CN1302804A - 二氢呋喃并[3,4－b]喹啉－1－酮类新化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物 - Google Patents
二氢呋喃并[3,4－b]喹啉－1－酮类新化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1302804A CN1302804A CN00128318A CN00128318A CN1302804A CN 1302804 A CN1302804 A CN 1302804A CN 00128318 A CN00128318 A CN 00128318A CN 00128318 A CN00128318 A CN 00128318A CN 1302804 A CN1302804 A CN 1302804A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- straight
- branched
- describing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 177
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 87
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- -1 xenyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 16
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 91
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 81
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 54
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 241001265801 Amynthas fusing Species 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940030010 trimethoxybenzene Drugs 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (?)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 1
- BZKOZYWGZKRTIB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-amine Chemical compound O1CCOC2=CC(N)=CC=C21 BZKOZYWGZKRTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005004 2-naphthylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SPTKRFYLJBPEBL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-7-amine Chemical compound C1CCOC2=CC(N)=CC=C21 SPTKRFYLJBPEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEIZUEWXLJOVLD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)pyridine Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CC=CN=C1 UEIZUEWXLJOVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDCQPJCNZBQYAO-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[3-benzoyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC(=C3N=CC=2C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 NDCQPJCNZBQYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GQLSEYOOXBRDFZ-UHFFFAOYSA-N N-formylnornicotine Natural products O=CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 GQLSEYOOXBRDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- PWRMVXOVJDQTON-UHFFFAOYSA-N azane;propane Chemical compound N.CCC PWRMVXOVJDQTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentenylidene Natural products C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N furan-2,3-dione Chemical compound O=C1OC=CC1=O IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Natural products CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(ethoxycarbonylamino)-5-[(4-fluorophenyl)methyl-prop-2-ynylamino]phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(C=C(C=C1)N(CC#C)CC2=CC=C(C=C2)F)NC(=O)OC(C)(C)C FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及下式(I)所示的二氢呋喃并[3,4－b]喹啉－1－酮类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其作为抗癌剂的应用。式中,各符号的定义详见说明书。
Description
本发明涉及二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1-酮类新化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其作为抗癌剂的应用。
为了获得更有效和耐受性更好的药物，抗癌治疗需要不断开发新的抗肿瘤试剂。
本发明的化合物不仅是新化合物而且具有非常有效的抗癌特性。
在出版物中已经记载了类似结构的化合物，特别是作为抗骨质疏松试剂的呋喃并[3,4-b]喹啉-1-酮类化合物(EP0634169)
另一方面，这些化合物的细胞毒性从来没有被公开过。
更具体地说，本发明涉及式(Ⅰ)化合物：其中：代表单键或双键，R0代表氢原子、羟基或者直链或支链(C1-C6)烷氧基，R1和R2相同或不同，各自代表：
-氢原子，
-卤素原子，
-直链或支链(C1-C6)烷基，
-直链或支链(C1-C6)烷氧基，
-羟基，
-直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，
-硝基
-被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基任选取代的氨基，
-结构式为
的基团，其中m为整数，范围是：1≤m≤4，
或者同连有它们的碳原子一起组成具有5-12元环的单环或双环基的芳环或非芳环，所述芳环或非芳环可以任选地含有1或2个选自O,S和N的杂原子。
R3代表氢原子或式R4基团，其中R4代表：
●芳基，
●杂芳基，
●(C3-C8)环烷基，
●被下列取代基团任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基：芳基、杂芳基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或NR5R6基团，其中R5和R6相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环。
●或者COR7基团，其中R7代表下列基团之一：
-芳基，
-直链或支链(C1-C6)烷基(任选被NR8R9取代，其中R8和R9相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环)。
-被1个或多个芳基、杂芳基或者直链或支链(C1-C6)烷基任选取代的氨基；其中的直链或支链(C1-C6)烷基任选地被NR8R9基团取代，其中R8和R9相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环。
-或OR10，其中R10代表氢原子或芳基或者直链或支链(C1-C6)烷基，该烷基任选地被NR8R9基团取代，其中R8和R9相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环。
X代表氧原子或硫原子，或-CH2-或者-CH2-CH2-基团，
Ar代表芳基、杂芳基或芳基-(C1-C6)烷基，其中的烷基为直链或支链的，
或者这些化合物的光学异构体、同可药用酸形成的酸加成盐及其水合物和溶剂合物。
在可药用酸中，可以提及的酸有(并不限于这些)：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
芳基应该被理解为苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，这些基团均可任选地被1个或多个相同或不同的选自下列的原子或基团取代：卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、氨基(任选地被1个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代)、硝基、直链或支链(C1-C6)酰基和(C1-C2)亚烷二氧基。
