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CN1324352A - 2－苯基吡喃－4－酮衍生物 - Google Patents

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CN1324352A CN99812570A CN99812570A CN1324352A CN 1324352 A CN1324352 A CN 1324352A CN 99812570 A CN99812570 A CN 99812570A CN 99812570 A CN99812570 A CN 99812570A CN 1324352 A CN1324352 A CN 1324352A
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Abstract

式(Ⅰ)的2－苯基吡喃－4－酮衍生物或其药用可接受的盐,它们的制备方法和所说方法中使用的合成中间体,包含它们的药用组合物和在医疗上的应用,其中:R1表示烷基或－NR4R5基团,其中R4和R5各自独立地表示氢原子或烷基基团;R2表示烷基、C3－C7环烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、四氢萘基或2,3－二氢茚基基团,或表示未取代或被一个或多个卤原子或烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、甲硫基、氨基、一或二烷基氨基、羟基烷基或羟基羰基基团所取代的苯基基团;R3表示甲基、羟甲基、烷氧基甲基、C3－C7环烷氧基甲基、苄氧基甲基、羟基羰基、腈基、三氟甲基或二氟甲基基团,或表示CH2－R6基团,其中R6表示烷基基团;以及X表示单键、氧原子、硫原子或亚甲基基团。

Description

2-苯基吡喃-4-酮衍生物
本发明涉及新的治疗应用的2-苯基吡喃-4-酮衍生物，涉及它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
现已知环氧酶(COX)的非选择性抑制作用能够防止与炎症有关的、由环氧酶-2(COX-2)介导的前列腺素的超量生成，但与此同时，也使一些主要由环氧酶-1(COX-1)介导的组织达不到健康所需要的基本前列腺素水平。非甾族抗炎药是COX的非选择性抑制剂，但具有减少肾血流、降低血小板功能、消化不良和胃溃疡的副作用。
现在已发现某些2-苯基吡喃-4-酮衍生物在有COX-1存在时可选择性的抑制COX-2，并可用于治疗COX-2介导的疾病如炎症、疼痛、发热和哮喘，而且几乎没有副作用。
本发明提供了下式(Ⅰ)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物或其药用盐：
Figure A9981257000071
其中：
R1表示烷基或-NR4R5基团，其中R4和R5各自独立地表示氢原子或烷基基团；
R2表示烷基、C3-C7环烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、四氢萘基或2,3-二氢茚基基团，或表示未取代或被一个或多个卤原子或烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、甲硫基、氨基、一或二烷基氨基、羟基烷基或羟基羰基基团所取代的苯基基团；
R3表示甲基、羟甲基、烷氧基甲基、C3-C7环烷氧基甲基、苄氧基甲基、羟基羰基、腈基、三氟甲基或二氟甲基基团，或表示CH2-R6基团，其中R6表示烷基基团；以及
X表示单键、氧原子、硫原子或亚甲基基团。
在R5-R6基团中所述的烷基和诸如烷氧基、羟基烷基、一或二烷基氨基基团中的烷基部分通常是指“低级”烷基，它含有1-6个，特别是含有1-4个碳原子，烃链是支链或直链的。优选的烷基或相关的烷基部分包括甲基，乙基，包括异丙基的丙基，和包括正丁基、叔丁基和仲丁基的丁基。
在被一个或多个卤原子或烷基、三氟烷基、羟基、烷氧基、甲硫基、氨基、一或二烷基氨基、羟基烷基或羟基羰基基团所取代的苯基基团中，苯环可被1、2、3、4或5个取代基所取代，优选有1、2或3个取代基，各自独立地选自上述定义的可能取代基。苯基基团(通过其1-位与X或吡喃-4酮环连接的苯基)的其余任意位置，即2、3、4、5或6-位可以是被取代的。有一个以上取代基的苯基基团可以任意位置的结合形式被取代。例如，有两个取代基的苯基基团可以在2和3,2和4,2和5,2和6,3和4，或3和5的位置上取代。
特别优选的是，R2表示支链的烷基，C3-C7(优选C3、C6和C6)环烷基，萘基，四氢萘基或2,3-二氢茚基基团，未取代的苯基，或被一个或多个卤原子、烷氧基(优选甲氧基)和/或烷基(优选甲基)取代的苯基基团。苯基基团优选有1、2或3个取代基，更优选有1或2个取代基。卤原子优选是氟、氯或溴原子。当R2是被一个或多个卤原子、烷氧基和/或烷基取代的苯基时，优选至少有一个取代基在苯基的4-位上。当R2是被一个或二个卤原子取代的苯基时，优选至少有一个取代基在苯基的2-或4-位。
优选R1独立地表示未取代的烷基基团如甲基、乙基、丙基或丁基，优选甲基，或者表示NH2基团(即上式中R4和R5两者均表示H原子)。
优选R3独立地表示未取代的烷基基团如甲基、乙基、丙基或丁基(优选甲基)，腈基，羟基甲基，甲氧基甲基，二氟甲基或羟基羰基基团。
进一步优选的是X独立表示单键、氧原子或亚甲基基团，更优选单键或氧原子。
本发明2-苯基吡喃-4-酮衍生物的具体实例包括：
2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-苯基吡喃-4-酮，
3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(3-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(3-氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2-氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-溴苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-对-甲苯基吡喃-4-酮，
2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-间-甲苯基吡喃-4-酮，
2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-邻-甲苯基吡喃-4-酮，
2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)吡喃-4-酮，
3-(2,4-二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(3,4-二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(3,5-二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2,5二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2，6二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2,4二氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(3,4二氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2-氯-4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-溴苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2,4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-环己基-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-萘-2-基吡喃-4-酮，
