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CN1324234A - 果糖胺氧化酶,拮抗剂和抑制剂 - Google Patents

果糖胺氧化酶,拮抗剂和抑制剂 Download PDF

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CN1324234A
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J·R·贝克
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Glycox Corp Ltd
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Abstract

依靠抑制和/或拮抗果糖胺氧化酶减轻糖尿病患者大血管和微血管损伤后果的方法。抑制和/或拮抗作用包括使用铜螯合剂、底物类似物或肼类化合物。

Description

果糖胺氧化酶：拮抗剂和抑制剂
发明背景
本发明涉及果糖胺氧化酶抑制剂在医学或制备药学组合物，治疗方案(regime)和相关混合物，方法和产品中的治疗方法，药用组合物，剂型以及用途。
糖尿病是一常见疾病，在美国有近一千六百万患者，见，糖尿病的诊断和分类专家委员会报告，Diabetes Care,20；1183-97(1997)。糖尿病患者易发生并发症这使得生存质量和生存数量面临双重威胁。在31岁以前即诊断为糖尿病的患者中有近一半在50岁以前死亡，死亡原因大部分是心血管或肾脏并发症的结果，经常预先伴随着多年的使活动能力丧失和身体衰弱的疾病。见Deckert T, Poulsen J,Larsen M.Diabetologia 14:363-70(1978)。据估计，糖尿病患者失明的危险增加了25倍，肾脏衰竭的危险增加了20倍，因坏疽而行截肢术的危险增加了20倍，患冠心病和缺血性脑病的危险增加了2至6倍。见，Klein R,KleinB,Moss S,Davis M,DeMets D.Diabetes Care 8:311-5(1985)。
大部分原因是由于这些长期的并发症，据估计在1997年美国糖尿病耗资980亿美元，其中440亿美元是直接医疗损失，如住院病人和门诊病人的治疗费用，加上540亿美元的间接损失，如失去收入和生产能力和未成年的死亡。可以减慢糖尿病进程的医疗新方法具有减轻相关临床和花费上的巨大潜力，见美国糖尿病协会，“1997年美国糖尿病对经济的影响”，Diabetes Care 21:296-309(1998)。根据糖尿病并发症和对照实验(DCCT)以及英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的结果，现认为血糖水平升高是引起糖尿病并发症的原因，见N Eng J Med.379:977-85(1993)和Lancet 352:837-53(1998)。DCCT和UKPDS的研究均表明糖尿病并发症的发展与高血糖症的程度相关，严格的治疗可以改善其长期后果。例如，如果毛细血管血糖和糖基化血红蛋白水平分别保持在150mg/dL和7.0％以下的话，其预后将明显改善。
葡萄糖在糖尿病患者组织中的毒性机制尚未阐明。葡萄糖与结构蛋白和功能蛋白上的自由氨基基团凝缩形成席夫碱，席夫碱依次经过一系列转化形成暗棕色的Maillard产物。有人认为糖尿病并发症是由蛋白的无酶交联引起的，见Cerami A,Ulrich PC,Brownlee M，美国专利4758583(1988)。然而，虽然在长期患糖尿病患者的组织中可以见到蛋白交联增加，但是Maillard产物作为糖尿病的发病因子的作用仍不清楚，见Wolff SP,Jiang ZY,Hunt JV.Free Rad Biol Med 10；339-52(1991)。
Amadori重排是最重要的Maillard转化形式，因为它的产物，果糖胺，是所有棕色产物的前体。我曾经分离过一种新的细胞外酶，它可以催化果糖胺从糖基化蛋白中消除。在之前的世界文献中尚未认识此酶的存在。基于其对糖基化蛋白底物的高度的特异性和其使用氧作为受体，可将此酶归类于果糖胺氧化酶1.5.3，见酶命名法，国际联合生物化学命名委员会标准，Academic Press,London pp.19-22,(1979)。
果糖胺氧化酶是一个具有铜和苯醌辅因子的金属酶，它属于酶中的铜胺氧化酶基，已经在细菌，霉菌，酵母和哺乳动物血清中分离出来。果糖胺氧化酶催化反应的产物是游离的无糖基蛋白，α-二碳酰糖和活性氧类的过氧化物。
增加果糖胺氧化酶的活性可以通过降解与基底膜蛋白相连的果糖胺以及产生反应性氧类作为反应产物，引起许多已经被识别的糖尿病后遗症。例如，过氧化物阴离子使细胞内调节氮氧合酶活性的钙增加。一氧化氮是一个强有力的血管舒张因子，与早期糖尿病患者的血管功能紊乱有关，见Ido Y,Kilo C,Williamson JR.Nephrol Dial Transplant 11Suppl 5:72-5(1996)。反应性氧类也可以引起剧烈的剂量依赖的硫酸肝素蛋白多糖的脱氮合成减少，导致肾小球基底膜阴离子区域减少，增加了基底膜对血浆内阳离子蛋白如白蛋白的通透性。见Kashira性N,Watanabe Y,Makin H,Wallner EI,& Kanwar YS.Proc Natl Acad Sci USA89:6309-13(1992)。尿白蛋白清除增加对糖尿病患者是一个危险信号，不仅是因为它会演变为肾脏疾病，而且还因为它会增加主要因患冠心病而导致的早期死亡，见Mattock MB,Bames DJ,Viberti GC,et al.Diabetes 47:1786-92(1998)。
