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CN1313165C - 具有改良生物相容性的医用假体装置 - Google Patents

具有改良生物相容性的医用假体装置 Download PDF

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CN1313165C
CN1313165C CNB038133199A CN03813319A CN1313165C CN 1313165 C CN1313165 C CN 1313165C CN B038133199 A CNB038133199 A CN B038133199A CN 03813319 A CN03813319 A CN 03813319A CN 1313165 C CN1313165 C CN 1313165C
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Abstract

本发明涉及一种医用假体装置，其含有金属材料，例如钛或其合金，其中该金属材料表面部分涂有对应的氢氧化物材料(例如氢氧化钛)层。优选地，氢氧化物层含有一种或多种与其结合的生物分子物质。本发明还涉及一种用于制备医用假体装置的电解方法。

Description

具有改良生物相容性的医用假体装置
发明领域
本发明涉及具有改良生物相容性的医用假体装置。
发明背景
现已提出通过改性金属假体的金属表面，例如，通过等离子体轰击、蚀刻或电解，以提高金属假体例如钛假体的生物相容性。
已描述了阳极氧化作用可在植入体表面形成厚的氧化物层(即，比自然形成的氧化物层厚)。例如，WO 00/72777描述了一种电解氧化方法，其中将植入体浸在酸性电解质中，植入体(阳极)与电能源接触，电能源与浸在同样酸性电解质的对电极(阴极)连接。
现在还提出通过在假体表面例如在钛假体的金属表面上，接合或整合不同的活性生物分子，以提高假体和植入体的生物相容性。由此方法制备的植入体具有改良的适应性；显示出提高的组织粘性和提高的组织相容性；具有增进细胞生长、分化和成熟的生物活性表面；降低的免疫反应性；抗菌活性；提高的生物矿化能力；得到改良的伤口和/或骨骼的愈合；导致提高骨密度；减少“负载时间”(“time-to-load”)和引起较少的炎症。
常常使用例如具有两种反应官能度的化学反应物，如福尔马林或戊二醛进行此类结合，但是这些试剂的反应性常常会导致生物分子在生物学上失活和/或增加不期望的免疫反应性。
发明概述
现已发现金属假体装置在其金属部分上具有相应的金属氢氧化物层，可显示有利的结构和生物相容性，并且可能通过电解作用制备这样的装置。
因此，第一方面，本发明涉及一种医用假体装置，该装置含有选自钛或其合金、锆或其合金、钽或其合金、铪或其合金、铌或其合金和铬-钒合金的金属材料(A)，其中金属材料(A)的表面涂有一层相应的氢氧化物材料(B)，氢氧化物材料(B)分别选自氢氧化钛、氢氧化锆、氢氧化钽、氢氧化铪、氢氧化铌和铬和/或钒氢氧化物。
第二方面，本发明涉及一种制备此类医用假体装置的方法，所述方法包括在促进金属氢氧化物形成氢氧化物材料(B)层的条件下，电解处理金属材料(A)的表面部分。
此外还发现在通过电解作用在金属体上形成氢氧化物层的无机过程中，可在氢氧化物层中或与氢氧化物层连锁、接合、捕集和/或整合各种不同的生物分子。在此项观察之前，认为在金属体上接合和稳定未改性的生物活性分子非常困难，特别是用作脊椎动物体内植入体所用金属体上的生物活性表面。
因此，本发明优选的实施方案涉及一种医用假体装置，该装置包括选自钛或其合金、锆或其合金、钽或其合金、铪或其合金、铌或其合金和铬-钒合金的金属材料(A)，其中金属材料(A)的表面涂有一层相应的氢氧化物材料(B)，氢氧化物材料(B)分别选自氢氧化钛、氢氧化锆、氢氧化钽、氢氧化铪、氢氧化铌和铬和/或钒氢氧化物，所述氢氧化物材料(B)层含有一种或多种与其结合的生物分子物质(C)。
此外，本发明涉及一种制备上述优选实施方案的医用假体装置的方法，所述方法包括将金属材料(A)的表面部分电解处理以形成氢氧化物材料(B)层，所述电解处理在使生物分子带负电的条件下，在一种或多种生物分子的物质(C)存在下进行。
发明详述
在本申请上下文中，术语“医用假体装置”包括在其范围内的用于植入脊椎动物，特别是哺乳动物，例如人的体内的任何装置。
医用假体装置在这里还指(医用)植入体。
此类装置非限制性的例子有替代骨骼和/或恢复身体功能的医用装置，例如股骨髋部关节；股骨头；髋臼杯；肘，包括干、楔、关节插入物；膝，包括股骨和胫骨部分、干、楔、关节插入物或膝盖骨部分；肩，包括干和头；腕；踝；手；手指；脚趾；椎骨；脊椎盘；人造关节；牙齿植入体；听小骨整形植入体(ossiculoplastic implant)；中耳植入体，包括砧骨、锤骨、镫骨、砧骨-镫骨、锤骨-砧骨、锤骨-砧骨-镫骨；耳蜗植入体；整形外科固定装置，例如钉、螺钉、钩环和板；心脏瓣膜；起搏器；导管；容器；填充植入体；保持助听器的植入体；外部固定的植入体；以及子宫内装置(IUDs)；和生物电子装置，例如耳蜗内或颅内电子装置。
通常，医用植入体由一种或几种植入部分组成。例如牙齿植入体通常包括连接第二植入部分的牙齿固定装置，例如基牙和/或恢复牙。但是，植入的任何装置，例如牙齿固定装置可独自作为植入体，即使其它部分与其连接。
这里使用的术语“表面部分”是指植入体的至少一个规定的表面区域。因此，表面部分包括植入体的整个表面区域或其部分区域。
植入骨组织的植入体表面部分的一个例子是牙齿固定装置的表面，该植入体用于植入患者的下颚骨并与骨组织接触。
植入骨组织的植入体表面部分的另一个例子是髋关节植入体的表面，该植入体用于植入患者的股骨颈。
这里使用的“植入骨组织”是指植入体至少部分植入骨组织，例如牙齿植入体、整形外科植入体等。植入骨组织的植入体也可指骨组织植入体。
在本申请上下文中，术语“生物分子”是指包括和包含在最广义措辞中的非常广泛的各种不同的生物活性分子，它们可以是天然生物分子(即，来自自然来源的天然存在的分子)，合成生物分子(即，合成制备的天然存在的分子和合成制备的非天然存在的分子或分子形式)或重组生物分子(即，利用重组技术制备)。
意在适于混入本发明的金属氢氧化物层(以稳定的和/或生理可逆的方式)的主要的组和种类的生物分子的非限制性列举在下面给出：
提取的生物分子
生物粘合剂：
血纤蛋白；丝心蛋白；贻贝足蛋白(mefpl，“贝类粘合蛋白”)；其它贝类粘合蛋白；具有丰富的甘氨酸嵌段的蛋白和肽；具有聚-丙氨酸嵌段的蛋白和肽；以及蚕丝。
细胞附着因子：
细胞附着因子是介导细胞附着和扩散在生物学表面或其它细胞和组织上的生物分子。此类分子典型地包括在脊椎动物发育、新生、再生和修复过程中参与细胞-基质和细胞-细胞相互作用的分子。此类中典型的生物分子是细胞外表面的分子，如白细胞上的CD类受体、免疫球蛋白和血细胞蛋白，和粘附这样细胞分子的细胞外基质分子/配体。可能用作涂有金属氢氧化物的植入体的生物活性涂层的细胞附着因子的典型例子有：锚蛋白；钙粘着蛋白(钙依赖粘着分子)；连接蛋白；硫酸皮肤素；巢蛋白；血纤维蛋白；纤连蛋白；糖脂；血型糖蛋白；糖蛋白；硫酸乙酰肝素；硫酸肝素；透明质酸；免疫球蛋白；硫酸角蛋白；整联蛋白；层粘连蛋白；N-CAMs(钙非依赖性粘着分子)；蛋白多糖；spektrin；粘着斑蛋白(vinculin)；玻连蛋白(vitronectin)。
生物聚合物：
生物聚合物是任何生物地制备的分子，给予恰当的条件可以集合成聚合的大分子结构。此类分子构成细胞外基质的重要部分，并参与提供组织的弹性、强度、刚性、整体性等。一些可能用作涂有金属氢氧化物的植入体上的生物活性涂层的重要生物聚合物有：藻酸盐；牙釉蛋白；纤维素；壳聚糖；胶原；明胶；低聚糖；果胶。
血蛋白：
