[go: up one dir, main page]

CN1308325C - 新的芳基－{4－卤素－4－[(杂芳基甲氨基)甲基]－哌啶－1－基}甲酮衍生物、制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

新的芳基－{4－卤素－4－[(杂芳基甲氨基)甲基]－哌啶－1－基}甲酮衍生物、制备方法及其作为药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1308325C
CN1308325C CNB038186047A CN03818604A CN1308325C CN 1308325 C CN1308325 C CN 1308325C CN B038186047 A CNB038186047 A CN B038186047A CN 03818604 A CN03818604 A CN 03818604A CN 1308325 C CN1308325 C CN 1308325C
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
amino
fluoro
ylmethyl
piperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB038186047A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1675194A (zh
Inventor
B·瓦谢
B·博诺
J-L·莫雷尔
F·科尔帕特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of CN1675194A publication Critical patent/CN1675194A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1308325C publication Critical patent/CN1308325C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(1)化合物，其中，X和Y＝键合了氢原子的碳(CH)或氮原子，A＝甲基、氟甲基、氰基、羟基、甲氧基或氯或氟原子(条件是当A＝甲基(CH3)，并且X和Y都＝键合了氢原子的碳时，那么B＝氯原子)，B＝氯或氟原子，D＝氢、氯、氟原子，或氰基或三氟甲基，并且E＝氢、氟或氯原子。

Description

新的芳基-{4-卤素-4-[(杂芳基甲氨基)甲基]-哌啶-1-基} 甲酮衍生物、制备方法及其作为药物的用途
5-HT1A激动剂可用于治疗某些中枢神经系统疾病(CNS Drugs1998，10(5)，343-353)。尽管已经提出了大量化合物对5-HT1A亚型受体具有激动性质的权利要求，但只有两个是临床可利用的(也就是丁螺环酮(buspirone)：欧洲和美国，和坦度吡酮(tandospirone)：日本)。然而，这两个化合物属于同一个化学家族(也就是芳基哌嗪)，具有相对近似的药理学性质。
候选化合物数量与临床可利用的化合物数量之间的对照尤其说明了使用如下标准例如亲和力、选择性和标准的药效学标准的5-HT1A激动剂的药理学特征的局限性。另一方面，配体对5-HT1A受体的效力很少报道。现在，越来越清楚配体的内在活性及其对5-HT1A受体的效力不仅仅决定了其活性在潜在的5-HT1A适应症领域内的治疗范围，还决定了其活性对给定的治疗适应症的水平(Eur.J.Pharmacol.2001，420，103-112)。尽管从理论上说，5-HT1A配体的内在活性(及其效力)是基本参数，实际上，它的测量还取决于所用的实验条件。然而，这种情况已经被开发并形成了系统发展的基础，其中，5-HT1A配体的相对效力可用内在活性谱的某些区域中增加的分辨能力来评价(J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，292(2)，684-91；Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1997，356，551-61)。所述系统的使用证明了两个重要特征：拮抗剂和全激动剂的效力之间未开发领域的范围是巨大的；几乎没有配体具有比8-OH-DPAT(8-羟基-2-二-正丙基氨基四氢化萘(8-hydroxy-2-di-n-propylaminotetralin))更大的效力，尽管作为5-HT1A激动剂请求保护的配体很多。值得注意的是，例如被看作是参照5-HT1A激动剂的8-OH-DPAT相对于5-羟色胺也只是具有普通的效力。
假定对5-HT1A受体具有激动活性的化合物的很大的治疗潜力、其效力接近于5-羟色胺效力的配体不存在，具有优于已知配体的5-HT1A激动剂性质的新结构的发现是非常需要的。申请人已经发现，衍生自芳基-{4-卤素-4-[(杂芳基甲氨基)甲基]哌啶-1-基}甲酮的数种化合物与5-HT1A亚型的5-羟色胺能受体选择性地相互作用，它们对该受体的行为就像有效的激动剂。同样地，本发明化合物因此能潜在地用于治疗受5-HT1A受体调控的、对5-羟色胺能调节敏感的疾病。被认为对该调节敏感的障碍、疾病和病理学的名单很长，然而，我们将本发明申请的范围限制为治疗抑郁、对某些物质的依赖和疼痛。
最接近的现有技术用相应于下式的吡啶-2-基甲胺型化合物(WO98/22459)表示：
其中：
A尤其代表氢原子；
U尤其代表甲基；
V尤其代表氢原子；
W尤其代表氢原子；
X尤其代表氟原子；
Y尤其代表氯原子；
Z尤其代表氢、氟或氯原子。
在考虑中的化合物作为选择性5-HT1A激动剂、用于抗抑郁药或镇痛药被请求保护。
