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CN1309414C - 用于给予环孢菌素的亲水二元体系 - Google Patents

用于给予环孢菌素的亲水二元体系 Download PDF

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Abstract

含有下列物质的二元药用组合物：(i)环孢菌素化合物；(ii)亲水相和(iii)表面活性剂，该组合物提供的活性组分的生物利用度与三元组合物提供的生物利用度相等，但是该组合物不需要亲脂相。

Description

用于给予环孢菌素的亲水二元体系
技术领域
本发明涉及含有亲脂药用化合物的药用组合物，该组合物适合经口、局部、定点以及其它途径给药。具体地讲，本发明涉及环孢菌素二元制剂，它含有亲水相以及一种或多种表面活性剂，但是不含有脂相。
本发明的背景
高度亲脂性的药用化合物存在一个制剂问题。由于它们在水溶性介质(包括哺乳动物消化道内容物)中的低的溶解性，当经口或经需要透皮吸收的其它途径给予这些化合物时，它们常常具有差的或可变的生物利用度。此类药用化合物的实例包括免疫抑制剂环孢菌素和FK506(tacrolimus)；蛋白酶抑制剂如ritonavir；中枢神经系统药物如硫加宾；以及抗炎药如弃白通和其它的5-脂氧化酶抑制剂。
配制亲脂化合物的一种方法是将它们与甘油酯载体结合，与水混合后形成乳剂。乳剂描述于如美国专利第4,388,307号(授权于Cavanak)，其商品的实例为含有环孢菌素的产物SANDIMMUNE口服液。该产品含有乳化剂LABRAFIL(一种聚氧乙基化的种仁油)、橄榄油和乙醇，其中化合物环孢菌素A存在的浓度为100mg/ml。Cavanak指出此类甘油酯载体有助于改善物理稳定性的问题(如药物从溶液中沉淀出来)，并且也可以提高血浆浓度。
最近，有人提出亲脂性化合物的优选的载体为称为“自乳化释药系统”的载体，当与水溶性介质接触时，在稍微搅拌或不搅拌下该载体可以形成精细的水包油型乳液。自乳化的性质使得可以以高浓度的形式给予此类制剂，如以硬明胶或软弹性胶囊的形式给予，并且预期可在消化道中形成精细的乳液。而且，也表明当经口给予时，自乳化制剂可以提供所述药用化合物的吸收速率和吸收程度的双重改善，并导致血浆浓度曲线的波动性降低(见S.A.Charman等，Pharmaceutical Research 9(1)：87-93(1992)和N.H.Shah等，International Journal of Pharmaceutics 106：15-23(1994))。另外，与常规的乳液相比，通过将自乳化的预浓缩物与水溶性介质混合制备的乳液似乎有利，这是由于它们的小的液滴直径使物理稳定性提高所致。
先前公开的自乳化体系包括这样的自乳化体系，其中将亲脂药物与下列物质的混合物混合：(i)中等链的三甘油酯和非离子型表面活性剂；(ii)植物油和部分甘油酯，如聚乙二醇化的甘油酯或中等链的一甘油酯和二甘油酯；或(iii)植物油和非离子型表面活性剂如聚山梨醇酯80或PEG-25三油酸甘油酯。其它的制剂也被归为自乳化的，包括上述的SANDIMMUNE环孢菌素制剂，但是它们还含有大量的助溶剂或溶剂如乙醇，使得它们不适合某些用途如装填于明胶胶囊中，因所述溶剂很容易从中渗出。
Hauer等在美国专利第5,342,625中公开了试图克服该缺点的自乳化制剂。在这些制剂中，通过将所述药物与下列物质混合可以形成环孢菌素的“微乳预浓缩物(microemulsion preconcentrate)”：(I)亲水相；(II)亲脂相；和(III)表面活性剂，以及任选的增稠剂、抗氧剂或其它赋形剂。不幸的是，这些三元制剂的复杂性使得它们花费很大并且难以生产。
因而，仍然存在对亲脂药物如环孢菌素制剂的需要，相对于上述三元体系而言，该制剂可更简便和容易地制备。Orban等在PCT公布号WO 92/09299中提出含有环孢菌素的匀化制剂，该制剂含有丙二醇、乙醇和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物，Fleck等在PCT公布号WO 94/23733中则公开了含有CREMOPHOR和/或TRANSCUTOL的环孢菌素制剂。然而，人们仍在寻找可以提供组合了物理稳定性、期望的药代动力学和/或易于生产等优势的另外的制剂。
发明概述
目前我们已经吃惊地发现与亲脂化合物如环孢菌素给药有关的许多问题均可以克服，这可以通过使用简单的赋形剂二元体系获得，该体系含有(i)亲水相和(ii)表面活性剂或表面活性剂的混合物。具体地讲，本发明提供药用组合物，该组合物含有环孢菌素化合物、亲水溶剂相以及一种或多种表面活性剂，但是不含有亲脂溶剂。此类二元制剂是新的，其中亲水相不是低分子量的一或多羟基烷二醇的C1-至C5-烷基或四氢糠基二醚或部分醚，且表面活性剂不是环氧乙烷/氧化丙烯嵌段共聚物。而且，本发明的含有环孢菌素的制剂是稳定、容易制备的，并且由于其药代动力学性质具有商业吸引力。
在此所用术语“二元体系”“二元组合物”和“赋形剂的二元体系”指除所述活性组分外还含有至少一种亲水溶剂和至少一种表面活性剂、但是不含有亲脂溶剂的制剂和组合物。此类组合物另外可补充有辅助剂，但仍然被认为是“二元的”，只要它们不含有亲脂溶剂相。
制备本发明的药用组合物时，将本发明的二元体系与亲脂的活性组分如环孢菌素化合物混合。在此所用术语“环孢菌素”指一种或多种环孢菌素，并特别指环孢菌素A，如美国专利第4,117,118号(授权于Hrri等，在此引入作参考)。
如果需要，可以选择本发明的二元组合物，该组合物与使用现有技术的三元赋形剂体系的组合物是生物等效的；即当将此类含有等量的活性组分的二元和三元组合物分别给予可比的受试者时，本发明的组合物释放于受试者血液中的活性组分的量与三元组合物释放的量约相同。通过本领域已知的方法，可以测定释放的药物量(或其它药代动力学性质)，如最大血浆浓度(Cmax)、从给药至达到最大血浆浓度的时间(Tmax)以及血浆浓度随时间变化的积分(曲线下的面积或AUC)。
