CN1319525C - 紫杉醇－海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂及制备方法，其步骤包括依次制备紫杉醇溶液、海藻酸钠溶液和氯化钡等二价金属阳离子溶液；将所得紫杉醇溶液和海藻酸钠溶液混合后，与氯化钡或氯化钙溶液等固化液混合，得含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂。本发明血管栓塞剂载体原料为天然提取物，具有很好的生物相容性，可生物降解，所载药物的副作用达到最小，适用于肿瘤血管栓塞和化学治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种紫杉醇-海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备。
背景技术
根据世界癌症登记的资料表明，卵巢癌发病率智利的妇女最高，为21/10万名，日本和印度最低，分别为3.1/10万名和3.3/10万名，可见这种疾病对妇女的危害程度。在我国，卵巢肿瘤也是妇科常见疾病之一，其中恶性肿瘤占10％左右，而且卵巢恶性肿瘤在诊断时70％的病人已进入晚期，死亡率在女性生殖器恶性肿瘤中占首位，5年生存率仅为30％-40％，对妇女的健康和生命造成极大的危害。不幸的是，发病还呈逐年上升的趋势，近40年增加了3倍。研究表明，紫杉醇对这种疾病的治愈率高达30-60％，这怎能不引起许多国家、学者的关注呢？专家学者的研究报告以及临床应用表明：紫杉醇不仅对卵巢癌，子宫癌和乳腺癌有较好的疗效，而且对胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、转移性肾癌、急性胰腺癌、视网膜瘤、恶性黑色素瘤、头颈部肿瘤等多种癌症的疗效也十分明显。
国外对肝肾肿瘤，前列腺癌，膀胱癌，乙状结肠癌，宫颈癌，卵巢癌等进行微球栓塞疗效明显。对不同分期的肿瘤进行药物微球栓塞治疗都是有益的，对能接受手术切除的肿瘤进行手术前后栓塞治疗，不仅可以减少术中出血，而且可防止术后转移和扩散，对不能手术切除的肿瘤进行药物微球栓塞治疗，一方面可减少全身化疗的副作用，增强局部疗效，另一方面阻断了肿瘤血管，抑制肿瘤生长，有时还可重新获得手术切除的机会。
肿瘤的治疗在很大程度上依赖于抗肿瘤药的开发，抗肿瘤药物研究方兴未艾。自从30多年前，在短叶红豆杉树皮或树叶中分离提纯出紫杉醇(paclitaxol，Taxol)以来，国内外的研究人员从不同角度对紫杉醇抗癌机理，治疗癌症的范围、紫杉醇用量、用法以及如何与其他药物配合使用等方面进行了深入的研究，由于其具有良好的抗癌活性和独特的抗癌机理，因而被认为是抗癌药物的“明星”。
早在1856年，Lucas H.就从欧洲红豆杉(Taxus baccata)叶中提取到粉末状碱性组分，即紫杉碱(taxinej)。但在随后的100年间没有多大进展。1958年美国国家癌症研究所(NCI)组织化学、生态、药理和临床方面的专家对35000种植物提取物进行抗癌活性的筛选，1964年，化学家Monre E.Wall和M.C.Wani首次从红豆杉树皮中提取得到，随后他又用细胞毒性实验证明了这一提取物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，直到1971年Wani发表了紫杉醇的结构：四环二萜类化合物。紫杉醇在水中的溶解度(∠0.004μg/ml)。分子式：C47H51O14N分子量：853.92，血浆蛋白结合率89-98％，人体内半衰期平均值为：5.3-17.4h。人工半合成分子式：C43H53O14N分子量：807.9，血浆蛋白结合率93-94％，人体内半衰期平均值为：11.1h。
紫杉醇分子量为853.92，水中溶解度很低(＜0.004ug/ml)其结构如下：
尽管紫杉醇对模式肿瘤有很高的活性，但是由于紫杉醇来源极其有限，且由于紫杉醇不溶于水而带来的制剂问题使其临床实验迟迟不能进行。到1979年，美国爱因斯坦医学院教授Susan B.Horwitz及其同事发现了紫杉醇独特的抗癌作用机制。1983-1987年紫杉醇在美国进入I期临床研究，1987-1990年进入II期临床研究，1990年进入III期临床研究。1992年12月9日美国FDA正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌的新抗癌药物，商品名为：Paclitaxol。现已在欧洲、美洲、南非等40多个国家上市，中国医学科学院药物研究所和海口制药厂已取得新药证书。
紫杉醇具有独特的作用机制，促进微管聚合并抑制其解聚，抑制细胞有丝分裂，使细胞增殖阻滞于G2/M期，进而诱导细胞凋亡，是高效的细胞毒类药物。最近还有研究表明：紫杉醇还有抗侵袭转移作用，因此它是一种很有发展前途的新型抗癌药，但因水溶性差以及耐药性等问题而限制了它的广泛应用，其耐药机理主要包括：①细胞毒类药物因摄入减少或排出增加而导致药物在细胞内浓度偏低；②多药耐药基因MDR，诱导的P-89，多药耐药基因相关蛋白MRP、肺穹隆蛋白LRP的过度表达，③与谷胱甘肽代谢有关的酶在耐药株中的表达明显升高。