4-(6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡喃-2-基)苯磺酰胺，
4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)]苯磺酰胺，
4-[3-(3,4-二氯苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)]苯磺酰胺，
5-(2,4-二氟苯基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-腈。
3-(2-氟苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-氯苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2-氯苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2,5-二氟苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-苯氧基吡喃-4-酮，
3-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-(4-甲基苯氧基)吡喃-4-酮，
3-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺酰苯基)-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮，
3-(4-氯苯基)-6-二氟甲基2-(4-甲磺酰基苯基)吡喃-4-酮，
和表4中具体列出的那些化合物中的任一个及其它们的药用可接受的盐。
其中具有显著意义的是：
3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-溴苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2,4-二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(3,4二氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-苯氧基吡喃-4-酮，
3-(4-氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2-氟苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-氯苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2-氯苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-溴苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-(甲基苯氧基)吡喃-4-酮，
3-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2,5-二氟苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮，
3-(4-氯苯基)-6-二氟甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)吡喃-4-酮，
和它们的药用可接受的盐。
本发明还根据不同的R3定义提供了式(Ⅰ)化合物的制备方法。当R3是甲基时，式(Ⅰ)化合物按照R1的定义制备。因此，R3是甲基，R1是烷基或-NR4R5，其中R4和R5都是烷基的式(Ⅰ)化合物，即式(Ⅱ)化合物的2-苯基吡喃-4-酮衍生物：
Figure A9981257000111
其中R1a是烷基或-NR4aR5a，而R4a和R5a各自独立地是烷基，R2和X的定义同上，可由式(Ⅲ)化合物的羰基衍生物：
Figure A9981257000112
其中R1a,R2和X的定义同上，与过量的无水乙酸和多磷酸在100-150℃反应而制成。
式(Ⅲ)的羰基衍生物可由文献EP-A-714883；WO96/06840；WO96/31509和DE-2064520中报道的方法制备，或当X表示氧或硫原子时，通过使式(Ⅳ)的苯甲酰甲基衍生物：其中R1a定义同上，Y表示氯或溴原子，同式(Ⅴ)的羟基或巯基衍生物进行反应而制备：
HXa-R2                (Ⅴ)其中R2定义同上，Xa是氧或硫原子。
式(Ⅳ)的苯甲酰甲基衍生物同式(Ⅴ)的中间体化合物之间的反应可通过加热这两种起始原料来进行，最好的反应条件：溶剂为二氯甲烷、苯或甲苯和水的混合物，反应温度15-30℃，有相转化催化剂存在，如苄基三乙基氯化铵。
X不是硫原子的式(Ⅲ)化合物的羰基衍生物也可通过使式(Ⅵ)的硫衍生物：其中R1a和R2定义同上，Xb是单键、氧原子或亚甲基，同氧化剂优选单过氧苯二甲酸镁或3-氯过氧苯甲酸反应来制备。该反应优选在有机溶剂如二氯甲烷与甲醇或乙醇的混合物，在温度10-40℃下进行。
本发明还提供了R3是甲基，R1是烷基，X不是硫原子，即式(Ⅶ)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物：其中R1a是烷基，R2和Xb的定义同上的式(Ⅰ)化合物的制备方法，由式(Ⅷ)的巯基衍生物：
Figure A9981257000123
其中R1b,R2和Xb的定义同上，同氧化剂优选单过氧苯二甲酸镁或3-氯过氧苯甲酸反应来制备。
式(Ⅷ)的巯基衍生物同氧化剂之间的反应，像前面对式(Ⅵ)化合物公开的那样，优选在有机溶剂如二氯甲烷与甲醇或乙醇的混合物，在温度10-40℃下进行。
本发明还提供了R1是NR4R5,R3是甲基，即式(Ⅳ)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物：
Figure A9981257000131
其中R2,R4,R5和X的定义同上的式(Ⅰ)化合物的制备方法，由式(Ⅹ)的氯磺酰基衍生物：其中R2和X的定义同上，同式(Ⅺ)的胺反应来制备：
R4-NH-R5              (Ⅺ)其中R4,R5定义同上。
该反应优选在温度10-40℃下进行。
例如，式(Ⅹ)的氯磺酰基衍生物可通过由式(Ⅻ)化合物：
Figure A9981257000133
其中R2和X的定义同上，与氯磺酸优选在温度80-120℃下反应来制备。
本发明还提供了R3是甲基，R1是-NR4R5,R4和R5氢，即式(ⅩⅢ)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物：其中R2和X的定义同上的式(Ⅰ)化合物的制备方法，该方法是由式(ⅩⅣ)相应的N,N-二苄基衍生物进行脱苄基化：
Figure A9981257000142
其中R2和X的定义同上。
脱苄基化优选用过量的三氟乙酸、硫酸或甲磺酸在0-120℃下进行。
式(ⅩⅣ)中间体可按照上述方法利用R4和R5(或R4a和R5a)都表示苄基的适当起始原料来制备。
制备本发明化合物时所用的式(Ⅳ)和式(Ⅵ)中间体可由文献公开的方法制备，例如M.F.Saettone,J.Org.Chem.31,p.1959(1966)和WO-9606840中的方法。
式(Ⅲ)和式(Ⅻ)中间体化合物可由为制备式(Ⅱ)化合物所公开的相同方法，由适当的起始原料制备。
R3不是甲基的式(Ⅰ)2-苯基吡喃-4-酮衍生物可由下述流程表示的方法制备：
                               流程图
Figure A9981257000151
正如该流程所示，R3不是甲基的式(Ⅰ)2-苯基吡喃-4-酮衍生物，即式(ⅩⅦ)、(ⅩⅧ)、(ⅩⅨ)、(ⅩⅩ)、(ⅩⅪ)、(ⅩⅫ)和(ⅩⅩⅣ)化合物，由R3是甲基的式(Ⅰ)化合物，即式(ⅩⅤ)化合物制备，其制备方法已在上面公开。第-步，在耐压容器中，100-190℃温度下，用四氢呋喃或二噁烷这样的有机溶剂作溶剂，式(ⅩⅤ)化合物用氧化剂二氧化硒处理。得到相应的式(ⅩⅥ)的醛，它被用作制备R3不是甲基的式(Ⅰ)化合物的起始原料。
R3是羟基羰基的式(Ⅰ)化合物，即式(ⅩⅦ)化合物，由相应的醛(ⅩⅥ)同氧化剂吡啶鎓重铬酸盐或二氧化锰反应制备，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或乙醇，反应温度在-5℃和35℃之间。所得到的化合物(ⅩⅦ)用作制备R3是三氟甲基的式(Ⅰ)化合物即式(ⅩⅧ)化合物的起始原料。该反应通过化合物(ⅩⅦ)同四氟化硫和氟化氢的混合物反应来进行，优选的条件是二氯甲烷作溶剂，在耐压容器中，反应温度20-140℃。