如前所述，本发明的二元体系含有亲水相和一种或多种表面活性剂。除特别指明外，术语“亲水组分”指水或药学上可接受的亲水溶剂、化合物、载体、赋形剂或稀释剂。术语“亲水相”指组合物的亲水部分，该相可以为单一组分或组分的混合物。
在此所用术语“表面活性剂”指含有一种或多种表面活性剂的本发明的组合物部分。所述表面活性剂可以为任何已知的药学上可接受的表面活性剂，包括非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂和阳离子型表面活性剂。可以使用单一的表面活性剂或表面活性剂的混合物。
除特别指明外，所有的百分比均为基于所述药用组合物总重量的重量百分比。
本发明的详述
在本发明的二元组合物中，所述亲水相可以含有一种或多种已知的、药学上可接受的、能够溶解环孢菌素的亲水溶剂或赋形剂，但是不包括低分子量的一或多羟基烷二醇的C1-至C5-烷基或四氢糠基二醚或部分醚。适当的亲水化合物包括如药学上可接受的醇(包括聚乙二醇)。
用于本发明的组合物中的特别的亲水相组分包括(但不限于)水；乙醇；苄醇；丙二醇；分子量约达1000的低分子量聚乙二醇；甘油和二甲基异山梨醇(dimethyl isosorbide)。在这些组分中，优选的亲水相组分是无水乙醇特别是丙二醇。然而，在某些情况下可以期望从上述制剂中去除乙醇和其它相对挥发性的溶剂，以避免其某些不利因素，包括(i)当装填于胶囊中用于经口给药时，与某些胶囊材料(如软明胶)的不相容性；(ii)随时间推移溶剂损失和制剂不稳定；(iii)生产过程中溶剂损失；和(iv)病人对溶剂的可能的不能容忍性；在此情况下，特别优选本发明的不含或基本不含较易挥发性溶剂的制剂。或者，通过将本发明的组合物制备成半固体状、并将其装填于硬明胶胶囊而不是装填于软弹性胶囊中，可以避免装填-胶囊的不相容性，因此使得可以使用乙醇和类似的溶剂。
含有一种或多种亲水溶剂的亲水相一般为药用组合物重量的约10％至约90％。使用的精确的量根据使用的一种或多种亲水化合物、活性组分存在的量和类型、剂型以及本领域已知的其它因素而变化。优选亲水相为本发明组合物重量的约20％至约80％、更优选为约30％至约60％。当使用非水溶性亲水组分时，基于组合物总重量计所述制剂中含有的水的量可以为约0.5％至约10％，或者优选为约1％至约5％。
本发明的二元体系也含有至少一种与上述亲水相混合的表面活性剂。尽管不打算受理论的束缚，但是我们认为所述表面活性剂在与水溶性介质如胃肠液接触时可以有助于形成胶束体系或微悬浮液，从而增加所述活性组分的溶解度；该胶束体系或微悬浮液体系中存在的颗粒的大小为亚微米范围，并且可以随时间而变化。可以使用任何已知的药学上可接受的表面活性剂，包括非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂以及它们的组合，但是不包括环氧乙烷/氧化丙烯嵌段共聚物。优选非离子型表面活性剂，特别是那些亲水/亲油平衡值(HLB)等于或大于10的表面活性剂。或者，可以使用高HLB和低HLB表面活性剂的某些组合；优选以一定的比例使用此类混合的表面活性剂，使该集合体表面活性剂的HLB(根据使用的比例加权)大于10。
适当的表面活性剂的实例包括(但不限于)天然的或氢化的植物油如蓖麻油的聚氧乙烯衍生物；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如一、二和三-十二烷基、十六烷基、十八烷基和油基酯；烷基/二烷基硫酸盐、磺酸盐或磺基琥珀酸盐如十二烷基硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；聚氧乙烯脂肪酸酯；磷脂如卵磷脂；天然植物油甘油酯和聚亚烷基多元醇的酯基转移产物；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；季戊四醇脂肪酸酯；聚乙二醇烷基醚和酯等。所述表面活性剂可以单独使用或组合使用。
尽管在本发明的二元体系中可以使用任何药学上可接受的表面活性剂，但是优选某些表面活性剂。优选的部分表面活性剂包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物如聚氧乙烯甘油三蓖麻油油酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油(CREMOPHOREL，得自BASF公司)和聚氧乙烯40氢化蓖麻油(CREMOPHORRH40，得自BASF公司)；聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯，如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(TWEEN80)、如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(TWEEN60)、如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(TWEEN40)和如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(TWEEN20)(均得自ICI Surfactants，Wilmington，Delaware)；聚乙二醇200单硬脂酸酯(MYRJ52，得自Calgene Chemicals，Skokie，Illinois)；HLB等于或大于10的聚甘油酯，如十甘油基单油酸酯或二油酸酯以及这些物质的组合。特别优选聚氧乙烯蓖麻油衍生物CREMOPHOREL和CREMOPHORRH40。
在某些情况下(如当将本发明的组合物制备为半固体时，如下述)，使用至少一种另外的低HLB的表面活性剂与一种或多种上述高HLB的表面活性剂特别有利。可以使用的低HLB助表面活性剂的实例包括(但不限于)聚甘油油酸酯(如CAPROL10G40)；卵磷脂；甘油基单油酸酯或单亚油酸酯混合物(如MYVEROL18-99或18-92)；丙二醇月桂酸酯和脱水山梨糖醇油酸酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯(如SPAN80)、脱水山梨糖醇三油酸酯(如SPAN85)和脱水山梨糖醇倍半油酸酯(如SPAN20)(均得自ICI Surfactants，Wilmington，Delaware)。当然，脱水山梨糖醇油酸酯，特别是SPAN80是优选的低HLB助表面活性剂，并且当与CREMOPHOR一起使用时最优选。