杂芳基应该被理解为含有1、2或3个选自O、S和N作为杂原子的、含有5-12元环的单环或双环芳基，其中杂芳基可以任选地被1个或多个相同或不同的选自下列的原子或基团取代：卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、氨基(任选地被1个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代)。在所述杂芳基中，可以提到的有(不限于这些)：噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基和嘧啶基。
氮杂环应该被理解为含有1、2或3个杂原子且其中一个杂原子为氮原子、任选存在的其它杂原子选自氧、氮和硫的5-7元环饱和单环基。优选的氮杂环为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
在这些任选含有1或2个选自O、S和N作为杂原子、5-12元环单环或双环的芳基或非芳基中，可以提到并且不用于限制本发明的基团有：亚苯基、亚萘基、亚环戊烯基和式G1-G5基团：
优选的是那些
代表双键的式(Ⅰ)化合物。
优选的是那些R0代表氢原子的式(Ⅰ)化合物。
在本发明有益方案中，所涉及的式(Ⅰ)化合物中的R1和R2相同或不同，各自代表：
-氢原子，
-卤素原子，
-直链或支链(C1-C6)烷基，
-直链或支链(C1-C6)烷氧基，
-羟基，
-直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，
-硝基
-被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基任选取代的氨基，
-结构式为
的基团，其中m为整数，范围是：1≤m≤4，
在本发明另一个有益方案中，所涉及的式(Ⅰ)化合物中的R1和R2以及同连有它们的碳原子一起组成单环或双环的芳基或非芳基，所述芳基或非芳基含有5-12元环，任选地含有1或2个选自O、S和N的杂原子。
在本发明最有益的的方案中，式(Ⅰ)化合物中的R1和R2同连有它们的碳原子一起形成亚苯基或者前面定义的G3或G4基团。
本发明又一个有益方案涉及X代表氧原子或硫原子的式(Ⅰ)化合物。
本发明又一个有益方案涉及X代表-CH2-或-CH2-CH2-基团的式(Ⅰ)化合物。
本发明又一个有益方案涉及Ar代表芳基、更优选代表任选取代的苯基的式(Ⅰ)化合物。
本发明又一个有益方案涉及Ar代表杂芳基的式(Ⅰ)化合物。
在优选的本发明方案中，可以提到的化合物有：
-(±)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体及其水合物和溶剂合物。
-(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体、其水合物和溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
-(±)-6-甲氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体、其水合物、溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
-(±)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,11-二氢苯并[h]呋喃并[3,4-b]喹啉-8(10H)-酮、其光学异构体、其水合物、溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
-(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氢环戊烷并[b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体、其水合物和溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
-(±)-6,7-亚乙二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体、其水合物和溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
-(±)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,9,10,11-四氢-8H-苯并[h]环戊烷并[b]喹啉-8-酮、其光学异构体、其水合物、溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征是下列式(Ⅱ)化合物：
其中R0、R1、R2和R3具有式(Ⅰ)相同的意义，和下式(Ⅲ)化合物：
其中X和Ar具有同式(Ⅰ)相同意义，反应，得到式(Ⅰ)化合物的一个具体例子式(Ⅰa)化合物：
其中R0、R1、R2、R3、X和Ar如上定义，如果需要，该化合物可以被还原成式(Ⅰ)化合物的一个具体例子式(Ⅰb)化合物：其中R0、R1、R2、R3、X和Ar如上定义。
如果需要，可以按照传统纯化技术，把组成式(Ⅰ)化合物总体的式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物进行纯化；如果需要，可以按照传统的分离技术，把它们分离成光学异构体；如果需要，可以把它们同可药用酸反应将其转变成加成盐。
-当R3不代表氢原子时，式(Ⅱ)化合物可以通过式(Ⅳ)化合物：
其中R0、R1和R2如前定义，和下列式(Ⅴ)化合物反应得到：R4-Y (Ⅴ)其中R4具有同式(Ⅰ)相同意义，Y代表离去基团例如卤素原子或者甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。
-当R3代表-CH2R′3时，其中R′3代表被下列取代基团任选取代的芳基、杂芳基或者直链或支链(C1-C5)烷基，其中的取代基团为芳基、杂芳基、羟基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基或者NR5R6，其中R5和R6可以相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链(C1-C6)羟基烷基或者它们同其相连的氮原子一起形成氮杂环，此时，式(Ⅱ)化合物可以类似地通过在还原剂的存在下由式(Ⅳ)化合物和式(Ⅵ)化合物反应得到：
其中R′3如前定义。
-当R3代表其中的R′7为芳基的式-COR′7基团时，式(Ⅱ)化合物可以类似地通过式(Ⅶ)化合物和氧化剂反应得到：
其中R0、R1、R2和R′7如前定义。
-当R3代表甲基时，式(Ⅱ)化合物可以类似地通过在还原剂的存在下由式(Ⅳ)化合物和甲酸反应得到。
-式(Ⅲ)化合物由式(Ⅷ)化合物：
其中Ar如前定义，和式(Ⅸ)化合物：
其中X如前定义，按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541.记载的方法反应得到。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的另一种制备方法，其特征是：把式(Ⅱ)化合物、式(Ⅶ)化合物和式(Ⅷ)化合物在同一反应器中反应得到式(Ⅰa)化合物。如果需要，可以把式(Ⅰa)化合物还原得到式(Ⅰb)化合物。如果需要，可以按照传统纯化技术，把组成式(Ⅰ)化合物总体的式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物进行纯化；如果需要，可以按照传统的分离技术，把它们分离成光学异构体；如果需要，可以把它们同可药用酸反应将其转变成加成盐。
本发明的化合物不但是新化合物，而且显示有价值的药理学特性。它们显示细胞毒性，这样使它们能够用于治疗癌症。
本发明还涉及含有至少一种式(Ⅰ)化合物作为活性成分和一种或多种合适的惰性非毒性辅料的药物组合物。在本发明的药物组合物中，特别可以提到的为适合口服、胃肠外给药(静脉注射、肌肉内注射或皮下注射)或经鼻给药的药物组合物、片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、膏霜、软膏、肤用凝胶、注射用制剂和可饮用混悬剂等。
根据疾病性质和严重程度、给药途径、患者年龄和体重以及可能相关的治疗来调整用药剂量。剂量学范围是每24小时0.5mg-2g，分1次或多次给药。
下列实施例是用于举例说明本发明，并不能以任意方式限制本发明的范围。
所用的起始物质为已知产品或者按照已知制备方法制备的产品。
制备A-S得到用于制备本发明化合物的合成中间体。
按照传统光谱技术(红外、NMR、质谱)测定实施例中描述的化合物结构。制备A：3-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用3,4,5-三甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备B：3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二
酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.1978,43,1541中描述的方法，用4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备C：3-(3-吡啶亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用烟碱醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备D：3-(3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-
呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用3,4,5-三甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备E：3-(2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用2,3,4-三甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备F：3-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用3,4-二甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备G：3-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备H：3-(4-甲氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用4-甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备I：3-(3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用3-甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备J：3-苯亚甲基-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备K：3-(2-呋喃亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用2-呋喃甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备L：3-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,3-环戊烷二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用2,3,4-三甲氧基苯甲醛和1,3-环戊烷二酮为起始原料，得到预期的产品。制备M：3-(4,5-亚甲二氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用4,5-亚甲二氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备N：3-(4-氯苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用4-氯苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备O：3-(4-硝基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用4-硝基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备P：3-(3-硝基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用3-硝基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备Q：3-(4-二甲氨基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用4-二甲氨基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备R：3-(4-吡啶基亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用异烟碱醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备S：3-(2-吡啶基亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮
按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用2-吡啶甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。实施例1：(±)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯
基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮步骤A：N-甲基-3,4-亚甲二氧基苯胺
把3,4-亚甲二氧基苯胺(10mmol)在甲酸(36ml)中的溶液回流加热1小时。除去过量的甲酸后，用水稀释得到的残余物，然后用二氯甲烷提取。蒸发合并后的有机相。用乙醚溶解残余物，然后在10℃下把氢化铝锂(42mmol)以小量多次的方式加入到其中。室温搅拌该混合物3小时，向其中加入水和10％的氢氧化钠溶液，然后用Celite过滤残余物。滤液经干燥后蒸发，通过硅胶色谱用二氯甲烷为洗脱剂纯化得到的残余物，得到油状的预期产品。步骤B：(±)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-
4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
把10mmol制备A中描述的化合物加入到上述步骤得到的化合物(10mmol)的乙醇悬浮液中，然后把该混合物回流加热30分钟。冷却到室温后，过滤得到的沉淀物，洗涤后重结晶，得到预期产品。熔点：226℃元素分析：
%C ％H ％N
计算值： 64.23 5.14 3.40
实测值： 64.11 5.09 3.26实施例2：(±)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯
基)-3a,4,9,9a-四氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
在室温和Pd-C存在下，把实施例1中描述的化合物(10mmol)的乙醇悬浮液放置在氢气压力(50psi)下。过滤除去催化剂，蒸干溶剂，在硅胶色谱上用二氯甲烷作洗脱剂纯化得到的残余物。实施例3：(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(4-硝基苄基)-9-(3,4,5-三
甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮步骤A：N-(4-硝基苄基)-3,4-亚甲二氧基苯胺
把3,4-亚甲二氧基苯胺(10mmol)和4-硝基苯甲醛(10mmol)的甲醇溶液在室温下搅拌18小时。过滤并洗涤得到的沉淀，将其溶解于四氢呋喃中。加入乙酸和硼氢化钠(25mmol)后，室温搅拌反应混合物1小时，然后蒸发掉溶剂，在硅胶色谱上用二氯甲烷为洗脱剂纯化该粗残余物。熔点：114℃步骤B：(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(4-硝基苄基)-9-(3,4,5-三甲氧
基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用上述步骤中得到的化合物和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：240℃元素分析： (半水合物)
％C ％H ％N计算值： 64.11 4.80 5.17实测值： 62.43 4.49 5.13实施例4：(±)-4-(4-氯苄基)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲
氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，应用3,4-亚甲二氧基苯胺、4-氯苯甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (半水合物)
％C ％H ％N计算值： 63.34 4.74 2.64实测值： 63.51 4.73 2.59实施例5：(±)-4-(3-羟基苄基)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三
甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，应用3,4-亚甲二氧基苯胺、3-羟基苯甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：245℃元素分析： (水合物)
％C ％H ％N计算值： 64.49 5.22 2.68实测值： 64.71 4.99 2.58实施例6：(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(3,4-亚甲二氧基苄基)-9-
(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-
1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，应用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,4-亚甲二氧基苯甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (水合物)
％C ％H ％N计算值： 63.38 4.95 2.55实测值： 63.72 4.73 2.51实施例7：(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(3,4,5-三甲氧基苄基)-9-
(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-
1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，应用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：190℃元素分析： (半水合物)
％C ％H ％N计算值： 63.47 5.50 2.39实测值： 63.58 5.59 2.65实施例8：(±)-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基苄基)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，应用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：242℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 63.94 5.19 2.49
实测值： 63.72 5.21 2.46实施例9：(±)-4-(2-羟基乙基)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮步骤A：N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-氨基乙醇
把27mmol乙酸钠和15mmol2-溴乙醇加入到10mmol3,4-亚甲二氧基苯胺溶解于乙醇的溶液中。回流加热24小时后，把反应混合物恢复至室温，加入水，然后用二氯甲烷提取水相。合并有机相，蒸发掉溶剂，在硅胶色谱上用10∶9的二氯甲烷/乙酸乙酯为洗脱剂对该残余物进行纯化，得到油状的预期产品。步骤B：(±)-4-(2-羟基乙基)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用上述步骤中得到的化合物和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (半水合物)
％C ％H ％N
计算值： 61.33 5.37 3.11