因此，在专利WO 98/22459中请求保护的化合物和本发明化合物的含氮杂环的性质和/或所述杂环带有的取代基的性质和/或哌啶环的4位卤原子的性质和/或芳基带有的取代基的性质不同。就像在专利WO 98/22459中请求保护的那些化合物一样，本发明化合物对5-HT1A受体(尤其对于D2亚型的多巴胺能受体)具有很强的亲和力和选择性。然而，完全令人惊奇的是，对本发明化合物的结构修饰使得它们具有比WO 98/22459中描述的化合物通常更高的效力。因此，对于实质上相当的亲和力和选择性，体外显示，本发明数种化合物激活效应蛋白复合物的能力高于(3-氯-4-氟-苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基吡啶-2-基甲基)-氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(化合物I-66)，它是专利WO 98/22459中描述的最有效的激动剂。因而，本发明化合物的主要兴趣在于其激活5-HT1A亚型受体的特殊且迄今为止无与伦比的能力；这种性质是有利的，因为它在有很大治疗需求、临床可利用的5-HT1A激动剂并不有效的人类临床药物领域中，例如抑郁、对某些物质的依赖或疼痛的治疗领域中，开启了的新的治疗前景。
更详细地说，本发明的一个目的是新的芳基-{4-卤素-4-[(杂芳基甲氨基)甲基]-哌啶-1-基}甲酮衍生物，其碱性形式相对应于通式(1)：
Figure C0381860400071
其中：
X代表与氢原子相连的碳原子(CH)或氮原子；
Y代表与氢原子相连的碳原子(CH)或氮原子；
A代表甲基(CH3)、氟甲基(CH2F)、氰基(CN)、羟基(OH)或甲氧基(OCH3)或氯或氟原子，然而条件是，当A是甲基(CH3)，并且X和Y同时代表与氢原子相连的碳原子时，B必然代表氯原子；
B代表氯原子或氟原子；
D代表氢原子、氯原子、氟原子、氰基(C≡N)或三氟甲基(CF3)；
E代表氢、氟或氯原子；
其与药学可接受的无机酸或有机酸的加成盐和加成盐的任选水合物，以及其互变异构形式。
本发明尤其涉及通式(1)化合物，其中：
B和E各自代表氟原子；
D代表氯原子。
通式(1)的衍生物可通过流程图A中描述的过程获得。
流程图A
Figure C0381860400081
流程图A
式(1)化合物可以根据与专利WO 98/22459中描述的方法相类似的方法、通过式(II)醛与式(III)伯胺之间的还原胺化反应来制备。可以用一种或多种选自结晶和/或液相色谱技术的方法来纯化式(I)化合物。然后，如果需要的话，它们可用药学可接受的无机酸或有机酸来成盐。
式(II)醛的制备取决于基团X、Y和A的性质。文献中描述了醛(IIa1-6)的制备，其中，X和Y一起是CH基团，A代表CH3、CN、OCH3或OPMB基团(缩写″PMB″指的是对甲氧基苄基)、氯原子或氟原子。因此，醛(IIa-1)(其中，A是CH3基团)可根据Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)，1977，310(2)，128-36中描述的方法制备。
醛(IIa-2)(其中，A是CN基团)可根据WO 98/16526制备。
醛(IIa-3)和(IIa-4)(其中，A分别是OCH3或OPMB基团)可根据Tetrahedron：Asymmetry 2001，12，1047-51制备。
醛(IIa-5)和(IIa-6)(其中，A分别是氯原子或氟原子)可根据J.Med.Chem.1970，13(6)，1124-30制备。
醛(IIa-7)(其中，A是CH2F基团)本身根据流程图B中描述的方法制备。
流程图B
流程图B
醛(IIa-7)的制备使用6-羟甲基烟酸乙酯作为起始原料(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6(24)，3025-28)。伯醇官能团被保护成甲氧基甲基醚的形式，然后，用氢化铝锂还原式(2)化合物的酯官能团，得到式(3)的醇。然后在低温下，在HF-吡啶复合物的二氯甲烷溶液的存在下，使用硫化吗啉代三氟化物(morpholinosulfurtrifluoride)从羟基官能团引入氟原子。在酸性介质中进行的甲氧基甲基醚官能团从式(4)化合物的裂解生成了式(5)醇，然后用二氧化锰(MnO2)、按照与WO 98/22459中描述的方法相类似的方法将其氧化成需要的醛(IIa-7)。
在专利US 4 923 989中描述了醛(IIb)的制备，其中，X是氮原子，Y是CH基团，A代表CH3基团。
可以在低温下，按照有机化学领域公知的标准方法，使用二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液，从6-甲基哒嗪-3-腈(Heterocycles 1986，24(3)，793-7)经由氰基官能团的还原来制备醛(IIc)，其中，X是CH基团，Y是氮原子，A代表CH3基团。
按照与WO 98/22459和J.Med.Chem.1999，42(9)，1648-60中描述的方法相类似的方法，进行式(IIIa)伯胺的制备，其中，B是氟原子，D和E具有与上述相同的含义。
按照与J.Med.Chem.1999，42(9)，1648-60和WO 98/22459中描述的式(IIIa)伯胺的制备方法相类似的方法，制备式(IIIb)伯胺，其中，B是氯原子，D和E具有与上述相同的含义。然而，螺-环氧化物的开环步骤是用氢氯酸的二烷溶液(4M)而不是如在(IIIa)型胺的合成中用氢氟酸-吡啶复合物进行的。在所述螺-环氧化物的制备中用作起始原料的苯甲酸是可商购的，除了3-氰基-4-氟苯甲酸以外，它可按照Tetrahedron Lett.1997，38(18)，3131-34中描述的方法制备。
本发明的目标也是含有作为活性成分的至少一种通式(1)衍生物或其盐或这些盐的水合物联合一种或多种惰性载体或其它药学可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可以是例如口服的、鼻腔的、舌下的、直肠的或胃肠外给药的组合物。作为口服给药组合物的实施例，可以提及的是制成片剂、凝胶胶囊、颗粒剂、粉末和口服液或混悬液。
适合于所选择给药形式的配制是已知的，描述在例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，1995，MackPublishing Company中。
本发明化合物的有效剂量是多个参数的函数，例如所选择的给药途径、体重、年龄、性别、待治疗的病理学的进展程度以及待治疗个体的敏感性。因此，最佳剂量由本领域专家以他认为相关的参数为函数来决定。尽管本发明化合物的有效剂量可以在很大比例范围内变化，日剂量可为0.01mg到100mg每kg待治疗个体的体重。然而优选本发明化合物的日剂量是0.05mg到50mg每kg待治疗个体的体重。
本发明药物组合物能用于治疗抑郁、对某些物质的依赖和疼痛。
