CN1307995C - 加替沙星滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种加替沙星滴眼液及其制备方法，所述加替沙星滴眼液每1000mL含有以下组分：加替沙星3.0g、乳酸1.0-5.0ml、苯扎溴铵溶液1.0-5.0ml、氯化钠9.0g；制备时，精密称取加替沙星3.0g，加入先配好的乳酸1.0-4.0ml，搅拌，加入400ml注射用水，微热并搅拌，加入防腐剂苯扎溴铵溶液1.0-5.0ml，搅匀，用微孔滤膜过滤，再用少量注射用水冲洗滤膜，收集滤液和冲洗液，另精密称取注射用氯化钠9.0g，溶于200ml注射用水中，微热，搅拌使溶解，用微孔滤膜过滤，用少量注射用水冲洗滤膜；将上述含加替沙星主药及苯扎溴铵防腐剂的浓溶液加入此氯化钠溶液中，搅匀，测含量，按加替沙星0.3%浓度计算，加注射用水至950-980mL，调节PH为5.5-6.5，再用注射用水补足至1000mL；在无菌条件下，用双层0.22μm微孔滤膜过滤，灌装于灭菌的滴眼液瓶中，装量入瓶。
Description
技术领域
本发明涉及一种加替沙星滴眼液及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
加替沙星原料药是日本杏林制药株式会社首先开发的含8位甲氧基的新一代氟喹诺酮类药，于1990年2月正式开始毒理药理和药代的研究，1991年7月开始I期临床试验。1992年1月开始先后进行II、III临床研究，着重对呼吸道感染，尿路感染等患者进行临床研究。1993年8月开始对外科、皮肤科、耳鼻喉科、妇产科、眼科、牙科、口腔科感染患者进行了临床研究，随后又以复杂尿路感染为对象进行了双盲比较研究。2000年12月被美国FDA批准，首先在美国上市，制剂分口服和静脉注射两大类型。
加替沙星滴眼液亦由日本杏林制药株式会社研制。在日本，该产品许可给千寿制药株式会社，在美国，该药许可给阿劳京(Allergan)制药公司。该药亦已於2003年3月31日获美国FDA批准，在美国首先上市，商品名为Zymar。
加替沙星滴眼液属第四代氟喹诺酮类滴眼液，它比第一代的诺氟沙星；第二代的环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星和第三代的左氧氟沙星滴眼液优秀得多，更比往常临床上使用的其它抗菌素如庆大霉素、卡那霉素、新霉素、多粘菌素等滴眼液活性高得多。上述这些药品对某些细菌如金葡萄菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等产生了耐药性与交叉耐药性，而这些细菌对加替沙星滴眼液却不产生耐药性和交叉耐药性，另外，加替沙星滴眼液对衣原体、支原体、感染引起的角膜炎等，有很好的治疗效果。
加替沙星滴眼液主要成分为及其化学名称为(±)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，英文名为(±)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(3-methy-1-piperazinyl)-4-oxo-1；4-dihydroguin-oline-3-carboxylic acid。其化学结构式为：
分子式为C19H22FN3O4，分子量为375.40。
《中国抗生素杂志》2004年9月第29卷第9期公开了《加替沙星滴眼液的稳定性研究》一文，其揭示了加替沙星滴眼液对光的稳定性研究情况，提示加替沙星滴眼液应避光保存。所以，在此基础上，需要对加替沙星滴眼液的光稳定性进行进一步研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种加替沙星滴眼液。
本发明另一目的在于提供上述加替沙星滴眼液的制备方法。
本发明所述加替沙星滴眼液每1000mL含有以下组分：
加替沙星3.0g 乳酸1.0-5.0ml
氯化钠9.0g 苯扎溴铵溶液1.0-5.0ml
本发明制备方法为：精密称取加替沙星3.0g，加入先配好的乳酸1.0-4.0ml，搅拌，加入400ml注射用水，微热并搅拌，加入防腐剂苯扎溴铵溶液1.0-5.0ml，搅匀，用微孔滤膜过滤，再用少量注射用水冲洗滤膜，收集滤液和冲洗液，另精密称取注射用氯化钠9.0g，溶于200ml注射用水中，微热，搅拌使溶解，用微孔滤膜过滤，用少量注射用水冲洗滤膜；将上述含加替沙星主药及苯扎溴铵防腐剂的浓溶液加入此氯化钠溶液中，搅匀，测含量，按加替沙星0.3％浓度计算，加注射用水至950-980mL，调节PH为5.5-6.5，再用注射用水补足至1000mL；在无菌条件下，用双层0.22μm微孔滤膜过滤，灌装于灭菌的滴眼液瓶中，装量入瓶。
上述过滤用微孔滤膜规格优选0.22μm。
上述调节pH使用5％的盐酸和/或5％氢氧化钠溶液。
本发明产品规格优选为8ml:24mg。
本发明产品在前人研究基础上，对加替沙星滴眼液的配方做了改变，在新的配方条件下，使加替沙星滴眼液对光的敏感性降低，从而使其稳定性有进一步的提高。
附图说明
图1为实验例4中HPLC谱图
具体实施方式
实施例1
精密称取加替沙星(浙江尖峰药业有限公司)3.0g，加入先配好的乳酸(无锡市第二制药厂)4.0ml，搅拌，加入400ml注射用水，微热并搅拌之，加入防腐剂苯扎溴铵(浙江临安兰岭化工有限公司)溶液2.0ml，搅匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，再用50ml注射用水冲洗滤膜，收集滤液和冲洗液，另精密称取注射用氯化钠9.0g，溶于200ml注射用水中，微热，搅拌使溶解，用0.22μm微孔滤膜过滤，用50ml注射用水冲洗滤膜。
将上述含加替沙星主药及苯扎溴铵防腐剂的浓溶液加入此氯化钠溶液中，搅匀，测含量，按0.3％浓度计，加注射用水至950mL，以5％氢氧化钠溶液调至PH为6.0，再用注射用水补足至1000mL。在无菌条件下，用双层0.22μm微孔滤膜过滤，灌装于灭菌的滴眼液瓶中，装量8ml。
实施例2