其中R3是羟基甲基的式(Ⅰ)化合物，即式(ⅩⅨ)化合物，由(ⅩⅥ)化合物用氢化硼或氢化铝优选硼氢化钠还原来制备，甲醇或乙醇为溶剂，反应温度在10℃-40℃。化合物(ⅩⅨ)进一步同式(ⅩⅩⅢ)中的适当的卤素反应：
         Z-R7                   (ⅩⅩⅢ)
其中Z表示氯、溴或碘原子，R7表示烷基、C3-C7环烷基或苄基，如果式(Ⅰ)化合物的R3表示烷氧甲基，则R7表示C3-C7环烷氧甲基或苄氧甲基，即化合物(ⅩⅩ)。该反应是在丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃作溶剂，在氢化钠或氢化钾或胺存在下，在温度20-120℃之间进行的。
式(ⅩⅥ)醛也用作制备R3是硝基的式(Ⅰ)化合物即式(ⅩⅪ)化合物的起始原料。该反应的第一步是用羟胺盐酸盐和甲酸在80-120℃处理醛(ⅩⅥ)。分离所得到的肟衍生物，用过量乙酸酐在100-180℃加热。
R3是二氟甲基的式(Ⅰ)化合物，即式(ⅩⅫ)化合物，由醛(ⅩⅥ)同氟化剂如二乙氨硫三氟化物或四氟化硫-氟化氢混合物，在有机溶剂如二氯甲烷、苯或甲苯存在下，在温度0-130℃反应来制备。
R3是CH2-R6的2-苯基吡喃-4-酮的式(Ⅰ)化合物，即式(ⅩⅩⅣ)化合物，也由醛(ⅩⅥ)两步制备。第一步，醛(ⅩⅥ)同三苯基磷衍生物(ⅩⅩⅤ)在溶剂二噁烷、二甲氧基乙烷或四氢呋喃存在下，从15℃到溶剂的沸点温度下进行反应。第二步使所得到的化合物在催化剂如活性碳上的钯存在下脱氢。该反应用甲醇、乙醇或乙酸乙酯作溶剂，反应温度15-40℃。
存在有碱性基团的2-苯基吡喃-4-酮式(Ⅰ)衍生物可通过已有的方法转化为药用可接受的盐，优选用有机酸或无机酸如富马酸、酒石酸、琥珀酸或盐酸处理而得到的酸加成盐。R3表示羟基羰基的2-苯基吡喃-4-酮式(Ⅰ)衍生物，通过与碱金属的氢氧化物反应，也可转化为药理上可接受的盐，如碱金属钠、钾盐。
下面的生物试验和数据将进一步说明本发明。
COX-1和COX-2在人体全血中的活性
将健康志愿者的新鲜血液收集在肝素管中(每ml 20单位肝素)，他们在抽取血样前至少7天未服用任何的非甾族抗炎症药物。为测定COX-1的活性，将500μl等分试样的血液用5μl载色体(二甲基亚砜)或5μl试验化合物在37℃孵化1小时。在停止孵化前20分钟加入钙实电介质A23187(25μl)。离心(10分钟，13000rpm)分离血浆，并保存在-30℃，至到利用酶免疫测定试剂盒(ELISA)测定出TXB2水平止。通过在具有三重测定的5-6个不同浓度孵化每-种化合物，来评价它们的影响。IC50值在IBM计算机上利用InPIot,GraPhpad软件由非线性回归得到。
为测定COX-2的活性，将500μl等分试样的血液在LPS(10μg/ml)存在下在37℃孵化24小时，以便诱导COX-2表达(Patriagnani等人，J.Pharm.Exper.Ther.,271；1705-1712(1994))。离心(10分钟，13000rpm)分离血浆，并保存在-30℃，至到利用酶免疫测定试剂盒(ELISA)测定出PGE2水平止。通过在具有三重测定的5-6个不同浓度的每一种化合物，在LPS存在下，孵化24小时，来研究这些抑制剂的影响。IC50值在IBM计算机上利用InPIot,GraPhpad软件由非线性回归得到。
抗炎症活性(佐剂关节炎(adiuvant arthritis))
使用重量为175-200g无过量食物和水的雄性Wistar大鼠。于第0天，在大鼠的左后爪经足底注射分支结核菌的石蜡油悬浮液(0.5mg/每鼠)。非关节炎对照大鼠组只注射石蜡油。在引发关节炎后的11天和14天，用水体积描记器测定每个大鼠后爪的体积。挑选出在这期间爪体积增大的动物。把大鼠分成平均爪体积相等并具有差不多相同统计偏差的8组。
将试验化合物按每天一次口服7天(14-20天)。非关节炎和关节炎对照大鼠仅接受载色体7天。在最后一次剂量(在21天)后20小时测定后爪的体积。每个第二天都称量体重。
试验的结果对每一个处理组都表示为炎症(爪体积)抑制的百分数，并考虑关节炎和非关节炎载色体对照。ANOVA被用于统计研究。
溃疡生成活性
动物：使用重量约为150-175g的雄性Wistar大鼠(Interfauna,U.K.,Ltd.)。在室温下(22±1℃)12:12小时的明喑循环(在7:00明)供养这些动物。食品和水随意提供。
方法：在连续4天中每天一次经口服施用化合物。用药前每天称量每只大鼠的体重。在施用最后一次剂量后的24小时处死动物，以肝素(10U/ml)为抗凝剂用心穿刺术提取1ml血，测定血细胞比容。取出肠，纵向把肠打开，缓慢洗涤。肉眼观察肠糜烂的程度，用参数表进行评价，以0-3的病变指数范围评价穿孔或未穿孔肠溃疡的数目(0：未发现溃疡；1:＜10处溃疡；2:10-25处溃疡；3:＞25处溃疡)。用此方法未考察观察到胃溃疡。
在各个试验中，随机进行处理。结果与ANOVA试验的载体处理组进行比较。
结果：由生物试验得到的结果如表1、2和3所示。
                     表1：COX-1和COX-2抑制作用
    化合物(*)     COX-1IC50(μM)     COX-2IC50(μM)     比率：COX-1/CoX-2
    吲哚美辛     0.19      0.22          0.86
       2     ＞100      1.06          ＞94
       4     ＞100      1.5          ＞66
       5     ＞100      2.1          ＞47
       8     ＞100      1.7          ＞58
       15     100      1.1          90
       22     37.1      0.7          53
       31     ＞100      1.67          ＞59
       37     ＞100      1.08          ＞92
       39     ＞100      0.96          ＞104
       40     27      0.14          193
       41     ＞100      0.35          ＞285
       42     41      0.2          205
       43     ＞100      0.8          125
    化合物(*)      COX-1IC50(μM)       COX-2IC50(μM)     比率：COX-1/COX-2
      44      39      0.21           185
      45      22      0.15           147
      47      57.1      0.8           71
      63      44      1.73           25
      67      ＞100      2.1          ＞47
(*)见表4结构
吲哚美辛是1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸。
                   表2：抗炎症活性
    化合物     ％抑制(剂量，mg/kg)
    吲哚美辛     64    (1)
      5     50    (1)
      22     69    (1)
      39     75    (1)
      41     71    (1)
      45     74    (1)
                      表3：溃疡形成活性
   化合物    剂量(mg/kg)    病变指数pU     NPU     血细胞比容(％)
   载色体    0    0       44.3±0.2
  吲哚美辛       10    3    3       22.7±1.6