实施例
下列实施例阐述本发明，但不以任何方式限制本发明。
在下列实施例中：
(i)用薄层色谱(TLC)监测反应过程，因此，给出反应时间只不过是作为指导；
(ii)不同的晶形可给出不同的熔点，在本专利申请中报告的熔点是按照所述方法制备的产品的熔点，是未经修正的；
(iii)用核磁共振(NMR)谱及元素分析确认根据本发明获得的产品的结构，用TLC检查最终产品的纯度；
(iv)记录指示溶剂中的NMR谱。用相对于四甲基硅烷的每百万的份数(ppm)给出化学位移(δ)。多种信号用下列符号表示：s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；b，宽峰；
(v)各种单位符号具有它们通常的含义：μg(微克)；mg(毫克)；g(克)；ml(毫升)；℃(摄氏度)；mmol(毫摩尔)；nmol(纳摩尔)；cm(厘米)；nm(纳米)；min(分钟)；压力用毫巴(mb)表示；
(vi)缩略语具有下列含义：m.p.(熔点)；b.p.(沸点)；″室温″指的是介于20℃和25℃之间的温度。
中间体(IIa-7)的制备
步骤1：6-甲氧基甲氧基甲基烟酸乙酯(2)
将6-羟基甲基烟酸乙酯(30g，1.65×10-1mol)逐滴加到冷却至-15℃、维持在氮气氛下的氢化钠(8g，1.98×10-1mol)的DMF(250ml)混悬液中，搅拌混合物10分钟，然后冷却至-23℃。然后逐滴加入氯甲基甲基醚，加入结束后搅拌混合物5分钟，然后倒入600ml冰冷的饱和NaHCO3溶液中。用石油醚萃取混合物，用水洗涤合并的有机相直至中性，然后用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥。过滤后真空蒸发掉溶剂，蒸馏剩余物(P：4.2×10-2mb；b.p.：120-130℃)。得到黄色油状的标题化合物(21g)，它不经进一步纯化，用于下列步骤。
步骤2：(6-甲氧基甲氧基甲基吡啶-3-基)甲醇(3)
将溶于四氢呋喃(100ml)的化合物(2)逐滴加到冷却至-80℃、维持在惰性气氛下的氢化铝锂(9g，2.18×10-1mol)的四氢呋喃(200ml)混悬液中。加入结束后在-80℃下搅拌反应混合物30分钟。加入H2O(18ml)、10％NaOH的水溶液(23ml)、THF(200ml)，然后加入水(53ml)。然后温度恢复至室温，接着将乙酸铵(20g，2.6×10-1mol)加到混悬液中。15分钟后，过Celite过滤反应混合物，真空浓缩滤液。将剩余物溶解在二氯甲烷中，通过静置分离各相，通过Na2SO4干燥有机相。减压浓缩后，过二氧化硅过滤纯化剩余物(洗脱液：96/4CH2Cl2/甲醇)。获得的产物(14.2g)不经进一步纯化，用于下列步骤。
步骤3：5-氟甲基-2-甲氧基甲氧基甲基吡啶(4)
将70％HF-吡啶复合物溶液(0.3ml)加到冷却至-78℃、维持在惰性气氛下的硫化吗啉代三氟化物(2ml，1.63×10-2mol)的二氯甲烷(32ml)溶液中，接着逐滴加入1g(5.4mmol)化合物(3)的CH2Cl2(10ml)溶液。在-78℃下搅拌混合物2小时，然后倒入饱和NaHCO3溶液(75ml)中。用二氯甲烷萃取水相，然后用盐水洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥，真空过滤并浓缩。将剩余物分批蒸馏(P：4.7×10-2mb；b.p.：110-130℃)。分离无色油状的标题化合物(0.3g)，它直接用于下列步骤。
步骤4：(5-氟甲基吡啶-2-基)甲醇(5)
将溶于乙醇的0.45g化合物(4)逐滴加到冷却至0℃的盐酸(4.2N)的乙醇(5.5ml)溶液中。加入结束时将混合物的温度恢复至室温，继续搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，用异丙醚洗涤获得的剩余物。取出醚相，将剩余物溶于CH2Cl2/甲醇(75/25)溶液中，然后通过Na2CO3(1.2g)搅拌。过滤混合物，蒸发滤液至得到无色的油(0.3g)，它不经进一步纯化，用于下列步骤。
步骤5：5-氟甲基吡啶-2-甲醛(carbaldehyde)(IIa-7)
在室温下，将一份二氧化镁(1.4g)加到化合物(5)(0.3g)的氯仿溶液(5ml)中。剧烈搅拌混悬液7小时，然后用氯仿稀释，过Celite过滤。真空浓缩滤液，将得到的黄色的油(0.25g)以它目前的形式用于下列还原胺化步骤。
1H NMR(CDCl3)δ：5.53(d，2H)；7.90(d，1H)；8.01(d，1H)；8.79(s，1H)；10.09(s，1H)。
实施例1：(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-羟基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-哌啶-1-基)甲酮(1-1)的制备
步骤1：(4-{[(5-苄氧基吡啶-2-基-甲基)氨基]甲基}-4-氟哌啶-1-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酮(1-1a)的制备
将2.42g(8.38mmol)(4-氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酮(IIIa-1)加到2g(8.22mmol)醛(IIa-4)的60ml 1，2-二氯乙烷溶液中。一旦混合物均一了，就加入5g 4分子筛，搅拌混合物30分钟。然后逐份加入2.1g三乙酰氧基硼氢化钠(9.86mmol)，在室温下持续搅拌2小时。加入10ml甲醇，然后过滤反应混合物。真空浓缩滤液，将得到的油相溶于二氯甲烷，用水然后用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，减压过滤并浓缩。用硅胶色谱纯化剩余物(洗脱液：98/2CH2Cl2/CH3OH)。得到无色油状的标题化合物(3g)。
1H NMR(DMSOd6)δ：1.62-191(m，4H)；2.33(s，1H)；2.67(d，2H)；3.05-3.39(m，3H)；3.75(s，5H)；4.25(s，1H)；5.07(s，2H)；6.94(d，2H)；7.32-7.51(m，6H)；7.66(d，1H)；8.24(s，1H).
