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CN1305473A - 抑制整联蛋白与其受体结合的n,n－二取代的酰胺 - Google Patents

抑制整联蛋白与其受体结合的n,n－二取代的酰胺 Download PDF

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CN1305473A
CN1305473A CN99807342A CN99807342A CN1305473A CN 1305473 A CN1305473 A CN 1305473A CN 99807342 A CN99807342 A CN 99807342A CN 99807342 A CN99807342 A CN 99807342A CN 1305473 A CN1305473 A CN 1305473A
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alkyl
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piperazino
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CN99807342A
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J·M·卡西尔
R·J·比迪格尔
V·O·格拉贝
S·林
R·V·马克特
B·G·拉朱
I·L·斯科特
T·P·科甘
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Encysive Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Texas Biotechnology Corp
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Abstract

本发明提供了抑制α4β1整联蛋白与其受体例如VCAM－1(血管细胞粘连分子－1)和纤连蛋白结合的方法;抑制这种结合的化合物;含有该化合物的药物活性组合物;以及该化合物或者该化合物的制剂在控制或预防与α4β1有关疾病中的应用。

Description

抑制整联蛋白与其受体结合的N,N-二取代的酰胺 与本申请有关的交叉参考文献
本申请是1998年4月16日提交的未决美国临时申请60/082019的部分继续申请。
发明领域
本申请一般来说是涉及整联蛋白与其受体例如VCAM-1(血管细胞粘连分子-1)和纤连蛋白结合的抑制。本发明还涉及抑制这种结合的化合物；含有该化合物的药物活性组合物；以及该化合物在上述或在控制或预防与α4β1有关疾病的制剂中的应用。
发明背景
当组织受到微生物侵入或者损伤时，白血细胞、也称作白细胞在炎性反应中起者主要的作用。炎性反应最重要的一个方面涉及细胞粘着。通常，白血细胞发现于整个血流循环中。然而，当组织被感染或受损伤时，白血细胞识别受侵害或受损组织，与毛细血管壁结合并通过毛细血管进入受感染的组织。这些反应是由被称作细胞粘着分子的蛋白质介导的。
有三种主要类型的白血细胞：粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。整联蛋白α4β1(对于非常晚期的抗原-4也称作VLA-4)是在单核细胞、淋巴细胞和两种亚类粒细胞：嗜曙红细胞和嗜碱细胞的表面表达的杂二聚蛋白质。该蛋白质由于能够识别并结合VCAM-1和纤连蛋白，因此在细胞粘着中起着关键的作用，纤连蛋白是与排列在毛细血管内壁的内皮细胞有关的蛋白。
在毛细血管周围组织感染或损伤后，内皮细胞表达一系列粘着分子，包括对粘结白血细胞起决定作用的VCAM-1，而白细胞是对抗感染所必需的。在与VCAM-1或纤连蛋白结合之前，白血细胞首先与某些粘着分子结合以使其流动速度减缓，并使细胞沿着活化的内皮“滚动”。然后单核细胞、淋巴细胞、嗜碱细胞和嗜曙红细胞在血管壁上通过α4β1整联蛋白与VCAM-1或纤连蛋白牢牢地结合。有证据表明，在这些白血细胞移行进入受损组织以及其最初的滚动过程中也涉及这种相互反应。
尽管白血细胞移行至损伤部位有助于对抗感染并破坏外来的物质，但是在许多情况下，这种移行会变得失控，白血细胞充溢在损伤部位、引起大面积组织损伤。因此，能够阻断该进程的化合物可用作治疗剂。所以这些化合物适用于开发能够防止白血细胞与VCAM-1和纤连蛋白结合的抑制剂。
通过抑制α4β1可以治疗一些疾病，这些疾病包括、但不限于动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、气喘、变应性变态反应、多发性硬化、狼疮、炎性肠疾病、移植物排斥、接触性过敏和Ⅰ型糖尿病。除了在某些白血细胞上发现了α4β1之外，还在各种癌细胞包括白血病、黑素瘤、淋巴瘤和肉瘤细胞中发现有α4β1。这就提示涉及α4β1的细胞粘着可能与某些癌的转移有关。因此，α4β1结合的抑制剂还适用于治疗某些类型的癌。
抑制α4β1与蛋白质结合的肽的分离与纯化公开于U.S.5,510,332中。在WO 95/15973、EP 0341 915、EP 0422938 A1、U.S.5,192,746和WO96/06108中公开了抑制结合的肽。在WO 96/22966、WO 98/04247和WO 98/04913中公开了适用于抑制和预防细胞粘着以及细胞粘着介导的疾病的新的化合物。
因此，本发明提供了抑制α4β1结合的新化合物以及含有这些新化合物的药物组合物。
发明概述
本发明涉及式Ⅰ的新化合物及其盐
Figure A9980734200091
式Ⅰ其中A选自O、S和NR6；
E选自CH2、O、S和NR7；
J选自O、S和NR8；
S和t各自为0-3的整数；
T选自C(O)和(CH2)V，其中V是0-3的整数；
L选自O、NR9、S和(CH2)W，其中W是0或1的整数；
M选自C(R10)(R11)和(CH2)V，其中V是0-3的整数；
X选自CO2B、PO3H2、SO3H、OPO3H2、C(O)NHC(O)R12、C(O)NHSO2R13、
四唑基和氢；
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地
选自氢、烷基、环烷基、芳基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、环
烷基烷基，烷氨基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基
和烷基杂环基；
其中R1和R2结合在一起可以形成环；
R3和R4结合在一起可以形成环；
R5和R9结合在一起可以形成环；
R10和R11结合在一起可以形成环。
优选的式Ⅰ化合物是，其中M是C(R10)(R11)；X是CO2B；A是NR6；E是NR7；每个J是0；S和t各自是1；R1、R2和R5独立地为芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基烷基杂环基、杂环基烷基或烷基；R3和R4为氢、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基或烷基；和R6和R7独立地为氢或低级烷基。
尤其优选的化合物是下式Ⅱ所示化合物及其盐式Ⅱ其中A选自O、S和NR6；E选自CH2、O、S和NR7；每个J是独立地选自O、S和NR8；T选自C(O)和(CH2)V，其中V是0或1的整数；L选自O、NR9、S和(CH2)W，其中W是0或1的整数；S和t各自独立地为0-3的整数；
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自氢、
烷基、环烷基、芳基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基烷基，
烷氨基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基和烷基杂
环基；
其中R1和R2结合在一起可以形成环；
R3和R4结合在一起可以形成环；
R5和R9结合在一起可以形成环；
R10和R11结合在一起可以形成环。优选的通式Ⅱ化合物是，其中
A是NR6；
E是NR7；
每个J各自是O；
S和t是1；
R1和R2是芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基或烷基；
R3和R4是氢、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基或烷基；
R6、R7、R10、R11和B是氢或低级烷基；和
R5是芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基或烷基。
更优选通式Ⅲ的化合物：
其中取代基，以及优选的化合物如通式Ⅱ中的定义。特别优选的化合物及其药用盐、旋光异构体和前药有以下取代基：R1和R2独立地选自芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基和烷基；R5选自芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基和烷基；R6和R7独立地选自氢和低级烷基；B、R10和R11独立地为氢或低级烷基；和R3和R4独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基和烷基。