精密称取加替沙星3.0g，加入先配好的乳酸3.0ml，搅拌，加入400ml注射用水，微热并搅拌之，加入防腐剂苯扎溴铵溶液3.0ml，搅匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，再用50ml注射用水冲洗滤膜，收集滤液和冲洗液，另精密称取注射用氯化钠9.0g，溶于200ml注射用水中，微热，搅拌使溶解，用0.22μm微孔滤膜过滤，用50ml注射用水冲洗滤膜。
将上述含加替沙星主药及苯扎溴铵防腐剂的浓溶液加入此氯化钠溶液中，搅匀，测含量，按0.3％浓度计，加注射用水至980ml，以5％氢氧化钠溶液调至PH为6.5，再用注射用水补足至1000mL。在无菌条件下，用双层0.22μm微孔滤膜过滤，灌装于灭菌的滴眼液瓶中，装量8ml。
实施例3
精密称取加替沙星3.0g，加入先配好的乳酸2.0ml，搅拌，加入400ml注射用水，微热并搅拌之，加入防腐剂苯扎溴铵溶液4.0ml，搅匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，再用50ml0注射用水冲洗滤膜，收集滤液和冲洗液，另精密称取注射用氯化钠9.0g，溶于200ml注射用水中，微热，搅拌使溶解，用0.22μm微孔滤膜过滤，用50ml注射用水冲洗滤膜。
将上述含加替沙星主药及苯扎溴铵防腐剂的浓溶液加入此氯化钠溶液中，搅匀，测含量，按0.3％浓度计，加注射用水至960ml，以5％氢氧化钠溶液调至PH为6.0，再用注射用水补足至1000mL。在无菌条件下，用双层0.22μm微孔滤膜过滤，灌装于灭菌的滴眼液瓶中，装量8ml。
实施例4
精密称取加替沙星3.0g，加入先配好的乳酸1ml，搅拌，加入400ml注射用水，微热并搅拌之，加入防腐剂苯扎溴铵溶液5.0ml，搅匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，再用50ml注射用水冲洗滤膜，收集滤液和冲洗液，另精密称取注射用氯化钠9.0g，溶于200ml注射用水中，微热，搅拌使溶解，用0.22μm微孔滤膜过滤，用50ml注射用水冲洗滤膜。
将上述含加替沙星主药及苯扎溴铵防腐剂的浓溶液加入此氯化钠溶液中，搅匀，测含量，按0.3％浓度计，加注射用水至980ml，以5％盐酸溶液调至PH为5.5，再用注射用水补足至1000mL。在无菌条件下，用双层0.22μm微孔滤膜过滤，灌装于灭菌的滴眼液瓶中，装量8ml。
实施例5
精密称取加替沙星3.0g，加入先配好的乳酸5ml，搅拌，加入400ml注射用水，微热并搅拌之，加入防腐剂苯扎溴铵溶液1.0ml，搅匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，再用40ml注射用水冲洗滤膜，收集滤液和冲洗液，另精密称取注射用氯化钠9.0g，溶于200ml注射用水中，微热，搅拌使溶解，用0.22μm微孔滤膜过滤，用50ml注射用水冲洗滤膜。
将上述含加替沙星主药及苯扎溴铵防腐剂的浓溶液加入此氯化钠溶液中，搅匀，测含量，按0.3％浓度计，加注射用水至970ml，以5％氢氧化钠溶液调至PH为6.0，再用注射用水补足至1000mL，在无菌条件下，用双层0.22μm微孔滤膜过滤，灌装于灭菌的滴眼液瓶中，装量8ml。
实验例1
本实验例为本发明实施例1-5产品的药理毒理数据。
药效学：加替沙星对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克霉伯氏菌、肠球菌、溶血性链球菌、大肠埃希菌的D50分别为2.828，10.333，2.193，19.611，3.160，1.781mg/Kg，其MIC50在0.03～8.0mg/L，MIC90在0.06～32.0mg/L它的杀菌曲线值MBC约为MIC的2～16倍。加替沙星的抗菌活性是左氧氟沙星的4倍，环丙沙星的16倍。加替沙星对大肠杆菌DNA回旋酶和金葡萄的拓扑异构酶Ⅳ的抑制率分别为IC50 0.1和13.8mg/L，比其同类药均强。更为特出的是加替沙星对哺乳动物拓扑异构酶II的作用比其它化合物弱得多，IC50为265mg/L，说明它对致病菌的酶有极高的选择性。加替沙星对衣原体、支原体、嗜肺军团菌、厌氧菌等脆弱拟杆菌、废气夹膜杆菌亦有很好的活性，加替沙星特别突出的优点是对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类等耐药的菌株也能有效地加以抑制。
急毒：加替沙星是小鼠静脉注射的LD50值为194.48mg/Lg，灌胃的LD50值为1646.84mg/Lg。大鼠腹腔注射的LD50值为422.57mg/Lg，灌胃的LD50值为1849.71mg/Lg。
长毒：加替沙星静脉注射对Beagle犬的无毒剂量为12mg/Kg
药物动力学：加替沙星口服后，大鼠和Beagle犬的绝对生物利用度分别为70％和98％，大鼠中血浆蛋白结合率为23％，与人体结果相近，人体从尿中原料排出80％。
美国学者用增大剂量的方法对0.3％加替沙星滴眼液让6位健康者单眼滴入，前7天，每天4次，每次2滴。后3天，每天8次，每次2滴。经测定，所有受试者在各时间点上血清中加替沙星的血药浓度均低于最低限定线以下(5mg/ml)以下。
适应症：适用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、术后感染，对衣原体、支原体和非结核性分支杆菌引起的角膜炎等亦有效，还可以预防眼部术后感染。
用法用量：对细菌性结膜炎每2小时1次，每次1～2滴，每天8～12次，连续1～2天，从第3天到第7天，改为每天4次。对其它眼部感染的治疗遵医嘱。
药物相互作用：不宜和碱性滴眼液同时应用。
药物过量：本品为外用滴眼液，按常规法使用不会产生药物过量。
有效期为二年
避光干燥处保存
本品浓度为0.3％，较注射液浓，颜色接近4号色，性状为微黄色澄明溶液。
用法用量：对细菌性结膜炎每2小时1次，每次1～2滴，每天8～12次，连续1～2天，从第3天到第7天，改为每天4次。对其它眼部感染的治疗遵医嘱。
不良反应：有时有流泪、眼痛、眼睑水肿、眼部刺激等反应。
对本品或喹诺酮类药有过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女禁用。
对一岁以下婴儿的安全有效性未经证实，最好禁用。
根据一般氟喹诺酮类药物的特点，对光较敏感，故避光干燥保存。