所述表面活性剂相一般为组合物重量的约10％至90％。优选所述表面活性剂相为组合物重量的约20％至约70％，更优选约40％至约60％。
所述活性组分如环孢菌素一般以组合物重量的约0.03％至约15％存在。在优选的实施方案中，所述活性组分以约5％至约15％(重量)存在，特别优选约10％至约13％(重量)。然而，活性组分的具体水平的选择根据医药领域熟知的各种因素决定，所述因素包括给药方式以及病人的体积和疾病。
如果需要，本发明的组合物另外可含有其它的药学上可接受的赋形剂如增稠剂、填充剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、抗氧剂、防腐剂像抗菌剂或抗真菌剂等。如果存在，此类添加剂一般为组合物重量的约0.01％至约10％。适当的增稠剂包括本领域已知的任何增稠剂，如药学上可接受的聚合物和/或无机增稠剂。此类物质包括(但不限于)聚丙烯酸酯高聚物和共聚物；纤维素和纤维素衍生物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯基树脂以及硅酸盐；其中优选聚乙烯吡咯烷酮。
需要时，通过加入更大比例的适当的增稠剂或凝固剂，可以将本发明的组合物制备为半固体制剂，而不是制备为液体制剂。此类制剂特别适于填充于硬明胶(与软明胶相比)胶囊中。尽管不打算受理论的束缚，但是我们认为当根据在此所述使用时，这些凝固剂可以改变所述组合物的物理性质，但是不作为所述活性组分的主要溶剂或助溶剂。
适于制备半固体组合物的凝固剂包括(但不限于)分子量约大于1000的聚乙二醇，如PEG 1450和PEG 3350；硬脂醇以及胶体二氧化硅(CAB-O-SILM-5，得自Cabot，Tuscola，Illinois)。当然，最优选PEG 3350。通过加入约8％至约25％的凝固剂可获得理想的半固体状态；更优选使用约10％至约15％凝固剂。所需的凝固剂的实际量取决于存在的其它赋形剂的物理特征，如辅助剂MYRJ52具有表面活性剂和增稠剂的双重性质，从而减少对另外的凝固剂的需要。
本发明的药用组合物可以通过本领域已知的任何方法给药。此类方法包括(但不限于)：通过将本发明的组合物与水溶性介质如水、奶、果汁混合形成悬浮液口服给药；以将本发明的组合物直接置于其中的软弹性胶囊或硬明胶胶囊形式口服给药；胃肠外给药，包括静脉、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射或输注给药；或局部给药，如通过膏剂、滴剂或透皮贴剂。用于包括肺和眼表面皮肤或粘膜给药的局部制剂可以通过本发明的组合物直接制备，或者由通过将本发明的适当的组合物与水溶性稀释剂混合制备的悬浮液或微悬浮液制剂制备。此类局部直接可以含有所需的另外的赋形剂，如用以改变所述活性组分的稠度和吸收速率。
制备本发明的组合物时，可以将上述组分在搅拌或轻微搅拌下以任何顺序混合，以确保完全溶解。
可以将本发明的药用组合物和制剂以足够量给予所需的足够时间，以获得所需的治疗效果。具体的治疗有效剂量取决于多种因素，包括所治疗的具体的疾病、疾病的严重程度、特定活性组分的活性、使用的具体制剂、给药时间和方法、治疗的疗程以及医药领域熟知的其它因素。
参考下列实施例可以更好地理解本发明，这些实施例仅仅用于说明，而不用于限制本发明的范围。
组合物的制备
通过将所述活性组分(在此为环孢菌素A)与列举的赋形剂以所示的比例混合，制备本发明的代表性组合物。在各种情况下，均首先将亲水相组分合并并混合至均匀。接着在搅拌下加入表面活性剂相组分，将其继续搅拌至混合物均匀。在继续搅拌下加入环孢菌素，混合至完全溶解。然后在搅拌下加入另外的亲水溶剂、表面活性剂和其它的辅助剂(如果存在)至达到最终所需比例。
在所述半固体组合物用PEG作增稠剂/凝固剂情况下(实施例16-24示例)，则将PEC先加热至约45℃，然后加至含有环孢菌素的混合物中并混合。
根据上述步骤，制备实施例1-24的组合物。
实施例1
组分                                ％w/v
环孢菌素A                           10
CREMOPHOREL                      40
丙二醇                              适量至100ml
实施例2
组分                                ％w/v
环孢菌素A                           10
CREMOPHORRH40                    40
丙二醇                              适量至100ml
实施例3
组分                                ％w/v
环孢菌素A                           10
CREMOPHORRH40                    25
丙二醇                              适量至100ml
实施例4
组分                                ％w/v
环孢菌素A                           10
CREMOPHOREL                      10
蒸馏水                              5
丙二醇                              适量至100ml
实施例5
组分                                ％w/v
环孢菌素A                           10
无水乙醇                                20
CREMOPHOREL                          40
PEG 400                                 适量至100ml
实施例6