优选的化合物是：(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((((1S)-1-((二(2-噻吩基甲基)氨基)羰基)戊基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((((1S)-1-{[(1,3-噻唑-2-基甲基)(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-4-吗啉代-4-氧丁酸；(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-2,2-二甲基丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二烯丙基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二异丁基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[({(1S)-1-{[二(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((((1S)-1-((二(2-噻吩基甲基)氨基)羰基)戊基)氨基)羰基)(甲基氨基)丙酸，(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸，(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-噻吩基磺酰基)哌嗪基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸。
本发明还涉及药物组合物，该组合物含有生理上可接受的稀释剂和至少一种本发明的化合物。
本发明还涉及抑制α4β1整联蛋白与VCAM-1结合的方法，该方法包括将表达α4β1整联蛋白的细胞在有效抑制量的本发明化合物存在下与表达VCAM-1的细胞接触。VCAM-1可以存在于血管内皮细胞、抗原呈递细胞或其他类型细胞表面。α4β1可以存在于白血细胞例如单核细胞、淋巴细胞、粒细胞；干细胞；或任何其他天然表达α4β1的细胞。
本发明还提供了由α4β1结合介导的疾病的治疗方法，该方法包括给患者单独施用或以制剂的形式施用有效量的本发明化合物。
发明详述
术语的定义
本文所用术语＂烷基＂是指具有最多10个、优选最多6个、更优选最多4个碳原子的的直链或支链、饱和或不饱和碳链。该术语包括链烯基和链炔基。＂低级烷基＂是指C1-C6烷基。
本文所用术语＂环烷基＂是指具有3-10个碳原子和1-3个环的脂族环系，包括、但不限于环丙基、环戊基、环己基、降冰片烷基、和金刚烷基等。环烷基可以是未取代的或者被1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代：低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、卤素、巯基、硝基、酰基(carboxaldehyde)、羧基，烷氧羰基和酰胺基(carboxamide)。该术语也包括环烯基和环炔基。
本文所用术语＂环烷基烷基＂是指带有低级烷基的环烷基，包括但不限于环己基甲基。
本文所用术语＂卤＂或＂卤素＂是指I、Br、Cl或F。
本文所用术语＂卤代烷基＂是指带有至少一个卤素取代基的低级烷基，例如氯甲基、氟乙基、三氟甲基和五氟乙基等。
本文所用术语＂烷氧基＂是指RaO-，其中Ra是低级烷基。烷氧基的实例包括、但不限于乙氧基、叔丁氧基等。
本文所用术语＂烷氧基烷氧基＂是指RbO-RcO-，其中Rb是如上所定义的低级烷基，并且Rc是亚烷基，其中亚烷基是-(CH2)n-，其中n是1-6的整数。烷氧基烷氧基的典型实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。
本文所用术语＂烷氨基＂是指RdNH-，其中Rd是低级烷基，例如乙氨基、丁氨基等。
本文所用术语＂羧基＂是指羧酸基-C(O)OH。
本文所用术语＂氨基＂是指H2N-。
在本文中，术语＂芳基＂是指碳环芳基，例如苯基、萘基、茚基、2,3-二氢化茚基、蒽基等。
本文所用术语＂杂环基＂是指在环中具有一个或多个氧、氮或硫原子的芳族或非芳族环基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异恶唑基、异噻唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、IH-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和phenoxizinyl、四氢呋喃糖基、四氢吡喃糖基、哌啶基、哌嗪基等。
本文所用术语＂杂环基烷基＂是指带有低级烷基的杂环基，包括、但不限于2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基和2-(1-哌啶基)乙基。
本文所用术语＂烷基杂环基＂是指带有杂环基的烷基，包括、但不限于2-甲基-5-噻唑基、2-甲基-1-吡咯基和5-乙基-2-噻吩基。
当上述芳基、烷基、环烷基或杂环基存在取代基时，其合适的取代基包括直接连接或通过合适的连接部分连接的醇、胺、杂原子、或者芳基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、环烷基或杂环基的任何组合。连接部分通常是1-3个原子的短链，其中含有C、C=O、CO2、O、N、或S、S=O、SO2的任何组合，例如醚、酰胺、胺、脲、硫酰胺、氨磺酰等。
例如，上述式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中的R1和R2可以独立地是、但不限于苯基、异丁基、正丁基、2-噻吩基甲基、1,3-噻唑-2-基甲基、苄基、噻吩基、3-吡啶基甲基、3-甲基-1-苯并噻吩-2-基、烯丙基、异丁基、3-甲氧基苄基、丙基、2-乙氧基乙基、环丙基甲基、4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)苄基、2-吡啶基乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、1H-苯并咪唑-2-基、4-哌啶基甲基、3-羟基-4-甲氧基苄基、4-羟基苯乙基、4-氨基苄基、苯磺酰基甲基、异丙基或2-氧代-1-吡咯烷基。
R1和R2可以连接在一起形成环例如4-(2-噻吩基甲基)哌嗪子基、4-(3-噻吩基甲基)哌嗪子基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基、4-(2-噻吩基羰基)哌嗪子基、4-(2-噻吩基磺酰基)哌嗪子基或4-((苄氧基)羰基)哌嗪子基。
R3与R4可以连结在一起形成环例如环丙基、环戊基、环丁基、环己基、4-哌啶基和4-四氢吡喃基等。
R5与R9可以连结在一起形成环例如吡咯烷子基、1-哌啶子基、4-甲基-1-哌嗪子基、4-乙酰基-1-哌嗪子基和4-吗啉代等。
R10与R11可以连结在一起形成环例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
上述式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中的R5可以是、但不限于1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1-萘基、噻吩基、4-异丁氧羰基苯基、2,6-二甲基苯基、烯丙氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-丁氧基苯基、1-苯并呋喃-2-基、2-噻吩基甲基、苯基、甲基硫基(sulfanyl)、苯基硫基、苯乙基硫基、4-溴-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基或4,5-二氢-1,3-恶唑-2-基。
上面式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中的R3和R4可以是、但不限于氢、丁基、苄基、苄氧基甲基、苄硫基甲基、苯基硫基甲基、苄基硫基甲基、乙基硫甲基、甲基硫基乙基、乙基硫基甲基、甲基或羧乙基。
缩写
在反应方案和实施例中所用的缩写如下：BOC表示叔丁氧羰基；EtOAc表示乙酸乙酯；DMF表示二甲基甲酰胺；THF表示四氢呋喃；Tos表示对甲苯磺酰基；DCC表示二环己基碳化二亚胺；HOBT表示1-羟基苯并三唑；TFAA表示三氟乙酸酐；NMM表示N-甲基吗啉；DIPEA表示二异丙基乙胺；DCM表示二氯甲烷；LHMDS表示六甲基二硅烷锂；NaHMDS表示六甲基二硅烷钠；CDI表示1,1＇-羰基二咪唑和TBS表示TRIS-缓冲的盐水；氨基酸的缩写如下：C表示L-半胱氨酸；D表示L-天门冬氨酸；E表示L-谷氨酸；G表示甘氨酸，H表示L-组氨酸；I表示L-异亮氨酸；L表示L-亮氨酸；N表示L-天冬酰胺；P表示L-脯氨酸；Q表示L-谷氨酸；S表示L-丝氨酸；T表示L-苏氨酸；V表示L-缬氨酸和W表示L-色氨酸。
在反应方案1-6中给出了可用于合成通式化合物的方法实例。有关本发明典型化合物制备的详细描述阐述于下面的实施例中。反应方案1
Figure A9980734200171
反应方案2
Figure A9980734200181
反应方案3
反应方案4
反应方案5
Figure A9980734200201
反应方案6
