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CN1323209A - p38－a激酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用式(1)的化合物和其药学上可接受的盐或药物组合物来治疗受激酶调节的病症,式中Z是N或CR1,R1代表非干扰性的取代基,X1和X2各是连接基,Ar1和Ar2是相同的或不同的,是任选取代的C1－C20烃基残基,其中Ar1和Ar2至少一个是任选取代的芳基,条件是当X2是CH2或其电子等排物时,X1是CO或其电子等排物,Ar2是任选取代的苯基,Ar1不是任选取代的吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基,和上述的任选取代的苯基不是任选取代的吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基,Y是非干扰性的取代基,其中n是0－4的整数,m是0－4的整数和l是0－3的整数。

Description

p38-α激酶的抑制剂
发明领域
本发明涉及用于治疗炎症的化合物，其含有连于苯基或其它芳基的哌嗪或哌啶等含N的杂环。具体地说，本发明公开了这种类型的新型化合物，以及用这些化合物和和其它化合物治疗心脏和肾脏疾病的方法。
背景领域
许多慢性和急性病被认为是与炎症应答的扰乱有关。许多细胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF参与该应答。在调节炎症中这些细胞因子的活性至少部分地依赖于细胞信号通路中一种酶的激活，它是MAP激酶家族中的成员，通常被称为p38或被称为CSBP和RK。在生理化学应力刺激、用脂多糖或促炎细胞因子(如IL-1和TNF)处理后，该激酶被双重磷酸化激活。所以，p38激酶活性的抑制剂是有用的抗炎症药。
PCT申请WO98/06715、WO98/07425、WO98/28292和WO96/40143，本文全部引用作为参考，描述了p38激酶抑制剂和各种病状的关系。如这些申请中所描述的，p38激酶的抑制剂可用于治疗各种不同的与慢性炎症关联的疾病。这些申请罗列了类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合症、哮喘、成人呼吸困难综合症、中风、多次灌注损伤、CNS损伤如神经创伤和局部缺血、牛皮癣、再狭窄、脑型疟、慢性肺炎、硅肺病、肺肉瘤病、骨吸收病如骨质疏松、移植物抗宿主反应、Crohn’s病(局限性回肠炎)、溃疡性结肠炎包括炎症性肠病(IBD)和pyresis。
上述提到的PCR申请公开的化合物，是p38激酶的抑制剂，据说可用于治疗这些病状。这些化合物是在3-或4-位由哌嗪或哌啶环(通过甲酰胺键连接)取代的咪唑或吲哚。另外在WO/26525中，将哌嗪连于吲哚的化合物作为杀虫剂，本文也结合入作为参考。
美国专利No.5,719,135中公开了酪氨酸激酶抑制剂，其所含的哌啶或哌嗪环通过亚甲基在哌啶的1-位连接于各种芳族体系，其还必须含有稠合于吡啶环的γ内酰胺。美国专利No.5,663,346和WO96/22976中也公开了类似的化合物。PCT申请WO95/06032中公开了其它环状的酪氨酸激酶抑制剂。另外，WO94/20062中公开了作为蛋白激酶C抑制剂的橡实形化合物(balanoids)。这种橡实形化合物含有多个芳族体系，其包括至少一个至少为7元的环。本发明的方法中所用的一些化合物是已知的化合物。
发明公开
本发明涉及治疗炎症的方法，一般包括的病状为发明背景部分所描述的。已发现本发明化合物能抑制p38激酶，因此可用于治疗由该酶调节的疾病。以下将进一步讨论，与抑制p38β相比这些化合物优选抑制p38α。
用于本发明的化合物具有如下分子式：
Figure A9981166400231
和它们药学上可接受的盐或它们的药物组合物，
式中Z是N或CR1,R1是非干扰性的取代基，
X1和X2各是连接基，
Ar1和Ar2是相同的或不同的，可任选为取代的C1-C20烃基残基，其中Ar1和Ar2至少一个是任选取代的芳基，且条件是当X2是CH2或其(电子)等排物时，X1是CO或其(电子)等排物，且Ar2是任选取代的苯基，Ar1不是任选取代的吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基取代基，且所述的任选取代的苯基不是任选取代的吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基，
Y是非干扰性的取代基，式中n是0-4的整数，且式中m是0-4的整数，l是0-3的整数。
较佳地，本发明所用的是下式的化合物
Figure A9981166400241
和其药学上可接受的盐，
式中Ar1是任选取代的呋喃基、噻吩基、带0、1或2个杂环N原子的苯基体系或带0、1、2或3个杂环N原子的萘基体系；
X1是CO或其(电子)等排物；
Y是任选取代的烷基(1-6C)、任选取代的芳基(6-10C)或任选取代的芳基烷基(7-11C)；
n是0或1；
Z是CH或N；
X2是CH2或其(电子)等排物；和
Ph是任选取代的苯基。
芳基部分(包括苯基)上任选的取代基包括卤素、硝基、任选取代的烷基(1-6C)或链烯基(1-6C)、CN、胍基或CF3，以及RCO、COOR、CONR2、SO2NR2、-OOCR、-NROCR、-NROCOR、NR2、OR或SR，其中R是H或烷基(1-6C)，以及被苯基取代，其自身也可任选被上述取代基取代。任两个取代基可形成符合上述条件的5-7元碳环或杂环。
因此，本发明一方面涉及上述分子式的化合物及含这些化合物的药物组合物。另一方面，本发明涉及用上述分子式的化合物治疗的方法。本发明还涉及为式(1)家族的特定种类化合物。另一方面，本发明涉及制造用于本发明的化合物种类的方法。
发明实施模式
上述式(1)的化合物是由式中央的杂环烷基环上的取代基的性质确定的。哌嗪或哌啶环是优选的，哌啶环是特别优选的。可用-CH2基团扩大或缩小中央的哌嗪或哌啶环，从而其包括4-11元。环上的取代基仅在N或Z位。虽然不希望束缚于理论，中央杂环烷基的功能显然是使Ar2基(它通常是疏水的)和Ar1基(它优选但并非必须是亲水的)隔开。
中央的杂环烷基环它优选可包括1-2N。如果环仅含1N，则Z是-CR1，其中R1是非干扰性的取代基。较佳地，R1是烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、杂芳基、卤素、酰基、羧基或羟基。更佳的是R1是羟基、烷基或烷氧基。
在分子的各端，将中央杂环烷基环与Ar1和Ar2基连接起来的连接基较佳地是饱和的或不饱和的亚烷基，任选含有1-4个羰基、1-4个SO2、和/或1-3个杂原子，包括为CO、SO2、SO的连接基或含杂原子的连接基，且任选地被以下取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基、卤代烷基、多卤代烷基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、酰基、氨基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、氰基、羧基、羟基、四唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基和-SOR，其中R是羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基或杂环烷基烷氧基。
较佳地连接基是亚甲基、羰基、与羰基相连的亚甲基、带甲基取代基的亚甲基或含任选取代的苯基的亚甲基。亚烷基是C1-C8，较佳的是C1-C4，更佳的是C1。较佳地，卤代烷基或多卤代烷基是CF3或CF3CH2，卤代烷氧基或多卤代烷氧基是CF3O或CF3CH2O。
