CN1315874C

CN1315874C - 一种α－希夫碱衍生化β－环糊精的合成方法

Info

Publication number: CN1315874C
Application number: CNB2005100514519A
Authority: CN
Inventors: 周智明; 方敏; 余从煊
Original assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Current assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Priority date: 2005-03-07
Filing date: 2005-03-07
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2025-03-07
Also published as: CN1654485A

Abstract

本发明提供了一种利用β-环糊精醛得到新型的α-希夫碱衍生化β-环糊精的合成方法。该方法是在合成路线中引入了α-希夫碱基团，利用环糊精醛与各种胺基化合物反应，与环糊精醛反应的化合物可以是苯胺、异丙胺、R-(+)-苯基乙胺、S(-)-苯基乙胺、R-联二萘酚二胺、S-联二萘酚二胺、S-联二萘酚单胺、二苯基膦二茂铁乙胺及各种含单氨基、多氨基的脂肪族、芳香族或杂环化合物。为各种单氨基化合物和各种多氨基化合物。合成路线简单，产率高，操作简便，易于纯化。此发明应用于手性分离中，对氨基酸、二茂铁胺基化合物、药物、含硫化合物、醇类化合物、胺基化合物及多种手性化合物的光学异构体进行定性和定量的研究；同时此发明应用于不对称催化中，能实现催化剂的回收及循环利用问题。

Description

一种α-希夫碱衍生化β-环糊精的合成方法

所属技术领域

本发明涉及利用β-环糊精醛得到新型的α-希夫碱衍生化β-环糊精键合硅胶手性固定相的合成方法，属于化学合成领域。

背景技术

近年来，手性药物工业的崛起带动了手性分离的发展。手性色谱由于其操作简便，分离速度快，分析准确，得到了人们的普遍认可，成为手性分离研究的热点。手性色谱中，手性固定相是分离的关键，它常被称为色谱分离的心脏。因此，不同种类手性固定相的研究，对促进手性分离的发展，推动不对称合成及其相关学科的不断前进并带动经济的发展均有深远的意义。

β-环糊精(β-CDs)是由7个D(+)-吡喃葡萄糖单元经α-1，4糖苷键连接而组成的环状寡糖腔体类化合物，其空腔的内部为疏水的氢原子和糖氧原子，外部为亲水的羟基。由于其独特的结构，环糊精及其衍生物广泛应用于手性分离等方面。

目前，商品手性柱多是由一些小分子键合到硅胶上制成。此种固定相分子结构简单，手性分离时识别样品品种单一，应用范围相对较窄。此外，一些高分子手性固定相商品柱，如环糊精类商品柱等虽然手性环境丰富，但由于其分子结构复杂，商品化的手性柱品种单一，新型高分子手性柱的设计与合成已经成为手性分离的一个瓶颈。随着药物化学和生命科学的发展，大量新型手性药物、手性催化剂的问世，合成出更新型、更方便的环糊精衍生物固定相是非常必要的。

为弥补现有手性固定相种类单一的不足，扩大环糊精衍生物的应用范围，缓解大量新型手性药物、手性催化剂的问世带来的分离矛盾，我们根据电荷转移、偶极-偶极、氢键作用原理，利用刚性C＝N键，发明了α-希夫碱衍生化β-环糊精的合成方法，即将手性Schiff碱(包括轴手性、平面手性)引入到环糊精中，合成环糊精α-Schiff碱，并把此类化合物作为手性固定相应用于手性分离中，这将会增加键合固定相与被分离物质间的π-π作用、氢键作用及偶极-偶极相互作用，改变β-环糊精键合固定相的分离选择性。