本发明化合物可以以无机酸或有机酸的可药用盐形式使用。短语＂可药用盐＂是指那些在合理的医学判断范围内、适用于与人和低级动物的组织接触、而不具有过分毒性、刺激性、变应性反应等、并具有合理的有益/危险比例的那些盐。可药用盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences.1977,66:1 et seq中详细描述了可药用盐。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程就地制备，或者通过使游离碱与合适的有机酸反应单独制备。典型的酸加成盐包括、但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、葡萄糖酸氢盐(digluconate)、甘油磷酸盐、偏硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐，氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐，新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。再者，碱性含氮基团可以用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤例如甲基-、乙基-、丙基-和丁基-氯、溴和碘；二烷基硫酸酯例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物例如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-和硬脂基-氯、溴和碘；芳烷基卤例如苄基溴和苯乙基溴等。由此得到水溶性或油溶性或可分散的产品。可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸。琥珀酸和柠檬酸。
通过含羧酸的部分与适宜的碱例如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应，可以在本发明化合物的分离和纯化过程中就地制备碱加成盐。可药用盐包括、但不限于碱金属或碱土金属阳离子例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等以及无毒的季铵和胺阳离子包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。其他适用于形成碱加成盐的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪等。
本发明化合物的局部给药剂型包括粉末、喷雾剂、软膏和吸入剂。在无菌条件下，将活性化合物与可药用载体和任何必需的防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂混合。眼用制剂、眼用软膏、粉末和溶液也包括在本发明的范围之内。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量可以改变，以针对具体患者、给药组合物和给药方式得到有效达到所需治疗反应的活性化合物用量。所选择的剂量取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗疾病的严重程度以及状况和患者先前接受治疗的历史情况。然而，从低于所需量的化合物剂量开始至达到所需治疗效果、以及逐渐增加剂量直至达到所需治疗效果，这是本领域专业人员的常识。
当用于上述或其他治疗时，可以使用治疗有效量的本发明的一种化合物，该化合物可以以纯的形式、或者以可药用盐、酯或前药的形式使用，如果这些形式存在的话。或者，该化合物可以以含有与一种或多种可药用赋形剂结合的该化合物的药物组合物给药。短语本发明化合物的＂治疗有效量＂是指足以适用于任何医学治疗的合理有益/危险比治疗疾病的化合物的量。但是，应该理解，本发明化合物和组合物的总日剂量将由医生在合理的医学判断范围之内决定。对于具体患者的具体治疗有效剂量将根据各种因素变化，这些因素包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食状况；给药时间、给药途径、和所用具体化合物的排泄速度；治疗的持续时间；联合治疗中所用的药物或者与所用具体化合物的一致性；以及医学领域中公知的类似因素。例如，从低于所需量的化合物剂量开始至达到所需治疗效果、以及逐渐增加剂量直至达到所需治疗效果，这是本领域专业人员的常识。
本发明化合物对人或低级动物给药的总日剂量可以是约0.0001至约1000mg/kg/天。对于口服给药来说，更优选的剂量可以是约0.001至约5mg/kg/天。如果需要，该有效日剂量可以分成多次剂量给药；因此，单次剂量组合物可以含有该总量或者其多次剂量组成该日剂量。
本发明还提供了药物组合物，该组合物含有与一种或多种无毒可药用载体配制在一起的本发明化合物。该药物组合物尤其可以配制成口服的固体或液体剂型、非肠道注射剂或直肠给药剂型。
本发明的药物组合物可以对人或其他哺乳动物经口服、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉末、软膏或滴剂形式)、颊或者以口腔或鼻喷雾剂给药。本文所用术语＂非肠道＂是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射或输注在内的给药方式。
另一方面，本发明提供了药物组合物，该组合物含有本发明的成分和生理耐受的稀释剂。本发明包括与一种或多种无毒的生理耐受或可接受的稀释剂、载体、辅剂或赋形剂一起配制成组合物的上述一种或多种化合物，在本文中上述稀释剂、载体、辅剂和赋形剂统指非肠道注射液、鼻内给药系统、口服给药固体或液体剂型、直肠或局部给药剂型等的稀释剂。
该组合物还可以借助冠内斯滕特氏印模膏(intracoronary stent，一种由细丝网组成的管状装置)或借助可生物降解的聚合物、通过导管在目的位点局部给药。该化合物还可以与配体例如抗体配合以便靶向定位释放。
适用于非肠道注射液的组合物可以含有生理可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及可以重新配制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(例如橄榄油)、可注射的有机酯例如油酸乙酯及其适宜的混合物。
这些组合物还可以含有辅剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过各种杀菌和杀真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸等可以确保预防微生物的作用。包括等渗剂例如糖、氯化钠等也是可取的。通过使用吸收延迟剂例如单硬脂酸铝和明胶可以使可注射的药物剂型的吸收延长。
除了活性化合物之外，悬浮液可以含有悬浮剂例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。
适合的流动性可以例如通过使用涂覆材料如卵磷脂，通过在分散液情形下维持所需粒径和通过使用表面活性剂来维持。
在某些情况下，为了延长药效，需要减缓药物从皮下或肌内注射液中的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶形或非晶形物质的液体悬浮液实现。因而，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度取决于结晶的大小和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮在油性赋形剂中实现非肠道给药剂型的延迟吸收。
通过将药物在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚糖脂(polyglycolide)中形成微囊包封的基质，制备可注射的储药剂型。根据药物与聚合物的比例和所用具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速度。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将药物载入机体组织相容的脂质体或微乳中，制备储药型可注射制剂。
可注射的制剂可以是无菌的，例如经细菌固定滤器过滤、或者向使用前可溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射基质中的无菌固体组合物剂型中加入灭菌剂。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在该固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性可药用赋形剂或载体例如柠檬酸钠、或磷酸二钙和/或下列组分混合：a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂(humectant)例如甘油；d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液延迟剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂(wetting agent)例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土和i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。如果是胶囊、片剂和丸剂，在剂型中还可以含有缓冲剂。
类似形式的固体组合物还可以作为软和硬填充明胶胶囊的充填剂使用，使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
可以将片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型包衣或包壳，例如药物制剂领域公知的肠溶衣和其他包衣。它们可以选择性地含有遮光剂，并且还可以制成仅仅或者优选在肠道的某些部位、选择性地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋成分的实例包括聚合物质和蜡。