实验例2
本实验例为本发明实施例产品质量研究结果。
1.性状
1.1外观与臭味
本品为微黄绿色的澄明液体，无臭，味苦。性状考察结果见表1。
表1 加替沙星滴眼液性状考察结果
| 实施例 | 1 | 2 | 3 |
| 色泽 | 微黄绿色 | 微黄绿色 | 微黄绿色 |
| 臭 | 无臭 | 无臭 | 无臭 |
| 味 | 味苦 | 味苦 | 味苦 |
1.2影响因素试验考察本发明产品色泽
1.2.1高温试验
取实施例1产品，按上市包装，置60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，观察色泽，并与0时样品进行比较。见表2。
表2 加替沙星滴眼液高温试验色泽变化情况
| 实施例 | 5天色泽变化情况 | 10天色泽变化情况 |
| 1 | 无明显变化 | 无明显变化 |
| 2 | 无明显变化 | 无明显变化 |
| 3 | 无明显变化 | 无明显变化 |
1.2.2强光照射试验
取本品按上市包装，置于照度为4500Lx±500Lx条件下放置10天，于第5天和第10天取样，观察本品色泽，并与0时样品进行比较。见表3。
表3 加替沙星滴眼液强光照射试验色泽变化情况
| 实施例 | 5天色泽变化情况 | 10天色泽变化情况 |
| 1 | 无明显变化 | 无明显变化 |
| 2 | 无明显变化 | 无明显变化 |
| 3 | 无明显变化 | 无明显变化 |
2.鉴别
2.1取本品约1ml，加三氯化铁试液1滴，立即显橙红色。
该显色反应对喹诺酮类药物具有专属性。辅料对该反应不干扰。结果见表4。
表4 加替沙星滴眼液三氯化铁试液鉴别试验结果
| 实施例 | 辅料溶液 | 1 | 2 | 3 |
| 溶液显色 | 浅黄色 | 橙红色 | 橙红色 | 橙红色 |
| 结论 | 负反应 | 正反应 | 正反应 | 正反应 |
2.2依据加替沙星在特定溶剂中紫外吸收光谱图上的最大吸收波长来进行鉴别，该法简便灵敏，专属性强。
采用在紫外分光光度法中常用的三种溶剂：稀盐酸、氢氧化钠溶液和甲醇对本品进行稀释，绘制在三种溶剂中加替沙星的紫外吸收光谱图。取实施例1产品适量，分别加0.1mol/L盐酸溶液，0.01mol/L氢氧化钠溶液和甲醇适量，稀释成每1ml中约含加替沙星10μg的溶液，作为供试品溶液。另取加替沙星对照品适量，分别用上述溶剂配制成每1ml中约含加替沙星10μg的溶液，作为对照品溶液。绘制供试品溶液和对照品溶液的紫外吸收光谱图。结果见表5和图10-1～2，在三种溶剂中样品与加替沙星对照品的紫外吸收光谱图基本一致。辅料不干扰检测。
表5 加替沙星滴眼液在不同溶剂中的紫外吸收光谱
仪器：SHIMADZU UV-2101PC
| λmax | 标准品 | 滴眼液 |
| 甲醇 | 327.8 | 326.8 |
| 294.6 | 294.2 | |
| 盐酸溶液(0.1mol/L) | 325.8 | 326.6 |
| 292.2 | 293.0 | |
| 氢氧化钠溶液(0.01mol/L) | 338.4 | 340.2 |
| 290.0 | 288.6 |
本品的鉴别试验选用甲醇作为溶剂进行：取本品，加甲醇制成每1ml约含加替沙星10μg的溶液，作为供试品溶液。照中国药典2000年版二部附录IV A紫外分光光度法测定，在327nm和294nm的波长处应有最大吸收。试验结果见表6。
表6 加替沙星滴眼液紫外吸收光谱鉴别试验结果
仪器：SHIMADZU UV-2101PC 溶剂：甲醇
| 实施例 | λmax.(nm) | 结论 |
| 1 | 326.8；294.2 | 符合规定 |
| 2 | 326.2；293.6 | 符合规定 |
| 3 | 327.0；294.0 | 符合规定 |
2.3利用本品在液相色谱图中的保留时间应与对照品一致进行鉴别：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与加替沙星对照品主峰的保留时间一致。结果见表7。
表7 加替沙星滴眼液HPLC鉴别试验结果
仪器：Agilent 1100
| 主成分峰保留时间(min) | 结论 | |
| 加替沙星对照品 | 16.600 | - |
| 实施例1 | 16.242 | 符合规定 |
| 实施例2 | 16.233 | 符合规定 |
| 实施例3 | 16.158 | 符合规定 |
3.检查
3.1pH值
根据处方筛选试验的考察结果，pH值在6.0左右本品处方较稳定，外观色泽无明显变化。由于人眼对滴眼液pH值的耐受范围通常在5.0～9.0，控制本品的pH值在5.5～6.5，较为适宜。
方法：按照中国药典(2000年版二部)附录VIH pH值测定法，进行检查。
3批样品的pH值检查结果，均符合规定。结果见表8。
表8 加替沙星滴眼液pH值测定结果
| 实施例 | 1 | 2 | 3 |
| pH值 | 6.04 | 5.99 | 6.06 |
| 结论 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
3.2颜色
本品为微黄绿色的澄明液体。从处方筛选结果看，pH值对溶液色泽略有影响，为严格地控制质量，本品应进行颜色检查。
方法：按中国药典(2000年版二部)附录IXA溶液颜色检查法中第一法对本品进行检查。
3批样品检查结果见表9。
表9 加替沙星滴眼液颜色检查结果
| 实施例 | 1 | 2 | 3 |
| 颜色 | 比黄绿色4号浅 | 比黄绿色4号浅 | 黄绿色4号浅 |
3.3澄明度
按照中国药典2000年版二部附录IJ的规定，溶液型滴眼剂须检查澄明度，检查方法照《澄明度检查细则和判断标准》中的规定。
3批样品的澄明度检查均合格，见表10。
表10 加替沙星滴眼液澄明度检查结果
| 实施例 | 1 | 2 | 3 |
| 澄明度 | 合格 | 合格 | 合格 |
3.4装量差异
按照中国药典2000年版二部附录IJ的规定，本品须检查装量差异，方法照附录XF中有关规定。
3批样品的装量差异检查均合格，见表11。
表11 加替沙星滴眼液装量差异检查结果
| 实施例 | 1 | 2 | 3 |
| 标示装量 | 8ml | 8ml | 8ml |