一旦自然的抗氧化防御超出正常，可通过铜催化的Haber-Weiss反应从过氧化物中产生羟基，见Halliwell B & Gutteridge JMC“生物学和医学中的自由基”Clarendon Press Oxford pp136-76(1989)。羟基是非常活跃的反应基团，可以引起基底膜蛋白永久性的区域特异损伤和组织病理改变，这些都是糖尿病微血管疾病的典型改变。见Robbins Sl,Cotran RS,Kumar V．“疾病的病理学基础”3rd ed WB Saunders,pp.991-1061(1984)。
同样，任何果糖胺氧化酶活性的持续增加都会引起氧化应激，从而导致与无糖尿病患者相比，糖尿病患者大血管疾病患病机会增加，死亡率增加75％。最近有确凿的研究表明，在糖尿病患者中，低密度脂蛋白(LDL)的氧化修饰与冠状动脉和周围动脉粥样硬化的发病过程有关，同时可见氧化的LDL浓度的增高。见Witztum JL Br Heart J69(Suppl):S12-S18(1993)and Picard S，Talussot C，Serusclat A等。糖尿病和代谢(Diabetes & Metabolism)22:25-30(1996)。膜脂质和膜蛋白SH-基团的氧化改变也可以引起细胞内钙平衡的异常，导致糖尿病患者典型的心源性猝死的发生率增加，见Yucel D,Aydogdu S,Cehreli S et al.Clin Chem 44:148-54(1998)。
发明概述
以前在世界文献中并没有认识到果糖胺氧化酶的存在，这是一种新发现的酶。我认为具有糖基化基底膜蛋白底物的果糖胺氧化酶的活性，通过形成α-二羰基和活性氧自由基物质，在糖尿病并发症的形成中起了重要的作用。
我还认为通过使用特定的果糖胺氧化酶抑制剂或拮抗剂可以改善这种损伤，果糖胺氧化酶抑制剂或拮抗剂选自：(Ⅰ)铜螯合剂；(Ⅱ)底物类似物；和(Ⅲ)肼类化合物。
这里(包括在权利要求中)所使用的术语-·“铜螯合剂”表示降低体内果糖胺氧化酶活性的任何制剂(如通过减少体内铜的蓄积或通过与酶的反应中心的铜分子结合或使其失活)，可以通过任何合适的给药途径(如口服，注射等等)给予有效剂量的所述制剂，见以下提及的一些实例。·“底物类似物”表示任何可以使果糖胺氧化酶失活的化学改性的氨基酸或肽类底物(如通过与酶反应中心的不可逆结合(优选持续结合))，可以通过任何合适的给药途径(如口服，注射等等)给予有效剂量的所述制剂，见以下提及的一些实例。·“肼类化合物”表示任何含有-NH-NH2部分，可以使果糖胺氧化酶失活的制剂(如通过与酶反应中心的苯醌分子结合并使之失活)，可以通过任何合适的给药途径(如口服，注射等等)给予有效剂量的所述制剂，见以下提及的一些实例。·“至少定期地”包括单次给药到持续给药。·“大血管和微血管的损伤”指两种普通类型的损伤，但也可指这种普通类型的损伤的一种，只要是为了减轻或改善这类损伤的结果和/或可能性。·“包含”可以指“包括”。·“和/或”是指“和”和“或”。·“一起”并不必须指同时施用或患者自施用的结果(如，可以连续给药，也可以有间隔的连续给药，如，两餐间施用三烯，用餐时施用另一种药物)。·“三亚乙基四胺二氢氯化物”或“三烯”包括靶向哺乳动物类或人类应用任何药学上可接受的果糖胺氧化酶抑制和/或拮抗类似物或其代谢产物(如，乙酰化衍生物)，能单独给患者施用或患者自施用一定的数量，或与另一种果糖胺氧化酶抑制剂和/或拮抗剂(优选与抑制和/或拮抗作用所需的有效剂量且无毒性禁忌的)共同使用，提供有效的抑制和/或拮抗作用。
本发明一方面涉及一种治疗易患糖尿病和/或已患糖尿病的哺乳动物患者(人或其它)的一种方法，以尽量减少大血管和微血管损伤对患者造成的后果(如加速的动脉硬化，失明，肾脏衰竭，神经病变，等等)，除了使用控制血糖水平的任何治疗之外，还包括至少定期抑制或拮抗患者体内的果糖胺氧化酶的活性的治疗。
优选的所述抑制或拮抗是给患者施用或自施用至少一种果糖胺氧化酶反应产物抑制剂或拮抗剂。
优选的任何这类抑制剂或拮抗剂选自：(ⅰ)铜螯合剂(ⅱ)底物类似物(ⅲ)肼类化合物
优选的所述抑制剂或拮抗剂的施用方法是口服。
优选地，不论完全口服与否，口服所述抑制剂或拮抗剂作为控制血糖水平的治疗方案的一部分。
本发明的另一方面涉及适合用于这种方法的药学组合物(优选口服)，所述组合物包含果糖胺氧化酶抑制剂或拮抗剂及其适合的载体。
本发明的再一个方面涉及一种减少患糖尿病的哺乳动物患者(包括人)的大血管和微血管损伤的药学组合物，该药学组合物包含果糖胺氧化酶抑制剂或拮抗剂及其适合的药学载体。
优选的所述载体可以是任何稀释剂，赋形剂或类似制剂，所述药学组合物的剂型可以是任何合适的类型，不管是口服或其它给药方法或患者自施用。长效缓释剂也可以包括在本发明中。
本发明的再一个方面涉及果糖胺氧化酶抑制剂或拮抗剂在制备药学组合物中的用途，该药学组合物包含果糖胺氧化酶抑制剂或拮抗剂及其适合的药学载体，所述组合物可用于治疗患糖尿病的哺乳动物患者(包括人)，以减少大血管和微血管的损伤。
本发明的再一个方面涉及无论以包裹在一起或开在一起的处方或者以其它方式结合治疗方案和/或前面陈述的治疗方案中所用的药物。
本发明的再一个方面涉及一种治疗易患糖尿病和/或已患糖尿病的哺乳动物患者(人或其它)的一种方法，包括用一种或几种制剂，优选对患者无禁忌的制剂，抑制或拮抗患者体内果糖胺氧化酶活性。抑制剂或拮抗剂的实例包括但并不局限于下述所列的。
在一个优选的实施方案中，所述制剂是给患者施用或患者自施用的铜螯合化合物。
合适的铜螯合化合物的实例包括三亚乙基四胺二氢氯化物(三烯)，青霉胺，sar,diamsar，乙二胺四乙酸，邻-菲咯啉和组氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述制剂是给患者施用或自施用的，具有一个封闭的N-端胺基的氨基酸或肽部分的底物类似物化合物。
合适的底物类似物组合物的实例是N-乙酰半胱氨酸，卡托普利，赖诺普利，依那普利。
在另一个优选实施方案中，所述制剂是给患者施用或自施用的，肼类化合物，即一种具有-NHNH2部分的化合物。