实测值： 61.54 5.28 2.94实施例10：(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N计算值： 63.47 4.82 3.52实测值： 63.32 4.86 3.45实施例11：(±)-6,7-亚甲二氧基-4-丙基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例9中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、1-溴丙烷和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：230℃实施例12：(±)-4-(N,N-二甲基氨基丙基)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例9中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3-氯-1-二甲氨丙烷和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：182℃实施例13：(±)-4,9-双-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮实施例A：N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-3,4,5-三甲氧基苯胺
把10mmol3,4,5-三甲氧基碘苯、0.4mmol乙酸钯、0.4mmol2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘和14mmol叔丁醇钾加入到10mmol3,4-亚甲二氧基苯胺溶解于甲苯的溶液中。在100℃下加热15分钟后，使混合物恢复至室温，然后加入二氯甲烷和水。然后分离有机相，减压蒸馏。在硅胶色谱上用二氯甲烷作为洗脱剂纯化残余物，得到预期的油状物产品。
IR(薄膜)：3361,2934,1602,1503,1488,1232,1204,1128,1037,930和813cm-1步骤B：(±)-4,9-双-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用上述步骤中得到的化合物和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (半水合物)％C ％H ％N计算值： 62.93 5.28 2.44实测值： 62.73 5.11 2.21实施例14：(±)-6,7-二甲氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-二甲氧基苯胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：218℃实施例15：(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用实施例1步骤A中描述的化合物和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：250℃元素分析： (半水合物)％C ％H ％N计算值： 60.72 4.85 3.37实测值： 60.78 4.99 3.14实施例16：(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-6,7-亚甲二氧基-4-(4-硝基苄基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用实施例3步骤A中描述的化合物和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：193℃元素分析： (半水合物)
％C ％H ％N计算值： 61.48 4.30 5.31实测值： 61.61 4.36 5.11实施例17：(±)-4-(4-氯苄基)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、4-氯苯甲醛和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：252℃实施例18：(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-4-(3-羟基苄基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3-羟基苯甲醛和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：220℃元素分析： (C27H23NO8·1.5H2O)
％C ％H ％N
计算值： 62.79 5.07 2.71
实测值： 62.44 4.89 2.75实施例19：(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-6,7-亚甲二氧基-4-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,4-亚甲二氧基苯甲醛和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (半水合物)
％C ％H ％N
计算值： 63.88 4.59 2.66
实测值： 63.89 4.51 2.69实施例20：(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-6,7-亚甲二氧基-4-(3,4,5-三甲氧基苄基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯甲醛和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：160℃元素分析： (C30H29NO10·2.5H2O)
％C ％H ％N
计算值： 59.21 5.63 2.30
实测值： 59.22 5.51 2.34实施例21：(±)-4-(3,5-二甲氧基-4-羟苄基)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：235℃元素分析： (半水合物)
％C ％H ％N
计算值： 62.36 5.05 2.51
实测值： 62.16 4.96 2.34实施例22：(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-4-(2-羟基乙基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用实施例9步骤A中描述的化合物和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (半水合物)
％C ％H ％N
计算值： 60.55 5.08 3.21
实测值： 60.84 5.05 3.11实施例23：(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-6-甲基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用间甲苯胺和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。实施例24：(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3-吡啶基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备C中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (半水合物)
％C ％H ％N
计算值： 64.35 4.13 8.83
实测值： 64.14 4.15 8.61实施例25：(±)-6,7-亚乙二氧基-9-(3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯基)-4-[(2-噻吩基)甲基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、噻吩-2-甲醛和制备D中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。实施例26：(±)-4-(二甲氨乙基羰基)-9-(3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例9中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3-(二甲氨基)丙基氯和制备D中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。实施例27：(±)-6-甲氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3-甲氧基苯胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 65.79 5.52 3.65
实测值： 65.80 5.60 5.50实施例28：(±)-6,7,8-三甲氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4,5-三甲氧基苯胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N计算值： 61.05 5.79 3.09实测值： 61.19 6.02 3.00实施例29：(±)-6-羟基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3-氨基苯酚和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 64.25 5.26 3.74
实测值： 64.41 5.24 3.62实施例30：(±)-6,8-二甲氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,5-二甲氧基苯胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 63.91 5.61 3.39
实测值： 63.85 5.77 3.24实施例31：(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(2,3,4-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备E中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 63.47 4.82 3.52
实测值： 63.57 4.91 3.34实施例32：(±)-9-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备F中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 65.39 4.66 3.81