此类蛋白典型地包含通常存在于全血中的任何溶解或聚集的蛋白。此类蛋白可参与宽范围的生物过程，如炎症、细胞复位(homing)、凝固、细胞信号传输、防御免疫反应、新陈代谢等。可能用作涂有金属氢氧化物的植入体上的生物活性涂层的典型例子有：白蛋白；蛋清蛋白；细胞因子；凝血因子IX；凝血因子V；凝血因子VII；凝血因子VIII；凝血因子X；凝血因子XI；凝血因子XII；凝血因子XIII；血红蛋白(有或者没有铁)；免疫球蛋白(抗体)；纤维蛋白；血小板衍生生长因子(PDGFs)；纤溶酶原；凝血栓蛋白；转铁蛋白。
酶：
酶是对一种或多种生物物质具有特殊催化作用的任何蛋白或肽，生物物质事实上可以是从单糖到复杂的高分子如DNA的任何物质。酶可能通过基质分子的降解作用来用于触发组织中的生物学应答，或者可用于激活或释放植入体涂层中的其它生物活性化合物。可能用作涂有金属氢氧化物的植入体的生物活性涂层的一些重要的例子有：抗体酶(具有酶催化能力的抗体)；腺苷酸环化酶；碱性磷酸酶；羧化酶；胶原酶；环加氧酶；水解酶；异构酶；连接酶；裂合酶；金属-基质蛋白酶(MMPs)；核酸酶；氧化还原酶；肽酶；肽水解酶；肽基转移酶；磷脂酶；蛋白酶；蔗糖酶-异麦芽糖酶；TIMPs；转移酶。
细胞外基质蛋白和生物分子：
特异性细胞，例如成纤维细胞和成骨细胞，产生细胞外基质。这些基质参与一些重要的过程。基质对于例如伤口愈合、组织内环境稳定、发育和修复、组织强度和组织完整性是决定性的。基质还决定细胞外环境，如pH值、离子强度、克分子渗透压浓度等等。此外细胞外基质分子对于生物矿物形成(骨骼、软骨、牙齿)的诱导和控制是决定性的。可能用作涂有金属氢氧化物的植入体上的生体活性涂层的重要的细胞外蛋白和生物分子包括：Ameloblastin；amelin；牙釉蛋白；胶原(I-XII)；牙质-唾液-蛋白(DSP)；牙质-唾液磷酸蛋白(DSPP)；弹性蛋白；enamelin；纤维蛋白；纤连蛋白；角蛋白(1至20)；层粘连蛋白；tuftelin；碳水化合物；硫酸软骨素；硫酸乙酰肝素；硫酸肝素；透明质酸；脂类和脂肪酸；脂多糖类。
生长因子和激素：
生长因子和激素是与细胞表面结构(受体)结合并在靶细胞中产生信号以开始一个特定的生物过程的分子。此类过程的例子有生长、程序性细胞死亡、其它分子的释放(例如细胞外基质分子或糖)、细胞分化和成熟、代谢速度的调节等等。可能的用作涂有金属氢氧化物的植入体上的生体活性涂层的此类生物分子的典型例子有：苯丙酸诺龙(Act)；双调蛋白(AR)；血管形成蛋白(Ang 1-4)；Apo3(弱细胞程序死亡诱导物，亦称TWEAK、DR3、WSL-1、TRAMP或LARD)；β-动物纤维素(BTC)；碱性成纤维细胞生长因子(bFGF、FGF-b)；酸性成纤维细胞生长因子(aFGF、FGF-a)；4-1BB配体；脑-衍生神经营养因子(BDNF)；乳房和肾得到的Bolokine BRAK)；骨形态蛋白(BMPs)；B-淋巴细胞化学吸引物/B细胞吸引性趋化因子1(BLC/BCA-1)；CD27L(CD27配体)；CD30L(CD30配体)；CD40L(CD40配体)；A增生-诱发配体(APRIL)；Cardiotrophin-1(CT-1)；睫状神经营养因子(CNTF)；结缔组织生长因子(CTGF)；细胞因子；6-半胱氨酸趋化因子(6Ckine)；表皮生长因子(EGFs)；Eotaxin(Eot)；上皮细胞-衍生的嗜中性白细胞活化蛋白78(ENA-78)；促红细胞生成素(Epo)；成纤维细胞生长因子(FGF 3-19)；Fractalkine；神经胶质-衍生的神经营养因子(GDNFs)；糖皮质激素-诱导的TNF受体配体(GITRL)；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；粒细胞趋化蛋白(GCPs)；生长激素(GH)；I-309；生长相关的致癌基因(GRO)；抑制素(Inh)；可诱导干扰素的T细胞α化学吸引剂(I-TAC)；Fas配体(FasL)；Heregulins(HRGs)；肝素-粘合表皮生长因子-类生长因子(HB-EGF)；fms-类酪氨酸激酶3配体(Flt-3L)；血过滤(Hemofiltrate)CC趋化因子(HCC-1至4)；肝细胞生长因子(HGF)；胰岛素；胰岛素样生长因子(IGF1和2)干扰素-γ诱导蛋白10(IP-10)；白细胞介素(IL1-18)；干扰素-γ(IFN-γ)；角质形成细胞生长因子(KGF)；角质形成细胞生长因子-2(FGF-10)；Leptin(OB)；白血病抑制因子(LIF)；淋巴细胞毒素β(LT-B)；Lymphotactin(LTN)；巨噬细胞-集落刺激因子(M-CSF)；巨噬细胞-衍生的趋化因子(MDC)；巨噬细胞刺激蛋白(MSP)；巨噬细胞炎性蛋白(MIPs)；Midkine(MK)；单核细胞趋化蛋白(MCP-1至4)；由IFN-γ诱导的单细胞活素(MIG)；MSX1；MSX2；苗勒氏抑制物质(MIS)；脊髓原始抑制因子1(MPIF-1)；神经生长因子(NGF)；神经营养蛋白(NTs)；嗜中性白细胞活化肽2(NAP-2)；制瘤素M(OSM)；骨钙蛋白；OP-1；骨桥蛋白；OX40配体；血小板衍生生长因子(PDGF aa、ab和bb)；血小板因子4(PF4)；Pleiotrophin(PTN)；与肺有关的和活化-调节趋化因子(PARC)；在活化、正常的T细胞表达和分泌上的调节(RANTES)；感觉和运动神经元-衍生的因子(SMDF)；小型可诱导细胞因子亚科A成员26(SCYA26)；干细胞生长因子(SCF)；基质细胞衍生的因子1(SDF-1)；胸腺和活化-调节趋化因子(TARC)；胸腺表达趋化因子(TECK)；TNF和与ApoL相关的白细胞-表达配体-1(TALL-1)；TNF-相关的细胞程序死亡诱导配体(TRAIL)；TNF-相关的活化细胞因子(TRANCE)；淋巴细胞毒素诱导型表达和与HSV糖蛋白D对抗得到的HVEM T-淋巴细胞受体(LIGHT)；胎盘生长因子(PIGF)；促血小板生成素(Tpo)；转化生长因子(TGFα、TGFβ1、TGFβ2)；肿瘤坏死因子(TNFα和β)；血管内皮细胞生长因子(VEGF-A、B、C和D)；降钙素；和甾族化合物如自然存在的性激素，如雌激素、黄体酮、睾酮以及其类似物。因此，可以考虑在某些植入体例如IUD′s(子宫内装置)含有例如雌激素或黄体酮或其类似物。
核酸(DNA)：
DNA为蛋白和肽编码基因。而且，DNA含有调节所含基因表达的宽组序列。根据来源、功能、起源和结构，存在几种类型的DNA。可以利用作为植入体上生物活性、缓释涂层的以DNA为基础的分子的典型例子有：A-DNA；B-DNA；携带哺乳动物DNA的人工染色体(YACs)；染色体DNA；环状DNA；携带哺乳动物DNA的装配型质粒；DNA；双链DNA(dsDNA)；基因组DNA；半甲基化DNA；线状DNA；哺乳动物cDNA(互补DNA；DNA复制的RNA)；哺乳动物DNA；甲基化DNA；线粒体DNA；携带哺乳动物DNA的噬菌体；携带哺乳动物DNA的质粒；重组DNA；哺乳动物DNA的限制片段；逆转录子携带的哺乳动物DNA；单链DNA(ssDNA)；转座子携带的哺乳动物DNA；T-DNA；病毒携带的哺乳动物DNA；Z-DNA。
核酸(RNA)：
RNA转录DNA编码的信息。(有时(在一些病毒中)RNA是必要的信息编码单元)。除了作为基因表达的中间体，RNA已显示出一些生物学功能。核糖酶是具有催化作用的简单的RNA分子。这些RNA可以促进DNA和RNA裂解和连接，水解肽，并且是RNA翻译变成肽的核心(核糖体是一种核糖酶)。可用作涂有金属氢氧化物的植入体的生物活性涂层的RNA分子的典型例子有乙酰化转移RNA(活化tRNA、氨基酰tRNA)；环形RNA；线形RNA；哺乳动物核内异质RNA(hnRNA)、哺乳动物信使RNA(mRNA)；哺乳动物RNA；哺乳动物核糖体RNA(rRNA)；哺乳动物转移RNA(tRNA)；信使RNA；聚腺苷酸RNA；核糖体RNA(rRNA)；重组RNA；携带哺乳动物RNA的逆转录子；核糖酶；转移RNA(tRNA)；携带哺乳动物RNA的病毒；短的抑制RNA(siRNA)。
受体：