紫杉醇可使微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导与促进微管蛋白聚合，微管装配，防止解聚，使微管稳定，从而阻止癌细胞的生长，紫杉醇的结合部位与三磷酸鸟苷、长春花碱、秋水仙碱不同，紫杉醇与微管中β微管蛋白亚单位上N末端31个氨基酸相结合，并不与微管蛋白二聚体相结合。在完整细胞中紫杉醇可诱导微管成束及使有丝分裂纺垂体形成大量的星状体，前者是致死性药物作用的一个有用的临床指标。在体外可能通过诱导细胞，抑制分裂和增殖，停止于放射性最敏感的有丝分裂前期(G2期)与有丝分裂期(M期)，增加离子照射的细胞毒作用，直至死亡，进而起到抗癌作用。
中国医学科学院药物研究所等自1984年以来对我国的紫杉植物进行了调查和化学研究，发现四川、云南、东北等地均有丰富的红豆杉植物资源，从中提取到紫杉醇，并完成了临床前化学和药理研究，10个单位于1995年3-8月根据协作组共同制定的II期临床试用计划，用其对121例中晚期癌症患者进行治疗。紫杉醇因其独特的抗癌机制，得到医学界及其相关行业的公认，但是紫杉醇的不溶水性和临床应用中的毒副作用给紫杉醇的应用带来一定的困难。近年来，人们对紫杉醇的药用剂型进行研究和探讨，以便找到克服以上困难的突破口。
由于紫杉醇本身几乎不溶于水，所以临床的紫杉醇制剂多是用有机溶剂和油制成油剂型制剂，这些药物的载体会引发一些不良反应，所以必须谨慎观测用药过程。近年来，人们将一些水溶性大分子载体与之相连接，使之被带入水中，这一研究为解决紫杉醇的水溶性问题开辟了一条新的途径。一般采用脂质体包裹，环糊精包合，聚乙二醇衍生物，制成乳剂和粉针剂等。
目前国内外还没有将海藻酸钠作为药物载体包裹紫杉醇并应用于肿瘤患者的血管介入栓塞治疗的先例。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种安全、无毒、无致畸性、无生殖毒性、无致癌性的含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂。
本发明的另一目的是提供上述含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案达到的：
一种含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：包括药物载体海藻酸钠和紫杉醇，所述海藻酸钠包裹所述紫杉醇。
所述海藻酸钠与所述紫杉醇的重量比为1∶1～90∶1。
所述含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂可以是储存在二价金属阳离子固化液当中的微胶珠或微球。
所述含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂也可以是粉末状微粒。
所述储存在固化液中的微胶珠或微球的粒径范围在200～550μm或400～750μm或600～950μm。
所述粉末状微粒的粒径范围在100～350μm或200～550μm或400～750μm。
一种含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法，其步骤如下：
(1)将紫杉醇按比例称重，用有机溶剂溶解；得紫杉醇溶液；
(2)将海藻酸钠按比例称重，溶解，得海藻酸钠溶液；
(3)将氯化钙或氯化钡称重，配制成1～10％浓度的溶液，得固化液；
(4)将所得紫杉醇溶液和海藻酸钠溶液混合，并通过高压静电微球液滴发生装置与所述固化液混合固化成圆形或类圆形的微球或微胶珠，得含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂。
所述高压静电微球液滴发生装置包括：一静电发生装置，所述静电发生装置上有正负两极，正极与微量注射装置的针头相连，负极与浸在所述固化液中的不锈钢钢丝相连接，注射装置内装有紫杉醇和海藻酸钠的混合溶液，滴入所述固化液中形成微球。
所得含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂为储存在固化液中的微球，称为湿球。其粒径范围可以是200～550μm或400～750μm或600～950μm。
将所得含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂倾析后，将下面的微球放入烘箱干燥，密闭保存，得粉末状颗粒，称为干球。其粒径范围可以是100～350μm或200～550μm或400～750μm。
采用介入放射或介入超声的方法，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，决定选用栓塞微球的直径。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将瓶盖开封，静置沉淀后，用注射器将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量的生理盐水冲洗微球三遍或将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗内，用50～60ml生理盐水冲洗微球一遍弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。