步骤2：(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-羟基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(1-1)的制备
Figure C0381860400141
将4.5ml三氟乙酸(58mmol)加到冷却至0℃、维持在惰性气氛下的3g(5.8mmol)化合物(1-1a)的二氯甲烷(50ml)溶液中。恢复到室温后，搅拌混合物2小时，然后真空浓缩。将剩余物溶解在乙醚中，滤除形成的沉淀物，用乙醚洗涤。然后将沉淀物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3溶液萃取该溶液。用盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，真空过滤并浓缩得到2.2g淡黄色的油。
1H NMR(DMSOd6)δ：1.66-1.93(m，4H)；2.22(s，1H)；2.67(d，2H)；3.15-3.50(m，3H)；3.71(s，2H)；4.20(s，1H)；7.12(dd，1H)；7.20(d，1H)；7.42-7.51(m，2H)；7.66(dd，1H)；8.03(d，1H)；9.69(s，1H).
标题化合物的富马酸盐：
m.p.：225-227℃
C23H24ClF2N3C6：511.91
计算值％：C 53.97；H 4.73；N 8.21
实测值％：C 53.73；H 4.97；N 8.01
1H NMR(DMSOd6)δ：1.66(m，1H)；1.77(m，2H)；1.91(m，1H)；2.74(d，2H)；3.05(m，1H)；3.25(m，1H)；3.41(m，1H)；3.76(s，2H)；4.25(m，1H)；6.60(s，2H)；7.13(dd，1H)；7.23(d，1H)；7.45(m，2H)；7.66(dd，1H)；8.05(d，1H).
实施例2：(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-氰基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(1-2)的制备
像实施例1那样处理，但将步骤1中的醛(IIa-4)替换成6-甲酰基烟酸腈(IIa-2)，得到标题化合物。
标题化合物的富马酸盐：
m.p.：170-172℃
C24H23ClF2N4O5：520.93
计算值％：C 55.34；H 4.45；N 10.76
实测值％：C 55.32；H 4.50；N 10.73
1H NMR(DMSOd6)δ：1.68(m，1H)；1.78(m，2H)；1.91(m，1H)；2.73(d，2H)；3.06(m，1H)；3.26(m，1H)；3.40(m，1H)；3.94(s，2H)；4.26(m，1H)；6.62(s，2H)；7.47(m，2H)；7.67(m，2H)；8.27(dd，1H)；8.94(s，1H).
实施例3：(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-氯吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(1-3)的制备
Figure C0381860400152
像实施例1那样处理，但将步骤1中的醛(IIa-4)替换成5-氯吡啶-2-甲醛(IIa-5)，得到标题化合物。
标题化合物的富马酸盐：
m.p.：160-162℃
C23H23Cl2F2N3O4：530.35
计算值％：C 52.09；H 4.37；N 7.92
实测值％：C 51.89；H 4.41；N 7.84
1H NMR(DMSOd6)δ：1.65(m，1H)；1.78(m，2H)；1.78(m，1H)；2.72(d，2H)；3.06(m，1H)；3.25(m，1H)；3.39(m，1H)；3.85(s，2H)；4.25(m，1H)；6.62(s，2H)；7.44(m，1H)；7.49(t，2H)；7.66(dd，1H)；7.89(dd，1H)；8.54(d，1H).
实施例4：(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-氟甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(1-4)的制备
Figure C0381860400161
像实施例1那样处理，但将步骤1中的醛(IIa-4)替换成5-氟甲基吡啶-2-甲醛(IIa-7)，得到标题化合物。
标题化合物的富马酸盐：
m.p.：157-159℃
C24H25ClF3N3O5：527.92
计算值％：C 54.60；H 4.77；N 7.96
实测值％：C 54.42；H 4.65；N 7.75
1H NMR(DMSOd6)δ：1.67(m，1H)；1.77(m，2H)；1.91(m，1H)；2.75(d，2H)；3.06(m，1H)；3.26(m，1H)；3.42(m，1H)；3.89(s，2H)；4.25(m，1H)；5.46(d，2H；J＝48Hz)；6.61(s，2H)；7.44(m，1H)；7.50(d，1H)；7.66(dd，1H)；7.85(d，1H)；8.57(s，1H).
实施例5：(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基嘧啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(1-5)的制备
Figure C0381860400171
像实施例1那样处理，但将步骤1中的醛(IIa-4)替换成5-甲基嘧啶-2-甲醛(IIb)，得到标题化合物。
标题化合物的富马酸盐：
m.p.：105℃(分解)
C23H25ClF2N4O5：510.93
计算值％：C 53.39；H 4.85；N 10.38
实测值％：C 53.20；H 5.11；N 10.52
1H NMR(DMSOd6)δ：1.67-1.91(m，4H)；2.26(s，3H)；2.60(d，2H)；3.10-3.40(m，3H)；3.92(s，2H)；4.24(s，1H)；6.61(s，2H)；7.42-7.51(m，2H)；7.66(d，1H)；8.62(s，2H).
实施例6：(3，4-二氯苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基嘧啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(1-6)的制备
Figure C0381860400172
像实施例1那样处理，但将步骤1中的醛(IIa-4)替换成5-甲基嘧啶-2-甲醛(IIb)，并将伯胺(IIIa-1)替换成(4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-基)(3，4-二氯苯基)甲酮(IIIa-2)，得到标题化合物。
标题化合物的半富马酸盐：
m.p.：161℃
C21H23Cl2FN4O3：469.35
计算值％：C 53.74；H 4.94；N 11.94
实测值％：C 53.54；H 4.95；N 12.06
1H NMR(DMSOd6)δ：1.65-1.98(m，4H)；2.25(s，3H)；2.80(d，2H)；3.07-3.51(m，3H)；3.89(s，2H)；4.24(s，1H)；6.61(s，1H)；7.40(d，1H)；7.70(s，1H)；7.71(d，1H)；8.62(s，2H).
