法，但是在步骤A中用实施例48的产物代替实施例47的产物，并在步骤B中用异氰酸叔丁酯代替异氰酸环己酯，得到为白色固体的异构体B产物。Mp＝127-130℃，MH+＝732(FAB)。
实施例62
步骤A
将制备实施例43的酸(0.37g，1.12mmol)、制备实施例19的产物(0.29g，1.35mmol)、DEC(0.289g，1.46mmol)、HOBT(0.197g，1.46mmol)和N-甲基吗啉(0.25ml，2.24mmol)溶于20ml DMF中，于氮气下搅拌过夜。真空浓缩，将残留物溶于50ml二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化，用100％二氯甲烷(氢氧化铵)洗脱，得到白色固体。
步骤B
将步骤A的产物(0.59g，1.048mmol)溶于3ml二氯甲烷中，加入2.5ml三氟乙酸。搅拌过夜并真空浓缩。
步骤C
将步骤B的产物(0.5g，1.048mmol)、8-Cl-三环氯化物(0.359g，1.048mmol)和三乙胺(2.19ml，15.72mmol)溶于5ml二氯甲烷中，搅拌过夜。真空浓缩，经硅胶快速层析纯化，用95％二氯甲烷(氢氧化铵)-5％甲醇，得到白色固体产物。
步骤D
将步骤C的产物(0.27g，0.486mmol)溶于2ml二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(0.125g，0.57mmol)，搅拌2小时。真空浓缩，经制备性手性层析(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，流速100ml/min，5％2-丙醇/己烷+0.2％二乙胺)，分离非对映体。得到为白色固体的产物。
非对映体A：Mp＝93.1-99.8℃，MH+＝655(FAB)。
非对映体B：Mp＝93.1-99.8℃，MH+＝655(FAB)。
实施例63
根据实施例40的方法，用制备实施例27的产物代替制备实施例13的产物，得到为白色固体的产物。
异构体混合物1：Mp＝148-151℃，MH+＝687(FAB)。
异构体混合物2：Mp＝110-114℃，MH+＝687(FAB)。
实施例64
根据实施例40的方法，用制备实施例28的产物代替制备实施例13的产物，得到为白色固体的产物。Mp＝131-138℃分解，MH+＝687(FAB)。
实施例65
根据实施例40的方法，用制备实施例29的产物代替制备实施例13的产物，得到为白色固体的产物。
异构体混合物1：Mp＝148-157℃，MH+＝721(FAB)。
异构体混合物2：Mp＝120-126℃，MH+＝721(FAB)。
实施例66
根据实施例40的方法，用制备实施例30的产物代替制备实施例13的产物，得到为白色固体的产物。
异构体混合物1：Mp＝146-154℃，MH+＝657(FAB)。
异构体混合物2：Mp＝122-127℃，MH+＝657(FAB)。
实施例67
将制备实施例34的11R，2R(-)-非对映异构体(0.25g，0.46mmol)、4-吡啶乙酸N1-氧化物(0.0915g，0.598mmol)(见1998年2月17日授权的美国专利5719148的制备实施例61)、DEC(0.1146g，0.598mmol)、HOBt(0.0807g，0.598mmol)和4-甲基吗啉(0.0657ml，0.598mmol)溶于无水DMF(9ml)中，于氩气、25℃将该混合物搅拌96小时。根据实施例40步骤A所述方法处理反应物，经硅胶柱层析，用5％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(产率：78％，0.2434g)；FABMS：m/z 678.0(MH+)；δC(CDCl3)30.1，30.3，30.9，36.5，38.5，44.1，44.3，50.7，52.5；CH，53.4，78.3，～119.1，126.2，127.3，127.3，～129.1，130.6，132.3，～137.1，138.6，138.6，141.1，146.9；C，120.1，134.2，134.6，134.8，137.1，140.8，155.1，169.2，169.8；δH(CDCl3)4.31(1H，s，H11)，4.97(1H，宽峰s，C
HCO)，6.74(1H，宽峰s，Im-H5)，6.91(1H，宽峰s，Im-H4)，7.02(1H，宽峰s，Ar-H)，7.07-7.17(5H，m，CON
HCH2和Ar-H)，7.38(1H，宽峰s，Im-H2)，7.56(1H，s，Ar-H)，8.08(1H，d，Ar-H)，8.10(1H，d，Ar-H)和8.35ppm(1H，s，Ar-H2)；[α]D 23.2°+44.4°(c＝10.64mg/2m1，甲醇)。
实施例68
将制备实施例34的11S，2R(-)-非对映异构体(0.3g，0.552mmol)、4-吡啶基乙酸N1-氧化物(0.110g，0.718mmol)(见1998年2月17日的美国专利5719148)、DEC(0.1375g，0.718mmol)、HOBT(0.0969g，0.718mol)和4-甲基吗啉(0.0788ml，0.718mmol)溶于无水DMF(9ml)中，于氩气、25℃将该混合物搅拌19小时。根据实施例40步骤A所述方法处理反应物，经硅胶柱层析，用6％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(产率：80％，0.2847g)；FABMS：m/z 678.0(MH+)；δC(CDCl3)30.1，30.6，30.8，36.5，38.5，44.0，44.4，51.1，52.7；CH，53.4，78.5，～119.0，126.2/126.3，127.2/127.3，127.2/127.3，～129.2，130.3，132.4/132.6，～137.1，138.7，138.7，141.2/141.5，147.0/147.2；C，120.1，134.2/134.4，134.3，134.9，136.9，141.5，154.4/154.7，168.8/169.2，169.0/169.9；δH(CDCl3)4.30(1H，s，H11)，4.96(1H，宽峰s，C
HCO)，6.64(1H，宽峰s，CON
HCH2)，6.89-7.02(3H，宽峰重叠，Im-H5，Im-H4和Ar-H)，7.10-7.18(4H，m，Ar-H)，7.33(1H，宽峰s，Im-H2)，7.59(1H，s，Ar-H)，8.08(1H，d，Ar-H)，8.10(1H，d，Ar-H)和8.37ppm(1H，s，Ar-H2)；[α]D 23.4°+6.9°(c＝10.48mg/2ml，甲醇)。
实施例69
将得自制备实施例34的11R，2R(-)-非对映异构体(0.3g，0.552mmol)、1-氨基羰基-4-哌啶基乙酸(0.1335g，0.718mmol)(制备实施例33)、DEC(0.1375g，0.718mmol)、HOBt(0.0969g，0.718mmol)和4-甲基吗啉(0.157ml，1.436mmol)溶于无水DMF(7ml)中，于氩气、25℃将该混合物搅拌68小时。根据上述制备实施例40步骤A的方法处理该反应物，经硅胶柱层析纯化，用6％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物：产量：0.3547g，90％；LCMS：m/z 711.2(MH+)；δC(CDCl3)30.3，30.4，31.2，32.0，32.0，36.6/37.2，39.3/39.6，43.9，44.4，44.4，44.4，51.0，51.8；CH，32.9，53.0，78.7，118.9，126.2，129.7，130.5/130.7，132.3，137.3，141.3，147.0；C，120.3，134.3，135.1，137.3，141.1，155.1，157.9，170.0，171.9；δH(CDCl3)4.30(1H，s，H11)，4.89(2H，s，NCON
H 2)，4.98(1H，s，CHCO)，6.92(1H，宽峰s，Im-H5)，6.99(1H，宽峰s，Im-H4)，7.07-7.14(3H，m，Ar-H)，7.41(1H，宽峰s，Im-H2)，7.57(1H，s，Ar-H)，7.59(1H，宽峰s，CON
HCH2)和8.35ppm(1H，s，Ar-H2)；[α]D 20.0°+35.5°(c＝9.40mg/2ml，甲醇)。
实施例70