    5       100    0    0       44.1±0.7
    22       100    0    0       44.4±0.3
化合物   剂量(mg/kg)     病变指数pU      NPU     血细胞比容(％)
      39     100    0    0       43.7±0.4
      41     100    0    0       43.4±1.9
      45     100    0    0       44.4±0.9
PU：穿孔溃疡，NPU：未穿孔溃疡。
如表1所示，式(Ⅰ)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物是有效力的和选择性的COX-2抑制剂，而对照化合物吲哚美辛与COX-1和COX-2抑制剂同等有效。由于它们的低COX-1抑制活性，式(Ⅰ)化合物具有主要的抗炎症活性(见表2)和比通用的非甾族抗炎症药物非常低的有害副作用(如胃肠毒性(见表3)、肾副作用、降低对流血次数的影响和对阿斯匹林敏感的受体产生哮喘。)
因而，本发明的化合物优选哺乳动物COX-2的选择性抑制剂，如人的COX-2。本发明的化合物还优选对哺乳动物的COX-1具有低的抑制活性，如人的COX-1。抑制活性一般可由体外试验测定，如上所述。
本发明的优选化合物对COX-2的IC50值小于5μM，优选小于3更优选小于2.5μM。本发明的优选化合物对COX-1的IC50值大于10μM，优选大于20μM。作为对COX-2的抑制作用超过COX-1的选择性指标，COX-1/COX-2IC50值的比率优选大于20,30或50，更优选大于80,90或100。
本发明进一步提供式(Ⅰ)化合物以某种方法在治疗人和动物疾病中的应用，特别是用于治疗疼痛、发热或炎症，抑制前列腺素类诱导的平滑肌收缩或防止结肠癌或神经变性疾病。
本发明进一步提供式(Ⅰ)化合物在制造用于治疗疼痛、发热或炎症，抑制前列腺素类诱导的平滑肌收缩或防止结肠癌或神经变性疾病的药物中的应用。式(Ⅰ)化合物可用于减轻各种病症的疼痛、发热或炎症，包括风湿热、流感或其他病毒感染相关的病症、下背和颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、粘液囊炎、腱炎、损伤、外科和牙科治疗后和关节炎，包括风湿关节炎、骨关节炎、痛风关节炎、椎关节炎、红斑狼疮、幼年关节炎和骨吸收。它们还可用于治疗皮肤炎症病，如牛皮癣、湿疹、灼伤和皮炎。此外，这些化合物可用于防止结肠癌。
式(Ⅰ)化合物还抑制前列腺素类诱导的平滑肌收缩，因而可用于治疗痛经、早产、哮喘和支气管炎。
式(Ⅰ)化合物可用来替代常规的非甾族抗炎药，特别是非甾族抗炎药被禁忌的情况，如治疗胃肠病患者，包括消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、Crohn’s疾病、肠炎综合症和肠过敏性综合症、肠胃出血和凝固症、肾病(肾功能损伤)，手术或服用抗凝固剂前的病人，对诱导哮喘的非甾族抗炎药过敏的病人。本发明的化合物可用于治疗以下这些疾病的炎症，如血管疾病、偏头痛、结节性多动脉炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、Ⅰ型糖尿病、重症肌无力、类内瘤病、肾病综合症、眼、口、生殖器结合症、多肌炎、超级反应、结膜炎、龈炎、心肌局部缺血和中风。
本发明的化合物是环氧酶-2的抑制剂，因而可用来治疗上面列举的那些由环氧酶-2介导的疾病。这些化合物可进一步用来防止神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病。
因而，式(Ⅰ)化合物的2-苯基吡喃-4-酮衍生物及其药用可接受的盐，以及包含这些化合物和/或其盐的药用组合物可以某种方法治疗人的疾病，包括给予需要这种治疗的患者有效量的式(Ⅰ)化合物的2-苯基吡喃-4-酮衍生物及其药用可接受的盐。
本发明还提供药用组合物，它至少包含作为活性组分的式(Ⅰ)化合物的2-苯基吡喃-4-酮衍生物及其药用可接受的盐，以及药用可接受的赋形剂，如载体或稀释剂。活性组分以重量计可包含0.001％到99％，优选0.01％到90％，这取决于制剂的性质和使用前是否进一步稀释。
该组合物优选制成适合于口服、局部服用、鼻服、吸入、直肠用、经皮肤用或注射服用的形式。
与活性化合物或这些化合物的盐混合以形成本发明组合物的药用可接受的赋形剂实质上是众所周知的，有效的赋形剂特别取决于服用该组合物的方法。
本发明的组合物优选适合于注射服用和口服。在这种情况下，口服的组合物于制成片剂、缓释片剂、舌下片剂、胶囊或液体制剂，如混合物、酏剂、糖浆或悬浮液，它们都包含本发明的化合物；这些制剂可由本领域内已有的方法制备。
可用于制备本发明组合物的稀释剂包括可与活性组分混溶的液体和固体稀释剂，如需要，可同增色剂或矫味剂一起使用。片剂和胶囊一般包含2-500mg活性组分或其相同量的盐。
适合于口服的液体组合物可以是溶液或悬浮液。溶液可以是可溶性盐的水溶液，或活性化合物的其他衍生物与蔗糖合在一起形成糖浆。悬浮液可包含本发明的不溶性化合物或其药用可接受的盐以及水、悬浮剂或矫味剂。
肠胃外注射用的组合物可由可溶性盐制备，它可以是也可以不是冷冻干燥产品，可溶解在无致热原的水介质或其他适于肠胃外注射的流体。
有效剂量的正常范围是每天10-600mg活性组分，一天的剂量可一次或多次服用，优选每天1-4次。
本发明由下述实施例进行说明，但不以任何方式限制本发明的要求保护的范围。
实施例1
向2-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)乙酮(1g；3.4moles)的冰醋酸(15ml)溶液加入多磷酸(10g)，而后在140℃加热16小时。冷却后将反应物倒入冰水中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，干燥有机相(Na2SO4)，减压排除溶剂。残留油用硅胶柱色谱法纯化，乙酸乙酯为洗脱剂。得到3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰苯基)-6-甲基吡喃-4-酮(0.5g),m.p.237℃(表4化合物2)。
实施例2
a)向2,2-二氟酚(3.71g,29mmol)和2-溴-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮(7.00g；29mmol)的二氯甲烷(5oml)溶液加入碳酸钾(5.91g；43mmol和四丁基铵硫酸氢(0.48g；1.4mmol)的水(20ml)溶液。在室温下搅拌该混合物16小时。加入水(100ml)，滗出有机相，碱相用二氯甲烷(2×100ml)萃取。干燥有机溶液(Na2SO4)，减压排除溶剂。用乙醚洗涤所得到的固体。得到2-(2,4-二氟苯氧基)-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮(6.60g),m.p.70-71℃。
b)向2-(2,4-二氟苯氧基)-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮(6.60g；22mmol)二氯甲烷(100ml)溶液加入水(20ml)和80％的单过氧苯二甲酸镁六水合物(15.26g；25mmol)。在室温下搅拌该混合物16小时。将反应物倒入饱和碳酸氢钠溶液中(200ml)，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。干燥有机溶液(Na2SO4)，减压排除溶剂。得到固体的2-(2,4-二氟苯氧基)-1-(4-甲磺酰苯基)乙酮(4.97g),m.p.161-163℃。
c)向2-(2,4-二氟苯氧基)-1-(4-甲磺酰苯基)乙酮(4,60g；14mmol)的冰醋酸(70ml)溶液加入多磷酸(45g)，而后在140℃加热5小时。冷却后将反应物倒入冰水中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，干燥有机相(Na2SO4)，减压排除溶剂。残留油用硅胶柱色谱法纯化，乙酸乙酯/正己烷(1∶2)为洗脱液。得到3-(2,4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰苯基)-6-甲基吡喃-4-酮(0.64g),m.p.191℃(表4化合物45)。