Ar1或Ar2是芳基，它是含一个或多个环的芳烃的残基，其可任选的包括一个或多个杂原子(O、N和S)。较佳地，芳基有6-12个碳原子，和至多3个杂原子，更佳的是芳基有6-8个碳原子和1或2个杂原子。更佳的是，芳基是饱和的或不饱和的5-7元杂环，更优选的是饱和的或不饱和的5-6元杂环。最佳的是芳基是苯基或任选苯并稠合的杂环(含至多三个杂原子，选自S、N和O)。最优选的芳基是吲哚基、异喹啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基和哌啶基。当连接基不是CO或其电子等排物时，Ar1或Ar2最好是吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基。
Ar1和Ar2和/或其它芳基取代基是被以下一个或多个取代基任选取代的：卤素、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基、卤代烷基、多卤代烷基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、酰基、氨基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、氰基、羧基、羟基、四唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基和-SOR，其中R是羟基、烷基、芳基、烷氧基芳氧基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基或杂环烷基烷氧基。较佳地，取代基包括卤素、烷氧基、烷氧基芳基、氨基烷基、氨基芳基和取代的芳基。最佳的是，Ar1和Ar2包括至少一个卤素、烷氧基或含N取代基。
Y选自H、任选取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、卤素、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、酰基、羧基、羟基、氨基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、氰基、氨基和烷基氨基。优选的基团是羟基、烷基和羰基。
上述式(2)的化合物是由哌嗪或哌啶环上的取代基的性质确定的。优选的是哌啶环。
在式(2)中，Ar1是任选取代的呋喃基、噻吩基、带0、1或2个杂环N原子的任选取代的苯基体系，或带0、1、2或3个杂环N原子的萘基体系。以下讨论了取代基的性质及优选取代基。
X1是CO或其(电子)等排物。因此除CO外，X1可以是CH2、SO、SO2、或CHOH。优选的是CO。
Z是CH或N。
X2是CH2或其(电子)等排物。
在式(2)中以Ar1或Ph表示的芳基部分可以是被以下取代基任选取代：直链或支链烷基(1-6C)、直链或支链链烯基(2-6C)、卤素、RCO、COOR、CONR2、SO2NR2、-OOCR、-NROCR、-NROCOR、OR、SR、NR2、NO2、CN或CF3，式中R是H或直链或支链烷基(1-6C)。苯基部分也可被其它苯基残基取代，较佳地是在4-位。任何两个取代基可形成符合上述条件的5-7元碳环或杂环。该其它苯基残基自身也可被上述取代基取代。该其它苯基可在全部5个位置被取代，但较佳地是少于5个，更佳地是1-2个位置取代或不取代。
优选的取代基包括卤素、烷基(1-6C)、OR、SR和NR2，较佳的是卤素、OR和烷基(1-4C)，更佳的是卤素和OCH3。苯基部分上的取代基(如Ar1或Ph)可占有全部5个可能的位置，较佳地是1-2个位置或苯基未被取代。如果Ar1含有吡啶基残基，则只有4个位置是可以被取代的；较佳地只有1-2个位置被取代，或较佳地吡啶基是未被取代的。如果Ar1包括呋喃基或噻吩基，仅有3个位置是可以取代的；在这种情况中取代基的优选数是1或0。
n可以是0或1，较佳地是0。但当n是1时，就有Y，其可以是烷基、芳基烷基或芳基，它们都可被上述基团任选地取代。Y的优选例子包括未取代的烷基(1-6C)和未取代的芳基烷基(7-11C)，特别优选的是未被取代的低级烷基(1-4C)。
式(1)或(2)的化合物可以它们的药学上可接受的酸式加成盐形式提供，包括无机酸，如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸的盐，或有机酸的盐，如醋酸、酒石酸、丁二酸、苯甲酸、水杨酸等。如果式(1)或(2)化合物中存在羧基，则化合物可以携带药学上可接受的阳离子的盐提供。
在式(1)或(2)化合物含有1个或多个手性中心时，本发明的范围包括所有立体异构体及其混合物。因此，在这种情况下式(1)或(2)的化合物可以单个立体异构体、消旋混合物、部分消旋混合物或通常以任何比例的立体异构体混合物形式提供。
除治疗方法外，本发明还涉及在式(1)或(2)范围中的化合物及组合物。
具体地说，本发明涉及式(2)的化合物及其药学上可接受的盐，其中Ar1是任选取代的呋喃基、噻吩基、含0、1或2个N为杂环原子的苯基体系或含0、1、2或3个N为杂环原子的萘基体系，X1是CO或其(电子)等排物；Y是任选取代的烷基(1-6C)、任选取代的芳基(6-10C)或任选取代的芳基烷基(7-11C)；n是1；Z是N或CH；X2是CH2或其(电子)等排物；和Ph是任选取代的苯基。
本发明还涉及式(2)的化合物及其药学上可接受的盐，其中Ar1是任选取代的呋喃基、噻吩基、含1或2个N原子为杂环原子的苯基体系或含0、1、2或3个N原子为杂环原子的萘基体系，X1是CO或其(电子)等排物；Y是任选取代的烷基(1-6C)、任选取代的芳基(6-10C)或任选取代的芳基烷基(7-11C)；n是0-1；Z是N或CH；X2是CH2或其(电子)等排物；和Ph是任选取代的苯基；其中所述的在Ar1和Ph上的取代基各是选自：直链或支链烷基(1-6C)、直链或支链链烯基(2-6C)、卤素、RCO、COOR、CONR2、SO2NR2、-OOCR、-NROCR、-NROCOR、OR、SR、NR2、NO2、CN或CF3，其中R是H或直链或支链烷基(1-6C)。
本发明还涉及式(2)化合物及其药学上可接受的盐，其中Ar1是邻位取代的呋喃基、噻吩基、含0、1或2个N为杂环原子的苯基体系或含0、1、2或3个N为杂环原子的萘基体系；所述的邻位取代基是直链或支链烷基(1-6C)、直链或支链链烯基(2-6C)、卤素、RCO、COOR、CONR2、SO2NR2、-OOCR、-NROCR、-NROCOR、OR、SR、NR2、NO2、CN或CF3，其中R是H或直链或支链烷基(1-6C)，且条件是当Ar1是苯基和所述的邻位取代基是OR时，R必须是烷基(3-6C)或Ar1必须是
Figure A9981166400281
式中R’是H、烷基(1-6C)、链烯基(2-6C)或芳基烷基(7-12C)；
X1是CO或其(电子)等排物；Y是任选取代的烷基(1-6C)、任选取代的芳基(6-10C)或任选取代的芳基烷基(7-11C)；n是0-1；Z是N或CH；和Ph是任选取代的苯基。
本文所述的邻位指在环上与X1相邻的位置，例如在5元环中的2-位。
本文上述的本发明化合物的优选实例是以本发明方法所用的化合物角度描述的。哌啶形式的化合物比哌嗪形式的化合物更优选。
本发明的特别优选化合物包括：
1-(2-甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-4-苄基哌啶；
1-(2-甲氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-4-苄基哌啶；
1-(2-甲氧基-4-苄氧基苯甲酰基)-4-苄基哌啶；和
1-(2-甲氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-氟苄基)哌啶。
另外，下表列出了本发明的优选化合物。
Figure A9981166400291
Figure A9981166400301
Figure A9981166400311
Figure A9981166400321
Figure A9981166400331
Figure A9981166400371
Figure A9981166400381
Figure A9981166400391
Figure A9981166400431