根据实施例69的方法，但是用制备实施例34的11S，2R(-)-非对映异构体代替11R，2R(-)-非对映异构体，并于氩气下搅拌96小时而不是68小时，得到目标化合物：产量：0.3241g，83％；LCMS：m/z 711.2(MH+)；δC(CDCl3)30.2，30.6，31.1，32.0，32.0，36.5/36.8，39.6/39.7，43.8，44.4，44.4，44.4，51.3，51.6；CH，32.9，53.0，78.8，119.0，126.3/126.4，129.4，130.4/130.6，132.5/132.6，137.1，141.5，147.1；C，120.2，134.3，135.0，137.1，141.5，155.1，158.1，170.3，172.4；δH(CDCl3)4.29(1H，s，H11)，4.55(2H，s，NCON
H 2)，4.98(1H，s，C
HCO)，6.23(1H，t，CON
HCH2)，6.92(1H，宽峰s，Im-H5)，703(1H，宽峰s，Im-H4)，7.10-7.17(3H，m，Ar-H)，7.43(1H，宽峰s，Im-H2)，7.59(1H，s，Ar-H)和8.37ppm(1H，s，Ar-H2)；[α]D 23.1°+1.0°(c＝10.00mg/2ml，甲醇)。
实施例71
将吡啶-4-酰基叠氮化物N1-氧化物(J.Med.Chem.，1998，41，877-893)(0.346g，2.30mmol)溶于无水甲苯(30ml)中，于氩气、110℃将该溶液加热回流1小时。将该溶液冷却至室温，加入制备实施例141的C11-外消旋目标化合物(0.250g，0.46mmol)。于25℃搅拌该混合物22小时。将溶液蒸发至干，残留物经硅胶柱层析纯化，用4％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物：产量：0.1265g，32％；LCMS：m/z 679.2(MH+)；δC(CDCl3)CH2：30.3，30.6，31.0/31.1，36.7/36.8，42.6，44.6，51.0/51.3，52.4/52.6；CH，55.1/55.2，78.8，115.8，115.8，119.2，126.3，129.1，130.5/130.6，132.7，137.2，138.6，138.6，141.4，147.0/147.2；C：120.2，134.2，134.3，134.9，136.9，136.9，141.3，155.0，155.2，170.4；δH(CDCl3)4.34(1H，s，H11)，4.67(1H，s，C
HCO)，6.89(1H，d，Im-H5)，6.99(1H，d，Im-H4)，7.10-7.15(3H，m，Ar-H)，7.46(2H，d，Ar-H)，7.59(1H，宽峰s，Im-H2)，7.90(2H，d，Ar-H)，8.39(1H，s，Ar-H2)和9.77(1H，宽峰s，NCON
H)。
实施例72
步骤A
将1-N-叔丁氧基羰基哌啶-3-酰基叠氮化物(上述制备实施例35步骤B)(1.177g，4.63mmol)溶于无水甲苯(150ml)中，于氩气、110℃将该溶液加热回流1小时。将该溶液冷却至室温，分三份(于0小时加1.47mmol、于69小时加入2.21mmol和于93小时加入0.95mmol)加入制备实施例141的C11-外消旋目标化合物(0.4g，0.735mmol)的无水二氯甲烷(26ml)溶液中。于25℃搅拌该混合物117小时。将溶液蒸发至干，残留物经硅胶柱层析纯化，用4％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物：产量：0.1265g，32％；LCMS：m/z 679.2(MH+)；δC(CDCl3)CH3：28.5，28.5，28.5；CH2：30.5，30.6，31.2/31.3，32.5，32.5，36.6，41.8，42.7，42.7，44.6，50.9/51.1，51.9/52.2；CH，48.2，54.9/55.0，78.9/79.0，-119.0，126.4/126.5，-129.6，130.5/130.6，132.8，-137.1，141.3/141.4，147.1/147.3；C：79.6，120.3，134.5，134.7，136.9，141.1，154.7，154.8，157.6，171.0；δH(CDCl3)1.46(9H，s，CH3)，4.33(1H，S，H11)，4.41(1H，宽峰s，CHCO)，5.18(1H，d，NCON
H)，6.55(1H，宽峰m，CON
HCH2)，6.92(1H，宽峰s，Im-H5)，7.08(1H，宽峰s，Im-H4)，7.10-7.15(3H，m，Ar-H)，7.50(1H，宽峰s，Im-H2)，7.59(1H，d，Ar-H)和8.40ppm(1H，s，Ar-H2)。
步骤B
将上述步骤A的目标化合物(0.2361g，0.307mmol)溶于甲醇(1.61ml)，加入10％(v/v)浓硫酸的二氧六环(4.18ml)溶液。于氩气、25℃将该混合物搅拌1小时。经BioRad_AG1-X8(OH-)树脂过滤该混合物，用甲醇洗涤。将合并的洗脱液蒸发至干，残留物经硅胶柱层析，用20％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物：产量：0.1984g，97％；LCMS：m/z 669.2(MH+)；δC(CDCl3)CH2：30.3，30.5，30.9，31.6，31.6，36.3/36.4，42.3，42.3，42.3，44.3，50.8/51.2，52.1/52.4；CH，47.2/47.3，54.8，78.9，119.1，126.3，129.0，130.5/130.6，132.7，137.5，141.3，147.0/147.1；C：120.1，134.2/134.3，134.9，136.9，141.2，155.2，157.7/157.8，171.2；δH(CDCl3)4.29(1H，s，H11)，4.61(1H，宽峰s，C
HCO)，5.72(1H，宽峰m，NCON
H)，6.85(1H，m，CON
HCH2)，6.92(1H，宽峰s，Im-H5)，6.99(1H，宽峰s，Im-H4)，7.10-7.15(3H，m，Ar-H)，7.57(1H，s，Ar-H)，7.66(1H，宽峰s，Im-H2)和8.37ppm(1H，s，Ar-H2)。
步骤C
将上述步骤B的目标化合物(0.195g，0.291mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.394ml，2.91mmol)。于氩气、25℃搅拌该混合物20小时。再加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.188ml，0.873mmol)，将该混合物共搅拌23小时。用二氯甲烷(900ml)稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至于。残留物经硅胶柱层析，用4％(10％浓氢氧化铵甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物：产量：0.1325g，64％；LCMS：m/z 712.2(MH+)；δC(CDCl3)CH2：30.3/30.4，30.6，31.0/31.1，32.4，32.4，36.5，42.0，43.4，43.4，44.4，50.9/51.2，52.4/52.6；CH，48.1，54.9/55.0，78.9，119.0，126.3/126.4，129.4，130.5/130.6，132.7，137.3，141.3/141.4，147.1/147.2；C：120.2，134.2/134.3，135.1，136.9，141.2，155.1，157.8/157.9，158.1，171.4/171.5；δH(CDCl3)4.31(1H，s，H11)，4.53(1H，宽峰s，C
HCO)，4.75(2H，宽峰s，NCON
H 2)，5.73(1H，d，NCON
H)，6.65(1H，t，CON
HCH2)，6.92(1H，宽峰s，Im-H5)，7.04(1H，宽峰s，Im-H4)，7.10-7.15(3H，m，Ar-H)，7.46(1H，s，Ar-H)，7.58(1H，宽峰s，Im-H2)和8.38ppm(1H，s，Ar-H2)。
实施例73