如果含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂是粉末状颗粒，则先将保存在密闭容器中干球溶于在生理盐水中溶胀(湿球)，再加入适量或稀释后的造影剂混合均匀(使微球充分悬浮于造影剂中)，再在影像设备监视下通过导管超选择性栓塞在病变部位的血管内缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。
本发明的海藻酸钠药物载体为天然提取物，是从天然植物褐藻中提取的β-D-甘露醇和α-L-古罗糖混合组成的多糖钠盐，是一种线性大分子，分子量50,000-100,000道尔顿，水合力强，溶于水可形成粘稠胶体，在钙离子作用下产生大分子链间交联固化，可根据临床需要加工成不同大小规格圆形或类圆形的固态微球。此种微球具有良好的生物相容性，在生物机体内，钙离子渐渐析出，微球以分子脱链的形式在3-6个月内无毒降解。降解时不产生碎屑，并可造成靶器官血管的永久性栓塞(当栓塞剂在血管内长达2个月之久时，病人血管内的血栓形成而达到永久性栓塞的目的)，而达到治疗的目的。实际操作中，用这种“生物多功能微球”栓塞材料通过物理堵塞肿瘤或治疗部位周围的小动脉血管，造成相应的血管闭锁，切断对该部位组织的血供与营养，导致其因缺血缺氧而萎缩和坏死。同时也可通过减少靶器官的血供，为手术治疗创造有利条件。将此种微球作为加入妇科治疗用药的载体，定时、定位、定向地对局部病灶组织缓慢释放，从而大大提高疗效，降低药物的毒副作用，具有栓塞与药物双重治疗作用。
本发明根据紫杉醇独特的抗癌作用机制和临床应用情况，根据海藻酸钠微球的半互穿网络结构和可降解原理，结合以往海藻酸钠微球栓塞剂应用实际，从安全，无毒，无免疫原性，无遗传毒性，无生殖毒性，无致癌性等方面考虑。选用海藻酸钠作为载体加入抗肿瘤的靶药，定时、定点、定向、定期的局部释放靶药，杀伤肿瘤细胞，达到治疗目的。在研究海藻酸钠紫杉醇微球靶向缓释血管栓塞剂过程中完成了紫杉醇不溶于水，被包封的紫杉醇微滴不沉淀，形不成微球，析出结晶等步骤，经加入特别混合试剂-有机溶剂等，调整浓度、频率及速度后，包封非常好，微球均匀，圆滑，药物分散均匀。药物经微球携带后，保护药物的活性基团，在内环境中维持体内的稳定性，避免紫杉醇从体内过早过快地漏出，达到符合临床应用需要。
本发明的含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂，具有药物微球载药量大，在体内滞留时间长，又具有靶向专一性的优点，成为目前最有前途的靶向释药系统。紫杉醇浓度为10mol/L时，制成的药物微球经相差显微镜观察未见紫杉醇结晶和药物微球积聚现象，并且4℃存放30d仍保持良好的物理和化学稳定性。当浓度为30mol/L时时，镜下可见大部分紫杉醇结晶和药物积聚。用海藻酸钠制作的微球颗粒表面带有一定的负电荷，其颗粒之间相斥，在使用过程中，应视病灶情况选择剂量，可选用介入放射或手术中插管的方法，将导管插入靶血管，造影后用注射器将药物微球和造影剂混合，缓缓注入，在导管内不凝聚，不堵管。
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但不意味着对本发明保护范围的限制。
具体实施方式
实施例1：
含紫杉醇的海藻酸钠微球的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②紫杉醇药液的配制：
称取1.5千克市售紫杉醇，置于上述玻璃器皿内，滴加丙二醇，直到全部溶解为止；得浓度为10mol/L紫杉醇药物溶液；
③海藻酸钠溶液的制备：
称取2千克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入生理盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
④配制1％的氯化钙溶液；
⑤将上述紫杉醇溶液和海藻酸钠溶液混合，得含紫杉醇的海藻酸钠混合溶液；
⑥用一次性无菌注射器吸取上述混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述氯化钙溶液中，所得含紫杉醇的海藻酸钠微球沉入容器下面。微球的粒径范围在200～550μm之间。
将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠放入烘箱干燥，密闭保存，所得干球的粒径范围为在100～350μm之间。使用前用生理盐水浸泡几分钟还原成湿球。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用水冲洗两次，即时使用。