实施例3
a)使4-(二苄基氨磺酰基)苯甲酸(24g；63mmol)的亚硫酰氯(50ml))溶液在回流状态下沸腾2.5小时，而后减压排除过量的亚硫酰氯。得到油状的4-(二苄基氨磺酰基)苯甲酰氯(25g)，供下一步使用无需纯化。
b)向N,O-二甲基羟胺基盐酸盐(7.37g；75.6mmol)和三乙胺(21.8ml；151mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液慢慢地加入4-(二苄基氨磺酰基)苯甲酰氯(25g)的另一种二氯甲烷溶液(150ml)，所得混合物在室温下搅拌16小时。滤除固体，减压排除溶剂，残留油用硅胶柱色谱法纯化，正己烷-乙酸乙酯(1∶1)为洗脱液。得到4-(二苄基氨磺酰基)苯甲酸的N,O-二甲基胺(22g),m.p.75℃。
c)向镁(2g；82.4mmol)的无水四氢呋喃(20ml)悬浮液慢慢地加入苄基氯(10.4g；82.4mmol)的另一种无水四氢呋喃(100ml)溶液。当反应完成时，慢慢地加入4-(二苄基氨磺酰基)苯甲酸的N,O-二甲基胺(7g；16.5mmol)的无水四氢呋喃溶液(50ml)，同时使温度保持在0℃。在相同的温度下搅拌1.5小时后，将该反应混合物倒入氯化铵饱和溶液(100ml)中，用乙醚(3×75)萃取，干燥有机萃取物(Na2SO4)。减压排除溶剂，残留油用硅胶柱色谱法纯化，正己烷-乙酸乙酯(1∶3)为洗脱液。得到N,N-二苄基-4-苯基乙酰基苯磺酰胺(9.4g),m.p.143℃。
d)向上述c)得到的化合物(9.4g；20.7mmol)的冰醋酸(140ml)溶液加入多磷酸(94g)，将所得混合物在140℃加热16小时。冷却后将反应物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，干燥有机相(Na2SO4)，真空排除溶剂。将浓硫酸(38ml)加入到残留油中，而后在0℃搅拌10分钟，再在室温下搅拌60分钟，并倒入冰水中。过滤收集沉淀的固体，用硅胶柱色谱法纯化，乙酸乙酯为洗脱液。得到4-(6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡喃-2-基)苯磺酰胺(1.5g),m.p.218℃(表4化合物54)。
实施例4
a)向3,4-二氯苯基乙酰苯(5.3g；20mmol)的冰醋酸(90ml)溶液加入多磷酸(64g)，将所得混合物在140℃加热24小时。冷却后将反应物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取，干燥有机相(Na2SO4)，减压排除溶剂所得到的残留物用硅胶柱色谱法纯化，正己烷-乙酸乙酯(3∶2)为洗脱液。得到3-(3,4-二氯苯基)-2-苯基-6-甲基吡喃-4-酮(1.68g),m.p.104℃。
b)将上面得到化合物(1.4g；4.3mmol)的氯磺酸(12ml)溶液在70℃加热1.5小时。冷却后将反应混合物慢慢地倒入冰水中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，干燥有机相(Na2SO4)，减压排除溶剂。残留油先溶解在甲醇(10ml)中，并向其慢慢地加入氨的甲醇饱和溶液(40ml)。室温下搅拌1小时后，减压排除溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，所得到的溶液用水(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压排除溶剂。残留油用硅胶柱色谱法纯化，正己烷-乙酸乙酯(1∶1)为洗脱液。得到4-[3-(3,4-二氯苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基]苯磺酰胺(0.5g),m.p.128℃(表4化合物56)。
实施例5
a)向N,N-二苄基-4-(2-溴乙酰基)苯磺酰胺(10.5g；23mmol)和对氯苯酚(2.94g；23mmol)的二氯甲烷(42ml)溶液加入碳酸钾(4.83g；34.7mmol)和四丁基铵溴化物(0.42g；1.2mmol)的水(140ml)溶液。使该反应混合物回流16小时。冷却后用二氯甲烷(150ml)稀释该混合物。分离有机相，用水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压排除溶剂。得到作为半固体残留物的N,N-二苄基-4-[2-(4氯苯氧基)乙酰基)]苯磺酰胺(11.7g)，在下一步使用，无需进一步纯化。
b)向N,N-二苄基-4-[2-(4-氯苯氧基)乙酰基)]苯磺酰胺(11.7g；23mmol)的乙酸(105ml)溶液加入多磷酸(75g)，使所得溶液在140℃加热5小时。冷却后将该反应混合物倒入到冰水中，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，干燥有机相(Na2SO4)。减压排除溶剂，所得到的油溶解在H2SO4(33ml)中。使该混合物在室温下搅拌15分钟，再倒入冰水中。滤除固体，用硅胶柱色谱法纯化，乙酸乙酯/二氯甲烷/乙酸(78∶10∶1)为洗脱液。得到4-[3-(4-氯苯氧基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基])苯磺酰胺(0.28g),m.p.221℃(表4化合物57)。
实施例6
a)向3-(2,4-二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮(1.7g；4.5mmol)(化合物13)的二噁烷(45ml)溶液加入二氧化硒(2.2g；20mmol)，将所得混合物在180℃加热1小时。冷却后过滤该反应混合物，减压排除溶剂。残留油用硅胶柱色谱法纯化，乙酸乙酯为洗脱液。得到5-(2,4-二氟苯基)-6-(4-甲磺酰苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(0.85g)。
b)向上面得到化合物(0.8g；2.1mmol)的甲酸(6ml)溶液加入羟胺盐酸盐(0.17g；2.7mmol)，该混合物在100℃加热2小时。冷却后将反应混合物倒入冰水中，加入2N氢氧化钠至pH=7止，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，干燥有机相(Na2SO4)，真空排除溶剂。残留物溶解在乙酸酐(15ml)中，在150℃加热3小时。减压排除溶剂，残留物用二氯甲烷(50ml)处理，所得溶液用2N氢氧化钠(2×25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)有机相，真空排除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化，正己烷-乙酸乙酯(1∶1)为洗脱液。得到5-(2,4-二氟苯基)-6-(4-甲磺酰苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-腈(0.2g),m.p.113℃(表4化合物59)。
实施例7
a)向3-(4-氯氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮(4.0g；10.6mmol)的二噁烷(50ml)溶液加入二氧化硒(5.9g；53mmol)，并在一个密封管内于180℃加热30分钟。冷却后使该起始材料通过塞里塑料过滤，减压排除溶剂。残留油用硅胶柱色谱法纯化，乙酸乙酯/正己烷(2∶1)为洗脱液。得到5-(4-氯苯基)-6-(4-甲磺酰苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(1.80g)。
b)向5-(4-氯苯基)-6-(4-甲磺酰苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-醛(1.8g；4.6mmol)的甲醇(30ml)溶液在0℃慢慢加入硼氢化钠(0.26g；6.9mmol)。所得到的混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物，残留物溶解在乙酸乙酯中。有机相用水洗涤，Na2SO4干燥。减压排除溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱法纯化，乙酸乙酯/正己烷(1∶1)为洗脱液。得到3-(4-氯氟苯基)-6-羟甲基-2-(4-甲磺酰苯基)吡喃-4-酮(0.9g),m.p.120℃(表4化合物60)。