| 实际装量 | 8.1ml8.0ml8.1ml8.1ml8.2ml | 8.1ml8.1ml8.1ml8.0ml8.1ml | 8.0ml8.1ml8.0ml8.0ml8.1ml |
| 平均装量 | 8.1ml | 8.1ml | 8.0ml |
| 结论 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 误差限度 | 平均装量不少于标示装量；每个容器装量不少于标示装量的93％(8.0×93％＝7.44ml) | ||
3.5微生物限度
按照中国药典2000年版二部附录IJ的规定，本品应进行微生物限度检查，方法照中国药典(2000年版二部)附录XIJ的规定。
3批样品微生物限度检查均合格，见表12。
表12 加替沙星滴眼液微生物限度检查结果
| 实施例 | 1 | 2 | 3 |
| 结论 | 合格 | 合格 | 合格 |
3.6有关物质
本品采用高效液相色谱法进行有关物质检查，该法准确灵敏，专属性强。
3.6.1仪器与试药
仪器：泵：Agilent 1100
检测器：Agilent VWD紫外检测器
液相色谱工作站：Hs2000杭州英谱
试药：乙腈(色谱纯)：美国TEDIA
三乙胺(分析纯)：上海玖亿化工试剂厂
磷酸(分析纯)：南京化学试剂一厂
水：二次重蒸水
3.6.2色谱条件与系统适用性试验
3.6.2.1色谱柱
Kromasil C18(5μ，250mm×4.6)色谱柱，分离效果好，能有效检出杂质。
3.6.2.2流动相的选择
依据本品主药加替沙星的质量标准(试行)，选择以下几种流动相分别进行试验。最终选用分离效果好，能有效检出杂质的流动相。试验结果见表13。
表13 流动相选择试验结果
| 序号 | 流动相系统 | 试验结果 |
| 1 | [1％三乙胺溶液(磷酸调pH至4.5)]-乙腈(83∶17)，柱温40℃ | 分离效果不佳，主成分保留时间过长(32.7min)。 |
| 2 | [2％三乙胺溶液(磷酸调pH至4.5)]-乙腈(84∶16)，柱温40℃ | 分离效果不佳。 |
| 3 | [2％三乙胺溶液(磷酸调pH至4.5)]-乙腈(85∶15)，柱温40℃ | 分离效果不佳，主成分保留时间13min。 |
| 4 | [2％三乙胺溶液(磷酸调pH至4.5)]-乙腈(85∶15)，柱温25℃ | 分离效果好，主成分保留时间适中(约16min)，能有效检出杂质。 |
最终选择三乙胺磷酸溶液[稀三乙胺溶液(2→100)，用磷酸调pH至4.5]-乙腈(85∶15)，供本品有关物质检查用。
3.6.2.3分离度
在选定的色谱条件下，精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，测量主成分峰与相邻杂质峰的保留时间(tR)和峰宽(W)，按下列公式计算分离度：
R＝2(tR2-tR1)/(W1+W2)
式中tR2为相邻两峰中后一峰的保留时间；
tR1为相邻两峰中前一峰的保留时间；
W1及W2为此相邻两峰的峰宽。
计算结果R1＝1.65，R2＝1.11，基本符合规定。
3.6.2.4理论板数
在选定的色谱条件下，精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，测量主成分峰的保留时间(tR)和半峰宽(Wh/2)，按下列公式计算理论塔板数：
n＝5.54(tR/Wh/2)2＝13886.4，应不小于8000。
3.6.2.5精密度试验
在选定的色谱条件下，精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，连续进样6次，主成分峰面积的相对标准偏差，应不大于2.0％。结果见表14。
表14 重复性试验结果
| 序号 | 主成分峰面积 | 平均值(％) | RSD(％) |
| 1 | 20357616.7 | 20504207.95 | 0.91 |
| 2 | 20842942.6 | ||
| 3 | 20596523.0 | ||
| 4 | 20371188.1 | ||
| 5 | 20449465.2 | ||
| 6 | 20407512.1 |
相对标准偏差(RSD)为0.91％，符合中国药典的有关要求。
3.6.3方法学研究
3.6.3.1检测限
检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。取加替沙星对照品适量，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星0.0506ng、0.506ng和5.06ng的溶液。分别精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
加替沙星的检测限约为0.0506ng/ml。
3.6.3.2线性与标准曲线的绘制
精密称取加替沙星对照品，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星0.506μg、5.060μg、50.60μg、101.2μg、312.0μg、506.0μg、581.0μg和846.0μg的溶液。分别精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。其主成分峰面积依次为17207.7、177249.0、1788556.1、3512666.0、11797479.1、17358547.7、20120487.7和28676591.1。以Y为峰面积，X为进样浓度(μg/ml)，进行线性回归，得到回归方程为：Y＝191780.25+34097.44X(r＝0.9993，n＝8)。
试验结果表明：加替沙星在0.506μg/ml～846.0μg/ml的浓度范围内，线性相关性较好。
3.6.3.3供试品溶液和对照溶液浓度的确定
本品主药加替沙星的标示含量为3mg/ml，精密移取本品适量，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星0.3mg和0.6mg的溶液，作为样品溶液。分别精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。从分析结果看，后者检出杂质个数更多。选择含加替沙星0.6mg/ml的溶液作为供试品溶液，6.0μg/ml的溶液作为对照溶液。