组分                                    ％w/v
环孢菌素A                               10
苄醇                                    2.5
CREMOPHOREL                          15
TWEEN80                              10
丙二醇                                  适量至100ml
实施例7
组分                                    ％w/v
环孢菌素A                               10
CREMOPHOREL                          40
丙二醇                                  适量至100ml
实施例8
组分                                    ％w/v
环孢菌素A                               10
无水乙醇                                10
TWEEN80                              25
丙二醇                                  适量至100ml
实施例9
组分                                    ％w/v
环孢菌素A                               10
无水乙醇                                5
丙二醇                                  5
TWEEN80                              25
PEG 400                                 适量至100ml
实施例10
组分                                    ％w/v
环孢菌素A                               10
CREMOPHOREL                          15
蒸馏水                                  5
丙二醇                                  适量至100ml
实施例11
组分                                    ％w/v
环孢菌素A                               10
丙二醇                                  40
CREMOPHOREL                          50
实施例12
组分                                    ％w/v
环孢菌素A                               10
无水乙醇                                10
丙二醇                                  40
CREMOPHORRH40                        40
实施例13
组分                                    ％w/v
环孢菌素A                               10
无水乙醇                                    10
丙二醇                                      10
PEG 400                                     25
CREMOPHORRH40                            45
实施例14
组分                                        ％w/v
环孢菌素A                                   10
苄醇                                        3
丙二醇                                      10
PEG 400                                     32
CREMOPHOREL                              45
实施例15
组分                                        ％w/v
环孢菌素A                                   10
无水乙醇                                    8
丙二醇                                      7
PEG 300                                     35
CREMOPHOREL                              40
实施例16
组分                                        ％w/v
环孢菌素A                                   13
无水乙醇                                    10
丙二醇                                      8
CREMOPHORRH40                            50
PEG 1450                                    19
实施例17
组分                                ％w/v
环孢菌素A                           13
无水乙醇                            10