实施例8
a)向3-(4-氯苯基)-6-羟甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)吡喃-4-酮(0.5g；1.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入甲基碘(0.24g；3.86mmol)、氢氧化钠溶液(0.41g；10.3mmol)和四丁基铵氯化物(50ml)的水溶液(0.8ml)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。有机相用二氯甲烷(20ml)稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)。所得固体用硅胶柱色谱法纯化，乙酸乙酯为洗脱液。得到3-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺酰苯基)-6-甲氧甲基吡喃-4-酮(0.15g),m.p.162℃(表4化合物63)。
实施例9
a)向硝酸银(0.88g；5.1mmol)的水(4ml)溶液加入氢氧化钠(0.42g；6.2mmol)的水(4ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。加入5-(4-氯苯基)-6-(4-甲磺酰苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-醛的四氢呋喃(10ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时，用塞里塑料过滤。减压排除溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯中。有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压排除溶剂。所得固体用硅胶柱色谱法纯化，乙酸乙酯/二氯甲烷/乙酸(78∶10∶1)为洗脱液。得到5-(4-氯苯基)-6-(4-甲磺酰苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(0.13g),m.p.236℃(表4化合物65)。
实施例10
a)向5-(4-氯苯基)-6-(4-甲磺酰苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-醛(0.74g；1.9mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃慢慢加入二乙氨基硫化物DAST(0.61g；3.8mmol)。反应混合物在该温度搅拌1小时，再在室温下搅拌16小时。混合物用二氯甲烷(10ml)稀释。有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压排除溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱法纯化，乙酸乙酯/正己烷(1∶1)为洗脱液。得到3-(4-氯苯基)-6-二氟甲基-2-(4-甲磺酰苯基)吡喃-4-酮(0.1g),m.p.168-170℃(表4化合物67)。
表4所包括的通式(Ⅰ)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物都可按照这些实施例公开的方法制备，但要选择合适的起始原料。
                          表4
Figure A9981257000281
 化合物  R1   X      R2     R3  方法实施例 熔点(℃)
   1  CH3  单键     C6H5  CH3      1     185
   2  CH3   ″     4-FC6H4  CH3      1     237
   3  CH3   ″     3-FC6H4  CH3      1     182
   4  CH3   ″     2-FC6H4  CH3      1     136-137
   5  CH3   ″     4-ClC6H4  CH3      1     182
   6  CH3   ″     3-ClC6H4  CH3      1     131
   7  CH3   ″     2-ClC6H4  CH3      1     148
   8  CH3   ″     4-BrC6H4  CH3      1     198
   9  CH3   ″     3-BrC6H4  CH3      1     178
   10  CH3   ″ 4-CH3C6H4  CH3      1     205
   11  CH3   ″ 3-CH3C6H4  CH3      1     126
   12  CH3   ″ 2-CH3C6H4  CH3      1     91-93
   13  CH3   ″ 4-CF3C6H4  CH3      1     172
   14  CH3   ″ 2,3-diFC6H3  CH3      1     187
   15  CH3   ″ 2,4-diFC6H3  CH3      1     208
   16  CH3   ″ 3,4-diFC6H3  CH3      1     207
   17  CH3   ″ 3,5-diFC6H3  CH3      1     210
   18  CH3   ″ 2,5-diFC6H3  CH3      1     183
   19  CH3   ″ 2,5-diFC6H3  CH3      1     206
化合物   R1     X           R2     R3 方法实施例 熔点(℃)
    20   CH3     ″ 2,3-diClC6H3     CH3     1     200
    21   CH3     ″ 2,4-diClC6H3     CH3     1     203
22 CH3     ″ 3,4-diClC6H3 CH3 1 156
    23   CH3 单键 2,5-diClC6H3     CH3     1     230
    24   CH3     ″ 2,6-diClC6H3     CH3     1     186
    25   CH3     ″ 6-F,2-ClC6H3     CH3     1     177
    26   CH3     ″ 2-F,4-ClC6H3     CH3     1     171
    27   CH3     ″ 4-F,2-ClC6H3     CH3     1     113
    28   CH3     ″       4-Cl,3-CH3C6H3     CH3     1     98-99
    29   CH3     ″       3-Cl,4-CH3C6H3     CH3     1     176
    30   CH3     ″       3-F,4-CH3OC6H3     CH3     1     137
    31   CH3 ″       3-Cl,4-CH3OC6H3     CH3     1     116
    32   CH3     ″       i-C3H7     CH3     1     108
    33   CH3     ″       C6H11(环己基)     CH3     1     98-99
    34   CH3     ″       2-萘基     CH3     1     122-123
    35   CH3     ″       2-(2,3-二氢化茚基)     CH3     1     169
36 CH3     ″ 2-四氢萘基     CH3     1     103
    37   CH3     CH2       C6H5     CH3     1     137