将得自上述制备实施例38步骤D的11R，2R(+)-非对映异构体(0.1647g，0.294mmol)、4-吡啶基乙酸N1-氧化物(0.0586g，0.382mmol)、DEC(0.0733g，0.382mmol)、HOBt(0.0517g，0.382mmol)和4-甲基吗啉(0.042ml，0.382mmol)溶于无水DMF(5ml)中，于氩气、25℃将该混合物搅拌25小时。根据上述制备实施例40步骤A的方法处理该反应物，经硅胶柱层析纯化，用2％→6％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物：(产量：0.1048g，51％)；SIMS：m/z 694.5(MH+)；δC(CDCl3)30.0，30.4，31.0，36.7，38.5，44.1，44.5，50.5，51.3；CH，53.6，63.6，119.1，126.4，127.4，127.4，-129.1，130.7，130.8，133.4，-137.2，138.4/138.6，138.7，138.7；C，118.5，133.3，134.6，134.9，140.4，141.4，147.4，169.2，169.9；δH(CDCl3)4.98(1H，宽峰s，C
HCO)，5.70(1H，s，H11)，6.92/6.97(1H，宽峰s，Im-H5)，7.01(1H，宽峰s，Im-H4)，7.08-7.18(5H，m，Ar-H)，7.43/7.51(1H，宽峰s，Im-H2)，7.79(1H，t，CON
HCH2)，8.05(1H，d，Ar-H)，8.09(2H，d，Ar-H)，8.26/8.31ppm(1H，s，Ar-H2)；[α]D 20.0°+82.8°(c＝9.11mg/2ml，甲醇)。
实施例74
将得自上述制备实施例38步骤D的11S，2R(-)-非对映异构体(0.1576g，0.281mmol)、4-吡啶基乙酸N1-氧化物(0.0560g，0.366mmol)、DEC(0.0702g，0.366mmol)、HOBt(0.0495g，0.366mmol)和4-甲基吗啉(0.040ml，0.366mmol)溶于无水DMF(5ml)中，于氩气、25℃将该混合物搅拌26小时。根据上述制备实施例40步骤A的方法处理该反应物，经硅胶柱层析纯化，用2％→6％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物：(产量：0.1017g，50％)；SIMS：m/z 694.5(MH+)；δC(CDCl3)29.7，30.5，30.8，36.5，38.4，44.2，44.3，50.1，52.3；CH，53.4，63.6，-119.0，126.4，127.4，127.4，-129.1，130.3，130.9，133.3，-137.3，138.3/138.7，138.7，138.7；C，118.4，133.3，134.6，134.8，140.1，141.6，147.4，169.2，169.9；δH(CDCl3)4.97(1H，宽峰s，C
HCO)，5.71(1H，s，H11)，6.58(1H，t，CON
HCH2)，6.88(1H，宽峰s，Im-H5)，6.98/7.03(1H，宽峰s，Im-H4)，7.09-7.21(5H，m，Ar-H)，7.34/7.41(1H，宽峰s，Im-H2)，8.09(1H，d，Ar-H)，8.10(2H，d，Ar-H)，8.27/8.28ppm(1H，s，Ar-H2)；[α]D 20.0°-12.7°(c＝10.08mg/2ml，甲醇)。
实施例75
将3-溴-8，11-二氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，5]环庚[1，2-b]吡啶N1-氧化物(制备实施例38步骤C)(0.2656g，0.74mmol)溶于无水二氯甲烷(3.8ml)中，加至1-[2-[N-[3-1H-咪唑-1-基)丙基]-2(R)-哌嗪甲酰胺]-2-氧代乙基-1-哌啶甲酰胺(上述制备实施例40步骤B)(0.3g，0.74mmol)和三乙胺(1.0316ml，7.40mmol)的无水二氯甲烷(6ml)溶液中，于氩气环境、25℃搅拌该混合物19小时。该溶液直接经硅胶柱层析纯化，用3.5％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物。产量：0.3727g，69％；LCMS：m/z 727.2(MH+)；δC(CDCl3)CH2：29.9/30.1，30.4/30.5，31.1/31.2，32.0，32.0，36.5/36.6，39.6，44.0/44.4，44.0/44.4，44.4，44.4，50.5/50.7/51.1，52.1；CH，32.9，53.0/53.1，63.8，-119.2，126.4/126.5，-129.4，130.5/130.7，130.9，133.4，-137.2，138.4；C，118.5，133.3/133.4，134.8/134.9，140.2/140.5，141.4/141.6，147.6/147.8，158.1，169.3/170.2，171.4/172.0；δH(CDCl3)4.60(2H，s，NCONH2)，4.98(1H，宽峰s，C
HCO)，5.69(1H，s，H11)，6.29/6.53(1H，t，CON
HCH2，分别为S(-)和R(+)异构体的C11)，6.92(1H，宽峰s，Im-H5)，7.05(1H，宽峰s，Im-H4)，7.14(2H，m，Ar-H)，7.18(1H，m，Ar-H)，7.20(1H，m，Ar-H)，7.56(1H，宽峰s，Im-H2)和8.27ppm(1H，s，Ar-H2)。
实施例76
方法1
将3-溴-8，11-二氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，5]环庚[1，2-b]吡啶N1-氧化物(制备实施例38步骤C)(0.2818g，0.785mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)中，加至N1-环己基-N2-[3-1H-咪唑-1-基)丙基]-1，2(R)-哌嗪二甲酰胺](见下)(0.2844g，0.785mmol)和三乙胺(1.094ml，7.85mmol)的无水二氯甲烷(4.5ml)溶液中，于氩气环境、25℃搅拌该混合物67小时。该溶液直接经硅胶柱层析纯化，用3％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物的外消旋混合物。产量：0.4664g，87％。该混合物经Chiralpak AD_柱(50×5cm)制备性HPLC纯化，用65％己烷-35％异丙醇-0.2％二乙胺作为洗脱剂，顺序得到11S，2R(-)-非对映异构体和11R，2R(+)-非对映异构体的洗脱液。
11S，2R(-)-非对映异构体，产量0155.5g；LCMS：m/z 684.2(MH+)；δC(CDCl3)25.0，25.1，25.6，30.1，30.5，31.1，33.7，33.7，36.4，42.4，44.5，50.2，51.5；CH，49.9，54.8，64.1，119.1，126.5，129.3，130.5，130.8，133.5，137.2，138.4；C，118.4，133.1，134.9，140.2，141.4，147.8，157.6，171.2；δH(CDCl3)4.53(1H，宽峰s，C
HCO)，4.91(1H，d，NCON
H)，5.68(1H，s，H11)，6.62(1H，t，CON
HCH2，)，6.94(1H，宽峰s，Im-H5)，7.08(1H，宽峰s，Im-H4)，7.15(1H，m，Ar-H)，7.17(1H，s，Ar-H)，7.21(1H，s，Ar-H)，7.23(1H，m，Ar-H)，7.55(1H，宽峰s，Im-H2)和8.27ppm(1H，s，Ar-H2)；[α]D 20.0°-33.1°(c＝8.76mg/2ml，甲醇)。
11R，2R(+)-非对映异构体，产量0.1890g；LCMS：m/z 684.2(MH+)；δC(CDCl3)25.1，25.1，25.6，30.3，30.7，31.1，33.7，33.7，36.5，42.3，44.7，50.2，50.7；CH，50.0，55.0，64.2，119.1，126.3，128.8，130.6，130.9，133.5，137.2，138.5；C，118.5，133.1，134.7，140.4，141.4，147.5，157.5，171.1；δH(CDCl3)4.52(1H，宽峰s，C
HCO)，4.95(1H，d，NCON
H)，5.69(1H，s，H11)，6.97(1H，t，NCON