实测值： 64.87 4.73 3.52实施例33：(±)-9-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备G中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 64.59 4.28 3.96
实测值： 64.75 4.25 3.76实施例34：(±)-9-(4-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备H中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 67.65 4.48 4.15
实测值： 67.98 4.43 3.95实施例35：(±)-9-(3-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备Ⅰ中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 67.65 4.48 4.15
实测值： 67.48 4.49 3.97实施例36：(±)-6,7-亚甲二氧基-9-苯基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备J中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 70.35 4.26 4.56
实测值： 70.28 4.18 4.38实施例37：(±)-9-(2-呋喃基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备K中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 64.65 3.73 4.71
实测值： 62.25 3.87 4.31实施例38：(±)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,11-二氢苯并[h]呋喃并[3,4-b]喹啉-8(10H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用1-萘胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 69.89 5.34 3.39
实测值： 70.28 5.40 3.31实施例39：(±)-11-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,11-二氢苯并[h]呋喃并[3,4-b]喹啉-10(8H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用2-萘胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 71.45 5.25 3.47
实测值： 69.90 5.44 3.44实施例40：(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基-2,3,4,9-四氢环戊烷并[b]喹啉-1-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备L中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (0.25H2O)
％C ％H ％N
计算值： 66.07 5.42 3.50
实测值： 66.09 5.34 3.36实施例41：(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4-亚甲二氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备M中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 64.96 3.73 3.99
实测值： 65.12 4.19 3.75实施例42：(±)-10-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,6,7,10-四氢-9H-呋喃并[3,4-b]吡咯并[2,3-f]喹啉-9-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用1H-吲哚-6-胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (0.75H2O)
％C ％H ％N
计算值： 65.10 5.34 6.90
实测值： 65.25 5.23 6.50实施例43：(±)-4-苄基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、苯甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：236℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 68.98 5.17 2.87
实测值： 68.95 5.27 2.83实施例44：(±)-9-(4-氯苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备N中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (半水合物)
％C ％H ％N
计算值： 62.24 3.77 4.03
实测值： 62.33 3.90 3.90实施例45：(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(4-硝基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备0中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (0.25H2O)
％C ％H ％N
计算值： 60.59 3.53 7.85
实测值： 60.86 3.57 7.62实施例46：(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3-硝基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备P中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (0.25H2O)
％C ％H ％N
计算值： 60.59 3.53 7.85
实测值： 60.30 3.65 7.69实施例47：(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-6,7-亚甲二氧基--4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (0.25H2O)
％C ％H ％N
计算值： 61.93 4.55 3.61
实测值： 61.93 4.59 3.34实施例48：(±)-9-(4-二甲基氨基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备Q中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (0.25H2O)
％C ％H ％N
计算值： 67.69 5.25 7.89
实测值： 67.52 5.29 7.69实施例49：(±)-6,7-亚乙二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚乙二氧基苯胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (0.25H2O)
％C ％H ％N
计算值： 63.53 5.21 3.37
实测值： 63.56 5.18 3.39实施例50：(±)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(4-吡啶基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用实施例1步骤A中描述的化合物和制备R中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：255℃元素分析： (一水合物)
％C ％H ％N
计算值： 66.15 4.47 8.57
实测值： 65.88 4.48 8.42实施例51：(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(2-吡啶基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备，S中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 66.34 3.92 9.08
实测值： 66.68 4.12 8.91实施例52：(±)-13-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-4,13-二氢萘并[2,3-f]呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用2-蒽胺和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (CH3OH)
％C ％H ％N
计算值： 71.32 5.35 2.91
实测值： 71.10 5.72 2.72实施例53：(±)-13-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,13-二氢萘并[2,3-f]呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用2-蒽胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析： (半水合物)
％C ％H ％N
计算值： 72.72 5.23 3.03
实测值： 73.05 5.73 2.71实施例54：(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(4-吡啶基甲基)-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、异烟碱甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：240℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 66.38 4.95 5.73