本发明也涉及制备本发明化合物的方法，通过以适当的芳酰基化合物作为卤化物或游离酸形成甲酰胺。
合成方法
较佳地，本发明的方法通常是通过将芳酰基部分连接于苄基取代的哌嗪或哌啶合成的。以下的反应流程1-6显示了一般方法。反应流程3是针对特殊情况的，其中Ar2包括待被功能化的氨基(存在潜在的竞争基团时)。
                反应流程1
                反应流程2
Figure A9981166400441
反应流程3反应流程4反应流程5
Figure A9981166400451
                   反应流程6
Figure A9981166400452
给药和用途
本发明的方法涉及治疗与p38激酶活性相关的病症，例如炎症。因此，式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，可用于制造预防或治疗哺乳动物(包括人)的药物，这些病症的特征是心脏肌细胞、心脏成纤维细胞和巨噬细胞中细胞因子的过量产生和/或细胞因子活力的不恰当或未受调节。
本发明的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物抑制细胞因子如TNF、IL-1、IL-6和IL-8的产生，细胞因子是许多不同疾病阶段和综合症的重要前炎症组成物。因此，抑制这些细胞因子有利于控制和缓和许多疾病。本文所示的式(1)和(2)的化合物可以抑制MAP激酶家族的一个成员，被不同地称为p38 MAPK(或p38)、CSBP或SAPK-2。该蛋白的活化已显现出伴发加剧由应答应力例如，用脂多糖或细胞因子如TNF和IL-1处理造成的疾病。因此，抑制p38的活性可预示药物对所治疗的疾病提供有利作用的能力，所治疗的疾病如冠状动脉病、充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、脉管炎、如冠状血管成形术后发生的再狭窄、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症，多发性硬化、急性呼吸困难综合症(ARDS)、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、硅肺、肺肉瘤病、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、中毒性休克综合症、局部缺血和重复灌注损伤、手术过程(如移植过程和移植排斥、心肺分流术、冠状动脉分流移植、CNS损伤包括开或关头颅时的创伤)为特征的心脏和脑衰竭(中风)、眼部炎症病症如结膜炎和葡萄膜炎、急性肾衰竭、肾小球性肾炎、肠炎疾病如Crohn’s疾病或溃疡性结肠炎、移植抗宿主的疾病、骨吸收病骨质疏松，Ⅱ类糖尿病、pyresis、牛皮癣、恶病质、病毒病如由HIV、CMV、疱疹病毒和脑疟造成的疾病。
在过去的几年中，p38已显现出包括一组MAP激酶,命名为p38α、p38β、p38γ和p38δ。Jiang,Y等人，J Biol Chem(1996)271:17920-17926首次报道了p38β的特征：为非常接近于p38α的372-氨基酸蛋白。Kumar,S.等人BiochemBiophys Res Comm(1997)235:533-538和Sterin,B等人J Biol Chem(1997)272:19509-19517报道了p38β的另一种同种型，p38β2，其所含的364个氨基酸有73％与p38α相同。所有这些报告都显示出p38β被前发炎细胞因子和环境应力激活的证据，虽然第二个报道的p38β同种型(p38β2)表现为择优地表达于CNS、心脏和骨骼肌，而相比的是p38α的则表达于更多组织。另外，观察到与p38α相比，激活的转录因子-2(ATF-2)是p38β2更好的底物，因此提示与这些形式相关的独立的作用机制。由于在人组织中没有发现p38β1且对p38α的底物也没有表现出明显的激酶活性，后两个报道对p38β1的生理作用提出了疑问。
Li,Z.等人，Biochem Biophys Res Comm(1996)228:334-340报道了p38γ的鉴定，Wang,X.，等人，J Biol Chem(1997)272:23668-23674和Kumar,S.,等人，Biochem Biophys Res Comm(1997)235:533-538报道了p38δ的鉴定。这些数据提示这两个p38的同种型(γ和δ)按它们组织表达的形式、底物的利用、对直接和间接刺激的应答和对激酶抑制剂的敏感性，表现为MAPK家族的独特亚型。
由Jiang Kumar和Stein如上述引证的，以及Eyers,P.A.等人，Chem andBiol(1995)5:321-328报道了对靶向p38家族(即p38α和推断的p38β1或p38β2或它们两者)的药物应答的不同结果。另一文献，Wang,Y.等人，J BiolChem(1998)273:2161-2168提示了这些不同作用的显著性。如Wang所指出的，许多刺激，如心肌梗死、血压高、心瓣病、病毒性心肌炎和扩张性心肌病导致心脏的工作负荷增加和提高了心肌细胞上的机械应力。据信这些就导致了适应性的肥大应答，如果不加控制，它有决定性的负面结果。Wang引述了先前的研究，显示在局部缺血用重复灌注治疗心脏时，p38MAPK活性的提高与肥大和细胞程序死亡相关。Wang在所引述的论文中指出p38β活性的激活导致肥大，而p38α活性的激活导致肌细胞细胞程序死亡。因此，选择性抑制p38α的活性，与p38β活性相比，有利于治疗与心力衰竭相关的疾病。这些疾病包括充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、脉管炎、血管再狭窄、心瓣病、与心肺分流术、冠状动脉分流术、移植和血管移植相关的病症。另外，就α-同种型对其它肌肉细胞类型的毒性程度而言，α-选择性抑制剂可用于与归因于TNF的恶病质表征相关的病症或其它病症(如癌症、感染或自体免疫性疾病)。
因此，本发明是针对用式(1)和(2)的化合物来选择性抑制p38α同种型的活性，可用于治疗与p38α激活相关的疾病，尤其是那些与心脏肥大、局部缺血或其它环境应力(如氧化损伤、高渗性或其它激活p38α激酶的药剂或因子)相关的疾病、或心力衰竭(例如充血性心力衰竭、心肌病和心肌炎)。
本发明所用化合物的给药形式和配方取决于病症的性质、病症的严重性、接受治疗的特定患者和医师的诊断；配方取决于给药的模式。由于式(1)和(2)化合物是小分子的，它们方便于通过口服给药，将它们与适合的药学上赋形剂混合形成片剂、胶囊、糖浆等。适合的口服给药制剂也可包括次要组分如缓冲剂、调味剂等。典型地，制剂中活性组分的量在总制剂的5％-95％范围中，但可取决于载体可有大范围的变化。适合的载体包括蔗糖、果胶、硬酯酸镁、乳糖、花生油、橄榄油、水等。
式(1)和(2)化合物也可通过栓剂或其它经粘膜载体给药。典型地，这些制剂包括便利化合物通过粘膜传递的赋形剂，如药学上可接受的去污剂。
这些化合物也可以外用局部给药，可典型地治疗局部病症，如牛皮癣，或用于穿透皮肤的制剂。这些包括洗液、乳膏、油膏等，它们可用已知技术配制。
这些化合物还可通过注射给药，包括静脉内注射、肌内注射、皮下注射或腹腔内注射。典型的用于这种用途的制剂是在等渗载体(如Hank溶液或Ringer溶液)中的液体制剂。
其它制剂包括鼻喷雾剂、脂质体制剂、缓释制剂和本领域已知的其它制剂。
可用任何适合的试剂。本领域已知制剂的简述可见Remington’sPharmaceutical Sciences，的最后一章，Mack Publishing Company,Easton,PA。该手册的参考内容已是本领域的常规知识。
式(1)化合物的剂量取决于许多因子(患者与患者之间不同)。然而，据信一般的每天的口服剂量为0.001-100mg/kg总体重，较佳的是0.01-50mg/kg和更较佳的是约0.01-10mg/kg。剂量服法是多种多样的，取决于接受治疗的病症和医师的诊断。