如果需要，还可以将活性化合物与上面提及的一种或多种赋形剂制成微囊形式。
口服液体剂型包括可药用的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油，花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
直肠或阴道给药组合物优选为栓剂，它可以通过将本发明的化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或在室温为固体、而在体温为液体、因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物的栓剂蜡混合制成。
本发明的化合物还可以以脂质体形式给药。正如本领域已知的，脂质体通常是由磷脂或其他脂类物质制成的。脂质体由分散在水性基质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用任何可形成脂质体的无毒、生理可接受和可代谢的类脂物。除了本发明化合物之外，脂质体形式的本发明组合物可以含有稳定剂、防腐剂和赋形剂等。优选的类脂物是单独或结合使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆硷(卵磷脂)。
脂质体的制备方法是本领域已知的。参见例如Prescott,Ed.,Methods inCell Biology,VolumeⅪⅤ,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33 etseq。
本文所用术语＂可药用前药＂表示如下所述的本发明化合物的前药：它们是在合理的医学判断范围内，适用于与人和低级动物的组织接触、而不具有过分毒性、刺激性、变应性反应等，并具有合理的有益/危险比例，对其目的应用有效，以及如果可能的话、两性离子形式的本发明化合物。通过例如在血液中水解，本发明的前药可以在体内迅速转化成上述通式的母体化合物。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,V.14 of theA.C.S.Symposium Series以及在Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers inDrug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中进行了全面的讨论，上述文献引入本文作为参考。
给哺乳动物施用的、通过体内转化形成本发明化合物的不同化合物也将包括在本发明范围之内。
本发明化合物可以以其中存在不对称或手性中心的立体异构体形式存在。根据手性碳原子周围取代基的构型，这些立体异构体是＂R＂或＂S＂构型。本发明将包括各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体以及对映体或非对映体的混合物。通过以下方法可以制备本发明化合物的立体异构体：由含有不对称或手性中心的市售原料进行合成，或者制备外消旋混合物、然后采用本领域专业人员公知的方法进行拆分。这些拆分方法是例如(1)将对映体的混合物附加在手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得混合物，并从助剂上释放出旋光纯的产物，或者(2)在手性色谱柱上直接分离旋光对映体混合物。
本发明化合物可以以非溶剂化的和溶剂化的形式存在，包括水合物形式例如半水合物。通常，对于本发明的目的而言，具有可药用溶剂例如水和乙醇等的溶剂化物形式与非溶剂化物形式的是等同的。
另一方面，本发明涉及抑制α4β1整联蛋白与VCAM-1结合的方法。本发明的方法可以在体外或体内使用。按照本发明的方法，将表达α4β1整联蛋白的细胞在有效抑制量的本发明化合物存在下与表达VCAM-1的细胞接触。
表达α4β1整联蛋白的细胞可以是天然存在的白血细胞、肥大细胞、或其他类型的在细胞表面天然表达α4β1的细胞、或是用含有编码α4β1整联蛋白的多核苷酸(例如基因组DNA或cDNA)的表达载体转染的细胞。特别优选的是，α4β1整联蛋白存在于白血细胞例如单核细胞、淋巴细胞或粒细胞(例如嗜曙红细胞或嗜碱细胞)的表面。
表达VCAM-1的细胞可以是天然存在的细胞(例如内皮细胞)或是用含有编码VCAM-1的多核苷酸的表达载体转染的细胞。表达VCAM-1的转染细胞的制备方法是本领域公知的。
如果VCAM-1存在于细胞表面，则VCAM-1的表达更好地是由炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子-α、白介素-4和白介素-1β引起。
如果表达α4β1整联蛋白和VCAM-1的细胞是活的生物，则以对活的生物有效的量施用本发明化合物。优选的是，该化合物以本发明药物组合物的形式给药。本发明的方法特别适用于治疗与白血细胞向受损组织失控迁移有关的疾病。这类疾病包括、但不限于气喘、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、变应性变态反应、多发性硬化、狼疮、炎性长疾病、移植物排斥、接触性过敏、Ⅰ型糖尿病、白血病和脑癌。优选通过血管内、皮下、鼻内、透皮或口服给药。
本发明还提供了选择性抑制α4β1整联蛋白与蛋白结合的方法，该方法包括将整联蛋白在有效抑制量的本发明化合物存在下与所述蛋白接触。优选的是，α4β1整联蛋白在细胞表面表达，该细胞可以是天然存在的细胞或是经转化表达α4β1整联蛋白的细胞。
与α4β1整联蛋白结合的蛋白可以在细胞表面或是在部分细胞外基质上表达。特别优选的蛋白是纤连蛋白或侵染素。
在下面的实施例中详细描述了本发明化合物抑制结合的能力。除非在所附的权利要求书中另外指明，这些实施例是用于描述优选的实施方式和本发明的应用，而不是意在限制本发明。
实施例1(9S,13S)-13-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-9-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3,11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4,10,12-三氮杂十五烷-15-酸(6)的合成步骤1：将噻吩-2-甲胺(1.36ml,13.26mmol)溶于甲醇(20mL)中。向此溶液中加入苯甲醛(1.34mL,13.26mmol)、氰基氢硼化钠(832mg,13.26mmol)和2滴乙酸。在室温下搅拌反应物24小时。减压浓缩反应混合物，然后溶于乙酸乙酯(500ml)。用水(200ml)、饱和碳酸氢钠(200ml)和盐水(200ml)洗涤有机层。硫酸镁干燥有机溶液并减压浓缩。残余物经硅胶冲洗，乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脱，得到化合物1(1.305g,48％)。步骤2：将化合物1(50mg,0.246mmol)和Na-BOC-Ne-Cbz-L-赖氨酸(94mg,0.246mmol)溶于DMF(3ml)，向其中加1,3-二环己基碳二亚胺(61mg,0.295mmol)并在室温下搅拌反应物过夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，用水(2×100ml)洗涤此溶液，硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶冲洗，乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脱，得到化合物2(127mg,91％)。步骤3：将化合物2(120mg,0.212mmol)溶于在二噁烷中的2N HCl(4mL)，室温搅拌3小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯(150ml)并用饱和碳酸氢钠(150ml)洗。硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，得到化合物3(90mg,92％)。步骤4：将化合物3(85mg,0.18mmol)和4(71mg,0.18mmol)溶于THF(2mL)和二氯甲烷(2ml)的混合物中。加三乙胺(0.03ml,0.18mmol)并于室温下搅拌反应物过夜。以乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，用0.5N NaOH水溶液(5×25ml)洗此溶液，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到化合物5(119mg,92％)。步骤5：将化合物5(110mg,0.154mmol)溶于甲醇(2ml)、水(2ml)和THF(1ml)的混合物中。加氢氧化锂(13mg,0.31mmol)并于50℃下加热反应混合物过夜。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用0.5N HCl水溶液(50ml)洗此溶液，硫酸镁干燥，减压浓缩。反相HPLC提纯(C18，水∶乙腈+0.1％TFA，梯度20-60％乙腈30分钟，254nm检测)，得化合物6(10mg,9％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.25-7.35(m,10H),6.7-7.0(m,6H),5.9(m,2H),5.0-5.1(m,4H),4.4-4.7(m,4H),2.9-3.0(m,2H),2.6-2.8(m,2H),1.1-1.6(m,6H).