HCH2)，6.97(1H，宽峰s，Im-H5)，7.10(1H，宽峰s，Im-H4)，7.13(1H，m，Ar-H)，7.18(2H，s，Ar-H)，7.21(1H，m，Ar-H)，7.69(1H，宽峰s，Im-H2)和8.27ppm(1H，s，Ar-H2)；[α]D 20.0°+49.9°(c＝10.23mg/2ml，甲醇)。
原料反应剂N1-环己基-N2-[3-1H-咪唑-1-基)丙基]-1，2(R)-哌嗪二甲酰胺根据制备实施例5的方法获得，但是用
代替
根据制备实施例8步骤B的方法用TFA对得到的BOC保护的化合物去保护。
方法2
将11S，2R(-)-非对映异构体(以上制备实施例38步骤D)(1mg，0.00179mmol)溶于无水二氯甲烷(0.05ml)中，加入异氰酸环己酯(0.0023ml，0.0179mmol)。于25℃、氩气环境下将该混合物搅拌0.5小时。将溶液蒸发至干，得到目标化合物，经手性HPLC证明与上述方法1制备的11S，2R(-)-非对映异构体相同。
实施例77
于室温(20℃)，将制备实施例74的咪唑(反应剂2)(250mg，1.16mmol)加至BOC-酸(反应剂1，见制备实施例41)(0.45g，0.842mmol)、EDCI(200mg，1.043mmol)、HOBT(130mg，0.962mmol)和N-甲基吗啉(0.2ml，1.81mmol)的DMF(无水，2ml)溶液中。于20℃将得到的溶液搅拌过夜，蒸发溶剂，加入水(70ml)和乙酸乙酯(120ml)。分离有机层，用10％碳酸钠溶液(50ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，得到油状物，将其经硅胶层析，用100％乙酸乙酯洗脱，得到为白色固体的产物(300mg)，为4种异构体A、B、C和D的混和物。
质谱：高分辨率(ES)理论值(MH+)：732.2316，实测值：732.2332。
实施例78
步骤A
将实施例77的目标化合物(异构体A、B、C和D)(150mg，0.205mmol)的50％三氟乙酸-二氯甲烷溶液于20℃搅拌3小时。蒸发溶剂，加入水(25ml)和10％氢氧化钠(4ml)，然后用二氯甲烷(2×100ml)萃取。分离有机层，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到固体，将其经硅胶层析纯化，用含有2％氢氧化铵的3％氢氧化钠-二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的产物(70mg，54％产率)。
得到为2种异构体(C和D)混合物的产物(产物1)。质谱FABS(MH)632。
进一步洗脱，得到白色固体(25mg，20％产率)。该产物为2种异构体(A和B)混合物的产物(产物2)。质谱FABS(MH+)632。
采用Chiralcell AD柱将产物2分离为单一的异构体，用40％异丙醇-己烷洗脱，得到为白色固体的异构体A，FABS(MH+)632。进一步洗脱，得到为白色固体的异构体B，FABS(MH+)632。
根据下面步骤B所示，将产物1衍生并分离为异构体C和D成分。
步骤B
于0℃，将二碳酸二叔丁酯(65mg，0.29mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加至产物1(步骤A，异构体C和D)(150mg，0.237mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，然后于20℃搅拌10分钟。将该反应物冷却至0℃，加入水(5ml)、10％氢氧化钠(2ml)和二氯甲烷(10ml)。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，得到油状物，将其经硅胶层析，用3％v/v甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的产物(150mg)，为2种异构体的混合物，经Chiralcell AD柱分离，用30％异丙醇-己烷/0.2％二乙胺洗脱，得到异构体C 60mg。质谱(FABS，MH+)C38H44N5O3BrCl：计算值：734.2296；实测值：734.2304。进一步洗脱得到异构体D 70mg。质谱(FABS，MH+)计算值：734.2296；实测值：734.2305。
实施例79
步骤A
根据实施例78步骤A的方法，去除步骤B的异构体C产物的BOC基团，得到为白色固体的异构体C目标产物(质谱，MH+)FABS632。
步骤B
于0℃，将异氰酸环己酯(0.025ml，0.19mmol)加至异构体A(实施例78步骤A)(25mg，0.039mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，然后于20℃搅拌30分钟。加入二氯甲烷(20ml)和水(20ml)。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，得到残留物，将其经硅胶层析，用2％v/v甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的产物(异构体A)：高分辨率质谱(ES)C40H47O2N6ClBr计算值：757.2632(Br＝79)，实测值：757.2643。
根据上述方法，但是用等量的异构体B(实施例78步骤A)代替异构体A，得到目标产物(异构体B)。质谱(FABS，HRMS)计算值：759.2612(Br＝81)，实测值：759.2626。
根据上述方法，但是用等量的异构体C(实施例79步骤A)代替异构体A，得到目标产物异构体C。质谱(ES，MH+)757(Br＝79)。
根据上述方法，但是用异构体C和D的混合物(得自实施例78步骤A的产物1)，得到为目标化合物C和D的异构体混合物。质谱(ES，MH+)757。
实施例80
于20℃，将氯代甲酸乙酯(0.1ml，1.04mmol)加至异构体A(实施例78步骤A)(20mg，0.03mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。加入三乙胺(0.1ml，0.7mmol)，于20℃将该溶液搅拌30分钟。蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用含有2％氢氧化铵的3％v/v甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的异构体A产物(20mg)。质谱(ES，MH+)704。
根据上述方法，但是用等量的异构体B(实施例78步骤A)代替异构体A，得到目标产物异构体B。质谱(ES，MH+)704；HRMS(ES)计算值：704.2003(Br＝79)，实测值：704.2012。
实施例81-85
根据实施例127和80的方法，但是采用制备实施例9.1或111.1的目标化合物以及适当的异氰酸酯或氯代甲酸酯，得到下式的化合物：
其中R8和R14与表10定义相同。
表10
经Chiralcell AD柱分离实施例83和84的化合物。
实施例86
根据实施例77-79的方法，但是在实施例77中用相当量的1-(3-氨基丙基)咪唑代替制备实施例74中的N-苄基取代的咪唑，得到目标化合物。
11S-异构体：质谱(FABS，MH+)667(Br＝79)HRMS(MH)C33H41N6O2Cl(81)Br计算值：669.2142：实测值：669.2151。
11R-异构体：FABS(MH+)667。
实施例86A
采用制备实施例1步骤D的咪唑，并根据实施例77和实施例79步骤A的方法，得到下列化合物：
然后根据实施例79步骤B的方法使该化合物与异氰酸环己酯反应。质谱(FABS，MH)695(Br＝79)669.2142。
实施例87-97
根据实施例77-80方法，但是采用11(R)-异构体，得到下式化合物：
其中R14与表11中定义相同。
表11
实施例98
将制备实施例45的产物(0.6g)溶于6ml二氯甲烷中，加入6ml三氟乙酸，将反应混合物搅拌2小时。2小时后，将反应混合物蒸发，得到油状物。将该油状物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺(0.445ml，3eq.)，加入3-溴-8，11-二氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶(0.39g，113mmol)，将该反应混合物搅拌24小时。将反应混合物加至盐水中，用乙酸乙酯将产物萃取3次，减压蒸发溶剂后得到粗品油状物，将其经硅胶柱层析纯化，用2％→4％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂。合并含有产物的组分，得到0.34g纯品目标化合物。经ChiralTechnologies AD柱HPLC将化合物分离为纯品对映体形式，用20％异丙醇/己烷洗脱。异构体1：mp＝148.3-157.5℃；异构体2：mp＝148.3-157.5℃。