丙二醇                              10
CREMOPHOREL                      50
TWEEN80                          14
CAB-O-SILM-5                     3
实施例18
组分                                ％w/v
环孢菌素A                           13
无水乙醇                            9
丙二醇                              8
CREMOPHORRH40                    49
PEG 3350                            21
实施例19
组分                                ％w/v
环孢菌素A                           13
无水乙醇                            10
丙二醇                              10
CREMOPHOREL                      50
PEG 1450                            10
十八醇                              7
实施例20
组分                                ％w/v
环孢菌素A                                13
无水乙醇                                 10
丙二醇                                   10
CREMOPHORRH40                         50
PEG 2000                                 10
TWEEN80                               5
CAB-O-SILM-5                          2
实施例21
组分                                     ％w/v
环孢菌素A                                13
无水乙醇                                 10
丙二醇                                   10
CREMOPHOREL                           45
TWEEN80                               5
PEG 1450                                 10
十八醇                                   7
实施例22
组分                                     ％w/v
环孢菌素A                                13
无水乙醇                                 10
丙二醇                                   10
CREMOPHOREL                           45
MYRJ52                                12
PEG 3350                                 10
实施例23
组分                                     ％w/v
环孢菌素A                                13
无水乙醇                                 10
丙二醇                                   10
CREMOPHOREL                           45
SPAN80                                12
PEG 3350                                 10
实施例24
组分                                     ％w/v
环孢菌素A                                13
无水乙醇                                 10
丙二醇                                   10
CREMOPHOREL                           37
SPAN80                                20
PEG 3350                                 10
实施例25
如下用禁食的小猎犬狗评价本发明的组合物的口服生物利用度：
将实施例1-24的组合物和含有商品环孢菌素产物SANDIMMUNE口服液(100mg/ml)和OPTORAL口服液(100mg/ml)的对照品给予受试动物，其量为可释放50mg环孢菌素A给每只狗。实施例16-24的组合物以硬明胶胶囊给予。将血液浓度数据归一为每只狗5mg/kg的剂量。
在一般试验时，将六只狗禁食，然后在t＝0时给予一种组合物。给药后15、30、60和90分钟以及2、4、6、9、12、15和24小时时取血样，分析环孢菌素的血液浓度。由这些数据，计算最大血清浓度(Cmax)、从给药至达到最大血清浓度的时间(Tmax)、吸收的总量(AUC)以及各自的标准差，并示于下面表1。
                                        表1
                        经口给予狗5mg/kg剂量后环孢菌素的血液浓度
  实施例标号   Cmax(ng/ml)   Tmax(小时)   QUC(ng·小时/ml)