实测值： 66.24 4.97 5.71实施例55：(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(2-吡啶基甲基)-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、2-吡啶甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：225℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 66.38 4.95 5.73
实测值： 66.25 5.01 5.72实施例56：(±)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,9,10,11-四氢-8H-苯并[h]环戊烷并[b]喹啉-8-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用1-萘胺和制备L中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：250℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 74.79 5.77 3.49
实测值： 74.46 6.37 3.09实施例57：(±)-6-甲氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-环戊烷并[b]喹啉-1-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用3-甲氧基苯胺和制备L中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：254℃元素分析： (0.25H2O)
％C ％H ％N
计算值： 68.47 6.14 3.63
实测值： 68.41 6.30 3.43实施例58：(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(2-噻吩基甲基)-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、噻吩-2-甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：230℃元素分析： (0.25H2O)
％C ％H ％N
计算值： 62.70 4.75 2.81
实测值： 62.83 4.58 2.77实施例59：(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(3-噻吩基甲基)-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3-噻吩基甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点：238℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 63. 27 4.70 2.84
实测值： 63.12 4.70 2.71实施例60：(±)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
把实施例1中的外消旋混合物进行HPLC手性柱色谱分离得到预期产品。实施例61：(-)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
把实施例1中的外消旋混合物进行HPLC手性柱色谱分离得到预期产品。实施例62：(±)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,3,4,6,9,10-六氢-7H-呋喃并[3,4-b]吡喃并[3,2-g]喹啉-7-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用苯并二氢吡喃-7-胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。实施例63：(±)-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,3,6,9-四氢二呋喃并[3,4-b:2,3-g]喹啉-8(5H)-酮
按照实施例1步骤B中描述的方法，用2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。实施例64：(±)-9-苄基-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
把10mmol苯乙醛和10mmol特窗酸加入到10mmol3,4-亚甲二氧基苯胺溶于乙醇的溶液中，然后回流搅拌反应混合物过夜。恢复至室温后，过滤得到的沉淀物，然后用乙醇洗涤得到预期产品。实施例65：(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4,9,10-四氢-1(2H)-吖啶酮
按照实施例64中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯甲醛和1,3-环己烷二酮作为起始原料，得到预期产品。实施例66：(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢噻吩并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例64中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯甲醛和硫代特窗酸作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 61.00 4.63 3.39
实测值： 60.84 4.66 3.55实施例67：(±)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,11-二氢苯并[h]噻吩并[3,4-b]-喹啉-8(10H)-酮
按照实施例64中描述的方法，用1-萘胺、3,4,5-三甲氧基苯甲醛和硫代特窗酸作为起始原料，得到预期产品。熔点：＞260℃元素分析：
％C ％H ％N
计算值： 68.13 5.19 3.27
实测值： 68.48 5.60 3.02
本发明组合物的药理学研究实施例68：体外细胞毒性应用下列三种细胞系：
-1鼠白血病，L1210，
-1人非小细胞肺癌，A549，
-1人结肠癌，HT29把上述细胞在含有下列成分的、PH7.4的完全RPMI 1640培养基中培养：10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes。把所述细胞分布于微培养皿中，使细胞毒素化合物与之接触。然后，培养细胞2天(L1210)和4天(A549,HT29)。用比色分析仪--MicRocultuRe TetRazolium Assay定量存活的细胞数(癌症研究(CanceR Res.)1987,47,939-942)。
结果用IC50表示，IC50即当所处理的细胞增生被抑制50％时的细胞毒试剂的浓度。通过举例方式，实施例1、8和10中化合物的IC50列于下表：
IC50nM测试化合物 L1210 A549 HT29实施例1 53 102 104实施例8 62 147 153实施例10 12 22 18实施例69：体内细胞毒性：本发明化合物对P338白血病细胞的抗肿
瘤活性
P338(鼠白血病)细胞系由国立癌症研究院(FRedeRick,USA)提供。在第0天，把该细胞接种到重18-20g的雌性BDF1小鼠(Iffa-CRedo，法国，每组6只动物)腹腔。在第1天，经腹膜内注射给药产品(D1)。
抗肿瘤活性表达为％T/C：％T/C=处理组动物的平均存活时间/对照组动物的平均存活时间×100
通过举例方式，实施例1化合物大于等于50mg/kg的剂量给药时是有活性的，其使处理组动物存活时间成倍增长(T/C≥200％)。实施例70：药物组合物用于制备1000片、每片含有10mg活性成分的片剂配方实施例1化合物 10g羟丙基纤维素 2g小麦淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸镁 3g滑石 3g
Claims (24)
1、式(Ⅰ)化合物：其中：代表单键或双键，R0代表氢原子、羟基或者直链或支链(C1-C6)烷氧基，R1和R2相同或不同，各自代表：
-氢原子，
-卤素原子，
-直链或支链(C1-C6)烷基，
-直链或支链(C1-C6)烷氧基，
-羟基，
-直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，
-硝基
-被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基任选取代的氨基，
-结构式为
的基团，其中m为整数，范围是：1≤m≤4，
或者R1和R2与连有它们的碳原子一起组成具有5-12元环的单环或双环基的芳环或非芳环，所述芳环或非芳环可以任选地含有1或2个选自O,S和N的杂原子。
R3代表氢原子或式R4基团，其中R4代表：
●芳基，
●杂芳基，
●(C3-C8)环烷基，
●被下列取代基团任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基：芳基、杂芳基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或NR5R6基团，其中R5和R6相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环，
●或者COR7基团，其中R7代表下列基团之一：
-芳基，
-直链或支链(C1-C6)烷基(任选被NR8R9取代，其中R8和R9相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环)。
-被1个或多个芳基、杂芳基或者直链或支链(C1-C6)烷基任选取代的氨基；这些基团任选地被NR8R9基团取代，其中R8和R9相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环，
-或OR10，其中R10代表氢原子或芳基或者直链或支链(C1-C6)烷基，这些基团任选地被NR8R9基团取代，其中R8和R9相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环，
X代表氧原子或硫原子，或-CH2-或者-CH2-CH2-基团，