p38激酶的抑制剂可以单治疗药或与其它治疗药联合使用。可与这些化合物联合使用的药物：天然或合成的类皮质醇，具体是强的松及其衍生物，免疫系统靶细胞的单克隆抗体，靶向免疫或非免疫细胞因子的抗体或可溶性受体或受体融合蛋白；和细胞分裂、蛋白合成或mRNA转录或翻译的小分子抑制剂，或免疫细胞分化或活化的抑制剂。
如上所述，虽然式(1)的化合物是用于人的，但它们同样也适于兽医治疗动物患者。
以下的实施例仅用于说明对本发明无任何限制。
实施例1
制备4-苄基哌啶-1-基苯甲酰胺(1-苯甲酰-4-苄基哌啶)
Figure A9981166400481
本实施例说明反应流程1。
室温，在4-苄基哌啶(0.263g,1.5mM)和二异丙基乙胺(0.53ml,3.0mM)在10ml二氯甲烷中的混合液中加入苯甲酰氯(0.281g,2.0mM)，室温搅拌反应混合液20小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(2×25ml)提取。用1NHCl、水和盐水洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥提取物，并蒸发。用乙酸乙酯-己烷(10-50％梯度)，在硅胶柱上层析残留物。蒸发所需级分，收获0.402g(96％)标题化合物油。1HNMR(CDCl3)δ7.10-7.40(m,10H)；4.60-4.70(m,1H),3.70-3.80(m,1H),2.80-2.90(m,1H),2.70-2.80(m,lH),2.60(d,2H),1.70-1.80(m,1H),1.50-1.70(m,2H),1.20-1.40(m,2H).MS(ESI)m/e279(M+)
实施例2
制备4-苄基哌啶-1-基-(4-氨基)苯甲酰胺(1-(4-氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶)
本实施例说明反应流程2：
在40ml干DMF中将4-氨基苯甲酸(1.61g,10mM)与EDAC(1.92g,10mM)反应15分钟。加入4-苄基哌啶(1.75g,10mM)，然后再加入DMAP(20mg，催化剂)，搅拌反应混合液20小时。将混合液倒入水中，用二氯甲烷(3×100ml)提取。用稀盐酸、饱和重碳酸钠和水洗涤合并的提取物，MgSO4干燥。蒸发掉溶剂后，残渣用二氯甲烷-甲醇(0-20％甲醇，梯度)层析，收获1.60g(50％)标题化合物(从乙醚-己烷重结晶后)。1HNMR(CDCl3):δ7.40-7.10(m,7H)；6.70(d,2H),3.95-3.90(宽m,2H),2.85-2.75(宽m,2H),2.6(d,2H),1.85-1.80(m,1H),2.75-2.65(宽m,2H),1.15-1.05(宽m,2H).MS(ESI)m/e294(M+)
实施例3和4说明了反应流程3：
实施例3
制备1-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶
A．制备BOC保护的中间体
在CH2Cl2(8.0ml)中的2-氯-4-叔-丁氧基羰基氨基苯甲酸(0.50g,1.85mM)溶液中加入三乙胺(0.37g,0.52ml,3.70mM)和4-苄基哌啶(0.65g,0.65ml,3.70mM)。然后再逐滴加入亚硫酰氯(0.44g,0.27ml,3.70mM)。室温搅拌反应混合物1小时，然后将其倒入水中，用CH2Cl2(3×l0ml)提取。Na2SO4干燥合并的有机物并蒸发。硅胶层析(在二氯甲烷中的5％甲醇)，得到0.30g(38％)BOC保护的中间体，即1-(2-氯-4-叔-丁氧基羰基氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶。1HNMR(CDCl3)δ7.30-7.10(m,2H)；6.60(s,1H),4.70(m,1H),3.30(m,1H),2.50(d,2H),1.60(m,2H),1.50(s,9H),1.20(m,3H).MS(ESI)m/e428(M+)。
B．将A段制备的1-(2-氯-4-叔-丁氧基羰基氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶(0.15g,0.35mM)加入到用二噁烷(2.0ml)配制的4.0N HCl中。室温搅拌混合物2小时，然后用Et2O研磨。倾析掉Et2O，真空干燥残留物，得到0.10g(87％)标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.50(m,3H)；7.30(m,4H),4.20(d,1H),7.10(d,2H),4.6(t,1H),3.30(d,1H),2.90(t,1H),2.70(t,1H),2.50(s,2H),1.70(d,2H),1.60(t,1H),1.20(宽s,2H)。MS(ESI)m/e327(M+-1)
实施例4
制备1-(2-氯-4-甲基氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶
在用THF(4.0ml)配制的实施例3段A的1-(2-氯-4-叔-丁氧基羰基氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶(0.88g,2.06mM)溶液逐滴加入到用THF(4.0ml)配制的冰冷NaH悬浮液中。连续搅拌0.5小时，然后逐滴加入碘代甲烷(0.35g,0.15ml,2.47mM)。然后室温搅拌混合物16小时，再将其倒入水中，用乙酸乙酯(3×10ml)提取。Na2SO4干燥合并的提取物，并浓缩。将残留物溶解在用二噁烷(10.0ml)配制的4.0N HCl中，室温搅拌2小时，然后用Et2O研磨。倾析掉Et2O，真空干燥残留物，收获0.56g(79％)1-(2-氯-4-甲基氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶。1HNMR(CDCl3)δ7.60-7.10(m,8H)；4.70(t,1H),3.40(宽s,1H),3.00(m,1H),2.90(s,3H),2.70(m,1H),2.60(m,1H),1.80(宽s,2H),1.60(宽s,1H),1.30(m,2H)。MS(ESI)m/e342(M+-1)
实施例5
制备其它式(2)化合物
用上述实施例1-4的方法，制备以下本发明的其它化合物：
1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(4-氰基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(4-苯基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(2-氯苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(2-溴苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(2-碘苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(2-甲基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(2-苯基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(2-(2-甲酯基乙烯-1-基)苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(2-萘甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(1-萘甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(2-呋喃甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(2-噻吩甲酰基(thiophenoyl))-4-苄基哌啶，