  123456891011121314151617181920212223   1010.0±185.31034.4±157.0982.8±122.7913.6±85.31099.9±449.91033.2±382.0783.9±179.3773.0±233.0594.9±177.2749.4±244.01011.0±153.51099.8±170.51119.2±226.31050.6±349.61133.5±217.71140.5±313.11066.3±260.51049.9±264.21056.5±439.0970.9±234.71191.2±676.31105.9±354.21249.8±350.9   1.0±0.01.2±0.31.0±0.01.3±0.31.1±0.21.1±0.41.4±0.51.3±0.62.0±1.01.2±0.41.3±0.41.1±0.21.7±0.3--------------------   5916.5±1458.06123.3±1263.16017.6±1312.35035.3±1016.75198.2±1772.35274.0±3394.54450.0±1838.34772.9±1863.74112.6±2299.93796.4±1220.25271.8±1184.36126.0±1229.87243.6±1965.35846.9±1904.46050.7±788.86058.0±895.75747.3±557.85328.7±1734.26587.5±2397.06209.7±1632.76952.3±2199.86802.6±1929.37018.0±2262.7
对于SANDIMMUNE口服液而言，其Cmax为849.2±156.1ng/ml，AUC为4517.0±1318.7ng·小时/ml。对于OPTORAL口服液而言，其Cmax为1045.6±138.0ng/ml，AUC为5371.3±461.1ng·小时/ml。实施例1-23的制剂与上述两种商业获得的环孢菌素制剂之间的Cmax或AUC值无统计学上的显著性差异。
实施例26
用人受试者进行另外的生物利用度的研究，对本发明的部分半固体组合物与商业获得的环孢菌素产品NEORAL(300mg SEC)进行比较。受试组合物以硬明胶胶囊形式给药，如上述相同的规律间隔收集数据。结果示于表2，其中生物利用度以受试组合物对数转换的Cmax和AUC数据相对于NEORAL的对比数据进行计算。(“CI”代表各自的生物利用度的统计学置信范围)。
                                                 表2
                                        环孢菌素A的相对生物利用度
  实施例标号   相对ln(Cmax)   90％CI  相对ln(AUC)   90％CI
  17212324   0.7580.7730.8560.884   0.688-0.8350.700-0.8540.800-0.9170.819-0.955   0.7290.8100.8390.898   0.698-0.7610.775-0.8460.793-0.8880.847-0.953
上述结果证明本发明的二元组合物(无亲脂溶剂相)仍然能够以与三元制剂相似的生物利用度释放环孢菌素。
上述详述和实施例仅仅用于说明，而不用于限制本发明的范围，本发明的范围仅仅由所附的权利要求及其等价物定义。预期公开的实施方案的各种变化和修改对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且在不偏离本发明的宗旨和范围的情况下可以进行。

Claims (12)

1.二元药用组合物，它含有：
(a)环孢菌素；
(b)亲水相；
(c)HLB等于或大于10的高HLB表面活性剂，该高HLB表面活性剂选自聚氧乙烯甘油三蓖麻油油酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯；和
(d)另外一种选自脱水山梨糖醇油酸酯的表面活性剂，前提为(b)不是一或多羟基烷二醇的C1-5烷基或四氢糠基二醚或部分醚，且(c)不是环氧乙烷/氧化丙烯嵌段共聚物。
2.权利要求1的二元组合物，其中所述环孢菌素为环孢菌素A。
3.权利要求2的二元组合物，其中所述亲水相(b)含有选自下列的亲水组分：水、乙醇、苄醇、丙二醇、甘油、二甲基异山梨醇和聚乙二醇。
4.权利要求2的二元组合物，其中所述亲水相(b)含有丙二醇。
5.权利要求2的二元组合物，其中所述亲水相(b)含有丙二醇和乙醇的混合物。
6.权利要求2的二元组合物，其中所述亲水相(b)含有丙二醇、聚乙二醇和乙醇的混合物。
7.权利要求2-6中任何一项的二元组合物，其中所述高HLB表面活性剂(c)包括聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油或它们的组合。
8.权利要求7的二元组合物，它另外包括选自下列的凝固剂：分子量大于1000的聚乙二醇；硬脂醇；胶体二氧化硅以及它们的混合物。
9.权利要求2的二元组合物，它含有：
(a)0.03％至25％重量的所述环孢菌素；
(b)10％至90％重量的所述亲水相；和
(c)10％至90％重量的所述表面活性剂。
10.权利要求2的二元组合物，它含有：
(a)5％至15％重量的所述环孢菌素；
(b)20％至80％重量的所述亲水相；和
(c)20％至70％重量的所述表面活性剂。
11.权利要求9和10任一项的二元组合物，它们另外含有8％至25％重量的凝固剂。
12.二元药用组合物，它含有：
(a)10％至15％重量的环孢菌素A；
(b)5％至15％重量的丙二醇；
(c)5％至15％重量的乙醇；
(d)30％至50％重量的聚氧乙烯-甘油-三蓖麻油油酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油；
(e)10％至25％重量的脱水山梨糖醇单油酸酯；和
(f)5％至15％重量的聚乙二醇3350。
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