3.6.3.4干扰因素试验
精密量取20μl磷酸二氢钠溶液(180mgNaH2PO4·2H2O→1000ml)，注入液相色谱仪，记录色谱图，见图10-4。4min前检出的色谱峰均系NaH2PO4产生，故在有关物质计算中将这组峰扣除，不作积分。
按照本品处方，配制不含主药的空白辅料溶液，按供试品溶液项下的配制方法，以磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)稀释，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，见图10-5。
结果表明：磷酸二氢钠溶液和处方中辅料对加替沙星的检测都没有干扰。
3.6.3.5溶液稳定性考察
精密量取本品适量，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星0.6mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，考察0、3、10小时的测定情况。统计主成分峰面积，结果见表15。
表15 溶液稳定性考察结果(030116批)
| 时间(hr) | 0 | 3 | 10 |
| 主成分峰面积 | 20357616.7 | 20407512.1 | 20495147.9 |
| 平均值 | 20420092.23 | ||
| RSD(％) | 0.34 | ||
结果表明，供试品溶液在10小时内较稳定。
3.6.3.6破坏性试验
本品的破坏性试验以030116批样品进行，其杂质总量以面积归一化法计算。
i酸破坏
取本品5ml，用1mol/L的盐酸溶液稀释到10ml，100℃加热2小时，取出放冷至室温。移取该溶液2ml于5ml容量瓶中，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值到中性，加磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)稀释并定容到刻度，作为供试品溶液。精密量取上述供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，见图10-6。
试验结果，与破坏前样品比较，酸破坏后的杂质个数增加了9个，杂质总量增加了7.67％。
ii碱破坏
取本品5ml，用1mol/L的氢氧化钠溶液稀释到10ml，100℃加热10小时，取出放冷至室温。移取该溶液2ml于5ml容量瓶中，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值到中性，加磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)稀释并定容到刻度，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，见图10-7。
试验结果，与破坏前样品比较，碱破坏后的杂质个数增加了10个，杂质总量增加了0.19％。
iii氧化破坏
取本品5ml，用5％过氧化氢溶液稀释到10ml，100℃加热1小时，取出放冷至室温。移取该溶液2ml于5ml容量瓶中，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)稀释并定容到刻度，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，见图10-8。
试验结果，与破坏前样品比较，氧化破坏后的杂质个数增加了20个，杂质总量增加了16.13％。
破坏性试验结果表明：该色谱条件对加替沙星专属性较好，能有效检测出主要成分及其降解产物。
3.6.4样品测定
3.6.4.1有关物质计算法
采用不加校正因子的主成分自身对照法：按规定的杂质限度，将供试品溶液稀释成与杂质限度相当的溶液作为对照溶液，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使其主成分峰高约为满量程的20％～30％。记录色谱图，测量供试品溶液色谱图上各杂质的峰面积并与对照溶液主成分的峰面积比较，计算杂质含量。
3.6.4.2样品的测定
精密量取本品，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星0.6mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星6.0μg的溶液，作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，调节仪器灵敏度，使主成分峰高约为满量程的20％～30％。再分别量取供试品溶液和对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，量取各杂质的峰面积之和不得大于对照溶液主成分峰面积(1％)。
3批样品有关物质检查结果，见表16。
表16 加替沙星滴眼液有关物质检查结果
| 实施例 | 杂质峰总面积 | 主峰面积 | 总峰面积 | 对照溶液主峰面积 | 杂质总量(％) | |
| 自身对照法 | 归一化法 | |||||
| 1 | 36153.5 | 20594748.5 | 20630902.0 | 209992.7 | 0.17 | 0.18 |
| 2 | 38351.2 | 20855980.0 | 20894331.2 | 209524.1 | 0.18 | 0.18 |
| 3 | 29474.8 | 20605242.8 | 20634717.6 | 210551.4 | 0.14 | 0.14 |
4.含量测定
4.1仪器与试药
仪器：泵：Agilent 1100
检测器：Agilent VWD紫外检测器
色谱工作站：Hs2000杭州英谱
色谱柱：Kromasil C18(5μ，250mm×4.6)
试药：加替沙星对照品：中国药品生物制品检定所提供
乙腈(色谱纯)：美国TEDIA
三乙胺(分析纯)：上海玖亿化工试剂厂