合适的肼类化合物的实例包括二胺胍，肼屈嗪和卡比多巴。
在另一方面，本发明涉及一种本发明方法的剂量治疗方案和/或使用本发明的剂量单位。
在另一方面，本发明涉及一种药学上可以接受的化合物在制备剂量单位或药学组合物中的用途，这种化合物含至少一种底物类似物，肼类化合物和铜螯合物，这种药学组合物可用于治疗患糖尿病的患者(人或其它)，以减少大血管和微血管损伤。
在另一方面，本发明涉及一种给患者使用本发明方法的剂量单位或药学组合物，该药学组合物由(优选有效抑制或拮抗剂量的果糖胺氧化酶反应产物的-单独使用或联合使用)作为底物类似物的一种(或多种化合物)化合物或具有-NHNH2部分的肼类化合物，或二者的混合物组成。
优选的所述剂量单位或所述药学组合物还包括一种化合物(或多种化合物)，该化合物是铜螯合物(优选不同的化合物)。
优选的所述剂量单位或组合物选择性地与载体，赋形剂或，实际上，甚至于其它活性制剂(如降低血糖水平)一起用作口服剂型。
在另一方面，本发明涉及铜螯合剂，三烯用于治疗糖尿病或可疑糖尿病患者的治疗方案或剂量单位或药学组合物，对患者充分地抑制和/或拮抗果糖胺氧化酶，以减少大血管和微血管的损伤。
在另一方面，本发明涉及卡托普利用于治疗糖尿病或可疑糖尿病患者的(在控制糖尿病患者血压方面不管是有效或可能有效(至少部分有效)还是无效)治疗方案或剂量单位或药学组合物，给患者提供充分的果糖胺氧化酶的抑制和/或拮抗作用，以减少大血管和微血管的损伤。
在另一方面，本发明涉及肼化合物用于治疗糖尿病或可疑糖尿病患者的治疗方案或剂量单位或药学组合物，给患者提供充分的果糖胺氧化酶的抑制和/或拮抗作用，以减少大血管和微血管的损伤。
在另一方面，本发明涉及用于治疗糖尿病或可疑糖尿病患者的一种治疗方案或剂量单位或药学组合物，(ⅰ)乙酰半胱氨酸和(ⅱ)至少一种其它的果糖胺氧化酶抑制剂和/或拮抗剂，(ⅰ)和(ⅱ)混合，给患者提供充分的果糖胺氧化酶的抑制和/或拮抗作用，以减少大血管和微血管的损伤。
在另一方面，本发明涉及用于治疗糖尿病或可疑糖尿病患者的一种治疗方案或剂量单位或药学组合物，(ⅰ)肼屈嗪和(ⅱ)至少一种其它的果糖胺氧化酶抑制剂和/或拮抗剂，(ⅰ)和(ⅱ)混合，给患者提供充分的果糖胺氧化酶的抑制和/或拮抗作用，以减少大血管和微血管的损伤。
在另一方面，本发明涉及一种治疗易患和/或已患糖尿病的哺乳动物患者(人或其它)的方法，包括用乙酰半胱氨酸和肼屈嗪抑制和/或拮抗果糖胺氧化酶的活性。
在另一方面，本发明涉及包括乙酰半胱氨酸和肼屈嗪治疗糖尿病或可疑糖尿病患者的一种治疗方案或剂量单位或药学组合物。
在另一方面，本发明涉及乙酰半胱氨酸和肼屈嗪的联合给药或连续给药，以便减少哺乳动物大血管和微血管的损伤。
优选的所述哺乳动物是糖尿病患者。
在另一方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物糖尿病性白内障和/或减少哺乳动物糖尿病性白内障的可能性的方法，包括至少定期抑制和/或拮抗哺乳动物果糖胺氧化酶的活性。
优选的方法是给患者施用或患者自施用有效剂量的三亚乙基四胺二氢氯化物(三烯)。
在另一方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物糖尿病性心肌病和/或减少哺乳动物糖尿病性心肌病的可能性的方法，包括至少定期抑制和/或拮抗哺乳动物果糖胺氧化酶的活性。
优选的方法是给患者施用或患者自施用有效剂量的三亚乙基四胺二氢氯化物(三烯)。
优选对上述的任何指征，给患者施用或患者自施用三亚乙基四胺二氢氯化物(三烯)与其它另一种或几种果糖胺氧化酶抑制剂和/或拮抗剂。
优选地，给患者施用或患者自施用所述的其它一种或多种抑制剂和/或拮抗剂，以激发有效的药学效应，与有效剂量的三烯共同作用以治疗或改善这类患者或哺乳动物的大血管或微血管损伤。
参考文献与我的PCT申请一起呈上备案(要求优先权：1998年9月25日提交的新西兰专利说明书第332085号)其全部内容已被包括作为参考。它公开了监测抑制和/或拮抗患者的果糖胺氧化酶的方法，筛选和/或测定患者的血管(尤其是微血管)损伤的危险性，以及识别可以通过使用果糖胺氧化酶抑制剂和/或拮抗剂起治疗作用的个体，它提供了确定哺乳动物果糖胺氧化酶水平的方法，测定糖尿病个体或可疑糖尿病个体血浆果糖胺氧化酶水平的方法，体外测定血浆或血清果糖胺氧化酶水平的方法，识别或检验底物选择物的方法和相关方法和步骤。
优选的体外进行检测的方法是用果糖胺氧化酶的过氧化物反应产产物(或任何其它氧自由基产物)来检测。
附图的简要说明
图1显示了由葡萄糖和蛋白形成果糖胺和Maillard产物的详细反应机制。果糖胺氧化酶通过两步反应降解果糖胺，最初释放一个α-二碳酰糖，然后氧化酶/蛋白络合物释放自由无糖基化蛋白。减少的铜辅因子通过分子氧在体内氧化，氧化产物是过氧化物。
图2显示了，分别从采集的人血浆(A)和微生物产气肠杆菌(Enterbacter aerogenes)(B)中提取的果糖胺氧化酶的吸收光谱。
图3显示了产气肠杆菌酶(A)的p-硝基苯肼(NPH)加合物的波谱，以及当NPH-酶加合物在2M KOH中稀释时是红色的吸光度位移。
图4显示了未治疗的STZ-糖尿病大鼠与用果糖胺氧化酶抑制剂治疗的糖尿病动物相比较的生存曲线。
图5显示了治疗与未治疗STZ-糖尿病大鼠与无糖尿病动物相比较的月生长。
本发明的详细描述(ⅰ)全酶的提取
发现血浆内的果糖胺氧化酶主要以共轭键合到肽和蛋白质上的酶-底物的形式存在(图1)。为了获得最大产量的有活性的全酶，有必要用pH值为碱性的，优选磷酸盐缓冲液作介质，加入巯基(sulphydryl)试剂，用助氧化剂孵育混合物以便使糖基化物释放。发现用二价铜盐可最有效地活化。