发明内容

原有环糊精衍生物多是以环糊精对甲苯磺酸酯为中间体，进而与不同的原料反应合成相应的环糊精衍生物。环糊精对甲苯磺酸酯的合成方法主要有两种，其产率最高为30％，因此环糊精对甲苯磺酸酯作为中间体已成为环糊精衍生物合成的瓶颈。为了解决这个问题，同时扩展环糊精衍生物的合成种类，发明者经过研究发明了一种利用环糊精醛合成α-希夫碱-β-环糊精衍生物的方法。这种方法的优点是合成路线简单，产率高(总产率几乎达到90％以上)，操作简便，易于纯化。将α-希夫碱衍生化β-环糊精键合到硅胶表面，制成液相色谱手性固定相，应用于手性分离中，对氨基酸、二茂铁胺基化合物、药物、含硫化合物、醇类化合物、胺基化合物及多种手性化合物的光学异构体进行手性分离，同时进行定性与定量的研究，并得到纯的光学异构体，从而获得有生理活性的药物，非线性光学材料，液晶等先进功能材料，大大缓解手性药物、手性催化剂及各种手性化合物的大量问世带来的分离、纯化的矛盾；将α-希夫碱衍生化β-环糊精应用于不对称催化中，能够以高e.e.值催化反应底物，而且由于α-希夫碱-β-环糊精衍生物在一般溶剂中溶解度较低，还能实现催化剂的回收及循环利用问题，大大降低成本，很好地弥补催化剂处理造成的环境污染，为实现绿色化学奠定基础。与环糊精醛反应的各种化合物可以是苯胺、异丙胺、R-(+)-苯基乙胺、S-(-)-苯基乙胺、R-联二萘酚二胺、S-联二萘酚二胺、S-联二萘酚单胺、二苯基膦二茂铁乙胺及各种含单氨基、多氨基的脂肪族、芳香族或杂环化合物。α-希夫碱衍生化β-环糊精中的R结构式优选如下：

具体合成方法是：干燥的β-环糊精溶于无水二甲基亚砜(DMSO)中，加入2摩尔当量2-碘酰苯甲酸(IBX)的无水二甲基亚砜(DMSO)溶液，室温下搅拌反应6h后，逐滴滴入丙酮中，置于冰浴(0～5℃)中冷却4h，抽滤。产物溶解于纯净水中，搅拌1h，抽滤，滤液冷冻干燥后，得到环糊精单醛。产率达到98％以上。在反应瓶中加入环糊精醛和吡啶，开动磁力搅拌，氮气保护，加入2摩尔当量的胺基化合物，控制反应温度为25-30℃，反应4-6天后将反应液滴入丙酮中，冷冻抽滤，得到固体用丙酮洗2遍，得到α-希夫碱环糊精衍生物固体。转化率100％，产率90％以上。NaH用无水甲苯于80℃在氮气保护下洗三遍，加入无水DMF，加入α-希夫碱-β-环糊精衍生物，室温反应1h，抽滤，滤液中加入γ-(2，3-环氧丙氧基)丙基三甲氧基硅烷(KH-560)，于80-90℃反应5h后，加入干燥硅胶，于110℃反应24h，冷却至室温后，抽滤，依次用DMF、纯净水、甲醇、乙醚洗3次，置于真空烘箱中于90℃干燥12h，得到固定相CSPs。其中，与环糊精醛反应的化合物包括苯胺、异丙胺、R-(+)-苯基乙胺、S-(-)-苯基乙胺、R-联二萘酚二胺、S-联二萘酚二胺、S-联二萘酚单胺、二苯基膦二茂铁乙胺及各种含单氨基、多氨基的脂肪族、芳香族或杂环化合物。

本发明的优点是：(1)利用刚性C＝N键，合成环糊精α-Schiff碱，扩大了环糊精衍生物的种类；(2)将手性Schiff碱(包括轴手性、平面手性)引入到环糊精中，增加了环糊精衍生物的手性环境，同时增加了电荷转移、偶极-偶极、氢键、π-π等作用；(3)这种方法的优点是合成路线简单，产率高(总产率几乎达到90％以上)，操作简便，易于纯化；(4)将α-希夫碱衍生化β-环糊精键合到硅胶表面，制成液相色谱手性固定相，应用于手性分离中，对氨基酸、二茂铁胺基化合物、药物、含硫化合物、醇类化合物、胺基化合物及多种手性化合物的光学异构体进行手性分离，同时进行定性与定量的研究，并得到纯的光学异构体，从而获得有生理活性的药物，非线性光学材料，液晶等先进功能材料，大大缓解手性药物、手性催化剂等各种手性化合物的大量问世带来的分离、纯化的矛盾；(5)将α-希夫碱衍生化β-环糊精应用于不对称催化中，能够以高e.e.值催化反应底物，而且由于α-希夫碱-β-环糊精衍生物在一般溶剂中溶解度较低，还能实现催化剂的回收及循环利用问题，大大降低成本，很好地弥补催化剂处理造成的环境污染，为实现绿色化学奠定基础。