受体是细胞表面结合信号并且穿越细胞膜传递信号，然后变成细胞的内部结构的生物分子(例如，激素配体和生长因子)。不同的受体是不同“连线”规定不同的细胞内反应，即使是对于相同的配体。这使通过改变细胞表面上受体的方式使细胞对外部信号起不同的作用。典型地，受体以可逆的方式结合其配体，使它们适宜作为生长因子的载体，释放到组织中。因此，通过用生长因子受体涂覆植入体，然后用其主配体装载这些受体，获得能用于植入后控制生长因子释放到周围组织的生物活性表面。可能用作涂有金属氢氧化物的植入体上的生物活性涂层的受体的典型例子包括：CD类受体CD；EGF受体；FGF受体；纤连蛋白受体(VLA-5)；生长因子受体，IGF结合蛋白(IGFBP1至4)；整联蛋白(包括VLA 1-4)；层粘连蛋白受体；PDGF受体；转化生长因于α和β受体；BMP受体；Fas；血管内皮细胞生长因子受体(Flt-1)；玻连蛋白受体。
合成的生物分子
合成的生物分子是以(模拟)天然存在的生物分子为基础的分子。通过合成这样的分子，可以引入宽范围的化学和结构修饰，能够稳定分子或使其具有更高的生物活性或特异性。因此，如果提取的分子很不稳定或不具备特异性而不能应用，可将它们设计并合成用作植入体的表面涂层。而且，很多生物分子的量很小，以工业规模提取是不可能的。这样稀少的生物分子必须合成制备，例如，通过重组技术或通过(生物)化学方法。下面列举了几类合成分子，这些分子可用于植入体的涂层：
合成的DNA：
A-DNA；反义DNA；B-DNA；反信息(互补)DNA(cDNA)；化学改性的DNA；化学稳定的DNA；DNA；DNA类似物；DNA低聚物；DNA聚合物；DNA-RNA杂交体；双链DNA(dsDNA)；半甲基化DNA；甲基化DNA；单链DNA(ssDNA)；重组DNA；三股螺旋DNA；T-DNA；Z-DNA。
合成的RNA：
反义RNA；化学改性的RNA；化学稳定的RNA；核内异质RNA(hnRNA)；信使RNA(mRNA)；核糖酶；RNA；RNA类似物；RNA-DNA杂交体；RNA低聚物；RNA聚合物；核糖体RNA(rRNA)；转运RNA(tRNA)；短的有抑制性的RNA(siRNA)。
合成的生物聚合物：
阳离子和阴离子的脂质体；乙酸纤维素；透明质酸；聚乳酸；聚乙二醇海藻酸酯；聚乙二醇酸；聚-脯氨酸；多糖。
合成的肽：
含有DOPA和/或diDOPA的十肽菌素；序列为“Ala Lys Pro Ser TyrPro Pro Thr Tyr Lys”的肽；Pro由羟脯氨酸替代的肽；一个或多个Pro由DOPA替代的肽；一个或多个Pro由diDOPA替代的肽；一个或多个Tyr由DOPA替代的肽；肽类激素；基于上述列举的提取蛋白的肽序列；包含RGD(Arg Gly Asp)主体的肽。
重组蛋白：
所有重组制备的肽和蛋白。
人工合成酶抑制剂：
合成酶抑制剂的范围从简单分子(如某些金属离子，通过直接与酶接合阻断酶的活性)到模拟酶的天然物质的合成分子，并由此与主要物质竞争。包括酶抑制剂的植入体涂层可帮助稳定和阻碍涂层中其它生物分子的分解，从而使生物活性化合物的反应时间更长和/或浓度更高。酶抑制剂的例子有：胃蛋白酶抑制剂；聚-脯氨酸；D-糖类；D-氨基酸(D-aminocaids)；氰化物；二异丙基氟磷酸(DFP)；金属离子；N-甲苯磺酰基-1-苯丙氨酸氯甲基酮(TPCK)；毒扁豆碱；对硫磷；青霉素。
用于混入氢氧化物的维生素(合成的或提取的)：
生物素；麦角钙化醇(D族维生素；对于骨骼矿化作用十分重要)；维生素P；叶酸；烟酸；烟酰胺；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD、NAD+)；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP、NADPH)；视黄酸(维生素A)；核黄素；B族维生素；维生素C(对于胶原合成十分重要)；维生素E；K族维生素。
其它用于混入氢氧化物涂层的生物活性分子：
二磷酸腺苷(ADP)；一磷酸腺苷(AMP)；三磷酸腺苷(ATP)；氨基酸；环AMP(cAMP)；3，4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)；5′-二(二羟苯基-L-丙氨酸(diDOPA)；diDOPA醌；类多巴O-联苯酚；脂肪酸；葡萄糖；羟脯氨酸；核苷；核苷酸(RNA和DNA碱基)；前列腺素；糖类；鞘氨醇1-磷酸酯；雷帕霉素；合成性激素，如雌激素、黄体酮或睾酮类似物，例如，他莫昔芬(Tamoxifene)；雌激素受体调节剂(SERMs)如雷洛昔芬(Raloxifene)；二-膦酸酯如阿仑特罗(alendronate)、risendronate和依替膦酸钠(etidronate)；抑制素如西伐他丁(cerivastatin)、洛伐他汀、辛伐他丁(simvaststin)、帕伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀和3，5-二羟基-7-[3-(4-氟苯基)-1-(甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-庚-6-烯钠盐(enoate)。
用于混入氢氧化物涂层的药物：
混入氢氧化物层的药物可被用于局部作用，如提高局部对入侵微生物的抵抗力，局部疼痛的控制能力，局部前列腺素合成的抑制作用，局部炎症的调节作用，局部生物矿化(biomineralisation)的诱导作用和局部组织生长的刺激作用。适于混入金属氢氧化物涂层的药物的例子包括：抗生素；环加氧酶抑制剂；激素；炎症抑制剂；NSAID′s(非甾体抗炎剂)；止痛药；前列腺素合成抑制剂；甾体，四环素(也作为生物矿化剂)。用于混入氢氧化物涂层的生物活性离子：
离子在多种生物机理中十分重要。通过在植入体的金属氢氧化物层中引入生物活性离子，可能局部刺激生物过程，如酶功能、酶阻断、生物分子的细胞吸收、特异细胞的复位(homing)、生物矿化作用、细胞程序死亡、生物分子的细胞分泌、细胞代谢和细胞防御。混入金属氢氧化物的生体活性离子的例子包括：钙；铬；铜；氟化物；金；碘化物；铁；钾；镁；锰；硒；硫；锡(tin)；银；钠；锌；硝酸根；亚硝酸根；磷酸根；氯化物；硫酸根；碳酸根；羧基；氧化物。
标记生物分子：
生物标记物是产生可检测信号的分子，例如，通过光发射、酶活性、放射性、特定的颜色、磁性、X-射线密度、特定的结构、抗原性等，可通过特定的仪器或试验或通过显微镜检查或成像方法如X-射线或核磁共振检测。标记物常用于在研究中监测生物过程和新的生物医学治疗策略的开发。在植入体上，此类标记物典型地应用于监测过程，如生物相容性、组织的形成、组织再生、生物矿化、炎症、感染、再生、修复、组织内环境稳定、组织破损、组织更新、生物分子从植入体表面释放、释放的生物分子的生物活性、从植入体表面释放的核酸的吸收和表达和植入体表面的抗菌能力以在临床研究前提供“原理验证”、作用、功效和安全性验证。
适于混入氢氧化物涂层的标记生物分子包括：钙黄绿素；alizaran红；四环素tetracyclins；氢化荧光素；fura；荧光素酶；碱性磷酸酶；放射性同位素标记的氨基酸(例如，用32P、33P、3H、35S、14C、125I、51Cr、45Ca标记)；放射性同位素标记的核苷酸(例如，用32P、33P、3H、35S、14C标记)；放射性同位素标记的肽和蛋白；放射性同位素标记的DNA和RNA；免疫-金复合物(抗体附着在金颗粒上)；免疫-银复合物；免疫-磁铁复合物；绿色荧光蛋白(GFP)；红色荧光蛋白(E5)；生物素酰化蛋白和肽；生物素酰化核酸；生物素酰化抗体；生物素酰化碳-连接器；指示基因(表达时产生信号的任何基因)；碘化丙啶(propidium)；联脒黄。