实施例7：(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(6-甲基哒嗪-3-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(1-7)的制备
像实施例1那样处理，但将步骤1中的醛(IIa-4)替换成6-甲基哒嗪-3-甲醛(IIc)，得到标题化合物。
标题化合物的二盐酸盐：
m.p.：205℃(分解)
C19H23Cl3F2N4O：467.78
计算值％：C 48.79；H 4.96；N 11.98
实测值％：C 48.60；H 4.92；N 11.88
1H NMR(DMSOd6)δ：1.79-2.04(m，4H)；2.68(s，3H)；3.07-3.51(m，3H)；3.35(d，2H)；4.26(s，1H)；4.53(s，2H)；7.43-7.46(m，1H )；7.52(t，1H)；7.67(d，1H)；7.76(d，1H)；7.92(d，1H).
实施例8：(3，4-二氯苯基)(4-氟-4-{[(6-甲基哒嗪-3-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(1-8)的制备
像实施例1那样处理，但将步骤1中的醛(IIa-4)替换成6-甲基哒嗪-3-甲醛(IIc)，并将伯胺(IIIa-1)替换成(4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-基)(3，4-二氯苯基)甲酮(IIIa-2)，得到标题化合物。
标题化合物的草酸盐：
m.p.：203℃(分解)
C21H23Cl2FN4O5：501.35
计算值％：C 50.31；H 4.62；N 11.18
实测值％：C 50.34；H 4.69；N 11.14
1H NMR(DMSOd6)δ：1.68-1.96(m，4H)；2.61(s，3H)；2.94(d，2H)；3.05-3.57(m，3H)；4.19(s，2H)；4.28(s，1H)；7.39(d，1H)；7.58(d，1H)；7.65(d，1H)；7.69-7.73(m，2H).
实施例9：(3-氯-4-氟苯基)(4-氯-4-{[(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(1-9)的制备
Figure C0381860400192
像实施例1那样处理，但将步骤1中的醛(IIa-4)替换成5-甲基吡啶-2-甲醛(IIa-1)，并将伯胺(IIIa-1)替换成(4-氨基甲基-4-氯哌啶-1-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酮(IIIb-1)，得到标题化合物。
标题化合物的二盐酸盐：
m.p .：190℃(分解)
C20H24Cl4FN3O：483.35
计算值％：C 49.71；H 5.01；N 8.70
实测值％：C 49.62；H 4.99；N 8.72
1H NMR(DMSOd6)δ：1.85-2.01(m，4H)；2.34(s，3H)；3.07-3.55(m，3H)；4.18(s，1H)；4.37(s，2H)；7.40-7.54(m，3H)；7.67(d，1H)；7.74(d，1H).
实施例10：(4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(1-10)的制备
像实施例1那样处理，但将步骤1中的醛(IIa-4)替换成5-甲基吡啶-2-甲醛(IIa-1)，并将伯胺(IIIa-1)替换成(4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-基)(4-氟苯基)甲酮(IIIa-3)，得到标题化合物。
标题化合物的富马酸盐：
m.p.：154-156℃
C24H27F2N3O5：475.49
1H NMR(DMSOd6)δ：1.66(m，1H)；1.77(m，2H)；1.86(m，1H)；2.27(s，3H)；2.75(d，2H)；3.08(m，1H)；3.23(m，1H)；3.43(m，1H)；3.83(s，2H)；4.26(m，1H)；6.42(s，2H)；7.29(m，3H)；7.48(dd，2H)；7.57(d，1H)；8.34(s，1H).
实施例11：(3，4-二氟苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(1-11)的制备
Figure C0381860400202
像实施例1那样处理，但将步骤1中的醛(IIa-4)替换成5-甲基吡啶-2-甲醛(IIa-1)，并将伯胺(IIIa-1)替换成(4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-基)(3，4-二氟苯基)甲酮(IIIa-4)，得到标题化合物。
标题化合物的富马酸盐：
m.p.：158℃
C24H26F3N3O5：493.49
计算值％：C 58.41；H 5.31；N 8.52
实测值％：C 58.45；H 5.35；N 8.41
1H NMR(DMSOd6)δ：1.64-1.91(m，4H)；2.27(s，3H)；2.73(d，2H)；3.06-3.41(m，3H)；3.82(s，2H)；6.61(s，2H)；7.26-7.31(m，1H)；7.31(d，1H)；7.48-7.58(m，3H)；8.33(s，1H).
实施例12：(3-氟-4-氯苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(1-12)的制备
像实施例1那样处理，但将步骤1中的醛(IIa-4)替换成5-甲基吡啶-2-甲醛(IIa-1)，并将伯胺(IIIa-1)替换成(4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-基)(3-氟-4-氯苯基)甲酮(IIIa-5)，得到标题化合物。
标题化合物的富马酸盐：
m.p.：150℃
C24H26ClF2N3O5：509.94
计算值％：C 56.53；H 5.14；N 8.24
实测值％：C 56.58；H 5.24；N 8.19
1H NMR(DMSOd6)δ：1.64-1.92(m，4H)；2.27(s，3H)；2.72(d，2H)；3.05-3.51(m，3H)；3.82(s，2H)；4.25(s，1H)；6.61(s，2H)；7.26-7.32(m，2H)；7.53(d，1H)；7.56(d，1H)；7.67(m，1H)；8.33(s，1H).
实施例13：(3-氰基-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(1-13)的制备
像实施例1那样处理，但将步骤1中的醛(IIa-4)替换成5-甲基吡啶-2-甲醛(IIa-1)，并将伯胺(IIIa-1)替换成(4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-基)(3-氰基-4-氟苯基)甲酮(IIIa-6)，得到标题化合物。
标题化合物的富马酸盐：
m.p.：175℃
C25H26F2N4O5：500.51
计算值％：C 59.99；H 5.24；N 11.19
实测值％：C 59.99；H 5.32；N 10.85
1H NMR(DMSOd6)δ：1.69-1.81(m，4H)；2.29(s，3H)；2.83(d，2H)；3.28-3.48(m，3H)；3.91(s，2H)；4.28(s，1H)；6.61(s，2H)；7.34(d，1H)；7.58-7.63(m，2H)；7.82-7.87(m，1H)；8.04(m，1H)；8.36(s，1H).