1-(2-二甲基氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(3-二甲基氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(4-二甲基氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(2-乙酰氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(3-乙酰氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
1-(4-甲酰氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶，
实施例6
制备1-苯基-8-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮-3-乙酰基-4-苄基哌啶
本实施例说明反应流程4。
在用DMF配制的200μL0.1M DMAP存在下，用以10ml二氯甲烷(DCM)配制的0.51g EDAC.HCl处理酸I[J Med Chem(1996),39(16):3169-3173](1.0g,2.57mmol)和4-苄基哌啶(0.46g,2.6mmol)。室温搅拌4小时后，浓缩反应混合物，将残留物加入到50ml乙酸乙酯(EtOAc)中。用10％碳酸钠水溶液、10％盐酸水溶液、氯化钠溶液洗涤EtOAc层，并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到呈白色固体的粗产物。用乙酸乙酯/己烷在硅胶上层析该物质，得到呈白色固体的Boc保护的化合物。700mg EIMS M+546。用10ml二噁烷配制的4N HCl处理100mgBoc保护的化合物60分钟。浓缩反应化合物，通过烧结玻璃漏斗过滤得到固体，用己烷洗涤。充分干燥后得到实施例1的盐酸盐。EIMS M+446.65mg。
实施例7
制备4-苯基-3-吡咯甲酰基-4-苄基哌啶
本实施例说明反应流程4。
将4-苯基-3-吡咯羧酸(333mg,3mol)和4-苯基哌啶(525mg,3mmol)溶解在15ml二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1.1)中。加入EDAC-HCl(573mg,3mmol)，搅拌反应混合物过夜。除去溶剂，将残留物溶解在EtOAc中，用10％HCl、0.1M NaOH、水洗涤EtOAc，硫酸镁(无水)干燥EtOAc提取物。蒸发EtOAC，得到489mg产物。
除非特别指出，用上述方法制备出的所有化合物都是用可购得的羧酸或用从文献中可知的方法制备出的羧酸。
实施例8
制备(V)4-(4’)-硝基苯基-3-吡咯甲酰基(purroyl)-苄基哌啶
本实施例说明反应流程6。
制备Ⅱ：将氢化钠(614mg,25.6mmol)悬浮在40ml乙醚中。氮气下逐滴加入溶解在40mlEt2O/DMSO(2∶1)中的4-硝基苯基-反-肉桂酸甲酯(4.14g,20mmol)、异氰酸甲苯磺酰甲酯(4.29g,22mol)，为时20分钟。室温搅拌混合物1小时。在反应混合物中加入水，过滤沉淀。用Et20(2×75ml)提取水层。MgSO4干燥合并的提取物，减压下除去溶剂得到1.42g产物。EIMS M+247。
制备Ⅲ：在甲醇/水(50∶50)中用氢氧化钾(713mg,12.7mmol)处理3-(4-硝基苯基)-2-吡咯羧酸甲酯(626mg,2.54mmol)。回流反应混合物2.5小时。蒸发掉甲醇，冷却溶液，用HCl水溶液酸化到pH7。用乙酸乙酯提取混合物，MgSO4(无水)干燥合并的提取物，浓缩得到440mg产物。EMIS M+232。
制备Ⅳ：将3-(4-硝基苯基)-2-吡咯羧酸(440mg,1.89mmol)和4-苄基哌啶(331mg,1.89mmol)溶解在DCM/DMF(10∶1)中，加入EDAC(360mg,1.89mmol)，室温搅拌反应混合物18小时。蒸发掉溶解，将残留物溶解在EtOAc中，用10％HCl、0.10M NaOH、水洗涤，用MgSO4干燥EtOAc层，蒸发掉溶解后得到240mg产物。用EtOAc∶己烷(8∶2)在硅胶上层析产物，得到180mg纯产物。EIMS M+389。
制备(Ⅴ)4-(4’)-硝基苯基-3-吡咯甲酰基-4-苄基哌啶：将180mg硝基化合物溶解在10ml甲醇中，加入10％Pd/C(60mg)，在氢气球下氢化2小时。硅藻土过滤催化剂，蒸发掉溶剂，得到136mg所需产物。EIMS M+359。
实施例9
对p38激酶抑制作用的分析
将待测试的化合物溶解在DMSO中，用水稀释至所需的浓度。用含20mMMOPS(pH7.0),25mM β-磷酸甘油、2mg/ml明胶、0.5mM EGTA和4mM DTT的缓冲液将p38激酶稀释至10μg/ml。
在4x分析缓冲液中，将20μl测试化合物与10μl混合底物(含500μg/ml肽底物和0.2mM ATP(+200μCi/mlγ-32P-ATP))混合进行反应。通过加入10μlp38激酶触发反应。最终测试条件是25mM MOPS、pH7.0、26.25mMβ-磷酸甘油、80mM KCl、22mM MgCl2、3mM MgSO4、1mg/ml明胶、0.625mM EGTA、1mM DTT、125μg/ml肽底物，50μMATP和2.5μg/ml酶。室温培育40分钟后，每反应加入10μl 0.25M磷酸终止反应。
将部分反应液点样在P81磷酸纤维纸盘上，干燥滤纸2分钟，然后用4×75mMH3PO4洗涤。用95％乙醇短暂漂洗滤纸，干燥，然后置于带液体闪烁混合液的闪烁管中。
或者，先使底物生物素化，将得到的反应液点样在SAM2TM抗生物素蛋白链菌素滤纸上(Promega)。该滤纸片用4×2MNaCl,4×2MNaCl(用1％磷酸配制的)，2×水洗涤，然后用95％乙醇快速地洗涤。干燥滤纸片，置于带有液体闪烁混合液的闪烁管中。
在闪烁计数器中测定结合计数。通过将每个数据减去背景计数(在无酶情况中测得的计数)计算相对酶活力，并与那些没有抑制剂获得的计数比较。用普通软件包绘制曲线确定IC50值。用公式
IC50(app)=(A×i)/(1-A)
其中A=分数活性(fractional activity)和i=总抑制剂浓度
计算IC50的近似值。
在各种浓度测定p38-α激酶的抑制百分比，以确定IC50值。表1显示在15μM、5μM、1μM和0.2μM各浓度时，测试化合物的p38-α激酶的抑制百分比。该表显示了各种Ar1X1实例；除非特别指出，Ph是未取代的苯基，Z是CH,n为0。因此，表1中的所有化合物都是4-苄基哌啶(除非特别指出)。所有化合物在15μM就显示基本抑制，有些达到99％。事实上所有化合物在0.2μM抑制。
                      表    1
化合物编号  Ar1X1
    1  苯甲酰基
    2  4-甲氧基苯甲酰基
    3  4-氰基苯甲酰基
    4  4-苯基苯甲酰基
    5  3-甲氧基苯甲酰基
    6  3,5-二甲氧基苯甲酰基
    7  2-氯苯甲酰基
    8  2-溴苯甲酰基
    9  2-碘苯甲酰基
    10  2-甲氧基苯甲酰基
    11  2-甲基苯甲酰基
    12  2-(2-甲酯基乙烯-1-基)苯甲酰基
    13  2-萘甲酰基
    14  1-萘甲酰基
    15  2-呋喃甲酰基
    16  2-噻吩甲酰基
    17  注释1
    18  2-二甲基氨基苯甲酰基
    19  3-二甲基氨基苯甲酰基
    20  4-二甲基氨基苯甲酰基
    21  2-吡啶甲酰基
    22  3-吡啶甲酰基
    23  4-吡啶甲酰基
    24  注释2
    25  3,4,5-三甲氧基苯甲酰基
    26  2-氯-4-乙酰氨基苯甲酰基
    27  2-4-二甲基苯甲酰基
    28  4-乙酰氨基苯甲酰基
    29  4-甲酰氨基苯甲酰基
    30  2-氨基苯甲酰基
    31  3-氨基苯甲酰基
    32  4-氨基苯甲酰基