对于患有子宫肌腺症的病人，采用介入放射或介入超声的方法，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，选用上述微球粒径范围在200～550μm之间的含紫杉醇的海藻酸钠微球。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将所述含紫杉醇的海藻酸钠微球(湿球)，用注射器将瓶中氯化钙溶液抽掉，加等量的生理盐水冲洗微球三遍，或将瓶中氯化钙溶液抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗内，用50～60ml生理盐水冲洗微球一遍弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。
实施例2：
含紫杉醇的海藻酸钠微球的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②紫杉醇药液的配制：
称取2千克市售紫杉醇，置于上述玻璃器皿内，滴加生理盐水和乙醇，直到全部溶解为止；得紫杉醇药物溶液；
③海藻酸钠溶液的制备：
称取20千克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入生理盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
④配制10％的氯化钙溶液；
⑤将上述紫杉醇溶液和海藻酸钠溶液混合，得含紫杉醇的海藻酸钠混合溶液；
⑥用一次性无菌注射器吸取上述混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述氯化钙溶液中，所得含紫杉醇的海藻酸钠微球沉入容器下面。微球的粒径范围在400～750μm之间。
将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微球放入烘箱干燥，密闭保存，所得干球的粒径范围为在200～550μm之间。使用前用生理盐水浸泡几分钟还原成湿球。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用水冲洗两次，即时使用。
患有子宫肌瘤的患者，采用介入放射或介入超声的方法，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，选用上述微球粒径范围在400～750μm之间的含紫杉醇的海藻酸钠微球。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将所述含紫杉醇的海藻酸钠微球(湿球)，用注射器将瓶中氯化钙溶液抽掉，加等量的生理盐水冲洗微球三遍，或将瓶中氯化钙溶液抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗内，用50～60ml生理盐水冲洗微球一遍弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次进行动脉造影，判定栓塞效果。
实施例3
含紫杉醇的海藻酸钠微球的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②紫杉醇药液的配制：
称取2千克市售紫杉醇，置于上述玻璃器皿内，滴加丙酮，直到全部溶解为止；得紫杉醇药物溶液；
③海藻酸钠溶液的制备：
称取150千克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入生理盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
④配制6％的氯化钡溶液；
⑤将上述紫杉醇溶液和海藻酸钠溶液混合，得含紫杉醇的海藻酸钠混合溶液；
⑥用一次性无菌注射器吸取上述混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述氯化钡溶液中，所得含紫杉醇的海藻酸钠微球沉入容器下面。所得微球的粒径范围在600～950μm之间。
将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微球放入烘箱干燥，密闭保存，所得干球的粒径范围为在400～750μm之间。使用前用生理盐水浸泡几分钟还原成湿球。
患有子宫肌瘤的患者，采用介入放射或介入超声的方法，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，选用上述微球粒径范围在600～750μm之间的含紫杉醇的海藻酸钠微球。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将所述含紫杉醇的海藻酸钠微球(湿球)，用注射器将瓶中氯化钡溶液抽掉，加等量的生理盐水冲洗微球三遍，或将瓶中氯化钡溶液抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗内，用50～60ml生理盐水冲洗微球一遍弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次进行动脉造影，判定栓塞效果，该患者还可以生育。
Claims (8)
1、一种含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：包括药物载体海藻酸钠和紫杉醇以及固化剂二价金属阳离子钙或钡，所述海藻酸钠包裹所述紫杉醇，所述海藻酸钠与所述紫杉醇的重量比为1∶1～90∶1。