    38   CH3     O       C6H5     CH3     2     169
    39   CH3     O       4-FC6H4     CH3     2     189
    40   CH3     O       2-FC6H4     CH3     2     178
  化合物  R1    X       R2    R3 方法实施例     熔点(℃)
    41  CH3    O     4-ClC6H4   CH3     2    196
    42  CH3    O     2-ClC6H4   CH3     2    198
    43  CH3    O     4-BrC6H4   CH3     2    188
    44  CH3    O 4-CH3C6H4   CH3     2    183
    45  CH3    O 2,4-diFC6H3   CH3     2    191
    46  CH3    O 3,4-diFC6H3   CH3     2    194
    47  CH3    O 2,5-diFC6H3   CH3     2    189
    48  CH3    O 2,6-diFC6H3   CH3     2    169
    49  CH3    O 3,4-diClC6H3   CH3     2    177
    50  CH3    O 2,6-diClC6H3   CH3     2    170
    51  CH3    O     4-Cl,3-CH3C6H3   CH3     2    183
    52  CH3    O     2,3,6-triClC6H2   CH3     2    216
    53  CH3    O     2,4,6-triClC6H2   CH3     2    171
    54  NH2 单键     C6H5   CH3     3    218
55 NH2 ″ 4-FC6H4 CH3 3 247
    56  NH2    ″ 3,4-diClC6H3   CH3     4    128
    57  NH2    O     4-ClC6H4   CH3     5    221
    58  CH3 单键     4-ClC6H4   CN     6    189
    59  CH3    ″ 2,4-diFC6H3   CN     6    113
    60  CH3    ″     4-ClC6H4 CH2OH     7    120
    61  CH3    ″     4-BrC6H4 CH2OH     7    128-129
    62  CH3    ″ 2,4-diFC6H3 CH2OH     7    173-175
  化合物   R1   X       R2    R3 方法实施例    熔点(℃)
    63  CH3   ″   4-ClC6H4  CH2O-CH3     8   162
    64  CH3   ″   2,4-diFC6H3  CH2O-CH3     8   184
    65  CH3   ″   4-ClC6H4  COOH     9   236
    66  CH3   ″   2,4-diFC6H3  COOH     9   241
    67  CH3   ″   4-ClC6H4  CF2H     10   168-170
实施例11和12说明本发明的药用组合物和它们的制备方法。
实施例11
每个含有100mg 3-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺酰苯基)-6-甲基吡喃-4-酮(活性组分)的25,000个胶囊按照下述组成制备：
活性组分     2.5kg
乳糖单水合物 5kg
胶体二氧化硅 0.05kg
玉米淀粉     0.5kg
硬脂酸镁     0.1kg
方法：
上述各组分经60目筛网过筛，加入到适当的混合器中，装填入25,000个胶囊中。
实施例12
每个含有50mg 3-(2,4-二氟苯基)-2-(4-甲磺酰苯基)-6-甲基吡喃-4-酮(活性组分)的100,000个片剂按照下述组成制备：
活性组分        5kg
喷雾干燥的乳糖  19.9kg
微结晶纤维素    3.9kg
硬脂酰富马酸钠  0.2kg
二氧化硅胶体    0.2kg
羧基甲基化淀粉  0.8kg
方法：
所有这些粉末都通过0.6mm孔的筛网，并在适当的混合器中混合20分钟，用9mm的圆盘平斜压片机压制成300mg的片剂。这些片剂的崩解时间大约是3分钟。

Claims (17)

1．式(Ⅰ)的化合物或其药用可接受的盐。其中：
R1表示烷基或-NR4R5基团，其中R4和R5各自独立地表示氢原子或烷基基团；
R2表示烷基、C3-C7环烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、四氢萘基或2,3-二氢茚基基团，或表示未取代或被一个或多个卤原子或烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、甲硫基、氨基、一或二烷基氨基、羟基烷基或羟基羰基基团所取代的苯基基团；
R3表示甲基、羟甲基、烷氧基甲基、C3-C7环烷氧基甲基、苄氧基甲基、羟基羰基、腈基、三氟甲基或二氟甲基基团，或表示CH2-R6基团，其中R6表示烷基基团；以及
X表示单键、氧原子、硫原子或亚甲基基团。
2．权利要求1的化合物，其中R1表示未取代的烷基或NH2基团，R2表示支链的烷基，C3-C7环烷基，萘基，四氢萘基或2,3-二氢茚基基团，未取代的苯基，或被一个或多个卤原子、烷基和/或烷氧基取代的苯基基团，R3表示未取代的烷基，腈基，羟基甲基，甲氧基甲基，二氟甲基或羟基羰基基团，X表示单键、氧原子或亚甲基基团。
3．权利要求1或2的化合物，其中R1表示甲基，R2表示未取代的苯基，或被1,2或3个独立地选自卤原子、甲氧基和甲基的取代基取代的苯基基团，R3表示甲基，甲氧基甲基，或二氟甲基。
4．权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2表示被1,2或3个独立地选自卤原子、甲氧基和甲基的取代基取代的苯基基团，其中一个在4位上。
5．权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2表示被一个或两个卤原子取代的苯基，其中至少有一个在2位或4位上。
6．3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-溴苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2,4-二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(3,4二氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-苯氧基吡喃-4-酮，
3-(4-氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2-氟苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-氯苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2-氯苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-溴苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-(4-甲基苯氧基)吡喃-4-酮，
3-(2,4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(2,5-二氟苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，
3-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮，
3-(4-氯苯基)-6-二氟甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)吡喃-4-酮，