实施例23-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-丁氧基苯基)丙酸(12)的合成步骤1：将(1S,2R,5S)-(+)基(R)-对甲苯亚磺酸酯(0.59g,2.0mmol)溶解在THF(5ml)中，并在氮气气氛下冷却至-78℃。通过滴加入N,N-二(三甲硅烷基)酰胺锂(3.0ml,1.0M在THF中)处理。滴加完成后，移去冷却浴和在室温下搅拌此混合物5小时。将溶液冷却至0℃并通过注射器加入噻吩-2-甲醛(0.37ml,4.0mmol)，随后迅速加入氟化铯粉末(0.61g,4.0mmol)。将得到的悬浮液在室温下搅拌18小时。以饱和的氯化铵水溶液骤停反应和以乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相和硫酸钠干燥。过滤有机溶液和减压浓缩。通过快速色谱提纯残余物(硅胶，14∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到化合物7(0.30g,67％)。步骤2：将N,N-二(三甲硅烷基)酰胺钠(1.4ml,1.0M在THF中)冷却至-78℃并滴加乙酸乙酯(0.14ml,1.4mmol)处理。15分钟后，沿烧杯壁缓慢加入乙醚(4.2ml)，接着加入化合物7的乙醚(3.6ml)溶液。将混合物维持在-78℃5小时，然后以饱和的氯化铵水溶液骤停反应并温热至室温。以乙酸乙酯(三次)萃取反应混合物。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥。过滤和减压浓缩。通过快速色谱提纯残余物(硅胶，梯度洗脱6∶1-3∶1-2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到化合物8(0.259g,80％产率和78％转化率)。步骤3：将化合物8(0.259g,0.827mmol)溶解在无水甲醇(3.3ml)中，冷却至0℃，并滴加三氟乙酸(0.127ml,1.65mmol)。将此混合物在0℃搅拌2.5小时，然后减压浓缩。将残余物分配在乙醚和2N HCl中。将水层倒入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中，并以二氯甲烷洗涤两次。用盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥。过滤和减压浓缩，得到化合物9(0.119g,72％)，为澄清油状物，无需提纯直接使用。步骤4：将化合物9(0.119g,0.598mmol)溶解在二氯甲烷中，以1,1’-羰基二咪唑(0.097g,0.60mmol)处理。室温下搅拌30分钟后，加入化合物10(0.19g,0.60mmol)并将此溶液在室温下搅拌过夜。以二氯甲烷稀释反应混合物和以2N HCl、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤。硫酸钠干燥有机相，过滤和减压浓缩。通过快速色谱提纯残余物(硅胶，梯度洗脱3∶1-2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到化合物11(0.26g,79％)。步骤5：将化合物11(0.26g,0.48mmol)溶解在3∶1THF∶水(1.9ml)和甲醇(0.5ml)中。在室温下加入氢氧化锂一水合物固体(0.030g,0.72mmol)。4小时后，用水稀释混合物和以乙醚萃取。弃去醚层，水层以过量的2N HCl酸化。以乙酸乙酯萃取酸化的水层两次和合并萃取液。用水和盐水洗涤有机层和硫酸钠干燥。过滤和减压浓缩有机溶液，得到化合物12(0.23g,92％)。
         1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.25(br.S,1H),7.47(dd,J=1.1,5.1Hz,1H),7.42(dd,J=1.1,5.1Hz,1H),7.35(dd,J=1.4,5.1Hz,1H),7.07(d,J=3.3Hz,1H),7.00(m,2H),6.93(m 3H),6.65(d,J=8.8Hz,1H),6.43(d,J=8.8Hz,1H),5.29(dd,J=7.1,15.4Hz,1H),4.92(d,J=16.5HZ,1H),6.68(m,3H),4.56(d,J=15.0Hz,1H),2.75(d,J=7.0Hz,2H),1.46(m,2H),1.18(m,4H),0.78(t,J=7.0Hz,3H).
实施例3(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)丙酸钠盐(19)的合成步骤1：向在无水THF(30ml)中的N-t-Boc-天冬氨酸-β-甲酯(6.0g,24.2mmol)的溶液中加入三乙胺(5.2ml,36.4mmol)。将反应混合物冷却至0℃，以氯甲酸异丁基酯(3.6g,26.2mmol)处理，然后在0℃搅拌1小时。过滤冰冷却的溶液，然后以重氮甲烷(100mmol)的乙醚(75ml)溶液处理。低温搅拌1小时后，向反应中通氮气以除去过量的重氮甲烷。浓缩得到13(4.5g)，无需进一步提纯直接使用。步骤2：将重氮酮13(4g,14.7mmol)溶解在乙醚(20ml)中。将反应混合物冷却至-30℃，然后以48％HBr水溶液(5ml)处理。当持久的黄色形成时，以乙酸乙酯稀释和用水洗涤。硫酸镁干燥有机溶液并浓缩。色谱提纯(硅胶，3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到化合物14(3.5g,74％)。步骤3：向14(1g,3.0mmol)的无水THF(7ml)溶液中加入三乙胺(0.45g,4.5mmol)和硫代乙酰胺(0.23g,3.3mmol)。在50℃下搅拌反应混合物30分钟，然后减压浓缩。通过色谱提纯粗产物(硅胶，35％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到化合物15(0.92g,60％)。步骤4：将化合物15(800mg,2.5mmol)溶解在二恶烷(3ml)中，并加入4.0M HCl的二噁烷溶液(3ml)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后减压浓缩。得到化合物16(580mg,78％)，无需进一步提纯直接使用。步骤5：将化合物16(300mg,1.40mmol)悬浮于无水THF(5ml)中，然后加入二异丙基乙胺(0.40ml,2.8mmol)。以氨基甲酸酯17(700mg,1.6mmol)处理反应混合物，在室温下搅拌反应物3小时。以乙酸乙酯稀释反应混合物，5％NaOH水溶液萃取，然后硫酸镁干燥有机层。浓缩和提纯(硅胶，1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到化合物18(175mg,65％)。步骤6：将化合物18(100mg,0.18mmol)溶解在THF(2ml)中，然后加入氢氧化钠(7.0mg,0.18mmol)的水(1ml)溶液。在45℃下搅拌反应混合物2小时。冻干粗反应物，得到化合物19，为黄色固体。
                1HNMR(400MHz,MeOH-d4):δ0.85
(m,3H),1.42(m,4H),1.48(m,2H),2.65(s,3H),2.80(m,1H),3.05(m,1H),
3.65(s,3H),4.95(m,1H),5.30(m,1H),5.63(m,1H),5.85(m,1H),6.90(s,
1H),7.25(m,4H),7.30(m,2H).
实施例45-[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]-5-氧代-3-苯基戊酸(20)的合成
向化合物10(0.30g,1.0mmol)和3-苯基谷氨酸(214mg,1.1mmol)的无水DMF(8ml)溶液中加入DCC(225mg,1.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和5％HCl中。硫酸镁干燥有机层和减压浓缩。色谱提纯(硅胶，2％甲醇在乙酸乙酯中)，得到化合物20(80mg,52％)。                                 1H
NMR(400MHz,MeOH-d4):δ0.89(m,3H),0.95(m,4H),1.30(m,2H),2.85
(m,1H),2.95(m,2H),3.83(m,1H),4.6-4.8(m,4H),5.00(m,1H),6.95(m,
4H),7.22(m,5H).