根据本发明的装置可用于许多目的。这样目的的例子包括用于：在植入部位诱导局部坚硬组织(例如，骨骼组织)的形成；在植入部位或全身控制微生物的生长和/或入侵；减少植入部位或全身的炎症；刺激韧带修复、再生或形成；诱导软骨形成；在生物矿化作用中成核、控制和/或用作模板；提高植入体和组织间的连接；改善植入体的骨结合；提高组织与植入体的粘合性；阻碍组织粘着(半永久性或临时)植入体；提高组织或组织和植入体间的接触、提高(外科)伤口的组织密封；诱导不需要的细胞细胞程序死亡(细胞死亡)(例如，癌细胞)；诱导特定的细胞分化和/或成熟、增加组织拉伸强度；提高伤口愈合；加快伤口愈合；模板组织形成；引导组织形成；局部基因治疗；刺激神经发育；提高邻近植入体的组织中的血管形成；刺激局部细胞外基质合成；抑制局部细胞外基质分解；诱导局部生长因子释放；增加局部组织新陈代谢；提高组织或身体-部分的功能；减少局部疼痛和不适。上述用途根据植入体的类型和植入体上氢氧化物涂层中存在的生物分子的性质和/或浓度而定。
当金属材料(A)是钛、锆、钽、铪或铌的合金时，可以是一种或多种这些金属元素的合金；或可以是包含一种或多种其它金属如铝、钒、铬、钴、镁、铁、金、银、铜、汞、锡或锌的合金；或两者均有。
优选金属材料(A)是钛或其合金，例如与锆、钽、铪、铌、铝、钒、铬、钴、镁、铁、金、银、铜、汞、锡或锌的合金。在特别优选的实施方案中，金属材料(A)是钛。
相应的氢氧化物材料(B)优选氢氧化钛。
如上所述，在金属部件上具有相应的金属氢氧化物涂层的假体装置表现出有利的结构上和生物适应性性质。例如，氢氧化物层在体内似乎比好像更稳定的相应的氧化物更有活性。因此，不受任何具体理论的限制，认为金属氢氧化物层将会比金属氧化物层更大程度地促进与内源性磷酸钙的相互作用，这是由于与覆盖较惰性的氧化物的植入体相比，金属氢氧化物在体内具有提高的反应活性，并由此提高骨整合作用。
优选地，氢氧化物材料层含有一种或多种与其结合的生物分子物质。合适的生物分子如上列举。在本文中，应注意到形成的氢氧化物层可在体内控制与其结合的生物分子的释放。
生物分子物质可存在于氢氧化物材料表面，作为包合物和/或截留在氢氧化物材料中。
优选用于本发明的生物分子是在上述列举的生物分子中pI(或等电点)低于7.0(即，在pH值高于7.0时具有净负电)的生物分子。本领域的技术人员应明白虽然具有低于7.0的pI的性质不限制于任何上述列举的生物分子的特定基团或取代基，但是可以根据它们的起源以及在起始生物体内的功能建立所有类型的生物分子。
此外，生物分子应优选在pH7.0以上稳定，更优选pH 8.0以上，特别是在pH9.0以上稳定。在本文中，术语“稳定”是指所述的生物分子在指出的pH值范围不分裂或分解(例如，RNA在pH值9.0以上将分裂)或其它功能上不可逆的破坏。
用于本发明的优选的生物分子是：
-刺激骨愈合的生物分子，例如TGFs、BMPs、牙釉蛋白和成釉蛋白(ameloblastin)；
-刺激伤口愈合的生物分子，例如VEGFs、PDGF、HGF、KGF和FGF；
-刺激矿物沉积的生物分子，例如成釉蛋白(ameloblastin)、聚-脯氨酸和胶原；
-刺激细胞连接的生物分子，例如细胞外基质、CD分子、整联蛋白和RGD-肽；
-刺激骨连接的生物分子，例如细胞外基质、CD分子、整联蛋白和RGD-肽；
-刺激细胞增殖的生物分子，例如生长因子；
-刺激成骨细胞增殖的生物分子，例如BMP、TGF、IL-6、骨钙蛋白、osteoprotegrin、BSP和细胞因子；
-刺激细胞分化的生物分子，例如牙釉蛋白和生长因子；
-刺激成骨细胞分化的生物分子，例如牙釉蛋白和生产因子
用氢氧化物覆盖的装置部件氢氧化物层(B)之上或之中存在的生物分子物质的量在大的范围内变动，如依赖于所述生物分子物质的化学和生物学特征。因而，与氢氧化物材料(B)结合的生物分子物质生长因子。涂有氢氧化物的假体装置部分的氢氧化物涂层(B)上或涂层中的生物分子物质(C)的量可在宽的范围内变化，例如，根据所述生物分子物质的化学或生物特性而定。因此，与氢氧化物材料(B)结合的生物分子物质(C)存在的量可以从每平方毫米涂有氢氧化物的植入体表面1皮克到1毫克。但是，预计大多数有用的生物分子涂层将从每平方毫米0.1纳克到100微克。
根据本发明的医用假体装置，对于结合一个或多个生物分子物质(C)和没有这些生物分子物质的假体装置都优选无菌的。
如上所述，本发明用于制备涂有氢氧化物的装置的方法包括将金属材料(A)的表面部分在pH值大于7.0的条件下进行电解处理以形成氢氧化物层(B)。电解条件可以根据生产的不同粗糙度、孔隙度和厚度的氢氧化物层而变化。pH值低于7.0，形成的是金属氧化层而不是金属氢氧化物层。
因此，可以使用7.0以上的任何pH值，例如在pH值7.1-14.0范围内，但是用于含有一种或多种生物分子的氢氧化物层制备的优选pH值在7.1-12.0范围之内，特别是在pH值7.1-11.0范围内，如pH值7.1-10.0，例如pH值7.1-9.0。
典型地，很高的pH值(通常pH值12.0以上)将生成粗糙的(蚀刻)基础金属表面，而低pH值条件(典型地pH值7.1-10.0)，将保持原来的表面形貌，例如光滑的基础金属表面。
这里使用的术语“氢氧化物层”是指与对应的氧化物相比包含占主要成分的氢氧化物的层。
高电压的条件(典型地在10V-150V之间)将生成比低电压条件(典型地低于10V)更多孔的氢氧化物层。
对于氢氧化物层的厚度而言，时间是最重要的；电解时间较长，涂层将变得较厚。但是，电压、温度和pH值也会影响氢氧化物层的厚度。如果施加较高的电压，氢氧化物层会变厚。较高的温度和/或较高的pH值也会增加氢氧化物层的厚度。
氢氧化物层的厚度可以在1纳米-50微米范围内，优选等于或大于0.5微米，更优选等于或大于1微米，例如在1-20微米范围内，特别是在4-15微米范围内。
如上所述，本发明用于制备具有一种或多种与氢氧化物层结合的生物分子物质(C)的涂有氢氧化物的装置的方法包括：将金属材料(A)的表面部分进行电解处理，形成氢氧化物层(B)，所述处理在一种或多种如上论述的生物分子物质(C)存在下进行。现已发现使生物分子具有净负电的电解条件(pH、离子强度等)是重要的。因此优选生物分子是两性电解质，例如是弱酸或碱，根据它们溶入的溶液的离子强度和pH值改变它们的净电荷。因此，在对生物氢氧化物制备需要的条件下将其混入氢氧化物层是稳定的，例如，氢氧化物制备提供足够OH-离子同时保持所述的生物分子的负净电荷的环境。这主要是指电解质应具有低盐浓度以及由此的离子强度；相对高的温度，虽然优选低于任何使生物分子变性的温度；和pH值大于7.0。
因此，电解质可以是任何盐溶液，优选例如氯化钠、硫酸钠、磷酸钙、氯化钙的溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、盐水、模拟生理条件的盐溶液、二-碳酸盐、碳酸盐等的水溶液，其中溶解所需的生物分子。典型地，盐的离子强度是1M，但是浓度可以根据生物分子的化学性质和浓度调到低到0.01M和高达10M。
含有生物分子的电解质的温度可以从凝固点(0℃)到电解质的沸点，典型地约为100℃。但是，当制备本发明的在氢氧化物层中包含生物分子物质的装置时，该范围的上限使用温度明显地取决于存在的生物分子物质(C)的性质，能否经得起这样的温度而没有损害。如果生物分子能承受这样的温度，对于氢氧化物形成的最适温度是从环境温度(20℃)至80℃。但是，如果所述的生物分子在高温下不稳定，电解质可以冷却到低至0℃。如果相应地调节pH值和盐浓度，将会增加反应时间。
典型地，将电解质的pH值通过强碱，例如NaOH、KOH等调节到所需的pH，虽然应考虑pH值大于12将在钛上生成不规则的蚀刻植入体表面，pH值小于10将主要保持原来的表面形貌。如果在制备包含生物分子物质的装置，可根据所需的氢氧化物/生物分子比例调节pH值。高pH值生成具有高氢氧化物/生物分子比例(＝更多金属氢氧化物)的植入体表面，然而pH值接近中性，而不低于所述的生物分子的pI，将生成具有低氢氧化物/生物分子比例(＝相对更多生物分子)的表面。因此，可以使用7以上的任何pH值，例如在pH值7.1-14.0范围内，但是优选pH值在7.1-12.0范围之内，特别是在7.1-11.0范围内，如pH值7.1-10.0，例如pH值7.1-9.0，这取决于生物分子化学特性和浓度、使用的电解质和优选的氢氧化物/生物分子的比例。对于较高的氢氧化物/生物分子比例(＝更多氢氧化物)，pH值应调节至更碱性，对于较低的氢氧化物/生物分子比例(＝更多生物分子)，pH值应调节至接近，但略高于PI生物分子。唯一的要求是氢氧根离子(OH-)和带负电荷的生物分子(生物分子-，净电荷)存在于电解质中。