    33  4,5-二甲氧基苯甲酰基
    34  2,4-二甲氧基苯甲酰基
    35  2-羟基苯甲酰基
    36  2-苯甲酸基苯甲酰基
    37  3,5-二-三氟甲基苯甲酰基
    38  2,6-二甲氧基苯甲酰基
    39  2-甲基氨基苯甲酰基
    40  6-喹啉甲酰基
    41  2-氯-4-苯并咪唑甲酰氨基
    42  2-羟基-4-氨基苯甲酰基
    43  2-氯-4-氨基苯甲酰基
    44  2-氯-4-甲基氨基苯甲酰基
    45  2-氯-4-二甲基氨基苯甲酰基
    46  2-甲氧基-4-硝基苯甲酰基
    47  2-甲氧基-4-氨基苯甲酰基
    48  4-胍基苯甲酰基
    49  2-溴苯甲酰基(注释3)
    50  苯基磺酰基
    51  4-氨基-3-吡啶甲酰基
    52  2-甲氧基苯甲酰基(注释4)
注释1：在化合物17中，X1是CO且Ar1的结构为
Figure A9981166400561
注释2：在化合物24中，X1是CO且Ar1的结构为
Figure A9981166400562
注释3：在化合物49中，n为1,Y是甲基。在哌啶环4-位上的甲基和苯基彼此顺式。
注释4：在化合物52中，Z是N；化合物52是哌嗪的衍生物。
在一些情况中，测定了IC50值以及抑制β与抑制αp38激酶的IC50比值。表2中所示化合物的IC50约为200nM-1.5μM。这些测试的化合物对p38-α的特异性至少要高5级。
              表    2
化合物编号  Ar1X1
    1  苯甲酰基
    2  4-甲氧基苯甲酰基
    5  3-甲氧基苯甲酰基
    7  2-氯苯甲酰基
    8  2-溴苯甲酰基
    9  2-碘苯甲酰基
    10  2-甲氧基苯甲酰基
    11  2-甲基苯甲酰基
    16  2-噻吩甲酰基
    18  2-二甲基氨基苯甲酰基
    19  3-二甲基氨基苯甲酰基
    20  4-二甲基氨基苯甲酰基
    28  4-乙酰氨基苯甲酰基
    29  4-甲酰氨基苯甲酰基
    32  4-氨基苯甲酰基
    34  2,4-二甲氧基苯甲酰基
    35  2-羟基苯甲酰基
    38  2,6-二甲氧基苯甲酰基
    39  2-甲基氨基苯甲酰基
    43  2-氯-4-氨基苯甲酰基
    44  2-氯-4-甲基氨基苯甲酰基
    45  2-氯-4-二甲基氨基苯甲酰基
    49  2-溴苯甲酰基(注释3)
实施例10
制备邻取代的芳酰基衍生物
可按Beak,P.等人，J Org Chem(1982)47:34-46；Bindal,R.D等人，J OrgChem(1987)52:3181-3185；Gshwend,H.等人，Org Rxns(1979)26∶1所述，通过金属化制备式(2)的带邻取代基的酰基哌啶或哌嗪。以下为一般流程：
反应流程7
存在碱时，用丁基锂首先使起始物金属化，然后用亲电试剂处理，得到适当的取代。亲电试剂可以是烃基，但通过适当选择亲电试剂能引入其它官能度。例如，用苯甲醛作为亲电试剂，将产生仲醇。
在芳酰基部分进一步取代的化合物也可用作底物，但那些含N-H的化合物需要2当量丁基锂/碱。
实施例11A
制备4-苄基哌啶-1-基-(2-甲氧基-4-苄氧基)苯甲酰胺
A．2-羟基-4-苄氧基苯甲酸甲酯：0℃向丙酮中的2,4-二羟基苯甲酸甲酯(17.5g,104mM)加入到碳酸钾(52.5g,350mM)和溴化苄(13.8ml,116mM)。0℃搅拌混合物2小时，然后在室温搅拌16小时。将混合液通过硅藻土垫料过滤，并浓缩。得到的物质在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和重碳酸钠溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。用乙酸乙酯-己烷，(1-20％，梯度)在硅胶上层析纯化残留物。蒸发所需级分，得到13.48g(50％)呈白色固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.80(d,1H),7.50-7.30(m,5H),6.55(m,2H),5.10(s,2H),3.95(s,3H).MS(ESI)m/e258(m+)。
B．2-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯：在用DMF(200ml)配制的段落A的冰冷2-羟基-4-苄氧基苯甲酸甲酯(12.92g,50.1mM)的溶液中加入60％NaH(3.00g,75.0mM)油分散剂配制的。搅拌混合物5分钟后逐滴加入MeI(7.9ml,127mM)。室温搅拌混合物16小时，然后将其倒入冰中，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机物，然后干燥(Na2SO4)，浓缩得到13.11g(96.3％)呈褐色固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.85(d,1H),7.50-7.30(m,5H),6.55(m,2H),5.15(s,2H),3.95(s,3H),3.90(s,3H).MS(ESI)m/e272(m+)。
C．标题化合物：-78℃，在用甲苯(75ml)配制的4-苄基哌啶(27.5mM,4.85ml)溶液中加入Me3Al(在己烷中的2M溶液，32.5mM,16.25ml)。-78℃搅拌混合物10分钟，然后在室温搅拌1小时。再将混合物冷却到-78℃，逐滴加入用甲苯(25ml)配制的段落B的2-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯(20.0mM,6.96g)。继续在-78℃搅拌10分钟，然后将混合物的温度升至室温，再回流16小时。冷却混合物，用水淬灭，用1M NaOH碱化(pH12)，室温搅拌0.5小时。然后用乙酸乙酯提取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。用乙酸乙酯-己烷(10-60％)，在硅胶上纯化残留物。蒸发所需级分，得到639mg(74.8％)呈油状的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.60-7.10(m,11H),6.60(m,2H),5.10(s,2H),4.75(br d 1H),3.80(app d,3H),3.55(brd,1H),3.00-2.50(m,4H),1.80(m,2H),1.60(m,1H),1.30(m,1H),1.10(m,1H).MS(ESI)m/e414(m+)。
实施例11B
制备4-苄基哌啶-1-基-(2-甲氧基-4-羟基)苯甲酰胺
将溶解在MeOH(100ml)中的实施例11A的4-苄基哌啶-1-基-(2-甲氧基-4-苄氧基)苯甲酰胺(15.00g,36.14mM)和5％碳载钯装入标准加氢反应器中。冲洗容器，将其置于42psi的H2下，振荡16小时。然后用硅藻土过滤，浓缩。从乙酸乙酯/己烷(1∶10)重结晶粗产物，得到11.24g(95.7％)呈白色固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-6.80(m,6H),6.30(m,2H),4.75(宽d,2H),3.50(app d,3H),3.0-2.50(m,4H),1.75(m,2H),1.55(m,1H),1.20(m,1H),1.05(m,1H),MS(ESI)m/e324(m+)。
实施例12
邻位取代的作用
用上述实施例10的方法，测试15μM浓度时，在各种位置苯甲酰基取代基取代的1-苯甲酰基-4-苄基哌啶异构体抑制p38α激酶的能力。表3显示了结果：
    表3：在15μM抑制p38α激酶的％
   邻位    间位    对位
    F     98     92     94
    Cl     99     80     85