实施例5(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-2,2-二甲基丙酸(25)的合成步骤1：在0℃下,通过注射器向异丁酰氯(47g,0.44mol)的二氯甲烷(75ml)和叔丁醇(75ml)溶液中缓慢加入吡啶(39.3ml,486mmol)。将混合物温热至室温，搅拌过夜，以二氯甲烷(400ml)稀释和以水、盐酸(2N，两次)、水(两次)和饱和碳酸氢钠洗涤。硫酸镁干燥有机相和过滤。在不加热下减压浓缩滤液。将得到的油状物简单蒸馏，收集沸点为128-129℃的馏分，得到叔丁基异丁酸酯，21(35.9g,56％)。步骤2：将在THF(5.0ml)的胡椒醛(751mg,5.0mmol)溶液在氮气气氛下冷却至0℃，通过注射器加入二(三甲硅烷基)酰胺锂(在1.0M THF溶液中5.0ml,5.0mmol)。将所得混合物在0℃搅拌15分钟，然后温热至室温。此TMS-醛亚胺溶液直接用于下面步骤。步骤3：将在THF(10ml)中的二异丙基胺(0.84ml,6.0mmol)溶液在干燥氮气气氛下冷却至-78℃，通过注射器加入丁基锂(在1.6M己烷溶液中3.75ml,6.0mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌15分钟，然后在20分钟内，通过套管沿杯壁滴加入化合物21(721mg,5.0mmol)的THF(10ml)溶液，以THF(1ml)漂洗。将此混合物在-78℃搅拌15分钟，然后在15分钟内，通过套管沿杯壁滴加入步骤2制得的TMS-醛亚胺溶液，以THF(1ml)漂洗。将得到的混合物在24小时中逐渐温热至室温，然后以盐酸(20ml,2N)骤停反应，立即加入乙酸乙酯。用水(两次)、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤混合物，硫酸镁干燥有机相和过滤。减压浓缩滤液和通过硅胶色谱提纯残余物，以3∶2→1∶1→1∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到β-内酰胺22(226mg,21％)，为白色固体。步骤4：将在二氯甲烷(12ml)中的胺10(770mg,2.39mmol)溶液在干燥氮气气氛下冷却至0℃，通过注射器加入三乙胺(0.50ml,3.6mmol)和氯甲酸苯酯(0.37ml,3.0mmol)。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后以7∶3己烷∶乙酸乙酯稀释和以水(两次)和盐水洗涤。硫酸镁干燥有机相和过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱提纯残余物，以4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到氨基甲酸酯23(907mg,86％)，为无色油状物。步骤5：将在THF(5.3ml)的β-内酰胺22(117mg,0.53mmol)溶液在干燥氮气气氛下冷却至-45℃，通过注射器加入丁基锂(0.33ml,1.6M己烷溶液，0.53mmol)。将所得混合物在-45℃搅拌15分钟，然后在-45℃下，干燥氮气气氛下，通过套管迅速加入氨基甲酸酯23(293mg,0.66mmol)的THF(1.3ml)溶液，以THF(1ml)漂洗。在1小时内，将得到的混合物温热至0℃，然后以冰醋酸(0.5ml)的水(5ml)溶液骤停反应，立即以1∶1己烷∶乙酸乙酯混合物和水稀释。以水(两次)、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤有机相。硫酸镁干燥有机相和过滤。减压浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱提纯，以4∶1→3∶1，最后13∶7的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到β-内酰胺24(主要是极性非对映异构体，106mg,35％)，为无色油状物。步骤6：在室温下，向β-内酰胺24(73mg,0.13mmol)的THF(1.5ml)溶液中加入氢氧化锂(27mg,0.65mmol)的水(0.75ml)溶液。将混合物在室温下搅拌24小时，以HCl酸化和用乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥和过滤。减压浓缩滤液，得到化合物25(78mg,100％)，为淡黄色粉末。
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3):δ0.73(t,J=6.8Hz,3H),1.01(s,3H),1.02(s,3H),1.05-1.53(m,6H),4.63(m,4H),4.86(d,J=10.2Hz,1H),4.94(d,J=16.9Hz,1H),5.96(s,1H),5.97(s,1H),6.52(d,J=8.1Hz,1H),6.66(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=1.5Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),6.95(dd,J=5.1,3.3Hz,1H),7.01(m,2H),7.05(d,J=2.9Hz,1H),7.43(m,1H),7.47(m,1H).
实施例6(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[{[((1S)-1-{[二(2-噻吩甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}(甲基)氨基]丙酸(30)的合成步骤1：在干燥的氮气气氛下，室温下，向化合物26(513mg,1.93mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三乙胺(0.32ml,2.3mmol)和二叔丁基碳酸氢酯(443mg,2.03mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，以7∶3己烷∶乙酸乙酯混合物稀释和以HCl(2N)、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。硫酸镁干燥有机相和过滤。接着减压浓缩滤液，得到N-叔丁氧羰基-β-氨基酯27(743mg)，为浅黄色油状物。此物质含4-5％二叔丁基碳酸氢酯，但无需进一步提纯。步骤2：在干燥的氮气气氛下，室温下，向化合物27(370mg,1.01mmol)的THF(10ml)溶液中，通过注射器加入二(三甲硅烷基)酰胺钾(4.04ml的0.50M甲苯溶液，2.02mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌15分钟，然后通过注射器迅速加入碘甲烷(0.25ml,4.04mmol)。将此混合物在室温下搅拌30分钟，以HCl(2N)骤停反应，立即以3∶2己烷∶乙酸乙酯稀释。水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥和过滤。减压浓缩滤液和将残余物通过硅胶色谱提纯，以17∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到N-甲基-N-叔丁氧羰基-β-氨基酯28(238mg,62％，[基于消耗的27为87％])，为无色油状物和含有N-叔丁氧羰基-β-氨基酯27(106mg,29％)。步骤3：在干燥的氮气气氛下，室温下，通过注射器向以橡胶隔膜密封的含化合物28(405mg,1.07mmol)的烧瓶中加入HCl(5.3ml,4.0M的二噁烷溶液，21mmol)。移去氮气导管并将在密封烧瓶中的混合物搅拌过夜。以乙醚稀释得到的悬浮液，在氮气流下除去过量的HCl。减压浓缩混合物并将残余物转移至水(40ml)中，冻干得到化合物29(251mg,95％)，为棕褐色固体。步骤4：在干燥的氮气气氛下，室温下，通过注射器向化合物10(110mg,0.34mmol)的1,2-二氯乙烷(1ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.13ml,0.75mmol)和光气(0.18ml的1.9M甲苯溶液，0.34mmol)。将此混合物搅拌30分钟，然后通过套管加入化合物29(88mg,0.34mmol)的1,2-二氯乙烷(1ml)溶液和N,N-二异丙基乙胺(0.066ml,0.38mmol)。将得到的混合物加热至40℃过夜，然后冷却至室温，以乙酸乙酯稀释和以HCl(2N，两次)和盐水洗涤。硫酸镁干燥有机相和过滤。接着，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱提纯，以19∶1→9∶1氯仿∶甲醇洗脱，得到化合物30(129mg,66％)。
                                              1H NMR(400MHz,CD3SOCD3):δ0.80(m,3H),1.20(m,4H),1.59(m,2H),2.60(dd,J=15.4,7.3Hz,1H),2.82(m,1H),4.57-4.75(m,4H),5.61(t,J=7.3Hz,1H),5.98(s,1H),5.99(s,1H),6.72(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.80(d,J=1.5Hz,1H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.95(dd,J=5.1,3.3Hz,1H),7.02(m,2H),7.10(d,J=33Hz,1H),7.42(m,1H),7.48(m,1H).