Ar代表芳基、杂芳基或芳基-(C1-C6)烷基，其中的烷基为直链或支链的，所述化合物的光学异构体、其水合物、其溶剂合物以及其同可药用酸形成的酸加成盐；其中芳基应该被理解为苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，这些基团均可任选地被1个或多个相同或不同的选自下列的原子或基团取代：卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、氨基(任选地被1个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代)、硝基、直链或支链(C1-C6)酰基和(C1-C2)亚烷二氧基，杂芳基应该被理解为含有1、2或3个选自O、S和N作为杂原子的、含有5-12元环的单环或双环芳基，其中杂芳基可以任选地被1个或多个相同或不同的选自下列的原子或基团取代：卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、氨基(任选地被1个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代)；氮杂环应该被理解为含有1、2或3个杂原子且其中一个杂原子为氮原子、任选存在的其它杂原子选自氧、氮和硫原子的5-7元环饱和单环基。
2、权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中
代表双键。
3、权利要求1或2所述的式(Ⅰ)化合物，其中R0代表氢原子。
4、权利要求1-3任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2相同或不同，各自代表：
-氢原子，
-卤素原子，
-直链或支链(C1-C6)烷基，
-直链或支链(C1-C6)烷氧基，
-羟基，
-直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，
-硝基
-可被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，-结构式为
的基团，其中m为整数，范围是：1≤m≤4，
5、权利要求1-3任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2以及连有它们的碳原子一起形成芳环或非芳环，所述芳环或非芳环为任选含有1或2个选自O,S和N的杂原子的5-12元单环或双环。
6、权利要求5的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2以及连有它们的碳原子一起形成式G3或G4结构：
7、权利要求5的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2以及连有它们的碳原子一起形成亚苯基。
8、权利要求1-7任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中X代表氧原子。
9、权利要求1-7任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中X代表硫原子。
10、权利要求1-7任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中X代表-CH2-或-CH2-CH2-基团。
11、权利要求1-10任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中的Ar代表芳基。
12、权利要求1-10任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中的Ar代表杂芳基。
13、权利要求11任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中的Ar代表苯基。
14、权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，它为(±)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体及其水合物和溶剂合物。
15、权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，它为(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体、其水合物和溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
16、权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，它为(±)-6-甲氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体、其水合物、溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
17、权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，它为(±)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,11-二氢苯并[h]呋喃并[3,4-b]喹啉-8(10H)-酮、其光学异构体、其水合物、溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
18、权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，它为(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氢环戊烷并[b]喹啉-1-酮、其光学异构体、其水合物和溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
19、权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，它为(±)-6,7-亚乙二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体、其水合物和溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
20、权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，它为(±)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,9,10,11-四氢-8H-苯并[h]环戊烷并[b]喹啉-8-酮、其光学异构体、其水合物、溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
21、权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征是：下列式(Ⅱ)化合物：
其中R0、R1、R2和R3具有式(Ⅰ)相同的意义，和下式(Ⅲ)化合物：其中X和Ar具有同式(Ⅰ)相同意义，反应，得到式(Ⅰ)化合物的一个具体例子式(Ⅰa)化合物：其中R0、R1、R2、R3、X和Ar如前定义，
如果需要，该化合物可以被还原成式(Ⅰ)化合物的一个具体例子式(Ⅰb)化合物：
其中R0、R1、R2、R3、X和Ar如前定义，
如果需要，可以按照传统纯化技术，把组成式(Ⅰ)化合物总体的式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物进行纯化；如果需要，可以按照传统的分离技术，把它们分离成光学异构体；如果需要，可以把它们同可药用酸反应将其转变成加成盐。
22、权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于：在同一反应罐中，将下式结构中R0、R1、R2和R3具有与在式(Ⅰ)中相同定义的式(Ⅱ)化合物：下式结构中Ar具有与在式(Ⅰ)中相同定义的式(Ⅷ)化合物：和下式结构中X具有与在式(Ⅰ)中具有相同定义的式(Ⅸ)化合物：
反应，得到式(Ⅰ)化合物的一个具体例子式(Ⅰa)化合物：
其中R0、R1、R2、R3、X和Ar定义同前，
如果需要，可以把式(Ⅰa)化合物还原得到式(Ⅰ)化合物的一个具体例子式(Ⅰb)化合物：
其中R0、R1、R2、R3、X和Ar定义同前，如果需要，可以按照传统纯化技术，把组成式(Ⅰ)化合物总体的式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物进行纯化；如果需要，可以按照传统的分离技术，把它们分离成光学异构体；如果需要，可以把它们同可药用酸反应将其转变成加成盐。
23、药物组合物，含有单独或联合应用的权利要求1-20任意一项的化合物作为活性成分，和一种或多种惰性的非毒性可药用载体。
24、权利要求23的药物组合物，它用于制备抗肿瘤药物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9914771A FR2801310B1 (fr) | 1999-11-24 | 1999-11-24 | NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
| FR9914771 | 1999-11-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1302804A true CN1302804A (zh) | 2001-07-11 |
| CN1157394C CN1157394C (zh) | 2004-07-14 |
Family
ID=9552476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB001283189A Expired - Fee Related CN1157394C (zh) | 1999-11-24 | 2000-11-24 | 二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1-酮类化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6548515B1 (zh) |
| EP (1) | EP1103554B9 (zh) |
| JP (1) | JP3566649B2 (zh) |
| KR (1) | KR100433705B1 (zh) |
| CN (1) | CN1157394C (zh) |
| AT (1) | ATE234305T1 (zh) |
| AU (1) | AU781300B2 (zh) |
| BR (1) | BR0005557A (zh) |
| CA (1) | CA2326710C (zh) |
| DE (1) | DE60001622T2 (zh) |
| DK (1) | DK1103554T5 (zh) |
| EA (1) | EA003996B1 (zh) |
| ES (1) | ES2194692T3 (zh) |