果糖胺氧化酶全酶是用亲合吸附层析法从无活性的脱辅基酶蛋白中分离出来的。从烷基胺串珠(bead)或串珠交联的有附加6-10个原子空间臂的氨基末端残基的琼脂糖(购于PierceTM,Bio-RadTM，和PharmaciaTM)制备一种合适的糖基化亲和支持物。通过与含50mM葡萄糖，0.01％叠氮钠的pH值为7.4的400mM磷酸钾缓冲液在37℃孵育7天，可使亲和支持物糖基化。全酶与糖基化的氨基残基紧密结合，通过水洗将残余的铜清除。活性全酶在pH值为4.8的50mM乙酸钠缓冲液中用800mM NaCl洗脱。采集活性成分，用50％冷丙酮溶剂沉淀蛋白。将蛋白用少量水或生理盐水再生，低压冻干以备长期保存。
提取35mL纯化的糖尿病和无糖尿患者血清产生一种透明无色的制剂，其吸收峰值在196nm和264nm，是典型的果糖胺氧化酶的吸收光谱(图2)。吸收峰值在196nm和255nm的来自产气肠杆菌的果糖胺氧化酶用作对照。酶的活性和相对活性如下。表1．
样品         蛋白(μg/mL)      细胞色素c活性*   Sp活性+(U/g)
                                   (U/L)
人                32.9              4.58             139.4
E产气菌          541.5             66.32             115.11*酶提取物在含1mM DMF底物的pH值为7.4的0.05M TES缓冲液中，在37℃预孵育5分钟。酶活性用10μM高铁细胞色素c测定。反应以50μM果糖胺底物作为g-BSA开始，5分钟后测定ΔA550nm。+与BSA标准相比，蛋白浓度在A210nm-A220nm之间测定。(ⅱ)辅因子识别如前述方法获得Amax为399nm的产气大肠杆菌酶的对-硝基苯肼(NPH)加合物，见Palcic MM,Jenes SM.Meth Enzymol 258:34-8(1995)。当NPH-酶加合物在2M KOH中稀释时，可以观察到红色的吸光度移动至Amax438nm。这样一种吸收移动是铜胺氧化酶苯醌辅助因子的典型表现。实例1：识别果糖胺氧化酶抑制剂
这一实施例的目的是引证如何应用果糖胺氧化酶测定，即同时提交的PCT国际专利说明书NZ332085的方法识别和评定果糖胺氧化酶抑制剂选择物。该方法考虑了此药在体外人血浆基质中的活性。酶抑制剂在临床医疗上治疗代谢紊乱具有广泛的用途。例如，血管紧张素转换酶抑制剂已经用于治疗高血压，见Harris EE,Patchett AA,Tristram EW，和Wyvratt MJ的抗高血压的氨基酸衍生物(Aminoacid derivatives asantihypertensives)，美国专利4374829(1983)。同样，3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂已经用来治疗高胆固醇症，见Hoffman WF,Smith RL,Lee TJ的新颖的HMG-CoA还原酶抑制剂(NovelHMG-CoA reductase inhibitors)，美国专利4866090(1989)。果糖胺氧化酶抑制剂可以选自结合和封闭苯醌辅因子(肼类化合物)、铜辅因子(铜螯合物)或者模仿酶的正常底物的物质(底物类似物)。方法：
按照新西兰专利说明书第332085号中详细描述的测定果糖胺氧化酶活性的方法检测人血清或血浆(单独检测和联合检测)中可能的果糖胺氧化酶抑制剂。不可逆的酶抑制的特征是活性的进行性随时间丧失，即使在非常稀释的抑制剂浓度下最终达到完全的抑制，条件是抑制剂数量超出存在的酶的数量。结果：
所选择的肼，铜螯合物和果糖胺氧化酶抑制剂的底物类似物的相对活性见表2。在某些例子中，分类之间有一定程度的重叠，即一些肼化合物也是铜螯合物。为了阐明这一点，我们指出了可能是铜螯合物的一些化合物(β)。抑制剂的效能不是以平衡常数而是以速度常数(K)来表示，速度常数决定了在给定的时间内，一定的抑制剂浓度所抑制的酶的多少。抑制剂抑制酶的活性中心的特异性由引起50％酶(IC50)失活的抑制剂浓度来表达。表2抑制剂：肼化合物       IC50 1    K(min-1)2    β3氨基胍                 231.2μM   0.0067*        -半卡巴氮               45.1μM    0.0276*        +++苄丝肼                 13.6μM    0.0095*酢浆草二酰肼           1.59μM    0.0542          -肼屈嗪                 1.52μM    0.0029          +++苯肼屈嗪               0.81μM    0.1160          -卡比多巴               0.50μM    0.1496二氨基胍               0.36μM    0.1340          -抑制剂：底物类似物赖诺普利               216.9μM   0.0174依那普利               3.95μM    0.0326          +++卡托普利               1.78μM    0.0259          -乙酰青霉酸胺           1.06μM    0.0811乙酰半胱氨酸           0.83μM    0.1677抑制剂：铜螯合物去铁胺                 40.6μM    0.0109*EDTA                   15.7μM    0.0755*叠氮钠                 9.48μM    0.0004氰化钾                 6.38μM    0.0116三烯                   5.40μM    0.0196邻-二氮菲              4.25μM    0.0385组氨酸                 2.20μM    0.0554抑制剂：组合制剂乙酰半胱氨酸+肼屈嗪    0.57μM    0.1654乙酰半胱氨酸+二氨基胍  1.07μM    0.0795乙酰半胱氨酸+组氨酸    1.11μM    0.0722乙酰半胱氨酸+卡比多巴  0.27μM    0.20001在37℃，用0-1000μM抑制剂在pH为7.4的0.05MTES缓冲液中孵育新鲜的人血清5分钟。