磷酸(分析纯)：南京化学试剂一厂
水：二次重蒸水
4.2色谱条件与系统适应性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶作填充剂；以三乙胺磷酸溶液[稀三乙胺溶液(2→100)，用磷酸调pH至4.5]-乙腈(85∶15)为流动相；柱温25℃；检测波长325nm。取加替沙星对照品适量，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml约含加替沙星0.6mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。理论板数按加替沙星峰计算应不低于8000；连续进样5次，其峰面积测量值的相对标准偏差(RSD)应不大于2.0％。
4.3定量限
定量限系指样品中被测物能被定量测定的最低量。取加替沙星对照品适量，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星0.0506ng、0.506ng和5.06ng的溶液，分别精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
加替沙星的定量限为5.06ng/ml。
4.4线性与标准曲线的绘制
精密称取加替沙星对照品，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星0.506μg、5.060μg、50.60μg、101.2μg、312.0μg、506.0μg、581.0μg和846.0μg的溶液，分别精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。其主成分峰面积依次为17207.7、177249.0、1788556.1、3512666.0、11797479.1、17358547.7、20120487.7和28676591.1。以Y为峰面积，X为进样浓度(μg/ml)，进行线性回归，得到回归方程为：Y＝191780.25+34097.44X(r＝0.9993，n＝8)。
试验结果表明：加替沙星在0.506μg/ml～846.0μg/ml的浓度范围内，线性相关性较好。
4.5干扰因素试验
精密量取20μl磷酸二氢钠溶液(180mgNaH2PO4·2H2O→1000ml)，注入液相色谱仪，记录色谱图，见图10-4。
按照本品处方，配制不含主药的空白辅料溶液，按供试品溶液项下的配制方法，以磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)稀释，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，见图10-5。
结果表明：磷酸二氢钠溶液和处方中辅料对加替沙星的检测都没有干扰。
4.6回收率试验
模拟处方，用加替沙星对照品配制高、中、低三个浓度的样品，分别约相当于标示量的120％、100％、80％。精密量取上述样品适量，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制供试品溶液。精密量取供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按样品含量测定项下进行回收率计算。
试验结果表明：本品在测试浓度的80％～120％范围内，平均回收率为99.69％，相对标准偏差(RSD)为0.56％，准确度较好。见表17。
表17 回收率试验结果
| 份数 | 低浓度 | 中浓度 | 高浓度 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
| 加入量(mg) | 24.68 | 24.68 | 24.68 | 31.85 | 31.85 | 31.85 | 36.77 | 36.77 | 36.77 |
| 测得量(mg) | 24.25 | 24.78 | 25.10 | 31.74 | 31.79 | 32.02 | 36.85 | 36.78 | 36.67 |
| 回收率(％) | 98.28 | 100.4 | 101.7 | 99.65 | 99.82 | 100.5 | 100.2 | 100.0 | 99.74 |
| 平均值(％) | 100.0 | ||||||||
| RSD(％) | 0.90 | ||||||||
4.7样品测定
精密称取加替沙星对照品适量，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星0.6mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取本品适量，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星0.6mg的溶液，作为供试品溶液。分别精密量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算样品的含量。
3批样品含量测定结果见表18。
表18 加替沙星滴眼液含量测定结果
| 实施例 | 1 | 2 | 3 |
| 相当于标示量的百分含量(％) | 99.87 | 101.1 | 99.71 |
4.8溶液稳定性考察
精密量取本品适量，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星0.6mg的溶液，作为供试品溶液。照样品测定项下试验，记录色谱图，考察0、3、10小时的测定结果，按外标法计算含量，见表19。
表19 测定溶液稳定性考察结果(实施例1)
| 时间(hr) | 0 | 3 | 10 |
| 相当于标示含量的百分含量(％) | 100.0 | 100.3 | 100.7 |
| 平均值(％) | 100.3 | ||
| RSD(％) | 0.35 | ||
结果表明，供试品溶液在10小时内较稳定。
4.9精密度试验
精密量取本品(实施例1)适量，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml约含加替沙星0.60mg的溶液，按样品测定项下试验，连续进样6次，以考察精密度。结果见表20。