实施例14：(3-三氟甲基苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮(1-14)的制备
像实施例1那样处理，但将步骤1中的醛(IIa-4)替换成5-甲基吡啶-2-甲醛(IIa-1)，并将伯胺(IIIa-1)替换成(4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-基)(3-三氟甲基苯基)甲酮(IIIa-7)，得到标题化合物。
标题化合物的二盐酸盐：
m.p.：172℃(升华)
C21H25Cl2F4N3O：482.35
计算值％：C 52.29；H 5.22；N 8.71
实测值％：C 52.56；H 5.47；N 8.51
1H NMR(DMSOd6)δ：1.83-2.08(m，4H)；2.37(s，3H)；3.08-3.51(m，3H)；3.28(d，2H)；4.36(s，1H)；4.37(s，2H)；7.66-7.88(m，6H)；8.57(s，1H).
本发明产物的药理学研究
测量本发明化合物对5-HT1A受体的亲和力。
方案
通过测量[3H]8-OH-DPAT(TRK 850；160-240 Ci/mmol)的置换来确定本发明化合物对5-HT1A受体的体外亲和力。
根据Sleigh t和Peroutka的描述(Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmaco.1991，343，106)进行5-HT1A受体结合研究。将大鼠的大脑皮质用于这些实验。将脑在25℃的Tris-HCl缓冲液(50mmol，pH＝7.4)中解冻以后，取出大脑皮质，在维持在4℃的20倍体积的缓冲液中均质。将匀浆在39 000×g下离心分离10分钟，将离心沉淀混悬在相同体积的缓冲液中并再次离心。在相同条件下重新混悬后，在37℃下孵育匀浆10分钟，然后再次离心。将最终的沉淀悬浮在25℃的冷Tris-HCl反应缓冲液(50mmol)中，其中含有10mmol pargyline、4mmol CaCl2和0.10％抗坏血酸。孵育培养基中的最终组织浓度为10mg/试管。
反应试管含有0.10ml[3H]8-OH-DPAT(最终0.20mmol)、0.10ml 6-7倍浓度的试验产物和0.80ml组织。用10mmol 5-羟色胺确定非特异性结合。在23℃下孵育反应试管30分钟，然后通过WhatmanGF/B过滤器迅速地真空过滤其内容物，用5ml 25℃的tris-HCl缓冲液冲洗试管两次。通过加入4ml闪烁液(Emulsifier Safe，Packard，Warrenville，USA)，用液体闪烁现象分析过滤器上收集的放射活性。所有的实验都一式三份进行。
测量本发明化合物对D2受体的亲和力。
方案
通过测量[3H]YM-09151-2(NET-1004 70-87 Ci/mmol)的置换来确定本发明化合物对多巴胺能D2受体的体外亲和力。根据Niznik的描述(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.methods 1985，329，333)进行D2受体结合研究。将大鼠纹状体用于这些实验。将脑在25℃的Tris-HCl缓冲液(50mmol，pH＝7.4)中解冻以后，取出纹状体，在维持在4℃的40倍体积的缓冲液中均质。将匀浆在20 000×g下离心分离10分钟，将离心沉淀混悬在相同体积的缓冲液中并再次离心。将最终的沉淀悬浮在25℃的冷Tris-HCl反应缓冲液中，其中含有120mmol NaCl和5mmol KCl。孵育培养基中的最终组织浓度为2mg/试管。反应试管含有0.20ml[3H]YM-09151-2(最终0.05mmol)、0.20ml 6-7倍浓度的试验产物和1.60ml组织。用1mmol(+)-丁克吗(butaclamol)确定非特异性结合。在23℃下孵育反应试管60分钟，然后通过Whatman GF/B过滤器迅速地过滤其内容物，用5ml 25℃的Tris-HCl缓冲液冲洗试管两次。通过加入4ml闪烁液(Emulsifier Safe，Packard)，用液体闪烁现象分析过滤器上收集的放射活性。所有的实验都一式三份进行。
使用非线性回归程序(RADLIG，EBDA的第4个版本，EquilibriumBinding Data Analysis)(BioSoft，Cambridge，UK，McPherson，1985)，从置换实验评估本发明产物的抑制常数(Ki)。用于计算的放射活性配体的解离常数是，[3H]8-OH-DPAT是0.31mmol，[3H]YM-09151-2是0.036mmol。以至少3个实验平均的形式给出pKi(-log Ki)值。
测定本发明化合物效力。
方案
将细胞(Gibco Biocult.Laboratory，Paisley UK)收集在磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中，在48 000g下离心20分钟。将离心沉淀在含EDTA(10mmol)的Hepes(20mmol，pH＝7.4)中均质，在48 000×g下再次离心10分钟。用含EDTA(0.1mmol)的Hepes(10mmol，pH＝7.4)洗涤离心沉淀两次。将沉淀分成600到750μg蛋白质的部分保存在-80℃。用含30μmol GDP、100mmol NaCl、3mmol MgCl2和0.2mmol抗坏血酸的Hepes(20mmol)将沉淀稀释20倍。孵育培养基含0.4ml膜制剂和0.05ml试验化合物。在25℃孵育30分钟以后，加入0.05ml[35S]GTPγS(500皮摩尔)([35S]GTPγS(1100Ci/mmol)，Amersham，Les Ulis France)，孵育混合物30分钟。加入3ml含3mmol MgCl2的冰冷Hepes(20mmol)使反应淬灭，过Whatman GF/B过滤器迅速过滤。用5ml 25℃的Hepes缓冲液冲洗试管3次。通过加入4ml闪烁液(Emulsifier Safe，Packard)，用液体闪烁现象分析过滤器上收集的放射活性。在冷GTPγS的存在下测定非特异性结合。用5-羟色胺(10μmmol)确定[35S]GTPγS结合的最大刺激。所有的实验都一式三份进行。
将本发明化合物与5-羟色胺、丁螺环酮、8-OH-DPAT和化合物I-66(WO 98/22459)进行比较。
结果
式(1)化合物及其治疗学可接受的盐具有有利的药理学性质。在下表中比较这些试验的结果：
  化合物   5-HT1ApKi   D2pKi   5-HT1A/D2的选择性   ％刺激的最大效果
  5-HT   -   -   -   100
  8-OH-DPAT   8.8   6.2   ～350   41
  (+)-8-OH-DPAT   8.7   6.1   ～350   59
  丁螺环酮   7.6   7.4   ～1   22
  I-66   9.1   ＜5   ＞1000   75
  1-7   8.3   ＜5   ＞1000   90
  1-9   9.1   ＜5   ＞1000   100
这些试验的结果显示，式(1)化合物对5-HT1A亚型的5-羟色胺能受体具有高度亲和力，相对于D2受体，它们对这些受体具有选择性。
另外式(1)化合物刺激细胞膜制剂中的[35S]GTPγS结合的能力极大地大于参比化合物例如8-OH-DPAT、(+)-8-OH-DPAT和丁螺环酮。本发明某些化合物的效力也显著地高于化合物(I-66)，它是现有技术中描述过的最有效的激动剂。我们也已经发现，本发明某些化合物的效力接近于或甚至与5-羟色胺(5-HT)无法区分。
因此，从这些研究显示，本发明化合物具有选择性5-HT1A激动剂特征的优势，比现有技术的产物更有效。从这方面来看，本发明化合物能潜在地用于涉及5-羟色胺能机能障碍的疾病、症状或病理，例如抑郁、疼痛知觉和对某些物质的依赖的治疗。
本发明化合物的给药可以口服地、鼻腔地、舌下地、直肠地或胃肠外地进行。本发明化合物制剂经由制剂的非限制性实例在下面给出。成分及其它治疗学可接受的成分可以其它比例引入，而不改变本发明的范围。用在下面制剂实例中的术语“活性成分”指的是式(1)化合物或式(1)化合物与药学可接受的无机酸或有机酸的加成盐，或加成盐的任选水合物。
药物组合物实例
1000片制剂的配方，每片含10mg活性成分：
活性成分          10g
乳糖              100g