酶活性用10μM高铁细胞色素c测定。反应用50μM果糖胺底物作为g-BSA开始，5分钟后测定ΔA550nm。2率常数由果糖胺氧化酶与浓度是1.0μM或10.0μM(*)的抑制剂的反应来计算。3铜螯合剂的潜能(β)由制剂从铜-饱和BSA底物中透析清除铜的能力来决定。结论：1．果糖胺氧化酶的不可逆抑制是可行的。2．广义上抑制剂可以分为三类化合物：肼，底物类似物和铜螯合剂。3．人血浆果糖胺氧化酶活性可通过微摩尔浓度的抑制剂消除。4．许多活性的抑制剂是已经给人用的药品的药物，这些药物已经用于治疗其它疾病(非糖尿病)。实例2：果糖胺氧化酶的临床抑制作用的临床应用：一期临床预实验
本实例的目的是阐明果糖胺氧化酶抑制剂选择物的临床应用，使用标准糖尿病动物模型，链脲霉素-糖尿病大鼠(STZ大鼠)来评估。这一方法考虑了药物的生物利用度，药物的活性和代谢产物，以及任何药物副作用或毒性作用。方法：
48只Wistar大鼠，6-8周龄，体重200-300g，随机分为：
·第一组  无糖尿病对照组
·第二组  糖尿病对照组
·第三组  用肼屈嗪治疗的糖尿病组
·第四组  用EDTA治疗的糖尿病组
·第五组  用肼屈嗪和乙酰半胱氨酸治疗的糖尿病组
·第六组  用乙酰半胱氨酸治疗的糖尿病组
一侧尾静脉注射链脲霉素(60mg/Kg)，无糖尿病对照组接受缓冲液假注射。一周后静脉抽血血糖水平＞15mmol/L确诊为糖尿病，糖尿病动物每周3-5天皮下注射超长效胰岛素(每次4U)以维持机体生长。8个月实验期内在饮水中给50mg/L的药物，每月定期采集尿样和血浆标本。结果：(a)血糖控制：静脉给STZ使动物患糖尿病的转换率＞95％。静脉给STZ可诱导严重的胰岛素依赖型糖尿病，这种糖尿病可持续超过整8月的本实验期。尽管给予胰岛素替代治疗，高血糖控制得很差，如表3中血糖(4周)和HbA1c(32周)的均数±标准差所示。表3．
             组1        组2         组3         组4         组5        组6血糖(mmol/L)     9.1±1.5   30.1±9.7   35.7±9.5   39.0±6.4   30.4±8.8  37.8±5.2HbA1c(％)        3.92±0.11 10.85±0.05 8.65±1.18   9.30±0.63 8.72±0.55 9.47±1.23(b)生存率：未治疗的STZ大鼠死亡率极高。给果糖胺氧化酶抑制剂后生存率明显提高(表4)。表4．
              组1      组2      组3      组4      组5       组632周时的生存数    8        2        6        5        8         7显著性*          -        -        不显著   不显著   P＜0.025  P＜0.05·卡方检验与未治疗的STZ大鼠(组2)对照
与无糖尿病的对照组相比较，STZ大鼠的生存曲线见图4。死亡可继发于心血管活动(异常)。一般来讲，肾功能仍正常。(C)体重增加：在32周的实验期内，无糖尿病对照组的体重进行性增加，而STZ糖尿病动物则没有体重增加。在32周实验期末，幸存的实验动物的平均体重变化为：组1,+74.6％；组2,-21.0％；组3,-11.0％；组4,+1.2％；组5,+16.0％；组6,-8.1％(图5)。与未治疗糖尿病对照组相比，果糖胺氧化酶抑制剂可使体重增加，大致同抑制剂的活性成比例(表2)。即：乙酰半胱氨酸/肼屈嗪＞EDTA＞乙酰半胱氨酸＞肼屈嗪。(d)临床药物动力学：肼屈嗪人体内口服给药后肼屈嗪的生物利用度为26-55％。然而，口服给药后24小时仅有2.0-3.6％的原形药物在尿中排出。绝大部分药物转化成无活性的乙酰化产物。见Talseth T,Eur J Clin Pharmacol 10:395-401(1976)以及Talseth T,Clin Pharmacol Ther 21:715-20(1977)。这也可以解释本实验中肼屈嗪作为果糖胺氧化酶抑制剂药效降低的原因。此外，根据每只STZ大鼠每天平均饮水250ml以及假设其平均体重为350g，给药剂量按照12.5mg肼屈嗪/天或35mg/kg来计算。大鼠的剂量远远超过建议给人的最大剂量200mg肼苯哒嗪/天(3mg/kg，假设人的平均体重为70kg)。
EDTA由于肠道吸收差，口服给药后EDTA的生物利用度很低(小于5％)，相对于肠胃外给药或冲洗法，限制了口施用药在人体内的应用。见Wynn JE et al Toxicol Appl Pharmacol 16:807-17(1970)。
乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸可从肠道中迅速吸收，在人体中其生物利用度波动于6％到10％之间。见Borgstrom Let al Eur J Clin Pharmacol31:217-22(1986)。然而，通过清除乙酰基部分，药物在肝脏内迅速降解。见Holdiness MR Clin Pharmacokinet 20:123-34(1991)。本实验中，肝脏酶的诱导可以解释12周后药效进行性下降的原因。结论：5．链脲霉素可在大鼠体内诱导一种严重的发病率和死亡率极高的胰岛素依赖型糖尿病。6．通过用果糖胺氧化酶抑制剂治疗可提高STZ大鼠的生存率，其生存率与体外实验中测定的抑制剂的活性成比例。7．用果糖胺氧化酶抑制剂治疗可增加STZ大鼠的体重。8．乙酰半胱氨酸和肼屈嗪联合给药后，药效提高，表明各类果糖胺氧化酶抑制剂间有协同效应。9．根据大鼠的这些体内实验，人体中侯选的果糖胺氧化酶抑制剂的功效可能受药物的生物利用度，活性化合物在体内的降解以及最大的可耐受口服药物剂量的影响。实例3：果糖胺氧化酶抑制剂的临床应用：二期预临床实验