电解质中的生物分子(一种生物分子或两种或多种的任意组合)的浓度可以根据生物活性类型、分子类型、化学和生物特性、毒性、效力、作用方式，是否从氢氧化物层中释放、体内的稳定性、电解质中的稳定性、可用性、最适宜的pH值等而在非常宽的范围内变化，因此，电解质中生物分子的浓度可以在每毫升1pg-50mg范围内。优选的范围在每毫升10pg-1mg之间，但是最佳的生物分子浓度始终应该通过用各自生物分子或生物分子-混合物的试点实验最终确定。而且，除了主要影响氢氧化物层的厚度以及由此造成的氢氧化物层中生物分子的浓度，进行电解的时间跨度可以不同。
用于本发明方法的电解池可以是任何常规设计的电解池，但是典型地是在室之间除电解质外没有任何导电连接的双室池。将氢氧化物-改性的金属植入体放在阳极(即，带正电荷电极)室中，而阴极(带负电荷的电极)，典型地由铂制成，置于分离的室。各个室的电解质通过多孔玻璃或陶瓷滤器连通，使电流不受阻碍的通过，但是在这双个室之间没有任何电解质的交换。这在制备包含生物分子物质的装置时是重要的，因为阴极反应的产物可能干扰生物分子-氢氧化物层的形成或破坏或改性阳极电解质中的生物分子。两池的间隔也允许使用较小阳极电解质体积，从而更有效的利用生物分子，也可能使用两个电解质体系，使电解过程最优化，例如，对生物分子最适宜的一种电解质在阳极一侧上，另一种电解质在阴极一侧上，该电解质可以使电解本身的效果(电导率、避免毒性产物、或甚至产生有用的副产物/涂层)优化。
如上所述，阳极池的温度(Tan)应尽可能地高至氢氧化物制备的最佳温度80℃。
电解过程本身还会产生热，这会造成两个问题；电解质组分将会蒸发，导致体积减小，离子强度和生物分子的浓度增至优选范围以上，并且温度升高可以引起生物分子沉淀、凝结、变性、降解或破坏。因此、电解池的阳极隔室优选装备有用于冷凝蒸发的电解质的冷却罩和用于稳定电解过程中温度和体积的温度调节散热器壳。
通过调节电流、电荷和电解质组成也可以达到对大多数生物分子负电荷有利的环境。否则，脉冲场电解装备中的电极极性在制备生物-氢氧化物层期间的控制循环中交换，是省略正净电荷问题的一种方法。
电源典型地是所谓的电流泵，例如，释放恒定电流的装置，即使在电路内电阻有变化。虽然可以使用0.1-1000伏特的电压，但是电压典型地低于10伏特。电解过程中的电流密度典型地在每平方厘米(cm2)植入体样品0.1mA-1A范围内。优选的电荷密度是1mA/cm2，尽管调节电解质、pH值和温度来提高生物分子相容性可以控制较小的或较大的偏离该值。
处理的持续时间取决于几个参数，例如所需的生物-氢氧化物层厚度、电解质的组成和特性、生物分子的特性、温度和pH值、所需的氢氧化物/生物分子比例、植入体样品的大小、阳极电解质的体积、生物分子的浓度，等等。因此，处理的持续时间可以在0.5小时至几天之间。然而，最佳的时间跨度通常在8-24小时之间。
为监测生物-氢氧化物过程，甘汞电极可以典型地放置在阳极室中。当氢氧化物层形成过程在阳极最适宜时，甘汞电极和钛阳极之间可观察到大约1伏特的差异。如果电流与该值相差很大，该过程将会在次优化条件下运行并且应考虑装置中的变化。此外，温度探针和pH值探针可以典型地放置在阳极室中以监测该过程在所需的pH值和温度界限内进行。搅拌装置例如磁性搅拌器也可以应用在阳极电池中，来连续地混合电解质和保持温度均一，并且防止局部离子强度、pH值和生物分子浓度发生变化。
电解步骤之后，将刚涂有生物分子/氢氧化物的金属植入体立即从电解质中移走，并根据所述的生物分子的要求进行处理。典型地，无菌的植入体样品可以进行空气干燥，并且然后包装在无菌、密封塑料袋中，在其中储存直至用于移植。但是，一些生物分子对干燥敏感，因此需要采用湿藏系统，例如，类似罐装或在类似盐水或生产过程的简单电解质的液体中储存。虽然电解可以在无菌甚至灭菌的条件下进行，但是在使用之前包括灭菌的步骤可以避免这种操作需要，灭菌所使用的常规方法例如电离辐射、加热、高压灭菌或环氧乙烷气体等等。方法的选择取决于存在于金属氢氧化物层中的生物分子的具体特性和性质。
通常，医用装置的灭菌通过高压灭菌进行，通常在120℃。根据本发明的医用假体装置的高压灭菌不会影响氢氧化物层的组成或结构。
电解处理之前，应将植入体彻底清洁。典型地包括：如果需要可将植入体通过电解抛光或喷砂处理的机械预处理来改变表面结构，随后用热的苛性钠彻底清洁，接着在酸洗液处理之前，例如氢氟酸，进行除脂步骤，例如在浓缩的三氯乙烯、乙醇或甲醇中，以除去表面上的氧化物和杂质。将酸洗后的植入体样品在热重蒸馏离子交换水中彻底洗涤。
为生产混入一种或多种生物分子物质(C)以及没有此类物质的无菌装置，生产装置的方法可在无菌条件下进行，或者改性的植入体也可以在该方法结束后进行灭菌。处理后灭菌可通过任何在医用装置和植入体领域公知的灭菌方法进行。这些方法典型地包括高压灭菌、加热、紫外线照射或者电离辐射，或者用环氧乙烷或类似的化学试剂进行化学灭菌。优选的方法取决于生物分子物质的存在及其类型和数量，以及医用装置的规范性的规则。特别是当处理混有一种或多种生物分子物质(C)的装置或植入体时，优选在无菌条件下进行生产以尽可能少的干扰生物分子物质。
在本发明的具体实施方案中，制备具有双层或双重区域涂层的金属装置或植入体，首先将装置或植入体进行如上所述的第一次电解处理以形成没有任何生物分子物质(C)的第一氢氧化物层或区域，接着在一种或多种如上所述的生物分子物质(C)的存在下进行第二次电解处理，在第一层上沉积第二氢氧化物层或区域，那么所述的第二层具有与之结合的生物分子物质(C)。
本发明的另一实施方案涉及一种医用假体装置，例如牙齿植入体，含有接触软组织的第一氢氧化物区域，和接触硬组织的第二氢氧化物区域，其中所述的第一区域包含一种或多种作用于软组织的生物分子，所述的第二区域包含一种或多种作用于硬组织的生物分子。
例如，第一区域可含有刺激伤口愈合的生物分子，例如VEGFs、PDGF、HGF、KGF和FGF，第二区域可含有刺激矿物沉积物的生物分子，例如ameloblastin、聚-脯氨酸和胶原，或刺激骨骼连接的生物分子，例如细胞外基质、CD分子、整联蛋白和RGD-肽。但是，也可以使用其它生物分子的组合。
应该注意到可以使用两个以上的区域，例如三个或四个区域。
本发明另一实施方案涉及一种医用假体装置，例如牙齿植入体，包含具有一种或多种与其结合的生物分子的第一氢氧化物层，和在第一层上的第二氢氧化物层，所述的第二层具有一种或多种与之结合的并且和与第一层结合的生物分子不同的生物分子。与第二层结合的生物分子在体内将在与第一层结合的生物分子之前释放。可以分别选择第一和第二层的生物分子，以使在植入后的生物进程中的释放最适宜。应该注意到可以应用两个以上的层，例如三层或四层。
通过以下的非限制性实施例进一步说明本发明，其中实施例1、2、3、5、7和10叙述进行实验，实施例4、6、8、9和11举例说明考虑的操作实施例。
实施例1：氢氧化钛层的制备和特性
在仔细清洁后，将表面积为0.35平方厘米的2级钛硬币形电解抛光的钛植入在由0.5M NaCl和1M NaOH组成的液体中进行阳极极化。在升高的温度下进行该操作以达到钛和氢氧化物形成氢氧化钛的反应的适宜速率。
选择温度80℃为反应温度。
实施例2：通过在表面电解混入氢氧化物来提高生物相容性的钛植入体的测试
八个直径为6.25mm的硬币形植入体附在钛电极上并浸没在包含0.5M NaCl的无菌电解质中，使用1.0M NaOH将pH值调节到8.0。将电极加在的电源正电出口，并根据实施例1的装置施加100mA、10V的电流。在植入体表面产生氢氧化钛薄层的电解过程在70℃连续进行八小时。将八个另外的共存于电解质中，但不附着在电极上的植入体作为对照物包括在内。