小麦淀粉          10g
硬脂酸镁          3g
滑石粉            3g

Claims (6)

1.通式(1)化合物：
Figure C038186040002C1
其中：
X代表与氢原子相连的碳原子(CH)或氮原子；
Y代表与氢原子相连的碳原子(CH)或氮原子；
但是X和Y不同时为氮原子；
A代表甲基(CH3)、氟甲基(CH2F)、氰基(CN)、羟基(OH)或甲氧基(OCH3)或氯或氟原子，然而条件是，当A是甲基(CH3)，并且X和Y同时代表与氢原子相连的碳原子时，B必然代表氯原子；
B代表氯原子或氟原子；
D代表氢原子、氯原子、氟原子、氰基(C≡N)或三氟甲基(CF3)；
E代表氢、氟或氯原子；
其与药学可接受的无机酸或有机酸的加成盐和加成盐的任选水合物，以及其互变异构形式。
2.如权利要求1中请求保护的通式(1)化合物，其中：
B和E各自代表氟原子；
D代表氯原子。
3.如权利要求1中请求保护的衍生物，其特征在于它选自下列化合物：
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-羟基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-哌啶-1-基)甲酮；
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-氰基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮；
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-氯吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮；
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-氟甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮；
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基嘧啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮；
(3，4-二氯苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基嘧啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮；
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(6-甲基哒嗪-3-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮；
(3，4-二氯苯基)(4-氟-4-{[(6-甲基哒嗪-3-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮；
(3-氯-4-氟苯基)(4-氯-4-{[(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮；
(4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮；
(3，4-二氟苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮；
(3-氟-4-氯苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮；
(3-氰基-4-氟苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮；
(3-三氟甲基苯基)(4-氟-4-{[(5-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)甲酮；
它们与药学可接受的无机酸或有机酸的加成盐和加成盐的任选水合物，以及其互变异构形式。
4.一种药物组合物，其特征在于它含有作为活性成分的至少一种如权利要求1到3中的任何一项请求保护的化合物，与惰性药物载体或其它药学可接受的赋形剂及任选的其它药物相结合。
5.如权利要求1到3中的一项请求保护的化合物在制备用于治疗抑郁的药物中的用途。
6.如权利要求1到3中的一项请求保护的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
CNB038186047A 2002-06-18 2003-06-18 新的芳基－{4－卤素－4－[(杂芳基甲氨基)甲基]－哌啶－1－基}甲酮衍生物、制备方法及其作为药物的用途 Expired - Lifetime CN1308325C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0207470A FR2840900B1 (fr) 2002-06-18 2002-06-18 Nouveaux derives d'aryl[4-halogeno-4- [(heteroaryl-methylamino)-methyl]-piperidin-1-yl]-methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FR02/07470 2002-06-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1675194A CN1675194A (zh) 2005-09-28
CN1308325C true CN1308325C (zh) 2007-04-04

Family

ID=29595331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038186047A Expired - Lifetime CN1308325C (zh) 2002-06-18 2003-06-18 新的芳基－{4－卤素－4－[(杂芳基甲氨基)甲基]－哌啶－1－基}甲酮衍生物、制备方法及其作为药物的用途

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7547700B2 (zh)
EP (1) EP1539738B1 (zh)
JP (1) JP4699027B2 (zh)
CN (1) CN1308325C (zh)
AT (1) ATE424396T1 (zh)
AU (1) AU2003258816B2 (zh)
BR (1) BRPI0311976B8 (zh)
CA (1) CA2489723C (zh)
DE (1) DE60326468D1 (zh)
ES (1) ES2321927T3 (zh)
FR (1) FR2840900B1 (zh)
MX (1) MXPA05000024A (zh)
WO (1) WO2003106449A1 (zh)
ZA (1) ZA200500467B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2852244B1 (fr) * 2003-03-13 2007-09-07 Pf Medicament Utilisation de derives de pyridin-2-yl-methylamine pour la preparation d'un medicament destine au traitement des symptomes de la douleur chronique d'origine neuropathique ou psychogene
FR2891274B1 (fr) * 2005-09-27 2007-11-23 Pierre Fabre Medicament Sa Procede de preparation du (3-chloro-4-fluoro-phenyl)-(4- fluoro-4-{[(5-methyl-pyrimidin-2-ylmethyl)-amino]-methyl}- piperidin-1-yl)-methanone et nouveaux derives pyrimidiniques intermediaires.