    Br     99     74     96
   甲基     98     90     97
 CF3    9 8    49    66
如表3所示，任何给定的取代基在邻位的异构体显现出能提高抑制作用。
从上述实施例10得到的IC50值也是来测定1-苄氧基-4-苄基哌啶的邻位-、间位和对位甲氧基取代的苯甲酰基形式。表4列出了这些结果：
    表4：甲氧基类似物的IC50
    IC50(μM)
    邻位      0.287
    间位       1.1
    对位      0.605
从这些结果可以看出邻位是优选的。
如Hansch,C.等人，J.Med Chem(1973)16:1207-1216所述，测定了含氯、溴和甲氧基取代基的邻位衍生物的摩尔折射率作为取代基的大小的量度。得到在200nM浓度时MR值与p38α抑制百分比的线性关系。在200NM浓度时，最小的取代基(氯)的MR值约为6,52％抑制；在此浓度MR值居中(约8)的化合物(甲氧基)抑制68％，此浓度最大取代基(溴)的MR值约为9,72％抑制。因此，看来抑制p38α激酶的能力取决于邻位取代基的大小。虽然不希望束缚于理论，但本申请者相信较大的取代基使芳酰基部分旋转出哌啶或哌嗪环的平面。
本文依据美国临时申请No60/098,219和60/125,343，并将它们全部纳入作为参考。

Claims (30)

1．一种治疗受p38α激酶调节的病症的方法，其特征在于，上述的方法包括对需要这种治疗的对象给予下式化合物：
Figure A9981166400021
及其药学上可接受的盐或其药物组合物，
式中Z是N或CR1,R1是非干扰性的取代基，
X1和X2各是连接基，
Ar1和Ar2是相同的或不同的，是任选取代的C1-C20烃基残基，其中Ar1和Ar2至少一个是任选取代的芳基，且条件是当X2是CH2或其电子等排物时，X1是CO或其电子等排物，且Ar2是任选取代的苯基，Ar1不是任选取代的吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基，且所述的任选取代的苯基不是任选取代的吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基，
Y是非干扰性的取代基，式中n是0-4的整数，和
式中m是0-4的整数，1是0-3的整数。
2．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的R1选自任选取代的烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、杂芳基、氨基、尿基、氨基甲酸酯、多卤代烷氧基、卤素、酰基、羧基或羟基。
3．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的Y选自：H、任选取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、卤素、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、酰基、羧基、羟基、氨基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、氰基、氨基和烷基氨基。
4．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的连接基是饱和的或不饱和的亚烷基，任选地含有1-4个羰基、1-4个SO2、和/或1-3个杂原子，包括本身为CO、SO2、SO的连接基或本身是杂原子的连接基，且所述的亚烷基或适当的杂原子任选地被以下取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基、卤代烷基、多卤代烷基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环芳基、杂环芳基烷基、杂环芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、酰基、氨基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、氰基、羧基、羟基、四唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基和-SOR，其中R是羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基或杂环烷基烷氧基。
5．如权利要求1所述的方法，其特征在于，当Z是N时，X2和X1相同，或X2是-O-、-O[C(Rx)2]r-，其中Rx是任选取代的烷基、链烯基、或炔基，r是1-4的整数，-NR2CO-、-SO2NR2-、-NR2-、-S-、-SO-、SO2，其中R2是H、任选取代的烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羧基或酰基；或
当Z是CR1时，X2是X1或-O[C(Rx)2]r，其中Rx是-SO2-。
6．如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的亚烷基是C1-C4。
7．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的Ar1或Ar2是芳基，芳烃残基含有一个或多个环，所述的环任选地包括选自O、N和S的一个或多个杂原子。
8．如权利要求4所述的方法，其特征在于，
所述的卤代烷基或多卤代烷基是CF3或CF3CH2；和
所述的卤代烷氧基或多卤代烷氧基是CF3O或CF3CH2O。
9．如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的芳基有6-12个碳原子和0-3个杂原子。
10．如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的芳基有6-8个碳原子和1或2个杂原子。
11．如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的芳基是苯基或含至多3个选自S、N和O的杂原子的任选苯并稠合的杂环的残基。
12．如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的芳基是饱和的或不饱和的5-到7-元杂环。
13．如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的芳基是饱和的或不饱和的5-到6-元杂环。
14．如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的芳基选自吲哚基、异喹啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。
15．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的连接基不是CO或其电子等排物，和
式中Ar1和Ar2中至少一个是吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基。
16．一种治疗权利要求1所述的受p38α激酶调节的病症的方法，其特征在于，所述的方法包括给予需要接受这种治疗的对象下式化合物：
Figure A9981166400041
和其药学上可接受的盐或其药物组合物，
式中Ar1是任选取代的呋喃基、噻吩基、含0、1或2个杂环N原子的任选取代的苯基体系，或含0、1或3个杂环N原子的萘基体系，
X1是CO或其电子等排物，
Y是任选取代的烷基(1-6C)、任选取代的芳基(6-10C)或任选取代的芳基烷基(7-11)；
n是0-1；
Z是CH或N；
X2是CH2或其电子等排物；和
Ph是任选取代的苯基。
17．如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述的Ph是未取代的，或
式中n为0或