采用与上面所述类似的方法可以合成下列化合物及其可药用盐：(9S,13S)-13-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-9-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3,11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4,10,12-三氮杂十五烷-15-酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({2-[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(1-萘基)丙酸，3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((((1S)-1-((二(2-噻吩基甲基)氨基)羰基)戊基)氨基)羰基)氨基)丙酸，3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-异丁氧基苯基)丙酸，3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2,6-二甲基苯基)丙酸，3-[4-(烯丙氧基)苯基]-3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，3-[4-(苄氧基)苯基]-3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二苄基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酸，3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2-萘基)丙酸，3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-丁氧基苯基)丙酸，3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸，3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(3-噻吩基)丙酸，3-(1-苯并呋喃-2-基)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氧基]羰基}氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)3-({[((1S)-1-{[二(3-吡啶基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3-吗啉代-3-氧代丙基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)3-{[({(1S)-1-苄基-2-[二(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1R)-1-[(苄硫基)甲基]-2-[二(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(苄氧基)甲基]-2-[二(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1R)-2-[二(2-噻吩基甲基)氨基]-1-[(乙硫基)甲基]-2-氧乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[[(3-甲基-1-苯并噻吩-2基)甲基](2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[(3-吡啶基甲基)(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸乙酯，3-({[((1 S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(5-甲基-2-噻吩基)丙酸，(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[(1,3-噻唑-2-基甲基)(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-[二(2-噻吩基甲基)氨基]-1-甲基-2-氧乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({2-[二(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]-羰基}-2-甲基丙基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(4S)-4-[({[(1S)-1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-羧乙基]氨基}羰基)氨基]-5-[二(2-噻吩基甲基)氨基]-5-氧代戊酸，3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(3-噻吩基)丙酸甲酯，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-2,2-二甲基丙酸，(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-4-吗啉代-4-氧代丁酸，(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-2,2-二甲基丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二烯丙基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二异丁基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(9S,13S)-13-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-9-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3,11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4,10,12-三氮杂十五烷-15-酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[{[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}(异丙基)氨基]丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[二(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，5-[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]-5-氧代-3-苯基戊酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[{[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}(甲基)氨基]丙酸，3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-溴-2-噻吩基)丙酸，3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(3-甲基-2-噻吩基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-[2-(3-噻吩基甲基)-1,3-噻唑-4-基]丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二丙基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸，(8S,12S)-12-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-8-丁基-6-(2-乙氧基乙基)-7,10-二氧代-3-氧杂-6,9,11-三氮杂十四烷-14-酸，(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)丙酸，(3S)-3(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[(1-{[二(环丙基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]-5-氧代戊酸，(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酸，(10S,14S)-14-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-10-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-2,2-二甲基-4,12-二氧代-3-氧杂-5,11,13-三氮杂十六烷-16-酸，(3S)-3-({[((1S)-5-氨基-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-噻吩甲基)哌嗪子基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-5-己烯酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[4-(3-噻吩基甲基)哌嗪子基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-噻吩基羰基)哌嗪子基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-噻吩基磺酰基)哌嗪子基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[(1S)-1-({4-[(苄氧基)羰基]哌嗪子基}羰基)戊基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({(((1S)-1-{(二-(2-噻吩基甲基)氨基)羰基}戊基)氨基)羰基}氨基)丙酸乙酯，3-({(((1S)-1-{(二(2-噻吩基甲基)氨基)羰基}戊基)氨基)羰基}氨基)-3-(3-噻吩基)丙酸甲酯。
实施例7
如下测定本发明化合物抑制结合的能力，在该方法中含有具有N-末端Cys(CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST)的纤连蛋白CS1序列的26-氨基酸肽与马来酰亚胺活化的卵白蛋白偶合。在4℃，将牛血清白蛋白(BSA)和CS1共轭的卵白蛋白以在TBS中的0.5μg/ml浓度(50mM Tris,pH7.5；150mMNaCl)涂在96孔聚苯乙烯板上，保持16小时。培养板用TBS洗涤3次，并用含3％BSA的TBS在室温封闭4小时。在进行分析之前，将封闭的板用结合缓冲液(TBS；1mM MgCl2；1mM CaCl2；1mM MnCl2)洗涤3次。将用钙黄绿素AM荧光标记的Ramos细胞悬浮于结合缓冲液中(107细胞/ml)，并用含有或不含化合物的同样缓冲液进行1∶2稀释。立即向各孔中加入细胞(2.5×105细胞/孔)并在37℃培育30分钟。用结合缓冲液洗涤3次后，粘着的细胞被溶解并用荧光计定量。所得结果示于表1中。IC50值定义为达到50％抑制所需的剂量。表1中所表示的抑制和抑制百分数是指当分析中包括的化合物浓度为100μm时的细胞粘着抑制。IC50值越低以及抑制百分数越大，则该化合物防止细胞粘着的功效越强。
表1
化合物 IC50 ％A
(9S,13S)-13-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-9-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3,11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4,10,12-三氮杂十五烷-15-酸6  0.0008  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸  0.007  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({2-[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸  0.9  100
 3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(1-萘基)丙酸  2  100
 3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸  0.075  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((((1S)-1-((二(2-噻吩基甲基)氨基)羰基)戊基)氨基)羰基)氨基)丙酸，  0.0004  100
 3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-异丁氧基苯基)丙酸，  0.2  100
 3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2,6-二甲基苯基)丙酸，  2  100
 3-[4-(烯丙氧基)苯基]-3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  0.3  100
 3-[4-(苄氧基)苯基]-3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  2  99
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二苄基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，  0.2  100
 3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酸，  0.2  99
 3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2-萘基)丙酸，  2  100
 3-({[((1S)-1-{[苄基(2-噻吩基甲基)氨基]羰基)戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-丁氧基苯基)丙酸12  2  100
 3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸，  0.017  100
 3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(3-噻吩基)丙酸，  0.02  100
 3-(1-苯并呋喃-2-基)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  2  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氧基]羰基}氨基)丙酸，  2  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)3-({[((1S)-1-{[二(3-吡啶基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  0.3  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3-吗啉代-3-氧代丙基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  0.08  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)3-{[({(1S)-1-苄基-2-[二(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，  0.0005  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1R)-1-[(苄硫基)甲基]-2-[二(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸,  0.0015  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(苄氧基)甲基]-2-[二(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，  0.006  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1R)-2-[二(2-噻吩基甲基)氨基]-1-[(乙硫基)甲基]-2-氧乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，  0.03  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[[(3-甲基-1-苯并噻吩-2基)甲基](2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  0.5  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[(3-吡啶基甲基)(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  0.003  100