US8389534B2 (en) * 2008-05-19 2013-03-05 The University Of Tennessee Research Foundation Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
WO2009143183A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 University Of Tennessee Research Foundation, The Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
FR2946344B1 (fr) * 2009-06-05 2012-05-25 Pf Medicament Nouveaux derives d'aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl} methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
EP2338873A1 (en) 2009-12-22 2011-06-29 Gmeiner, Peter New aminotetraline derivatives
WO2018057576A1 (en) * 2016-09-22 2018-03-29 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted pyridin- and pyrimidin-2-yl-methylamine compounds
WO2019016357A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Neurolixis USE OF SELECTIVE 5-HT1A SEROTONIN RECEPTOR AGONISTS TO TREAT THE ADVERSE EFFECTS OF VMAT INHIBITORS
WO2023144166A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Neurolixis Use of serotonin 5-ht1a receptor agonists to treat diseases associated with sudden unexpected death in epilepsy

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1242772A (zh) * 1996-11-21 2000-01-26 皮埃尔法博赫药品公司 吡啶－2－基甲胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN169588B (zh) * 1986-10-07 1991-11-16 Pfizer Hospital Prod
FR2784378B1 (fr) * 1998-10-09 2000-12-29 Pf Medicament Nouveaux derives d'aryl-(4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl- ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl)-methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FR2820743B1 (fr) * 2001-02-09 2005-02-25 Pf Medicament Procede et intermediaires de synthese pour la preparation de derives de pyridin-2-yl-methylamine

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1242772A (zh) * 1996-11-21 2000-01-26 皮埃尔法博赫药品公司 吡啶－2－基甲胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05000024A (es) 2005-04-08
WO2003106449A8 (fr) 2005-02-17
US20060100244A1 (en) 2006-05-11
CN1675194A (zh) 2005-09-28
ZA200500467B (en) 2005-12-28
AU2003258816A1 (en) 2003-12-31
EP1539738A1 (fr) 2005-06-15
US7547700B2 (en) 2009-06-16
ATE424396T1 (de) 2009-03-15
JP4699027B2 (ja) 2011-06-08
WO2003106449A1 (fr) 2003-12-24
FR2840900A1 (fr) 2003-12-19
EP1539738B1 (fr) 2009-03-04
BRPI0311976B8 (pt) 2021-05-25
JP2005534668A (ja) 2005-11-17
FR2840900B1 (fr) 2005-02-25
ES2321927T3 (es) 2009-06-15
CA2489723C (fr) 2011-08-02
BRPI0311976B1 (pt) 2015-08-18
HK1075452A1 (zh) 2005-12-16
CA2489723A1 (fr) 2003-12-24
AU2003258816B2 (en) 2008-08-21
DE60326468D1 (de) 2009-04-16
BR0311976A (pt) 2005-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1094490C (zh) 作为血清素拮抗剂的喹诺－2(1h)－酮衍生物
CN1247571C (zh) 新颖的2h－哒嗪－3－酮衍生物、含有它们的药物组合物和活性成分的制备方法
CN1337395A (zh) 新的二苯脲化合物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物
CN1262678A (zh) 三唑化合物及其作为多巴胺－d3－配体的应用
CN1608050A (zh) 哌嗪衍生物
CN1059210C (zh) 制备6－杂环－4－氨基－1,3,4,5－四氢苯并[cd]吲哚及其可作药用的酸加成盐的方法
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN1437596A (zh) 苯基哌嗪基衍生物
CN1127498C (zh) 吡啶衍生物、制备吡啶衍生物的方法及其中间体
CN1200120A (zh) 作为神经激肽拮抗剂的哌嗪子基衍生物
CN1054374C (zh) 新(硫代)环烷基并[b]吲哚化合物及制法和药物组合物
CN1230432C (zh) 取代的苯基－哌嗪衍生物及其制备和用途
CN1265660A (zh) 2－(4－芳基或杂芳基－哌嗪－1－基甲基)－1h－吲哚衍生物
CN1726196A (zh) 基于吡嗪的微管蛋白抑制剂
CN86102349A (zh) 制备n-[(4-哌啶基)烷基]取代的双环稠合的唑与噻唑胺之方法
CN1050122C (zh) 苯并咪唑类,含有这些化合物的药物 组合物和它们的制备方法
CN1308325C (zh) 新的芳基－{4－卤素－4－[(杂芳基甲氨基)甲基]－哌啶－1－基}甲酮衍生物、制备方法及其作为药物的用途
CN1214017C (zh) 四唑衍生物
CN1029964C (zh) 新的n-(4-哌啶基)双环缩合2-咪唑胺衍生物的制备方法
CN1050604C (zh) 具有抗精神病作用的化合物
CN1244577C (zh) 4－苯基－1－哌嗪基、－哌啶基和－四氢吡啶基衍生物
CN1225465C (zh) 新化合物
CN1166629C (zh) 新型苯磺酰胺化合物、其制备方法和含有其的药物组合物
CN1260226C (zh) 用作mGluR1拮抗剂的四氢－(苯并或噻吩并)－氮杂䓬－吡嗪和三嗪衍生物
CN1305462A (zh) 具有止喘、抗变态反应、抗炎、免疫调节和神经保护作用的新的1,5和3－o－取代1h－吲唑类化合物,其制备方法以及作为药物的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20070404

CX01 Expiry of patent term