实施例99
将制备实施例48的产物(0.487g)溶于3ml二氯甲烷中，加入3ml三氟乙酸，将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺(1.42ml，10eq.)，加入3-溴-8，11-二氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶(化合物号42.0)(0.45g，1.2eq)，将该反应混合物搅拌24小时。将反应混合物加至盐水中，用乙酸乙酯将产物萃取3次，减压蒸发溶剂后得到粗品油状物，将其经硅胶柱层析纯化，用2％→4％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂。合并含有产物的组分，得到0.26g纯品目标化合物，为异构体的混合物。经Chiral Technologies AD柱HPLC将异构体分离，用20％-30％异丙醇/己烷洗脱。异构体1：mp＝192.7-194.3℃；异构体2：mp＝189.2-190.7℃。
实施例100
在10ml二氯甲烷和15μl水的混合物中搅拌制备实施例52的目标化合物(0.3g，0.5mmol)，加入Dess-Martin Periodinane(0.32g，1.5eq)，于室温下搅拌反应混合物。24小时后，用20％硫代硫酸钠溶液和碳酸氢钠溶液依次洗涤反应混合物，真空蒸发至干。将化合物溶于二氯甲烷中，向反应混合物中加入预混合的4-碘-1-三苯甲基-咪唑(89mg)和乙基溴化镁(3M乙醚溶液，66μl)溶液，于室温下搅拌4小时。将反应混合物倾至饱和的氯化铵溶液中，用二氯甲烷萃取产物，得到粗品产物，经制备性TLC纯化，经用TFA去保护并用(BOC)2O引入Boc基团后，得到52mg目标化合物。
实施例101-102
根据与实施例98-100所述类似的方法，得到下列化合物：
将制备实施例58的目标化合物溶于1ml二氯甲烷中，加入68μl叔丁基异氰酸酯，搅拌该反应混合物。蒸发反应混合物，得到粗品产物，在33％HBr/HOAc中搅拌，加至乙醚中，收集为褐色固体的产物并经制备性薄层层析后，得到20mg目标产物。FABMS M+1＝659。
实施例104
将实施例103的目标化合物(50mg)溶于5ml二氯甲烷中，加入0.5ml乙酸酐。18小时后将反应混合物蒸发至干，经制备性TLC层析，得到39mg纯品目标产物。FABMS MH+＝699。
实施例105
根据与制备实施例52所述基本相同的方法，但是用1-(3-氨基丙基)-2-氨基咪唑代替1-氨基-3-丙醇，制备目标化合物，以65％的产率得到目标产物。FABMS MH+＝660。
实施例106
根据实施例104所述方法，但是用制备实施例105的目标化合物代替实施例103的目标化合物，并用三氟乙酸酐代替乙酸酐，制备目标化合物，得到纯品目标产物。FABMS MH+＝756。
实施例107
根据实施例104所述方法，但是用三氟乙酸酐代替乙酸酐，得到纯品目标产物。FABMS MH+＝755。
实施例108
根据实施例110所述方法，但是用制备实施例60的目标化合物代替制备实施例102步骤C的目标化合物并用异氰酸叔丁酯代替异氰酸环己酯，制备目标化合物，得到纯品目标产物。FABMS MH+＝688。
实施例109
根据制备实施例52所述方法，但是用2-S-苄基-3-R，S-羟基-组胺代替1-氨基-3-丙醇，制备目标化合物。FABMS MH+＝737。
实施例110
将制备实施例102步骤C的目标化合物(0.28g，2mmol)、制备实施例44的目标化合物(0.5g，2mmol)和无水二氯甲烷(5ml)的混合物于室温下搅拌15分钟。加入异氰酸环己酯(0.51ml，4mmol)，于室温下将该反应混合物搅拌48小时。真空浓缩反应混合物，用二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(10ml稀释残留物，于室温下搅拌过夜。真空浓缩产生的混合物，用无水DMF(5ml)稀释，向其中加入N-甲基吗啉(2.2ml，20mmol)和三环氯化物(化合物号42.0)(0.83g，2mmol)。于室温下将反应混合物搅拌过夜，真空浓缩，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的5％甲醇-95％二氯甲烷溶液洗脱，得到为非对映体混合物的目标化合物(褐色固体，95mg，7％，MH+＝682，mp＝118.4℃)。
实施例111
根据与用于实施例110的目标化合物制备类似的方法，但是用制备实施例103的目标化合物，得到为非对映体混合物的目标化合物(棕色，粘的固体，28.7mg，2％，MH+＝696，mp＝79.3℃)。
实施例112
根据与用于实施例110的目标化合物制备类似的方法，但是用制备实施例104的目标化合物，得到为非对映体混合物的目标化合物(褐色固体，18.5mg，1％，MH+＝710，mp＝63.8-67.4℃)。
实施例113
向制备实施例51的目标化合物(10.04g，19mmol)中加入HOBT(3.34g，25mmol)、DEC(4.79g，25mmol)、制备实施例74的目标化合物(4.32g，20mmol)、NMM(5.5ml，50mmol)和无水DMF(20ml)。于室温、氮气下将该混合物搅拌过夜，真空浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥有机相，分离并真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的2％甲醇-98％二氯甲烷溶液洗脱，得到为非对映体混合物的目标化合物(4.92g，36％，MH+＝733)。
实施例114
采用实施例113所述方法，但是用下面的N-取代的咪唑基烷基胺，可以得到所需化合物。
实施例115-126
采用实施例113所述方法，但是用表12中的N-取代的咪唑基烷基胺(咪唑)和制备实施例51的羧酸，可以得到表12的产物。
表12
实施例127
向制备实施例109的目标化合物(11R，2R非对映体B，1.7g，2.7mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入异氰酸环己酯(0.38ml，2.9mmol)，于室温、氮气下将得到的溶液搅拌1.5小时。真空浓缩溶液，经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的2％甲醇-98％二氯甲烷溶液洗脱，得到为淡黄色固体的目标化合物(1.98g，84％，MH+＝758)。
实施例128-148
采用实施例127所述方法，但是用表13中的异氰酸酯和制备实施例的化合物，得到表13中的产物。
表13
实施例149
向制备实施例109的目标化合物(11S，2R非对映体A，50mg，0.08mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.02ml，0.16mmol)和三乙胺(0.03ml，0.2mmol)，于室温、氮气下将得到的溶液搅拌过夜。用二氯甲烷稀释该溶液，用1N氢氧化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到残留物，将其经制备性硅胶板层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的5％甲醇-95％二氯甲烷溶液洗脱，得到为灰白色固体的目标化合物(54.4mg，93％，MH+＝737)。SCH
实施例150-217
采用与实施例149所述类似的方法，用表14中给出的相应的酰氯、氯代甲酸酯、氨基甲酰氯、二碳酸酯、酸酐或磺酰氯(亲电试剂栏)处理表14中的制备实施例的目标化合物(非对映体A或B)，得到列于表14中的N-取代的芳烷基或杂芳基烷基产物。
表14
实施例218
根据实施例149所述的方法，使制备实施例109的目标化合物(非对映体A)与
反应，得到化合物
实施例219
根据实施例149的方法，使制备实施例109的目标化合物(非对映体A)与
反应，得到化合物
实施例220
根据制备实施例51的方法，但是用3，8-二氯三环醇
代替3-Br-8-Cl三环醇，可制备下面的化合物