2、按权利要求1所述的含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：所述含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂为储存在二价金属阳离子钙或钡溶液中的微胶珠或微球。
3、按权利要求1所述的含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：所述含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂为粉末状微粒。
4、按权利要求2所述的含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：所述储存在二价金属阳离子钙或钡溶液中的微胶珠或微球的粒径范围在200～550μm或400～750μm或600～950μm。
5、按权利要求3所述的含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：所述粉末状微粒的粒径范围为100～350μm或200～550μm或400～750μm。
6、如权利要求1所述的含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法，其步骤如下：
(1)将紫杉醇按比例称重，用有机溶剂溶解，得紫杉醇溶液；
(2)将海藻酸钠按比例称重，用生理盐水溶解，得海藻酸钠溶液；
(3)将氯化钙或氯化钡称重，配制成1～10％浓度的溶液，得固化液；
(4)将所得紫杉醇溶液和海藻酸钠溶液混合，并通过高压静电微球液滴发生装置滴入所述固化液，得含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂；
所述高压静电微球液滴发生装置包括：一静电发生装置，所述静电发生装置上有正负两极，正极与微量注射装置的针头相连，负极与浸在所述固化液中的不锈钢钢丝相连接。
7、按权利要求6所述的含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法，其特征在于：所得含紫杉醇的海藻酸钠微球经干燥，得粉末状颗粒。
8、按权利要求1～5中任一项所述的含紫杉醇的海藻酸钠微球血管栓塞剂作为制备治疗子宫肌瘤或子宫肌腺症药的应用。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BEIJING SENGYIYAO TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD Free format text: FORMER OWNER: HONGYIYAO SCIENCE AND TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD., BEIJING Effective date: 20061013 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20061013 Address after: 100088, room 212, block B, research building, 2 Xinjie street, Xicheng District, Beijing Applicant after: BEIJING SHENGYIYAO SCIENCE & TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co.,Ltd. Address before: 100088, room 211, block B, research building, 2 Xinjie street, Xicheng District, Beijing Applicant before: BEIJING HONGYIYAO SCIENCE & TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co.,Ltd. |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PP01 | Preservation of patent right | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20220308 Granted publication date: 20070606 |
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| PD01 | Discharge of preservation of patent | ||
| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20240916 Granted publication date: 20070606 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070606 |