表20 重复性试验结果(n＝6)
| 序号 | 含量(％) | 平均值(％) | RSD(％) |
| 1 | 100.0 | 100.7 | 0.91 |
| 2 | 102.4 | ||
| 3 | 101.2 | ||
| 4 | 100.1 | ||
| 5 | 100.4 | ||
| 6 | 100.3 |
结论：该色谱条件下，本品精密度良好，重复进样六次的相对标准偏差(RSD)为0.91％。
5.含量限度
本品剂型为滴眼剂，标示含量为3mg/ml，参照中国药典2000年版二部收载的诺氟沙星滴眼液及盐酸环丙沙星滴眼液项下含量限度的要求，规定本品含加替沙星(C19H22FN3O4)应为标示量的90.0％～110.0％。
实验例3
本实验例为本发明产品稳定性研究的试验资料，稳定性试验照中国药典2000年版二部附录XIXC《药物稳定性试验指导原则》进行。
1.考察项目
本品稳定性重点考察项目有性状、澄明度、含量、pH值和有关物质。
1.1有关物质检查法
精密量取本品适量，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星0.6mg的溶液，作为供试品溶液。取供试品溶液，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星6μg的溶液，作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，调节仪器灵敏度，使主成分峰高约为满量程的20％～30％。再分别量取供试品溶液和对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，量取各杂质的峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(1％)。
1.2含量测定法
精密称取加替沙星对照品适量，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星0.6mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取本品适量，用磷酸二氢钠溶液(NaH2PO4·2H2O 180mg→1000ml)配制成每1ml中约含加替沙星0.6mg的溶液，作为供试品溶液。分别精密量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
2.稳定性试验
根据中国药典2000年版二部附录XIXC的规定，对本品进行稳定性试验。
2.1加速试验
取实施例1、2、3产品，按上市包装，在25℃，相对湿度20％±2％的条件下，放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。测定结果与0时样品进行比较，结果见表21。
本发明产品按上市包装，在25℃，相对湿度20％±2％的条件下，保存6个月，各项检查均合格，与0时相比没有明显变化。
表21 加替沙星滴眼液加速试验结果
包装条件：塑料滴眼瓶；规格：8ml:24mg；贮藏条件：25℃，RH20％±2％
| 实施例 | 贮藏时间(月) | 考察项目 | ||||
| 外观色泽 | 澄明度 | PH值 | 有关物质(％) | 含量(％) | ||
| 1 | 0 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.04 | 0.18 | 99.87 |
| 1 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.02 | 0.20 | 100.3 | |
| 2 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.02 | 0.20 | 99.64 | |
| 3 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.00 | 0.22 | 100.2 | |
| 6 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.06 | 0.23 | 98.53 | |
| 2 | 0 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 5.99 | 0.18 | 101.1 |
| 1 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.02 | 0.22 | 100.3 | |
| 2 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 5.98 | 0.20 | 100.6 | |
| 3 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.00 | 0.22 | 100.0 | |
| 6 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.02 | 0.18 | 98.74 | |
| 3 | 0 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.06 | 0.16 | 99.71 |
| 1 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.04 | 0.24 | 101.8 | |
| 2 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.06 | 0.20 | 100.4 | |
| 3 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.02 | 0.22 | 99.75 | |
| 6 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.04 | 0.22 | 101.6 |