电解后，在无菌水中清洁植入体并随后放入无菌的玻璃容器中，在其中风干。
具有氢氧化钛表面的植入体(n＝8)和对照物(n＝8)放在兔子(新西兰白兔)胫骨标定的皮层质骨缺损中。在每个植入体下方做一个深入骨髓的小的中心穿孔，使骨原细胞迁移到植入体表面。采用的方法全部按照为骨连接到钛植入体表面的研究建立的标准化和验证性模型(Ronold，H.J.和Ellingsen，J.E.每只兔子接受四个植入体，每个胫骨中两个。测试和对照的植入体的位置是随机的并且进行盲性操作。
植入6周后，将兔子处死并切除附着植入体的胫骨。
切除后直接将胫骨固定在专门设计夹具中，并用校准的脱落方法分离植入体，测定植入体和骨骼间的结合强度。分离植入体所用的力以牛顿(N)记录。结果(表I)表明愈合六周后通过电解混入氢氧化物离子使表面改性的钛植入体比对照植入体显著地(p＜0.01)更坚固地附着在皮层质骨上。此结果在临床上是重要的，由于早期骨连接是减少骨骼恢复时间的一个信号。这对于整形外科和牙齿植入体治疗中的“早期加载”策略的成功的临床结果是重要的。
表I：以从骨中分离植入体需要的拉力来评价植入体的附着情况，以牛顿(N)为单位测量。
  植入体   对照(n＝8)[N]   氢氧化(n＝8)[N]
  1   9.9   39.6
  2   11.6   29.0
  3   7.3   44.8
  4   15.1   11.6
  5   13.6   26.4
  6   11.2   6.2
  7   1.7   6.9
  8   2.4   17.7
  平均值   9.1   22.8
实施例3：包含细胞外基质蛋白质的氢氧化钛植入体表层的制备
将表面积0.35cm2的电解抛光钛植入体浸在电解质中，用实施例1的装置在该植入体上生产包含细胞外基质分子牙釉蛋白的氢氧化钛层。两个室中的电解质都是1M NaCl的无菌水溶液，通过使用NaOH将pH值调节到pH 8.5，牙釉蛋白的起始浓度是0.1mg/ml。在电荷密度1mA/cm2，电压10伏特的条件下进行电解。Tan设为70℃。电解18小时，之后从电解池中移走钛植入体，在无菌水中洗涤并在干燥器中风干。
干燥后的钛样品用1ml盐水(pH 6.5)洗涤三次。洗涤后，将钛样品在0.1ml 2xSDS试样缓冲液(0.4g SDS、1.0g2-巯基乙醇的10ml0.125M Tris/HCl溶液，pH 6.8)中煮沸5分钟，以溶解残留在钛表面的蛋白质。然后用标准光度测定法以2xSDS试样缓冲液为空白，在280和310nm测定光吸光度，分析从清洗钛表面溶解到SDS溶液中的牙釉蛋白的量，并比较在2xSDS试样缓冲液中标准稀释度的系列牙釉蛋白所得的结果。16个植入体连续地重复实验两次。在整个过程中每次有5个相同的钛植入体形式的阴性内对照物放置在反应室中，但不附着在阳极上。
本实验清楚地表明了在电解过程中有大量的牙釉蛋白混入了氢氧化物层。由于在洗涤溶液中没有蛋白存在的迹象，所以牙釉蛋白不仅仅作为简单的涂层存在。仅用强洗涤剂(SDS)、还原剂(巯基乙醇)和高温(100℃)条件可以从氢氧化钛表层中提取牙釉蛋白。通过和牙釉蛋白标准品比较，计算蛋白提取物的量为32-94μg/cm2，平均值为每平方厘米67μg牙釉蛋白。将存在于相同的电解池中的相同的对照植入体作为实验性植入体，但不连接到阳极，表明没有牙釉蛋白附着在钛表面。
实施例4：含有合成的生长因子为基础的肽的氢氧化钛植入体表层的制备将总表面积0.6cm2的硬币形电解抛光钛植入体浸在电解质中，用实施例3的装置在该植入体上生产含有合成的、全长(37个氨基酸)的纤维细胞生长因子4(FGF-4)肽的氢氧化钛涂层。电解质、pH值、电压、电流密度和电解时间合适地与实施例3相同。FGF-4的起始浓度合适地为0.1mg/ml，阳极室温度合适地为50℃。
在盐水和2xSDS-PAGE缓冲液中洗涤、沉淀、离心、在SDS-PAGE中重新溶解、煮沸和电泳之后，将凝胶中的蛋白质转入银染色溶液并且全长的合成FGF-4肽在凝胶中显出一条清楚的带。可将作为实验性植入体存在于相同电解池之中但不连接到阳极的相同的对照植入体作为对照物。
实施例5：含有核酸的氢氧化钛植入体表层的制备
将总表面积0.35cm2的电解抛光钛植入体浸在电解质中，用实施例3的装置在该植入体上生产含有放射标记的总人胎盘DNA形式的核酸的氢氧化钛层。两个室中的电解质都是1M NaCl的无菌水。通过使用NaOH将pH值调节到pH 8。电解质中DNA的起始浓度是10μg/ml。在电荷密度1mA/cm2，电压10伏特以及Tan65℃的条件下进行电解。电解16或24小时，之后从电解池中移走钛样品，在充足的Tris-EDTA缓冲液(TE-缓冲液；10mM Tris-Cl和1mM EDTA的无菌水溶液，pH值7.6)中清洗，然后在干燥器中风干过夜。
使用生产高特异-活性探针和[α-32P]dATP(Amersham)的Stratagene Prime-ItII随机引物的标记药盒将DNA进行放射性同位素标记。DNA标记之后，在Packard Tricarb闪烁计数器中测定DNA探针的放射性比度为每微克标记的DNA每分钟衰变数为3.0×108(dpm/μg)。
干燥之后，将具有试验性核酸的钛样品在荧光屏(Fujii)上放置15分钟。然后移走样品并在BioRad荧光物质成像设备中扫描该荧光屏，使用100pm栅极(每一植入体12,265点)测定每个植入体表面出现的分裂的数目。将16个植入体连续重复实验两次，在整个过程中每次有5个相同的钛植入体形式的阴性内对照物放置在反应室中，但不附着在阳极上。第一系列的反应时间是24小时，第二系列是16小时。计算每个植入体dpm的总数并转换为每平方厘米μg DNA(μgDNA/cm2)。
本实验清楚地表明了大量的DNA在电解过程中混入了氢氧化物层。DNA不仅仅作为简单涂层存在，因为DNA不溶解或在用TE漂洗过程中没有从试验植入体洗掉。当反应时间是24小时时，植入体上存在的DNA的数量介于0.15-0.55μg/cm2范围内，平均值为0.3μg/cm2。当反应时间减少到16小时时，相应的值介于0.10-0.32μg/cm2范围内，平均0.28μg DNA/cm2。这一数字正好在基因治疗和DNA疫苗以及其它分子医学应用的合适范围内。相同的对照植入体作为实验性植入体存在于同样的电解池中，除了没有连接到阳极，显示只有非常少量(皮克)的DNA附着于表面。
实施例6：生物矿物-诱导的氢氧化钛植入体表层的制备
用实施例3的装置制备含有合成聚-脯氨酸的氢氧化钛层，合成聚-脯氨酸肽在磷酸钙饱和溶液中可作为矿物形成的生物成核剂。生物分子可以混入浸在电解质中总面积为0.35cm2的电解抛光的硬币形钛植入体表面上的氢氧化物层中。两室中的电解质合适地是1M NaCl的无菌水，通过NaOH调节pH值至pH值10，并且合成聚-脯氨酸的起始浓度合适地是0.1mg/ml。电解可以采用在1Ma/cm2电流密度、10伏特电压和阳极室温度40℃条件下进行。电解合适地进行18小时，之后从电解池移走钛植入体，在无菌水中漂洗并在干燥器中风干。
干燥之后，将钛植入体和附着试验性矿物成核肽的对照物放在5ml的磷酸钙饱和溶液中。在室温培养4小时后，从矿物溶液中移走植入体，在无菌水中漂洗并在干燥器中风干。干燥时可以将植入体直接进行用于评估改性表面上存在的矿物焦点数目的扫描电子显微镜检查。可将作为实验性植入体存在于同样的电解池中但不连接到阳极的相同的对照植入体用作对照物。
实施例7：矿物-诱导的生物-氢氧化钛植入体表层的制备
八个直径6.25mm的硬币形植入体附着在钛电极上并浸没在包含0.5M NaCl的无菌电解质中，通过使用1.0M NaOH调节pH值至8.0，并且合成聚-脯氨酸肽(pI＝5.85)(认为其可以刺激矿物晶体成核)的最终浓度为0.01mg/ml。将电极加在电源的正电出口，在100mA、10伏特的电流，和池温40℃条件下按照实施例1的装置进行八小时。电解过程在植入体表面产生混入合成肽的氢氧化钛薄层。将八个另外的共存于电极解液中，但不附着在电极上的植入体作为对照物。