说明书附图：

附图一：含α-希夫碱基团手性固定相的合成图；

附图二： α-希夫碱衍生化β-环糊精的合成图。

实施例

下面通过实施例具体说明本发明，但本发明并不只限于下面的例子。

实施例1

在100ml反应瓶中加入环糊精醛3g和吡啶45ml，开动磁力搅拌，打开氮气保护阀门，加入苯胺溶液4.4ml，控制外部加热设备温度为25-30℃，反应4天后停止加热和氮气保护，将反应液滴入丙酮，冷却4小时，抽滤，得到固体用丙酮洗2遍，得到6-苯亚胺-β-环糊精固体。环糊精醛转化率100％，6-苯亚胺-β-环糊精产率94％。各比较例中未提及的反应条件和

实施例1相同：

实施例2

条件同实施例1，仅将加入苯胺溶液改变为加入异丙胺，反应结果是：环糊精醛转化率100％，6-异丙亚胺-β-环糊精产率96％。

实施例3

条件同实施例1，仅将加入苯胺溶液改变为加入R-(+)-苯基乙胺，反应结果是：环糊精醛转化率100％，6-R-(+)-苯基乙基-β-环糊精亚胺产率93％。

实施例4

条件同实施例1，仅将加入苯胺溶液改变为加入S-(-)-苯基乙胺，反应结果是：环糊精醛转化率100％，6-S-(-)-苯基乙基-β-环糊精亚胺产率95％。

实施例5

条件同实施例1，仅将加入苯胺溶液改变为加入6，6’-R-联二萘二胺，反应结果是：环糊精醛转化率100％，6，6’-R-联二萘-二-β-环糊精亚胺产率96％。

实施例6

条件同实施例1，仅将加入苯胺溶液改变为加入6-S-联二萘二胺，反应结果是：环糊精醛转化率100％，6，6’-S-联二萘-二-β-环糊精亚胺产率96％。

实施例7

条件同实施例1，仅将加入苯胺溶液改变为加入6-S-联二萘单胺，反应结果是：环糊精醛转化率100％，6-S-联二萘-β-环糊精亚胺产率92％。

实施例8

条件同实施例1，仅将加入苯胺溶液改变为加入二苯基膦二茂铁乙胺，反应结果是：环糊精醛转化率100％，6-S-二苯基膦二茂铁乙基-β-环糊精亚胺产率92％。

Claims

1.一种α-希夫碱衍生化β-环糊精的合成方法，其特征在于：在合成路线中引入了α-希夫碱基团，具体路线如下：

关于β-环糊精醛的具体合成方法是：干燥的β-环糊精溶于无水二甲基亚砜(DMSO)中，加入2摩尔当量2-碘酰苯甲酸(IBX)的无水二甲基亚砜(DMSO)溶液，室温下搅拌反应6h后，逐滴滴入丙酮中，置于冰浴中冷却4h，抽滤，产物溶解于纯净水中，搅拌1h，并抽滤，滤液冷冻干燥后，得到环糊精单醛；关于α-希夫碱-β-环糊精衍生物的合成方法是：在反应瓶中加入环糊精醛和吡啶，开动磁力搅拌，氮气保护下加入2摩尔当量的胺基化合物，25-30℃反应4-6天后将反应液滴入丙酮中，冷冻抽滤，得到固体用丙酮洗涤2遍，最后得到α-希夫碱环糊精衍生物固体；与环糊精醛反应的化合物是含单氨基或多氨基的脂肪族、芳香族或杂环化合物。

2.如权利要求1所述一种α-希夫碱衍生化β-环糊精的合成方法制备的α-希夫碱衍生化β-环糊精。

3.如权利要求2所述的一种α-希夫碱衍生化β-环糊精的用途，其特征在于：将α-希夫碱衍生化β-环糊精键合到硅胶表面，制成液相色谱手性固定相，应用于手性分离中，对氨基酸、二茂铁胺基化合物、药物、含硫化合物、醇类化合物、胺基化合物及多种手性化合物的光学异构体进行手性分离。

4.一种如权利要求2所述的α-希夫碱衍生化β-环糊精的用途，其特征在于：将α-希夫碱衍生化β-环糊精应用于不对称催化中。