 3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(5-甲基-2-噻吩基)丙酸，  0.04  100
(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)丙酸，19  0.2  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[(1,3-噻唑-2-基甲基)(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  0.015  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-2-[二(2-噻吩基甲基)氨基]-1-甲基-2-氧乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，  0.4  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({2-[二(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基)羰基]氨基}丙酸，  0.7  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  0.003  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]-羰基}-2-甲基丙基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  0.07  100
(4S)-4-[({[(1S)-1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-羧基乙基]氨基}羰基)氨基]-5-[二(2-噻吩基甲基)氨基]-5-氧代戊酸，  0.2  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-2,2-二甲基丙酸，  nd   0
(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-4-吗啉代-4-氧代丁酸，  0.8  100
(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-2,2-二甲基丙酸，25  40  79
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二烯丙基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，  0.09  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二异丁基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，  0.75  100
(9S,13S)-13-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-9-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-3,11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4,10,12-三氮杂十五烷-15-酸，  0.0004  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[{[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}(异丙基)氨基]丙酸，  nd  46
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[二(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  0.01  100
5-[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]-5-氧代-3-苯基戊酸，20  0.3  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[{[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}(甲基)氨基]丙酸，30  1.5  100
 3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-溴-2-噻吩基)丙酸，  0.25  100
 3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(3-甲基-2-噻吩基)丙酸，  0.06  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二甲基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，  0.7  100
(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-[2-(3-噻吩基甲基)-1,3-噻唑-4-基]丙酸，  0.2  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二丙基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，  0.7  100
(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸，  0.004  100
(8S,12S)-12-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-8-丁基-6-(2-乙氧基乙基)-7,10-二氧代-3-氧杂-6,9,11-三氮杂十四烷-14-酸，  0.3  100
(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(4,5-二氢-1,3-恶唑-2-基)丙酸，  3  nd
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[(1-{[二(环丙基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  0.6  100
 3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]-5-氧代戊酸，  0.3  100
(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酸，  0.035  100
(10S,14S)-14-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-10-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-2,2-二甲基-4,12-二氧代-3-氧杂-5,11,13-三氮杂十六烷-16-酸，  0.3  100
(3S)-3-({[((1S)-5-氨基-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)丙酸，  0.1  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-]-{[4-(2-噻吩甲基)哌嗪子基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  0.05     100
3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-5-己烯酸，  0.125  98
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[4-(3-噻吩基甲基)哌嗪子基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  0.7  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  0.7  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-噻吩基羰基)哌嗪子基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  1.5  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-噻吩基磺酰基)哌嗪子基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，  2  100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[({[(1S)-1-({4-[(苄氧基)羰基]哌嗪子基}羰基)戊基]氨基}羰基}氨基]丙酸，  1  100
 nd=未检出
所有参考文献均引入本文作为参考。
通过前面的描述和实施例对本发明进行了说明。前面的描述是非限制性的说明，因为对于本领域专业人员来说进行多种变化是显而易见的。所有这些变化都将包括在所附权利要求的范围和精神内。
在不背离下面权利要求所定义的本发明的概念和范围下，可以对本发明的组合物、方法的操作和顺序进行改变。

Claims (16)

1．结构如下的化合物及其盐其中A选自O、S和NR6；
E选自CH2、O、S和NR7；
J选自O、S和NR8；
S和t各自为0-3的整数；
T选自C(O)和(CH2)V，其中V是0-3的整数；
L选自O、NR9、S和(CH2)W，其中W是0或1的整数；
M选自C(R10)(R11)和(CH2)V，其中V是0-3的整数；
X选自CO2B、PO3H2、SO3H、OPO3H2、C(O)NHC(O)R12、C(O)NHSO2R13、
四唑基和氢；
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地
选自氢、烷基、环烷基、芳基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、环
烷基烷基，烷氨基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基
和烷基杂环基；
其中R1和R2结合在一起可以形成环；
R3和R4结合在一起可以形成环；
R5和R9结合在一起可以形成环；
R10和R11结合在一起可以形成环。
2．权利要求1的化合物，其中
M是C(R10)(R11)；
X是CO2B；
A是NR6；
E是NR7；
每个J是O；
S和t各自是1；
R1和R2独立地选自芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基和烷基；
R3和R4独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基和烷基；
R5是芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基和烷基；和
R6和R7独立地为氢或低级烷基。
3．权利要求1的化合物，其中，R1和R2连接在一起形成选自4-(2-噻吩基甲基)哌嗪子基、4-(3-噻吩基甲基)哌嗪子基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基、4-(2-噻吩基羰基)哌嗪子基、4-(2-噻吩基磺酰基)哌嗪子基和4-((苄氧基)羰基)哌嗪子基的环。
4．权利要求1的化合物，包括选自酯、氨基甲酸酯、缩醛胺、酰胺和其前药的所述化合物的衍生物。
5．结构如下的权利要求1的化合物及其盐其中A选自O、S和NR6；E选自CH2、O、S和NR7；每个J是独立地选自O、S和NR8；T选自C(O)和(CH2)V，其中V是0或1的整数；L选自O、NR9、S和(CH2)W，其中W是0或1的整数；S和t各自独立地为0-3的整数；
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自氢、
烷基、环烷基、芳基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基烷基，
烷氨基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基和烷基杂
环基；
其中R1和R2结合在一起可以形成环；
R3和R4结合在一起可以形成环；
R5和R9结合在一起可以形成环；
R10和R11结合在一起可以形成环。
6．权利要求5的化合物，其中
A是NR6；
E是NR7；
每个J各自是O；
S和t是1；
R1和R2是芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基或烷基；
R3和R4是氢、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基或烷基；
R10、R11和B独立选自氢或低级烷基；
R5选自芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基和烷基；和
R6、R7独立选自氢和低级烷基。
7．权利要求5的化合物，其中，R1和R2连接在一起形成选自4-(2-噻吩基甲基)哌嗪子基、4-(3-噻吩基甲基)哌嗪子基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基、4-(2-噻吩基羰基)哌嗪子基、4-(2-噻吩基磺酰基)哌嗪子基和4-((苄氧基)羰基)哌嗪子基的环。
8．权利要求5的化合物，进一步包括选自酯、氨基甲酸酯、缩醛胺、酰胺和其前药的所述化合物的衍生物。
9．结构如下的权利要求1的化合物及其盐
Figure A9980734200051
其中A选自O、S和NR6；E选自CH2、O、S和NR7；T选自C(O)和(CH2)V，其中V是0或1的整数；L选自O、NR9、S和(CH2)W，其中W是0或1的整数；S和t各自独立地为0-3的整数；
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自氢、
烷基、环烷基、芳基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基烷基，
烷氨基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基和烷基杂
环基；
其中R1和R2结合在一起可以形成环；
R3和R4结合在一起可以形成环；
R5和R9结合在一起可以形成环；
R10和R11结合在一起可以形成环。
10．权利要求9的化合物，其中
A是NR6；
E是NR7；
每个J各自是O；
S和t各自是1；
R1和R2是芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基或烷基；
R3和R4是氢、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基或烷基；
R10、R11和B独立选自氢或低级烷基；
R5选自芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基和烷基；和
R6、R7独立选自氢和低级烷基。
11．权利要求9的化合物，其中R1和R2连接在一起形成选自4-(2-噻吩基甲基)哌嗪子基、4-(3-噻吩基甲基)哌嗪子基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基、4-(2-噻吩基羰基)哌嗪子基、4-(2-噻吩基磺酰基)哌嗪子基和4-((苄氧基)羰基)哌嗪子基的环。
12．权利要求9的化合物，进一步包括选自酯、氨基甲酸酯、缩醛胺、酰胺和前药的所述化合物的衍生物。
13．权利要求1的化合物，选自(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((((1S)-1-((二(2-噻吩基甲基)氨基)羰基)戊基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((((1S)-1-{[(1,3-噻唑-2-基甲基)(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-4-吗啉代-4-氧丁酸；(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-2,2-二甲基丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二烯丙基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二异丁基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[({(1S)-1-{[二(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((((1S)-1-((二(2-噻吩基甲基)氨基)羰基)戊基)氨基)羰基)(甲基氨基)丙酸，(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸，(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-噻吩基磺酰基)哌嗪基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)丙酸，和其可药用盐。
14．权利要求13的化合物，进一步包括选自酯、氨基甲酸酯、缩醛胺、酰胺和其前药的所述化合物的衍生物。
15．一种药物组合物，其含有在可药用载体中的权利要求1的化合物和其可药用盐。
16．一种选择性抑制在哺乳动物中α4β1整联蛋白结合的方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
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