电解后，在无菌水中漂洗植入体并随后放入无菌的玻璃容器中风干。
干燥后将无菌的肽/氢氧化物-改性钛植入体和对照物在50℃浸在50ml的磷酸钙饱和溶液中。然后将该溶液经过48小时冷却到室温。从矿物溶液中移走植入体，在无菌水中简单漂洗并在干燥器中风干。干燥时，直接通过用于植入体表面上存在的矿物沉淀焦点的数目和性质的定量和定性评定的扫描电子显微术(SEM)分析植入体。
表面上的矿物形成块体(mfu)的数目直接对应实验过程中表面上存在的矿物成核点的数目。
结果(表II)表明表面通过电解混入合成聚-脯氨酸肽分子和氢氧化根离子改性的钛植入体显著地(P＜0.01)增加了矿物沉积焦点的数目。沉积的矿物具有高的钙和磷含量，表明沉积物全都是磷酸钙。这有力地显示了电解混入与生物分子相结合的氢氧化根离子可以强烈地影响体内植入的钛表面上矿物的沉积。具有诱导和促进骨矿物(磷酸钙)在其表面上成核和沉积的能力的金属植入体表面很可能在临床上优于其它的植入体。认为骨矿物沉积物在植入体表面上的增长速率可以加速植入体的骨整合和刺激周围骨组织的愈合。认为适当的骨整合是整形外科和牙齿植入体治疗的成功临床结果的标志。
表II：通过SEM评价每平方毫米植入体表面上矿物形成块体(mfu)的数目，数值大于10000记为“融合”。
  植入体   对照物(n＝8)[mfu]   生物-氢氧化[mfu]
  1   1225   8100
  2   1936   融合
  3   2704   融合
  4   1369   5625
  5   3844   融合
  6   5184   7744
  7   1444   融合
  8   3249   9025
  平均值   2619   ＞8812
实施例8：双层生物分子-钛-氢氧化物植入体表层的制备
用实施例3的装置在浸在电解质中的总表面积0.35cm2的电解抛光、硬币形钛植入体表面上制备含有氢氧化钛的生物分子双层。使用牙釉蛋白作为生物分子按照实施例3的方法制备内层。该步骤之后不经过干燥立即将电解质和条件转变为使用基因组人DNA作为生物分子的实施例5的电解质和条件。用这种方法可以制备氢氧化钛-牙釉蛋白内层外敷设氢氧化钛-DNA外层的植入体。电解之后从电解池中移走植入体，在无菌水中漂洗并在干燥器中风干。
干燥后将具有试验性核酸和蛋白的钛样品合适地在Tris-EDTA缓冲液(TE缓冲液；10mM Tris-Cl和1mM EDTA的无菌水溶液)中漂洗三次。每次漂洗时pH值从pH 7.4开始升高，然后在pH值7.6漂洗，最后在pH值8.0漂洗。在TE中漂洗后，最后使用0.1N NaOH除去钛植入体上残留的DNA和蛋白。然后将漂洗组分分成两部分；一部分用于核酸分析，另一部分用于蛋白质分析。DNA组分适宜用等体积的无水酒精在-20℃沉淀1小时，然后通过在4℃13,000g离心清除上清液。然后将颗粒物溶解在50μL pH 7.4的TE缓冲液中，使用Hoechst染料(Boehringer Mannheim)荧光分析评定全部四个冲洗液中的DNA的量。
用于蛋白质分析的组分适宜地用等体积的0.6N高氯酸沉淀并通过离心澄清上清液。然后将包含盐和蛋白的沉淀颗粒物溶于50μl2xSDS-PAGE样品缓冲液(0.4g SDS、1.0g 2-巯基乙醇、0.02g溴酚蓝和4.4g甘油的10ml 0.125M Tris/HCl溶液，pH 6.8)并煮沸5分钟。然后将所有样品在80mA在10％SDS-聚丙烯酰胺凝胶上电泳4小时。电泳后，将凝胶中的蛋白质转入银染色溶液中，且组分中存在的牙釉蛋白在凝胶中显示为一条清楚的带。
将作为实验性植入体存在于同样的电解池中但不连接到阳极的相同的对照植入体用作对照物。
实施例9：双区域生物分子-钛-氢氧化物层状植入体表面的制备
用实施例3的装置制备两个氢氧化钛层的分离区域。将总表面积2cm2的电解抛光的杆状钛植入体按照实施例3和4进行处理。首先将植入体放在实施例3的电解质中，使每个植入体只有一半浸在该电解质中。实施例1的步骤完成后，将植入体的上部翻转向下放入类似于实施例4中使用的新的电解质中，使各植入体未处理的一半浸在电解质中。然后以实施例4的步骤和反应条件进行电解，之后从电解池中移走钛样品，在无菌水中漂洗并在干燥器中风干。
电解后将双区域植入体在中心一分为二。用氢氧化钛-合成FGF-4肽成层的一半可以按照实施例4进行分析。另一半用氢氧化钛-牙釉蛋白成层的植入体可以按照实施例3分析。以作为实验性植入体存在于同样的电解室中但不连接到阳极的相同的对照植入体用作为对照物。
实施例10：含有生物分子的骨诱导(osteoinductive)氢氧化钛植入体表层的制备八个直径6.25mm的硬币形植入体附着在钛电极上并浸没在含有0.5M NaCl的无菌电解质中，通过使用1.0M NaOH调节pH值至8.0，和牙釉蛋白(认为刺激伤口愈合和骨形成的蛋白)的最终浓度为1mg/ml。将电极加在电源正电出口，在100mA、10伏特的电流和60℃条件下按照实施例1的装置进行16小时。该电解过程在植入体表面生成混入牙釉蛋白的氢氧化钛薄层。电解后，在无菌水中漂洗植入体并随后放入无菌的玻璃容器中风干。
将八个实施例2的氢氧化的植入体算作对照组。
将具有牙釉蛋白/氢氧化物-改性表面的钛植入体(n＝8)和对照物(n＝8)放在兔子(新西兰白兔)的胫骨中标定的皮层质骨缺损中。在每个植入体下方做一个深入骨髓的小的中心穿孔，使骨原细胞迁移到植入体表面。采用的方法全部按照为骨骼连接到钛植入体表面的研究制定标准化和验证性模型。(Ronold，E.每只兔子接受四个植入体，每个胫骨中两个。测试和对照的植入体的位置是随机的并且进行盲操作。
植入6周后，将兔子处死并切除附着植入体的胫骨。
切除后直接将胫骨固定在专门设计夹具中，并用校准脱落方法分离植入体，测定植入体和骨骼间的结合强度。分离植入体所用的力以牛顿(N)记录的。
结果(表III)表明愈合六周后通过电解混入牙釉蛋白分子和氢氧化物离子使表面改性的钛植入体比对照植入体(仅氢氧化)显著地(p＜0.001)更坚固地附着在皮层质骨上。此结果在临床上是重要的，由于早期骨连接是减少骨骼恢复时间的一个信号。这对于整形外科和牙齿植入体治疗中的“早期加载”策略的成功临床结果是重要的。
表III：以从骨中分离植入体所需要的拉力评价植入体连接情况，以牛顿(N)为单位测量
  植入体   对照物[N]   生物-氢氧化[N]
  1   39.6   28.6
  2   29.0   77.6
  3   44.8   46.0
  4   11.6   30.7
  5   26.4   67.8
  6   6.2   87.9
  7   6.9   73.9
  8   17.7   62.1
  平均值   22.8   59.3
实施例11：具有有机包合物的微粗的中孔性氢氧化钛表面的制备
仔细清洁后，将表面积为0.35cm2的2级钛硬币形电解抛光的钛植入体样品在0.5M NaCl和5M NaOH组成的浸液中阳极极化。在升高温度条件下进行操作以达到氢氧化钛形成的条件以在形态上改变表面形貌。选择温度80℃作为反应温度，在20V电解16小时。用原子力显微镜检查和共焦激光扫描显微镜检查分析微粗度。通过扫描电子显微镜检查评定多孔性。通过金相横截面显微镜检查确定氢氧化钛层的厚度。将氢氧化后的植入体样品在与实施例3相同的装置中转入含有牙釉蛋白的另一电解池中。在该池中再电解16小时后，按照实施例3评定改性钛表面中蛋白的数量。
本实验例证了该方法用两步生产具有有机内含物的微结构、中孔性氢氧化钛表面的可能性。
本发明提供一种医用假体装置，包括选自钛或其合金、锆或其合金、钽或其合金、铪或其合金、铌或其合金和铬-钒合金的金属材料，其特征在于金属材料的表面部分包含一层分别选自氢氧化钛、氢氧化锆、氢氧化钽、氢氧化铪、氢氧化铌和铬和/或钒氢氧化物的相应氢氧化物材料层。
在本发明另一实施方案中，其中金属材料是钛或其合金。
在本发明又一实施方案中，其中金属材料是钛。
在本发明另一实施方案中，其中当该装置用于哺乳动物体内时，包含氢氧化物材料层的金属材料的表面部分适宜与骨或其它组织接触。