式中Z为CH。
18．如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述的n是0且Z是CH。
19．如权利要求16-18任一所述的方法，其特征在于，Ar1是任选取代的苯基。
20．如权利要求16所述的方法，其特征在于，式中Ar1X1是苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氰基苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、3,5-二甲氧基苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、2-(2-甲酯基乙烯-1-基)苯甲酰基、2-萘甲酰基、1-萘甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-噻吩甲酰基、2-二甲基氨基苯甲酰基、3-二甲基氨基苯甲酰基、4-二甲基氨基苯甲酰基、2-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶甲酰基、3,4,5-三甲氧基苯甲酰基、2-乙酰氨基苯甲酰基、3-乙酰氨基苯甲酰基、4-乙酰氨基苯甲酰基、4-甲酰氨基苯甲酰基、2-氨基苯甲酰基、3-氨基苯甲酰基、4-氨基苯甲酰基、4,5-二甲氧基苯甲酰基、2,4-二甲氧基苯甲酰基、2-羟基苯甲酰基、2-苯甲酸基苯甲酰基，3,5-二-三氟甲基苯甲酰基、2,6-二甲氧基苯甲酰基、2-甲基氨基苯甲酰基、3-甲基氨基苯甲酰基、4-甲基氨基苯甲酰基、2-羟基-4-氨基苯甲酰基、2-氯-4-氨基苯甲酰基、2-氯-4-甲基氨基苯甲酰基、2-氯-4-二甲基氨基苯甲酰基、2-甲氧基-4-硝基苯甲酰基、2-甲氧基-4-氨基苯甲酰基、4-胍基苯甲酰基、苯磺酰基、4-氨基-3-吡啶甲酰基、2-氨基苯甲酰基、2-甲氧基-4-羟基苯甲酰基、2-甲氧基-4-苄氧基苯甲酰基、或2-甲氧基-4-甲氧基苯甲酰基。
21．如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述的式(1)是1-苯甲酰基-4-苄基哌啶、1-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(4-苯基苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(2-氯苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(2-溴苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(2-碘苯甲酰基)-4-苄基哌啶、
1-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(2-甲基苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(2-萘甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(4-二甲基氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(4-甲酰氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(4-氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(2,4-二甲氧基苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(2,6-二甲氧基苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(2-氯-4-甲基氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(2-氯-4-二甲基氨基苯甲酰基)-4-苄基哌啶、顺式-1-(2-溴苯甲酰基)-3-甲基-4-苄基哌啶、1-(2-甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(2-甲氧基-4-甲氧基甲酰基)-4-苄基哌啶、1-(2-甲氧基-4-苄氧基苯甲酰基)-4-苄基哌啶或1-(2-甲氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-氟苄基)哌啶。
22．如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述的病症是有前炎症应答。
23．如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述的有炎症特性的病症是急性呼吸困难综合症、哮喘、慢性阻塞性肺炎、葡萄膜炎、急性肾衰竭、头部创伤、充血性/灌输损伤、多发性硬化、IBD、类风湿性关节炎、类风湿性脊髓炎、骨关节炎、痛风性关节炎、其它关节炎、败血症、脓毒性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合症、成人呼吸窘迫综合症、中风、灌输损伤、CNS损伤、牛皮癣、再狭窄、脑疟疾、慢性肺炎、硅肺、肺肉瘤病、骨吸收病、移植抗宿主的疾病、Crohn’s疾病、溃疡性结肠炎或pyresis。
24．如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述的病症是与心力衰竭相关的心脏病。
25．如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述的慢性心脏病是充血性心力衰竭、心肌病或心肌炎。
26．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的化合物至少有一种是选自以下列出的：
Figure A9981166400071
Figure A9981166400081
Figure A9981166400091
Figure A9981166400111
Figure A9981166400131
Figure A9981166400141
Figure A9981166400151
Figure A9981166400161
Figure A9981166400171
27．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括给予所述的化合物和其它治疗药物。
28．一种用于治疗以提高的p38-α活性为特征的疾病的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有：
治疗有效剂量的下式化合物
Figure A9981166400211
和其药学上可接受的盐或其药物组合物，
式中Z是N或CR1,R1是非干扰性的取代基，
X1和X2各是连接基，
Ar1和Ar2是相同的或不同的，是任选取代的C1-C20烃基残基，其中Ar1和Ar2至少一个是任选取代的芳基，且条件是当X2是CH2或其电子等排物时，X1是CO或其电子等排物，且Ar2是任选取代的苯基，Ar1不是任选取代的吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基，且所述的任选取代的苯基不是任选取代的吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基，
Y是非干扰性的取代基，式中n是0-4的整数，和
式中m是0-4的整数，l是0-3的整数。
29．如权利要求28所述的组合物，其特征在于，所述的组合物还含有其它治疗药物。
30．如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述的其它治疗药物是皮质类甾醇、单克隆抗体或细胞分裂抑制剂。
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