如果采用实施例113的方法，使上述化合物与制备实施例95.1的目标化合物反应，则得到下面的化合物：
如果采用制备实施例109的方法，使用上述化合物，可得到下面的化合物：
如果采用实施例149的方法，使用上述化合物和化合物：
，可得到下面的化合物：
实施例220A
若采用实施例220的方法，但是在实施例113的步骤中用制备实施例90的目标化合物代替制备实施例95.1的目标化合物，则可获得下面的化合物：
实施例221
向制备实施例109的目标化合物(11S，2R非对映异构体A，75mg，0.12mmol)溶于无水DMF(1ml)中的溶液中加入HOBT(32mg，0.24mmol)、DEC(45.4mg，0.24mmol)和异戊酸(0.026ml，0.24mmol)，于室温、氮气下将得到溶液搅拌过夜。真空浓缩该溶液，用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到残留物，经制备性硅胶板层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的5％甲醇-95％二氯甲烷溶液洗脱，得到为灰白色固体的目标化合物(81.5mg，96％，MH+＝717)。
实施例222-224
根据实施例221所述方法，用表15中的羧酸处理制备实施例109的目标化合物(非对映体A或B)，得到表15中的N-苄基产物。
表15
实施例225
向制备实施例127步骤C的目标化合物(11S，2R非对映体A，1.73g，3.57mmol)中加入HOBT(0.689g，5.1mmol)、DEC(0.98g，5.1mmol)、制备实施例95.1的目标化合物(0.9g，3.9mmol)、NMM(0.87ml，7.9mmol)和无水DMF(20ml)。于室温、氮气下将得到的混合物搅拌过夜。真空浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，分离有机相，经无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的2％甲醇-98％二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(1.7g，69％，MH+＝695)。
实施例226-232
根据实施例225所述方法，用制备实施例127步骤C的羧酸(非对映体A)和适当的N-取代的咪唑基烷基胺，经制备性手性层析(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，流速80ml/min，5-13％IPA-己烷+0.2％二乙胺)，得到下表16中所列的产物。
表16
实施例234B
根据实施例225的方法，但是采用制备实施例101.2的胺，得到下面的化合物：
实施例234B
实施例235
将制备实施例51的目标化合物(0.184g，0.35mmol)加至制备实施例132步骤C的目标化合物(0.2g，0.437mmol)、DEC(0.168g，0.87mmol)、HOBT(0.118g，0.87mmol)和NMM(0.22g，2.19mmol)的DMF(10ml)溶液中。于室温下将得到溶液搅拌24小时。用水稀释反应混合物至沉淀停止，过滤淤浆。用二氯甲烷稀释沉淀，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经层析纯化，用5％(10％氢氧化铵的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到目标化合物(0.18g，42％产率)。
实施例236-238
根据与实施例235所述基本相同的方法，但是用表18中的胺，得到下式的化合物：
其中Z与表18中定义相同：
表18
实施例239
步骤A
于室温下，将实施例235的目标化合物(0.5g，0.517mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液与三氟乙酸(6ml)一起搅拌过夜。蒸发反应混合物，得到为三氟乙酸盐的目标化合物(0.743g)，将其用于下面的反应中。
步骤B
向搅拌的步骤A的目标化合物(0.102g，0.0936mmol)、三乙胺(0.0798g，0.798mmol)的二氯甲烷溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.0515g，0.236mmol)，搅拌过夜。蒸发得到残留物，将其在2N氨的甲醇溶液(2ml)中搅拌过夜，蒸发至干。残留物经硅胶层析，用5％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)洗脱，得到目标化合物(0.043g)。
实施例240-243
根据与实施例239步骤B所述基本相同的方法，但是用下面表19中的氯代甲酸酯，得到下式化合物：
其中R14与表19中定义相同。
表19
实施例244
向实施例239步骤A的目标化合物(0.126g，0.126mmol)、三乙胺(0.071g，0.726mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入异氰酸叔丁酯(0.018g，0.189mmol)。于室温下将得到溶液搅拌过夜。蒸发至干，然后在2N氨的甲醇溶液(3ml)中将残留物搅拌过夜。蒸发至干，残留物经硅胶层析，用5％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷洗脱，得到目标化合物(0.046g)。CIMS：m/z(MH+)732。
实施例245-254
根据实施例77-79和86所述方法，但是采用制备实施例135的非对映体A和B的混合物以及适当的酰氨基咪唑，得到下面的化合物：
(实施例245) (实施例246)
(实施例247) (实施例248)
(实施例249) (实施例250)
(实施例251) (实施例252)
(实施例253) (实施例254)
实施例255-278
根据实施例127所述方法，用相应的异氰酸酯处理下表20中的制备实施例的目标化合物(非对映体A或B或A+B)，得到表20所列出的脲产物。
表20
实施例279-286
根据实施例149所述方法，用相应的酰氯、氯代甲酸酯、氨基甲酰氯、二碳酸酯、酸酐或磺酰氯处理表21中的制备实施例的目标化合物(非对映体A或B或A+B)，得到表21所列出的产物。
表21
实施例287-289
根据实施例221所述方法，用相应的羧酸处理下表22中所列的制备实施例的目标化合物(非对映体A或B或A+B)，得到表22所列的产物。
表22
实施例290
于室温下，将溶于无水二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(2ml)中的制备实施例143的目标化合物(0.59g，1.15mmol)的溶液搅拌3小时。真空浓缩得到的溶液，将残留物与无水二氯甲烷(10ml)、三环氯化物(化合物号42.0)(0.474g，1.38mmol)和三乙胺(1.61ml，11.5mmol)混合，于25-40℃搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，经硅胶快速柱和制备性板层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的1-4％甲醇-二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(457mg，55％，MH+＝718)。
实施例291-297
根据制备实施例290所述方法，采用下面表23中的BOC-保护的哌嗪，制备为非对映体混合物的表23中的三环化合物。分离非对映体，经制备性手性层析(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，流速80ml/min，7-12％异丙醇-己烷+0.2％二乙胺)分离，得到非对映体A和非对映体B。
表23
实施例299
步骤A
向溶于无水二氯甲烷(3ml)中的制备实施例155步骤F(0.30g，0.67mmol)溶液中加入异氰酸环己酯(0.09ml，0.7mmol)，于室温下将得到溶液搅拌30分钟，然后真空浓缩。用二氯甲烷(3ml)和三氟乙酸(3ml)稀释得到的残留物。于室温下将溶液搅拌过夜，然后真空浓缩，用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到黄色泡沫状物(0.319g，100％，MH+＝473)。
步骤B