在本发明另一实施方案中，其选自股骨的髋关节假体；股骨头假体；髋臼杯假体；肘假体，膝假体；肩部假体；腕假体；踝假体；手假体；手指假体；脚趾假体；椎骨假体；椎间盘假体；心脏瓣膜假体；起搏器；导液管；血管假体；填充植入体；保持助听器的植入体；外部固定的植入体；以及子宫内装置；和生物电子装置。
在本发明另一实施方案中，其中所述肘假体植入体适宜代替干、楔、关节插入物。
在本发明另一实施方案中，其中所述膝假体植入体适宜代替股骨和胫骨部分、干、楔、关节插入物或膝盖骨的部分。
在本发明另一实施方案中，其中所述肩部假体植入体适宜代替干和头。
在本发明另一实施方案中，其中所述装置或植入体选自人造关节、牙齿植入体、听小骨整形植入体、中耳植入体、耳蜗植入体、整形外科固定装置、起搏器、导液管、填充植入体、保持助听器的植入体、外部固定的植入体、以及子宫内装置和生物电子装置。
在本发明另一实施方案中，其中所述中耳植入体适宜代替砧骨、锤骨、镫骨、砧骨-镫骨、锤骨-砧骨或锤骨-砧骨-镫骨。
在本发明又一实施方案中，其中所述整形外科固定装置是钉、螺钉、钩环或板。
在本发明又一实施方案中，其中所述生物电子装置为耳蜗内或颅内电子装置。
在本发明再一实施方案中，所述装置是无菌的。
在本发明再一实施方案中，其中氢氧化物材料层含有一种或多种与其结合的生物分子物质。
在本发明另一实施方案中，其中生物分子物质选自天然或重组生物粘合剂；天然或重组细胞附着因子；天然、重组或合成的生物聚合物；天然或重组的血液蛋白；天然或重组的酶；天然或重组的细胞外基质蛋白；天然或合成的细胞外基质生物分子；天然或重组的生长因子和激素；天然、重组或合成肽类激素；天然、重组或合成的脱氧核糖核酸；天然、重组或合成的核醣核酸；天然或重组的受体；酶抑制剂；药物；生物活性阴离子和阳离子；维生素；一磷酸腺苷(AMP)、二磷酸腺苷(ADP)或三磷酸腺苷(ATP)；标记生物分子；氨基酸；脂肪酸；核苷酸(RNA和DNA碱基)；和糖类。
在本发明一个实施方案中，其中生物分子物质在氢氧化物材料的表面上存在，以包合物存在和/或截留在氢氧化物材料中。
在本发明进一步实施方案中，其中所述氢氧化物材料层包含一种或多种生物分子物质，所述生物分子物质的含量为每平方毫米1皮克至每平方毫米1毫克。
在本发明进一步实施方案中，其中所述氢氧化物材料层包含一种或多种生物分子物质，所述生物分子物质的含量为每平方毫米0.1纳克至100微克。
一种制备本发明医用假体装置的方法，所述方法包括将金属材料的表面部分在pH值7.0以上进行电解处理以形成氢氧化物材料层，任选地随后进行灭菌处理。
在本发明再一实施方案中，其中所述电解处理是在一种或多种生物分子物质存在下在pH值7.0以上进行的。
在本发明又一实施方案中，其中所述生物分子物质是一种两性物。
在本发明又一实施方案中，其中所述生物分子物质的等电点低于7.0。
在本发明又一实施方案中，其中所述电解处理在离子强度为0.01M至10M之间的电解质存在下进行。
在本发明又一实施方案中，其中所述电解处理在0℃至100℃之间的温度下进行。
在本发明另一实施方案中，其中所述电解质包含的生物分子物质的浓度在1pg/ml-50mg/ml范围内。
在本发明另一实施方案中，其中所述电解处理在0.1-1000伏特的电压下进行。
在本发明另一实施方案中，其中所述电解处理在低于10伏特的电压下进行。
在本发明另一实施方案中，其中所述电解处理在0.1mA/cm2-1A/cm2之间的电流密度下进行。
在本发明另一实施方案中，其中所述电解处理进行8-24小时。

Claims (29)

1、一种医用假体装置，包括选自钛或其合金、锆或其合金、钽或其合金、铪或其合金、铌或其合金和铬-钒合金的金属材料，其特征在于金属材料的表面部分包含一层分别选自氢氧化钛、氢氧化锆、氢氧化钽、氢氧化铪、氢氧化铌和铬和/或钒氢氧化物的相应氢氧化物材料层。
2、权利要求1所述装置，其中金属材料是钛或其合金。
3、权利要求1所述装置，其中金属材料是钛。
4、权利要求1或2所述的装置，其中当该装置用于哺乳动物体内时，包含氢氧化物材料层的金属材料的表面部分适宜与骨或其它组织接触。
5、权利要求1所述的装置，其选自股骨的髋关节假体；股骨头假体；髋臼杯假体；肘假体，膝假体；肩部假体；腕假体；踝假体；手假体；手指假体；脚趾假体；椎骨假体；椎间盘假体；心脏瓣膜假体；起搏器；导液管；血管假体；填充植入体；保持助听器的植入体；外部固定的植入体；以及子宫内装置；和生物电子装置。
6、权利要求5所述的装置，其中所述肘假体植入体适宜代替干、楔、关节插入物。
7、权利要求5所述的装置，其中所述膝假体植入体适宜代替股骨和胫骨部分、干、楔、关节插入物或膝盖骨的部分。
8、权利要求5所述的装置，其中所述肩部假体植入体适宜代替干和头。
9、权利要求1所述的装置，其中所述装置或植入体选自人造关节、牙齿植入体、听小骨整形植入体、中耳植入体、耳蜗植入体、整形外科固定装置、起搏器、导液管、填充植入体、保持助听器的植入体、外部固定的植入体、以及子宫内装置和生物电子装置。
10、权利要求9所述的装置，其中所述中耳植入体适宜代替砧骨、锤骨、镫骨、砧骨-镫骨、锤骨-砧骨或锤骨-砧骨-镫骨。
11、权利要求9所述的装置，其中所述整形外科固定装置是钉、螺钉、钩环或板。
12、权利要求9所述的装置，其中所述生物电子装置为耳蜗内或颅内电子装置。
13、权利要求1所述的装置，所述装置是无菌的。
14、权利要求1所述的装置，其中氢氧化物材料层含有一种或多种与其结合的生物分子物质。
15、权利要求14所述的装置，其中生物分子物质选自天然或重组生物粘合剂；天然或重组细胞附着因子；天然、重组或合成的生物聚合物；天然或重组的血液蛋白；天然或重组的酶；天然或重组的细胞外基质蛋白；天然或合成的细胞外基质生物分子；天然或重组的生长因子和激素；天然、重组或合成肽类激素；天然、重组或合成的脱氧核糖核酸；天然、重组或合成的核醣核酸；天然或重组的受体；酶抑制剂；药物；生物活性阴离子和阳离子；维生素；一磷酸腺苷(AMP)、二磷酸腺苷(ADP)或三磷酸腺苷(ATP)；标记生物分子；氨基酸；脂肪酸；核苷酸(RNA和DNA碱基)；和糖类。
16、权利要求14或15所述的装置，其中生物分子物质在氢氧化物材料的表面上存在，以包合物存在和/或截留在氢氧化物材料中。
17、权利要求14或15所述的装置，其中所述氢氧化物材料层包含一种或多种生物分子物质，所述生物分子物质的含量为每平方毫米1皮克至每平方毫米1毫克。
18、权利要求14或15所述的装置，其中所述氢氧化物材料层包含一种或多种生物分子物质，所述生物分子物质的含量为每平方毫米0.1纳克至100微克。
19、一种制备权利要求1定义的医用假体装置的方法，所述方法包括将金属材料的表面部分在pH值7.0以上进行电解处理以形成氢氧化物材料层，任选地随后进行灭菌处理。
20、权利要求19所述的方法，其中所述电解处理是在一种或多种生物分子物质存在下在pH值7.0以上进行的。
21、权利要求20所述的方法，其中所述生物分子物质是一种两性物。
22、权利要求20所述的方法，其中所述生物分子物质的等电点低于7.0。
23.权利要求19或20所述的方法，其中所述电解处理在离子强度为0.01M至10M之间的电解质存在下进行。
24、权利要求19或20所述的方法，其中所述电解处理在0℃至100℃之间的温度下进行。
25、权利要求19或20所述的方法，其中所述电解质包含的生物分子物质的浓度在1pg/ml-50mg/ml范围内。
26、权利要求19或20所述的方法，其中所述电解处理在0.1-1000伏特的电压下进行。
27、权利要求19或20所述的方法，其中所述电解处理在低于10伏特的电压下进行。
28、权利要求19或20所述的方法，其中所述电解处理在0.1mA/cm2-1A/cm2之间的电流密度下进行。
29、权利要求19或20所述的方法，其中所述电解处理进行8-24小时。
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