本实例的目的是阐明应用标准的糖尿病动物模型链脲霉素大鼠(STZ大鼠)，侯选的果糖胺氧化酶抑制剂，不管是单独应用还是和联合应用，的临床用途是如何评价的。本法考虑了药物的生物利用度，药物活性及其代谢产物，药物间的相互作用以及任何药物的副作用和毒性因素。方法：80只重200-300g,6-8周的Wistar大鼠被随机分为：组1    无糖尿病对照组组2    糖尿病对照组组3    卡托普利治疗糖尿病组(底物类似物)组4    卡比多巴治疗糖尿病组(肼)组5    三烯治疗糖尿病组(铜螯合剂)组6    卡托普利和三烯治疗糖尿病组组7    卡托普利和卡比多巴治疗糖尿病组组8    三烯和卡比多巴治疗糖尿病组
腹腔内注射链脲霉素(60mg/kg)诱导生成糖尿病。无糖尿病对照组接受缓冲液的假注射。1周后测量静脉血糖＞15mmol/L，确定为糖尿病；糖尿病动物每周3次皮下注射超长效胰岛素(4U/次)以维持机体生长。饮用水内加入药物(50mg/L)饮用超过6个月期。每月定时采集尿样和静脉血浆标本。实验结束时将动物处死并进行尸体解剖。结果：(a)血糖控制：腹腔内注射STZ使动物患糖尿病的转换率=80％。在6个月的实验期内，高血糖控制得很差，如HbA1c水平(4,12,24周)的均数±标准差所示(表5)。表5．HbAlc(％)      组1       组2       组3       组4       组5       组6       组7       组84周            4.1±0.1  8.3±0.9  8.5±0.9  9.0±1.0  8.0±1.0  9.0±5.2  9.1±1.5  9.1±1.512周           4.1±0.1  9.2±0.6  9.2±1.1  9.6±0.7  8.8±0.9  9.5±0.8  9.5±1.0  9.3±0.924周           3.7±0.1  9.4±1.3  9.6±1.3  9.9±1.1  9.0±1.4  9.5±1.3  9.8±1.2  9.1±1.2(b)生存率：同静脉注射STZ相比较，腹腔内注射STZ诱导的糖尿病较轻，死亡率较低。24周实验期结束时，实验动物中死亡率为：组1,0％；组2,14.3％；组3,0％；组4,0％；组5,0％；组6,12.5％；组7,0％以及组8,0％。由于低死亡率，组间无显著性差异。(c)体重增加：同无糖尿病的对照组相比较，STZ糖尿病可引起严重的体重下降。从实验开始到24周末，实验动物的平均体重增加见表6。表6．
       组1      组2      组3      组4      组5      组6      组7      组8均数±SEM  342.8±  54.4±   60.7±   33.7±   123.6±  56.1±   55.1±   75.8±体重增加   13.7     12.5     20.7     20.4     20.5     21.3     17.1     25.4P*        -        不显著   不显著   不显著   0.0138   不显著   不显著   不显著学生组(Student’st)检验与未治疗的STZ大鼠(组2)相比较
一般来讲，三烯(组5)似乎比卡托普利(组3)和卡比多巴(组4)更有效。当三烯与卡托普利(组6)或与卡比多巴(组8)联合应用时，其效力降低。无证据显示各种果糖胺氧化酶抑制剂间有协同效应。(d)白内障的形成白内障被认为是血糖控制得不好的糖尿病的长期并发症。在24周实验结束时，与糖尿病对照组动物相比较，总的STZ大鼠白内障形成见表7。表7
            组1       组2       组3       组4       组5      组6       组7     组8患白内障数(％)  0(0％)    8(40％)   2(25％)   2(25％)   0(0％)   2(28％)   5(62％) 1(12％)P*             -         -         不显著    不显著    ＜0.10   不显著    不显著  不显著卡方检验与糖尿病对照组大鼠(组2)相比较
尽管在P=0.05的水平差异不显著，但三烯似乎比卡托普利和卡比多巴在抑制总的白内障形成方面更有效。无证据表明各种果糖胺氧化酶抑制剂间有协同效应。(e)糖尿病心肌病心肌病被认为是血糖控制得不好的糖尿病的长期并发症。肉眼观，STZ大鼠心脏扩张，心室壁变薄。病变严重的动物苏木素-伊红以及马松三色染色的切片可见两个心室的心肌局部苍白，并失去素-伊红以及马松三色染色的切片可见两个心室的心肌局部苍白，并失去正常结构，始于心内膜和心外膜下，并延伸包围整个室壁。心肌细胞间有明显的纤维结缔组织浸润，心肌内动脉壁纤维结缔组织增加。这些特征伴随着扩张型心肌病。在24周实验结束时，与无糖尿病对照组动物相比较，STZ大鼠总的心肌纤维化见表8。表8．
             组1   组2     组3     组4     组5     组6     组7     组8有严重纤维化     0     10      6       2       0       6       8       7大鼠数(％)      (10％) (50％)  (75％)  (25％)  (0％)   (75％)  (100％) (87％)P             -     -       不显著  不显著  ＜0.005 不显著  ＜0.005 ＜0.05·卡方检验与糖尿病对照组大鼠(组2)相比较