向溶于无水二氯甲烷(10ml)中的上述步骤A的目标化合物(0.212g，0.45mmol)溶液中加入三环氯化物(化合物号42.0)(0.154g，0.45mmol)和三乙胺(0.32ml，2.25mmol)，于25℃搅拌48小时。真空浓缩反应混合物，经制备性硅胶板层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的5％甲醇-二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(125mg，35％，mp＝114.8℃，MH+＝778)。
实施例300
根据实施例299步骤A-B中所述的方法，用指定的制备实施例中相应的哌嗪制备下表24中所列的产物。
表24
实施例302
步骤A
于25℃，将制备实施例162的目标化合物(400mg，1.86mmol)、制备实施例44的酸酐(561mg，2.19mmol)和无水二氯甲烷(10ml)搅拌3小时，然后加入异氰酸叔丁酯(0.26ml，2.19mmol)。12小时后，真空浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，分离并浓缩。用无水二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(10ml)稀释产生的泡沫状物，搅拌3小时。真空浓缩，用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠(0.5M水溶液)洗涤，得到有机溶液，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并不经进一步纯化使用(181mg，27％，MH+＝431.5)。
步骤B
向溶于无水二氯甲烷(10ml)中的步骤A的目标化合物(170mg，0.39mmol)溶液中加入三环氯化物(化合物号42.0)(175mg，0.51mmol)和三乙胺(71μl，0.51mmol)，于25℃搅拌48小时。真空浓缩反应混合物，经制备性硅胶板层析纯化，用氢氧化铵水溶液饱和的5％甲醇-二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(油状物，24mg，8％，MH+＝736)。
实施例303
若根据实施例302的方法，并在步骤A中采用制备实施例162的目标化合物，则可得到下面的化合物：
实施例304
根据实施例58中所述的方法，但是用这实施例165的目标化合物代替制备实施例25的目标化合物，可以制备目标化合物(51％，MH+＝711，mp＝103.7-107.5)。
实施例305
经HPLC(Chiracel AD柱)将实施例58的目标化合物分离为两个非对映体，用10％异丙醇-90％己烷-0.2％二乙胺洗脱，得到11(R)，2(R)和11(S)，2(R)异构体。
非对映体A：MH+＝697；mp＝103-108℃。
非对映体B：MH+＝697；mp＝101-107℃。
实施例306
根据实施例58所述方法，但是采用制备实施例164的11(S)，2(R)非对映体代替制备实施例51的目标化合物，得到目标化合物(59％，MH+＝619，mp＝100-114℃)。
实施例307
根据实施例306所述方法，但是采用制备实施例165的目标化合物代替制备实施例25的目标化合物，得到目标化合物(73％，MH+＝633，mp＝89.1-96.5℃)。
实施例308
根据实施例58所述方法，但是采用制备实施例164的11(R)，2(R)非对映体代替制备实施例51的目标化合物，用制备实施例165的目标化合物代替制备实施例25的目标化合物，得到目标化合物(65％，MH+＝633，mp＝89.1-96.5)。
实施例309
于回流下加热制备实施例141的外消旋产物(0.2g，0.368mmol)、4-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-1-甲酰胺(0.1706g，0.552mmol)(制备实施例36步骤B)和异丙醇(10ml)，并于87℃、氩气环境下加热24小时。将溶液蒸发至干，用二氯甲烷稀释残留物，用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。残留物经硅胶柱层析，用3％-6％-10％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.057g，22％)；FABMS：m/z 712.9(MH+)；δC(CDCl3)CH2：30.3，30.5，30.6，30.6，31.1，36.7，41.3，41.3，42.2，44.5，50.7/51.1，52.3；CH，55.4，71.0，78.8，-118.9，126.3，129.4，130.5，132.5，137.0，141.4，147.1；C：120.2，134.3，135.0，137.0，141.3，155.2，155.2，158.0，170.2；δH(CDCl3)4.31/4.32(1H，s，H11)，4.56(2H，宽峰s，NCONH2)，6.93(1H，宽峰s，Im-H5)，7.07(1H，宽峰s，Im-H4)，7.10-7.16(3H，m，Ar-H)，7.48(1H，m，Ar-H)，7.60(1H，宽峰s，Im-H2)和830ppm(1H，s，Ar-H2)。
实施例310-342
根据实施例225所述方法，采用制备实施例127步骤C的羧酸(非对映体A或B)和适当的N-取代的咪唑基烷基胺，制备表25中产物。
表25
实施例343-361
根据实施例40所述方法，采用制备实施例51的羧酸的混合物或纯品异构体(非对映体A和/或B)和适当的N-取代的咪唑基烷基胺代替制备实施例13的胺，制备表26中所列的产物。经HPLC(Chiracel，AD柱，85/15己烷/异丙醇)分离产物。
表26
实施例362-366
根据实施例225所述方法，但是采用制备实施例164的11S，2R(+)-羧酸代替制备实施例127步骤C的产物并采用表27中指明的制备实施例的取代的胺代替制备实施例95.1的胺，制备表27的产物。
表27
实施例367-374
根据实施例225所述方法，但是采用下表28中所列的羧酸(非对映体A或B)代替得自制备实施例127步骤C的羧酸以及适当的咪唑基烷基胺(胺)，制备表28中所列的产物。
表28
实施例375-382
类似地，根据实施例149所述方法，用氯代甲酸环己酯处理表29中的制备实施例的目标化合物(非对映体A或B)，制备表29的产物。
表29
实施例383-392
根据与实施例149所述基本相同的方法，用适当的酰化剂(即氯代甲酸环己酯或Boc二碳酸酯、异氰酸环己酯、异氰酸叔丁酯或氯代甲酸异丁酯)处理制备实施例170的目标化合物(非对映体A或B)，得到下式的化合物：
其中R1于表30栏2中的定义相同。
表30
实施例393
步骤A
若用光气处理市场获得的乙酰氧基环己醇，可以得到氯代甲酸酯。
步骤B
如果根据实施例149所述方法，使步骤A的氯代甲酸酯与上面所示的哌嗪胺结合，那么可以得到乙酸酯。
步骤C
如果用碳酸钾在甲醇中处理步骤B的产物，那么得到目标化合物。
实施例394
步骤A
若用光气处理市场获得的环己醇，可以得到氯代甲酸酯。
步骤B
如果根据实施例149所述方法，使步骤A的氯代甲酸酯与上面所示的哌嗪胺结合，那么可以得到缩酮。
步骤C
如果用酸水溶液处理所述步骤B的产物，那么得到酮。
步骤D
如果用MeMgBr或MeLi处理步骤C的产物，那么得到目标产物。
实施例395
根据与实施例225所述基本相同的方法(偶合)，但是仅用制备实施例212的目标化合物代替制备实施例127步骤C的酸，得到目标化合物。Mp 91-107℃，LCMS MH+＝695。
实施例397
步骤A
若用制备实施例209的3-溴代三环氯化物代替制备实施例127步骤C的氯化物，则可得到羧酸：
步骤B
若根据与实施例225所用基本相同的方法，采用步骤A的羧酸，则可制备目标化合物。用手性HPLC(AD柱)，用异丙醇-己烷作为洗脱剂，可分离异构体。
实施例398
步骤A
如采用制备实施例211的3-氟代三环氯化物代替制备实施例127步骤C的氯化物，则将得到羧酸：
步骤B
若根据与实施例225所述基本相同的方法，采用步骤A的羧酸，则可制备目标化合物。用手性HPLC(AD柱)，用异丙醇-己烷作为洗脱剂，可分离异构体。
实施例399
步骤A
如采用制备实施例204的3-氟代-8-氯代三环氯化物代替制备实施例127步骤C的氯化物，则将得到羧酸：
步骤B
若根据与实施例225所述基本相同的方法，采用步骤A的羧酸，则可制备目标化合物。用手性HPLC(AD柱)，用异丙醇-己烷作为洗脱剂，分离异构体。
测定