注：有关物质检查采用HPLC-不加校正因子的自身对照法；含量测定采用HPLC-外标法。
2.2长期试验
取实施例1、2、3产品，按上市包装，在25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。
考察了6个月的结果见表14-2和图14-21～26。各项检查均合格，与0时相比没有明显变化。本品按上市包装，在25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下，性质较稳定，将继续考察至3年。
表22 加替沙星滴眼液长期试验结果
包装条件：塑料滴眼瓶
规格：8ml:24mg
贮藏条件：25℃±2℃，RH60％±10％
| 实施例 | 贮藏时间(月) | 考察项目 | ||||
| 外观色泽 | 澄明度 | PH值 | 有关物质(％) | 含量(％) | ||
| 1 | 0 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.04 | 0.18 | 99.87 |
| 3 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.02 | 0.23 | 100.1 | |
| 6 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.04 | 0.22 | 99.95 | |
| 2 | 0 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 5.99 | 0.18 | 101.1 |
| 3 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.01 | 0.23 | 100.4 | |
| 6 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 5.98 | 0.21 | 100.3 | |
| 3 | 0 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.06 | 0.16 | 99.71 |
| 3 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.04 | 0.21 | 100.0 | |
| 6 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.02 | 0.21 | 99.74 | |
注：有关物质检查采用HPLC-不加校正因子的自身对照法；含量测定采用HPLC-外标法。
3.结论
综合上述各项试验结果，证明加替沙星滴眼液性质基本稳定。宜密闭，凉暗处保存，贮藏期暂定为二年。
实验例4
本实验例为实施例1产品对光的稳定性实验，说明了本发明产品对光的稳定性有所改善。
将实施例1产品在4500lx光照条件下，放置10天，检测后，再进行90天放置，对光降解产物进行HPLC测定，再经LC-MS分析降解产物含量。
仪器和试剂：
美国Hew lett Packard 1100；色谱柱Kromasil C18(250mm×4.6mm，5um)；检测器：AgilentVWD紫外检测器；乙睛(色谱纯)：美国Tedia；苯扎溴铵溶液：襟湖化工厂；三乙胺(分析纯)：上海九亿化工试剂厂；磷酸(分析纯)：南京化学试剂一厂；EDTA-Na：上海化学试剂公司，Agilent 1100LC/MSD。
HPLC流动相系统：三乙胺磷酸溶液[稀三乙胺溶液(1→100)用磷酸调节pH至4.5]-乙腈(86∶14)，柱温40℃。
测定结果见表23和图1：
表23：
| 条件 | 外观色泽 | 澄明度 | PH | 有关物质％ | 含量％ |
| 光照10天 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.02 | 0.43 | 101.7 |
| 光照10天后继续放置90天 | 比黄绿色4号浅 | 合格 | 6.02 | 0.53 | 100.1 |
图1中，11.208min杂质是通过LC-MS分析确证的一个光降解产物峰，该产物含量约为0.05％。
Claims (6)
1、一种加替沙星滴眼液，其特征在于，所述加替滴眼液每1000mL含有以下组分：
加替沙星 3.0g
乳酸 1.0-5.0ml
苯扎溴铵溶液 1.0-5.0ml
氯化钠 9.0g。
2、根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述加替沙星滴眼液每1000mL含有以下组分：
加替沙星 3.0g
乳酸 4.0ml
苯扎溴铵溶液 2.0ml
氯化钠 9.0g。
3、根据权利要求1或2所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液规格为8ml∶24mg。
4、一种加替沙星滴眼液的制备方法，其特征在于，所述方法为：精密称取加替沙星3.0g，加入先配好的乳酸1.0-4.0ml，搅拌，加入400ml注射用水，微热并搅拌，加入防腐剂苯扎溴铵溶液1.0-5.0ml，搅匀，用微孔滤膜过滤，再用少量注射用水冲洗滤膜，收集滤液和冲洗液，另精密称取注射用氯化钠9.0g，溶于200ml注射用水中，微热，搅拌使溶解，用微孔滤膜过滤，用少量注射用水冲洗滤膜；将上述含加替沙星主药及苯扎溴铵防腐剂的浓溶液加入此氯化钠溶液中，搅匀，测含量，按加替沙星0.3％浓度计算，加注射用水至950-980ml，调节PH为5.5-6.5，再用注射用水补足至1000ml；在无菌条件下，用双层0.22μm微孔滤膜过滤，灌装于灭菌的滴眼液瓶中，装量入瓶。
5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述过滤用微孔滤膜规格为0.22μm。
6、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述调节pH使用5％的盐酸和/或5％氢氧化钠溶液。
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