在抑制糖尿病心肌病的形成中三烯似乎特别有效。无证据显示各种果糖胺氧化酶抑制剂间有协同效应。(f)临床药物动力学：
三烯三烯的生物利用度低于10％。口服用药后第一个6小时大部分原形药物在尿中清除，主要以乙酰化衍生物方式排出，提示有必要每天给3次或4次药，或者给持续释放的制剂。见Kodama H等Life Sci61:899-907(1997)。此外，无禁食大鼠的血浆药物水平明显低于所观察的禁食大鼠的血浆药物水平，从肠道刷状缘摄取三烯受其他胺类化合物的竞争性抑制。见Tanabe R等J Pharm Pharmacol 48:517-21(1996)。这意味着三烯最好在禁食状态时给药。药物从肠道刷状缘的吸收干扰可以解释各三烯治疗组(组5,6,8)间的差异。最后，本实验中，每只STZ大鼠每天消耗大约250ml水(12.5mg三烯/只/天)。假设平均体重为350g，三烯的剂量相当于35mg/kg。以前用于治疗人的其他疾病(非糖尿病)的三烯的剂量波动于1.2-2.4g(17-35mg/kg，假设平均体重为70kg)。见Walshe JM Lancet 8273:643-7(1982)。这意味着在这里提到的糖尿病病人中，给人使用相当于本实验中给予大鼠的三烯剂量以获得抑制和/或对抗果糖胺氧化酶的作用是安全的。卡托普利口服后卡托普利的生物利用度约为65％。然而，本药物在体内几乎全部与白蛋白或其他血浆蛋白结合，形成无活性的与内源性硫醇混合的二硫化物，因此活性药物的血浆浓度极低。原形卡托普利的清除半衰期大约为2小时。见Ducchin KL等Clin Pharmacokinet 14:241-59(1988)。这些观察资料可以解释与体外试验相比，卡托普利在STZ大鼠体内药效降低的原因。而且，每只STZ大鼠每天消耗约12.5mg卡托普利，假设平均体重为350g，相当于35mg/kg。这一剂量远远超过了推荐给人的最大剂量，每天150mg卡托普利(2mg/kg假设平均体重为70kg)。卡比多巴在比格犬的一项实验中，口服卡比多巴几乎可完全吸收，绝对生物利用度为88％，生物半衰期为5小时。见Obach R等J PharmPharmacol 36:415-6(1984)。然而，卡比多巴是一个不稳定的化合物，短期内可自然降解。将溶液在室温暴露于光线下，24小时内50％的药物可氧化降解。见Pappert EJ等Movement disorders 12:608-23(1997)。在消耗前和吸收后，大鼠体内活性药物因氧化降解其生物利用度降低，这可以部分解释本实验中卡比多巴药效减低的原因。最后，每只STZ大鼠每天消耗约12.5mg卡比多巴，假设平均体重为350g，相当于35mg/kg。这一剂量远远超过了推荐给人的最大剂量，每天200mg卡比多巴(3mg/kg假设平均体重为70kg)。结论：10．大鼠腹腔内注射链脲霉素比静脉内注射链脲霉素死亡率要低。11．用铜螯合剂，三烯治疗可使STZ大鼠体重增加。卡托普利和卡比多巴无效。12．三烯可抑制白内障的形成。当三烯和卡托普利或卡比多巴联合应用时，其药效降低。13．用三烯治疗可以阻止糖尿病心肌病的发展。当三烯和卡托普利或卡比多巴联合应用时，其药效降低。14．抑制大鼠并发症(白内障，心肌病和早期死亡)发展的口服三烯的剂量，根据体重与以前用于治疗人的其他疾病(非糖尿病)的三烯剂量是相当的。15．在以前的耐受剂量1.2-2.4g内，当每天给人3或4次三烯，或者给予持续释放制剂时，三烯提供了治疗糖尿病长期并发症的有效手段。实例4：果糖胺氧化酶抑制剂的临床应用：双盲，安慰剂-对照临床试验
本实例的目的是为了阐明如何在人糖尿病患者中评价侯选的果糖胺氧化酶抑制剂的临床作用。基于此草案的详细规程已得到了奥克兰地区伦理委员会的批准。本法考虑了药物的生物利用度，药物活性及其代谢产物，药物间的相互作用，任何药物的副作用和毒性因素以及从大鼠的治疗到人的治疗“按比例扩增”的因素。目的：小规模的试验是为了确定在非胰岛素依赖型糖尿病合并糖尿病肾病患者中，三烯是否能减轻肾病和有关微血管并发症进展的比率。患者群体：60名男性和女性患者，年龄40岁到70岁之间，血糖控制不理想，患非胰岛素依赖型糖尿病合并糖尿病肾病。实验设计和实验周期：实验设计为随机双盲分组，设安慰剂-对照；包括5个时期：·筛选期(检出满足实验标准的可能的受试者)；·登记期(得到知情者同意和基线测量)；·酝酿期(试验对实验草案和实验药物的接受能力)；·维持期(用药物/安慰剂治疗，监测疗效/安全性)；·随访期(检出中断药物时的任何不适当的作用)。除了当前抗高血压和降血糖治疗，餐前半小时，每天三次给予盲法治疗(三烯400mg或安慰剂)。所有的患者都被随机分组，处于实验阶段(维持期)至少6个月，实验方可终止。因除了死亡以外的任何原因而中断实验药物的所有随机分组的患者都应在实验周期内被随访；接受肾移植或透析的患者仅仅随访生存状况。结果  疗效：·初步的结果测量包括通过肾小球滤过率测量(肌酐清除率)肾功能下降的比率。·待评估的进一步的结果测量为糖尿病性视网膜病，糖尿病性周围神经病变以及糖尿病性自主神经病变的发展。安全性：不同时间点的病史，体格检查，实验分析以及组间比较来评估。
统计学考虑：本试验中所用样本的数量是根据初步假设来决定的，即假设用三烯治疗后，非胰岛素依赖型糖尿病合并糖尿病肾病患者(肌酐清除率＜90ml.min-1)中肌酐清除的衰减的设计比率(1ml.min-1)可下降。试验动态监测(80％)肌酐清除率的变化为6ml.min-1,6个月内有4个读数，每2月1次(即，0月，2月，4月和6月)，假设失访率为10％，显著性水平为5％。结论：16．三烯治疗非胰岛素依赖型糖尿病患者的微血管并发症的疗效是明确的。17．血糖控制得不好并有非胰岛素依赖型糖尿病合并的糖尿病肾病的患者长期应用三烯的安全性是确实的。18．它还提供了一种确定备选的果糖胺氧化酶抑制剂如铜螯合剂化合物D-青霉胺，sar和diamsar临床用途的方法(即：在可靠的临床试验中，三烯可以替代安慰剂)。