和其药用盐。
7．前述任一权利要求所定义的式(Ⅰ)化合物的制备方法，该方法包括：
(a)其中当R1是烷基或-NR4R5，其中R4和R5各自独立地是烷基，R3是甲基，R2和X如权利要求1-5中任一项的定义时，使式(Ⅲ)的羰基衍生物与过量的无水乙酸和多磷酸在100-150℃反应：其中R1a是烷基或-NR4aR5a，而R4a和R5a各自独立地是烷基，R2和X如权利要求1-5中任一项的定义；
(b)其中当R1是烷基，R3是甲基，X如同权利要求1-5中任一项的定义，但硫原子除外，R2如权利要求1-5中任一项的定义时，使式(Ⅷ)的巯基衍生物与氧化剂反应：其中R1b是烷基，Xb同权利要求1-5中任一项的X定义，但硫原子除外，R2如权利要求1-5中任一项的定义；
(c)其中R1是-NR4R5,R3是甲基，R2,R4,R5和X如权利要求1-5中任一项的定义时，由式(Ⅹ)的氯磺酰基衍生物：
Figure A9981257000042
其中R2和X如权利要求1-5中任一项的定义，与式(Ⅺ)的胺反应：
         R4-NH-R5              (Ⅺ)其中R4,R5如权利要求1-5中任一项的定义；
(d)其中R1是-NR4R5，而R4和R5是氢，R3是甲基，R2和X如权利要求1-5中任一项的定义时，由式(ⅩⅣ)相应的N,N-二苄基衍生物进行脱苄基化而制备：其中R2和X如权利要求1-5中任一项的定义。
8．式(Ⅲ)化合物：
Figure A9981257000052
其中R1a是烷基或-NR4aR5a，而R4a和R5a各自独立地是烷基，R2和X如权利要求1-5中任一项的定义。
9．权利要求8的化合物，其中R1a是甲基，X是氧原子，R2选自苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、4-氯-3-甲基苯基、2,3,6-三氯苯基、2,4,6-三氯苯基。
10．式(Ⅵ)化合物：
Figure A9981257000053
其中R1a是烷基或-NR4aR5a，而R4a和R5a各自独立地是烷基，Xb如权利要求1-5中任一项的定义，但硫原子除外，R2如权利要求1-5中任一项的定义。
11．权利要求10的化合物，其中R1a是甲基，X是氧原子，R2选自苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、4-氯-3-甲基苯基、2,3,6-三氯苯基、2,4,6-三氯苯基。
12．权利要求8-11中任一项定义的化合物在制备权利要求1-6中任一项定义的化合物中的应用。
13．下述式(ⅩⅥ)化合物在制备权利要求1-5中任一项定义的式(Ⅰ)化合物中的应用，但其中R3不是甲基：
Figure A9981257000061
其中R1和R2如权利要求1-5中任一项的定义。
14．药用组合物，其中含有权利要求1-6中任一项的化合物或其药用可接受的盐，并与药用可接受的载体或稀释剂混合。
15．权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求14的组合物以某种治疗方法在治疗人和动物体中的应用。
16．权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求14的组合物在制造用于治疗疼痛、发热或炎症，抑制前列腺素类诱导的平滑肌收缩或防止结肠癌或神经变性疾病的药物中的应用。
17．治疗疼痛、发热或炎症，抑制前列腺素类诱导的平滑肌收缩或防止结肠癌或神经变性疾病的方法，该方法包括给需要治疗的人和动物体服用有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求14的组合物。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1175214B1 (en) 1999-12-08 2004-11-24 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
PE20011333A1 (es) * 2000-03-16 2002-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
ES2214129B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
JP7096598B2 (ja) 2016-09-07 2022-07-06 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ イムノｄａｓｈ阻害剤及びｐｇｅ２アンタゴニストを用いた併用療法
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US304728A (en) * 1884-09-09 Maubice hellwig
CH524611A (de) * 1969-12-31 1972-06-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten
US3901908A (en) * 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
US4304728A (en) * 1979-04-05 1981-12-08 Lilly Industries Limited 6-Substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals
ES8104268A1 (es) 1979-04-05 1981-04-01 Lilly Industries Ltd Procedimiento para preparar piranonas 5-sustituidas
JPS5834446B2 (ja) * 1979-05-22 1983-07-27 三省製薬株式会社 消炎剤
JPH0768234B2 (ja) * 1989-12-14 1995-07-26 久光製薬株式会社 コウジ酸エステル誘導体
WO1992000290A1 (en) * 1990-06-29 1992-01-09 The Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4h-pyran-4-ones
JPH04173391A (ja) * 1990-11-07 1992-06-22 Sanyo Chem Ind Ltd 感熱記録用増感剤および感熱記録用材料
DE4103904C2 (de) * 1991-02-08 1995-06-14 Analyticon Ges Fuer Chemische Neue Arzneimittel aus Gamma-Pyronen, Gamma-Pyridonen sowie Gamma-Thiopyronen
US6048850A (en) 1992-09-22 2000-04-11 Young; Donald A. Method of inhibiting prostaglandin synthesis in a human host
WO1995014014A2 (en) * 1993-11-19 1995-05-26 Parke, Davis & Company Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
HUP9801602A3 (en) 1995-04-04 1999-01-28 Glaxo Group Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and use thereof
AU6111796A (en) * 1995-06-12 1997-01-09 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5 -lipoxygenase inhibitor
HUP0100059A3 (en) * 1997-11-19 2002-08-28 Kowa Co Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient

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