根据1995年4月20日公开的WO 95/10516所述测定方法，测定FPT IC50(法尼基蛋白转移酶的抑制作用，体外酶测定)和COS细胞IC50(基于细胞的测定)。根据WO 95/10516所述方法测定GGPT IC50(香叶基香叶基蛋白转移酶的抑制作用，体外酶测定)，细胞Mat测定以及抗肿瘤活性(体内抗肿瘤研究)。在此引入WO 95/10516公开内容作参考。
根据与上面所述基本相同的方法进行另外的测定，但是用另外的指示肿瘤细胞系代替T24-BAG细胞。采用表达激活的K-ras基因的DLD-1-BAG人结肠癌细胞或表达激活的K-ras基因的或SW620-BAG人结肠癌细胞进行测定。用本领域已知的其他肿瘤细胞系，可以证明本发明的化合物抑制其他类型的肿瘤细胞的活性。
软琼脂测定：
固定依赖性生长是肿瘤细胞系的一个特征。将人肿瘤细胞悬浮于含有0.3％琼脂糖和指定法尼基转移酶抑制剂浓度的生长培养基中。将所述溶液铺于用含有相同浓度的法尼基转移酶抑制剂的0.6％琼脂糖固化的生长培养基上作为上层。上层固化后，将培养板于37℃、5％二氧化碳环境下孵育10-16天，使集落生长。孵育后，用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴化_，噻唑兰)(1mg/mlPBS溶液中)溶液铺于琼脂上对集落进行染色。对集落进行计数，确定IC50值。
实施例1-19、21-25、67-71、72步骤B、72步骤C、73-77、78步骤B(异构体C)、78步骤B(异构体D)、79步骤B(异构体A、B和C)、80异构体A和B)、81-86、86A、87、88、93-104、106、108、110-113、115-211、214-217、221-228、236-238、236-238、241-244、255-286、286A、286B、287-297、299步骤B、300、302步骤B、305和309的化合物的FPT IC50值为＜0.05nm至170nM时的20％。
实施例1、2、6-13、15-17、19、78步骤B(异构体D)、80(异构体A)、67-71、72步骤B、72步骤C、73、76、81-86、87、88、93、95-101、103、106、108、110、111、113、115-118、121、122、124、125(异构体A)、127-134、137、142、144-146、148、151-153、155-157、161-162、164、166、168、173-175、177、180-187、189-192、195-196、198-208、210-211、216-217、221、222、225、237、238、242-245、247-263、265、268-286、286A、286B、288-289、292、295-296、299步骤B、300、302步骤B、305、309、310-342、342-373和375-382的化合物的FPT IC50值为＜0.04nM至6.7nM。
实施例11、16、78步骤B(异构体C和D)、79步骤B(异构体A)、80(异构体A)、88(异构体A)、93(异构体D)、99、100、225、243、367和368的化合物的FPT IC50值为＜0.04nM至2.7nM。实施例225的化合物的FPT IC50值为0.36nM。
实施例1、2、8、25、86、100化合物的Cos细胞IC50值在＜10-920nM范围内。实施例98、101、103、104、106、108、258、259、261和262化合物的Cos细胞IC50值为<5至>500nM。实施例245-250化合物的Cos细胞IC50值在0.01-0.087μM时为100％。实施例100、101、103和259化合物的Cos细胞IC50值为＜5nM-35nM。
实施例1、2、3、7、8、10-16、21、25、67-69、70、81、82、86(11R，2R异构体)、88-95、97、110、111-113、115-119、121-176、178-184、186-200、202-204、206-211、214-217、221-225、256、258、259、261、262、268-271、273-274、276、278、280-286、289、292、295-296、299步骤B、305、309-346、351-373和375-382化合物的软琼脂IC50值为<5->500nM。
实施例116、117、160、170、184、186-188、196-200、202-204、206-208、217、225、305(11s，2R异构体)、316、316、322、324、325、335、339、365、364、372、373、375和382化合物的软琼脂IC50值为2-10nM。
实施例11、16、79步骤B(异构体A)、80(异构体A)、88(异构体A)、93(异构体D)和225化合物的软琼脂IC50值为2-300nM。实施例225化合物的软琼脂IC50值为2nM。
采用本发明所述的化合物制备药物组合物时，惰性、药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、分散颗粒、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可以含有约5-约95％活性组分。适当的固体载体是本领域已知的，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服的固体剂型。药学上可接受的载体的实例和各种组合物的生产方法在A.Gennaro(编辑)的Remington’s Pharmaceutical Sciences，18版(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中可发现。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。可以提及的实例包括用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液或加入甜味剂和遮光剂的口服溶液、悬浮液和乳液。液体形式的制剂也可以包括鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂制剂包括溶液和粉末形式的固体，可以将其与药学上可接受的载体如惰性压缩气体像氮气混合。
还包括在用前即刻转化为液体形式的用于口服或胃肠外给药的固体形式的制剂。此类液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明的化合物也可以经皮释放。透皮组合物可以为霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂，可以将其包含于本领域常用于此目的的基质或储库型透皮贴剂中。
最好所述药用制剂为单位剂量形式。当为此类形式时，所述制剂可以再分为含有适量(如获得所需目的的有效量)的活性组分的适当大小的单位剂量。
根据具体的应用方法，单位剂量制剂中活性化合物的量可以在约0.01mg至约1000mg之间，优选约0.01mg至约750mg之间，更优选约0.01mg至约500mg之间，最优选约0.01mg至约250mg之间变化。
实际采用的剂量随患者的需要和所治疗的疾病的严重程度而定。本领域技术人员可以容易地决定具体情况下适当的剂量方案。为方便起见，可以将日剂量分为数份并在一天内根据需要给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率可以由主治医师根据下列因素进行调整：年龄、患者的身体状况和体重以及所治疗疾病的严重程度。口服给药的推荐日剂量为约0.04mg/天至约4000mg/天，分2-4次给药。
尽管已结合具体的实施方案对本发明进行了描述，但是许多其他方法、改进和变化对本领域技术人员而言是显而易见的。所有此类方法、改进和变化均包括在本发明范围内。
Claims (4)
1.一种选自
的化合物。
2.一种抑制法尼基蛋白转移酶的药物组合物，它包括有效量权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
3.权利要求1的化合物在生产抑制法尼基蛋白转移酶的药物中的用途。
4.权利要求1的化合物在生产处理下列细胞的药物中的用途：胰腺肿瘤细胞、肺癌细胞、骨髓白血病肿瘤细胞、甲状腺滤泡肿瘤细胞、骨髓发育不良肿瘤细胞、表皮癌细胞、膀胱癌细胞、结肠癌细胞、黑素瘤细胞、乳腺癌细胞和前列腺癌细胞。
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