Claims (35)

1．一种治疗易患和/或患糖尿病的哺乳动物患者(人或其他)的方法以降低大血管和微血管损伤对患者的影响(如过早发生的动脉硬化症，失明，肾衰，神经病变等)，该方法包括除控制血糖水平的任何治疗外，至少还应定期抑制或拮抗患者果糖胺氧化酶的活性。
2．如权利要求1的方法，其中所述的抑制或拮抗是施用或自施用至少一种果糖胺氧化酶反应产物抑制剂或拮抗剂的结果。
3．如权利要求2的方法，其中任何这样的抑制剂或拮抗剂选自：ⅰ．铜螯合剂ⅱ．底物类似物ⅲ．肼类化合物。
4．如权利要求2的方法，其中所述的抑制剂或拮抗剂是口服的。
5．如权利要求2的方法，其中无论全部口服与否，口服所述的抑制剂或拮抗剂，是作为还包括控制血糖水平的治疗方案的一部分。
6．一种药学组合物，其适合用于治疗易患和/或患糖尿病的哺乳动物患者的方法以减轻大血管和微血管损伤，所述组合物包括果糖胺氧化酶的抑制剂或拮抗剂及其适合的载体。
7．一种用于减轻患有糖尿病的哺乳动物患者(包括人)的大血管和微血管损伤的药学组合物，所述组合物包括果糖胺氧化酶的抑制剂或拮抗剂及其适合的载体。
8．果糖胺氧化酶抑制剂或拮抗剂在制备药学组合物中的用途，所述组合物包括果糖胺氧化酶抑制剂或拮抗剂及其适合的药用载体，所述组合物用于治疗患有糖尿病的哺乳动物患者(人或其它)以降低大血管和微血管的损伤。
9．权利要求6或7中的药学组合物与能有效降低血糖水平的药学组合物联合施用。
10．一种治疗易患和/或患糖尿病的哺乳动物患者(人或其它)的方法，这种方法包括用一种或几种非患者禁忌的药物抑制或拮抗患者果糖胺氧化酶的活性。
11．如权利要求10的方法，其中所述的药物是给患者施用或患者自施用的铜螯合化合物。
12．如权利要求11的方法，其中所述的铜螯合化合物是三亚乙基四胺二氢氯化物(三烯)，乙二胺四乙酸，邻-菲咯啉或组氨酸。
13．如权利要求10的方法，其中所述的药物是给患者施用或患者自施用的具有氨基酸或有封闭的N-端氨基的肽部分的底物类似物。
14．如权利要求13的方法，其中所述的底物类似物成分是N-乙酰半胱氨酸，卡托普利或依那普利。
15．如权利要求10的方法，其中所述的药物是给患者施用或患者自施用肼类化合物，即含-NHNH2基团的化合物。
16．如权利要求15的方法，其中所述的肼类化合物是二氨基胍，肼屈嗪或卡比多巴。
17．用于权利要求10的方法中给患者的剂量单位或药学组合物，包括(优选有效抑制或拮抗量的果糖胺氧化酶反应产物-单独或联合应用)，作为底物类似物的化合物或具有-NHNH2基团的肼类化合物，或所述两种化合物混合物。
18．如权利要求17的剂量单位或组合物，是与载体，赋形剂或其它活性药物(如降低血糖水平的药物)选择性结合的口服剂型。
19．卡托普利用于治疗糖尿病患者或可疑糖尿病患者的[无论在控制糖尿病患者的血压方面有效或预计有效(至少部分)与否]疗法或剂量单位或药学组合物，给患者提供充分的抑制和/或拮抗果糖胺氧化酶的效果以降低大血管和微血管损伤。
20．一种用于治疗糖尿病患者或可疑糖尿病患者的疗法或剂量单位或药学组合物，包括：(ⅰ)肼类化合物和(ⅱ)至少一种其它的果糖胺氧化酶抑制剂和/或拮抗剂，(ⅰ)和(ⅱ)的混合物给患者提供充分的抑制和/或拮抗果糖胺氧化酶的效果以降低大血管和微血管损伤。
21．一种用于治疗糖尿病患者或可疑糖尿病患者的疗法或剂量单位或药学组合物，包括(ⅰ)乙酰半胱氨酸和(ⅱ)至少一种其它的果糖胺氧化酶抑制剂和/或拮抗剂，(ⅰ)和(ⅱ)的混合物给患者提供充分的抑制和/或拮抗果糖胺氧化酶的效果以降低大血管和微血管损伤。
22．一种用于治疗糖尿病患者或可疑糖尿病患者的疗法或剂量单位或药学组合物，包括(ⅰ)肼屈嗪和(ⅱ)至少一种其它的果糖胺氧化酶抑制剂和/或拮抗剂，(ⅰ)和(ⅱ)的混合物给患者提供充分的抑制和/或拮抗果糖胺氧化酶的效果以降低大血管和微血管损伤。
23．一种治疗易患和/或患糖尿病的哺乳动物患者(人或其他)的方法，包括用下列物质抑制或拮抗患者果糖胺氧化酶的活性：(a)乙酰半胱氨酸和肼屈嗪，或者(b)乙酰半胱氨酸和卡比多巴。
24．一种治疗糖尿病患者或可疑糖尿病患者的疗法或剂量单位或药学组合物，包括(ⅰ)乙酰半胱氨酸和肼屈嗪，或者(ⅱ)乙酰半胱氨酸和卡比多巴。
25．联合施用或连续施用乙酰半胱氨酸和肼屈嗪的用途，目的是降低哺乳动物的微血管损伤。
26．如权利要求25的用途，其中所述的哺乳动物是糖尿病患者。
27．联合施用或连续施用乙酰半胱氨酸和卡比多巴的的用途，目的是降低哺乳动物的微血管损伤。
28．如权利要求27的用途，其中所述的哺乳动物是糖尿病患者。
29．铜螯合剂，三烯用于治疗糖尿病患者或可疑糖尿病患者的疗法或剂量单位或药学组合物，给患者提供充分的抑制和/或拮抗果糖胺氧化酶的效用以降低大血管和微血管损伤。
30．一种治疗和/或降低哺乳动物发生糖尿病性白内障可能性的方法，包括至少定期抑制和/或拮抗哺乳动物果糖胺氧化酶的活性。
31．如权利要求30的方法，其中包括给患者施用或患者自施用有效量的三亚乙基四胺二氢氯化物(三烯)。
32．一种治疗和/或降低哺乳动物发生糖尿病性心肌病可能性的方法，包括至少定期抑制和/或拮抗哺乳动物果糖胺氧化酶的活性。
33．如权利要求32的方法，其中包括服用或施用有效量的三亚乙基四胺二氢氯化物(三烯)。
34．如权利要求1、10、30或32的方法，其中三亚乙基四胺二氢氯化物(三烯)是与另外一种或另外几种果糖胺氧化酶抑制剂和/或拮抗剂共同给患者施用或患者自施用的。
35．如权利要求34的方法，其中给患者施用或患者自施用所述另外一种或几种抑制剂和/或拮抗剂以对其它指征产生药理学效应，还与三烯的效应一起共同有效地治疗或改善这种患者或哺乳动物的大血管或微血管损伤。
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