| FR (1) | FR2801310B1 (zh) |
| HU (1) | HUP0004704A3 (zh) |
| MX (1) | MXPA00011240A (zh) |
| NO (1) | NO20005922L (zh) |
| NZ (1) | NZ508390A (zh) |
| PL (1) | PL344100A1 (zh) |
| SI (1) | SI1103554T1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200006912B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100376582C (zh) * | 2006-04-26 | 2008-03-26 | 浙江大学 | 一种六氢呋喃[3,2-c]喹啉衍生物的制备方法 |
| CN101092419B (zh) * | 2006-06-23 | 2010-05-12 | 北京师范大学 | (1z,4z,5z)-6-n-烷基-6-氮杂-2-氧代-3-氧杂-4-甲氧基-双环[3.1.0]己烷及其制备方法和用途 |
| CN101092420B (zh) * | 2006-06-23 | 2010-08-25 | 北京师范大学 | (1z,4e,5z)-6-n-异丙基-6-氮杂-2-氧代-3-氧杂-4-甲氧基-双环[3.1.0]己烷及其制备方法和用途 |
| CN110256457A (zh) * | 2019-06-21 | 2019-09-20 | 江苏师范大学 | 一种4,7-二氢噻吩并[3,4-b]吡啶-5(1H)-酮化合物的合成方法 |
| CN110684033A (zh) * | 2019-09-06 | 2020-01-14 | 广西师范大学 | 四氢呋喃二喹啉化合物及其合成方法和应用 |
| US11731980B1 (en) | 2023-03-22 | 2023-08-22 | King Faisal University | Furo[3,4-b]quinolone compounds as antibacterial agents |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2825092B1 (fr) * | 2001-05-23 | 2005-01-14 | Servier Lab | Nouveau derives trycicliques de dihydro-quinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2825091B1 (fr) * | 2001-05-23 | 2003-07-04 | Servier Lab | Nouveaux derives tricycliques de dihydro-quinnoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US8927560B2 (en) | 2010-12-06 | 2015-01-06 | Council Of Scientific & Industrial Research | 4-Aza-2, 3-didehydropodophyllotoxin compounds and process for the preparation thereof |
| CN106061948A (zh) | 2014-01-15 | 2016-10-26 | 国家科学研究中心 | 水溶性的4‑氮杂鬼臼毒素类似物 |
| US11098052B2 (en) * | 2016-03-02 | 2021-08-24 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | 4-azapodophylotoxins compounds |
| WO2021091869A1 (en) * | 2019-11-04 | 2021-05-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Azapodophyllotoxin derivatives and methods of treating lymphoma and kidney cancer |
| CN114989180B (zh) * | 2022-05-26 | 2024-06-04 | 广东海洋大学 | 杨叶肖槿内生真菌来源的化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2310746A1 (de) * | 1973-03-03 | 1974-09-12 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydrochinolinen sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| IT1228293B (it) * | 1989-02-06 | 1991-06-07 | Angeli Inst Spa | Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto. |
| EP0585913B1 (en) * | 1992-09-04 | 1997-12-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed heterocyclic compounds, their production and use |
| DE69422450T2 (de) * | 1993-06-29 | 2000-06-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose |
| WO1999008528A1 (en) * | 1997-08-19 | 1999-02-25 | Emory University | Noscapine derivatives, useful as anticancer agents |
-
1999
- 1999-11-24 FR FR9914771A patent/FR2801310B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-15 MX MXPA00011240A patent/MXPA00011240A/es active IP Right Grant
- 2000-11-22 JP JP2000355438A patent/JP3566649B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-22 DK DK00403255T patent/DK1103554T5/da active
- 2000-11-22 EP EP00403255A patent/EP1103554B9/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-22 AT AT00403255T patent/ATE234305T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 SI SI200030061T patent/SI1103554T1/xx unknown
- 2000-11-22 DE DE60001622T patent/DE60001622T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-22 US US09/718,917 patent/US6548515B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-22 ES ES00403255T patent/ES2194692T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 EA EA200001101A patent/EA003996B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 NO NO20005922A patent/NO20005922L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-23 HU HU0004704A patent/HUP0004704A3/hu unknown
- 2000-11-23 NZ NZ508390A patent/NZ508390A/xx unknown
- 2000-11-24 AU AU71825/00A patent/AU781300B2/en not_active Ceased
- 2000-11-24 PL PL00344100A patent/PL344100A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-24 CN CNB001283189A patent/CN1157394C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-24 BR BR0005557-3A patent/BR0005557A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 CA CA002326710A patent/CA2326710C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-24 ZA ZA200006912A patent/ZA200006912B/xx unknown
- 2000-11-24 KR KR10-2000-0070290A patent/KR100433705B1/ko not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100376582C (zh) * | 2006-04-26 | 2008-03-26 | 浙江大学 | 一种六氢呋喃[3,2-c]喹啉衍生物的制备方法 |
| CN101092419B (zh) * | 2006-06-23 | 2010-05-12 | 北京师范大学 | (1z,4z,5z)-6-n-烷基-6-氮杂-2-氧代-3-氧杂-4-甲氧基-双环[3.1.0]己烷及其制备方法和用途 |
| CN101092420B (zh) * | 2006-06-23 | 2010-08-25 | 北京师范大学 | (1z,4e,5z)-6-n-异丙基-6-氮杂-2-氧代-3-氧杂-4-甲氧基-双环[3.1.0]己烷及其制备方法和用途 |
| CN110256457A (zh) * | 2019-06-21 | 2019-09-20 | 江苏师范大学 | 一种4,7-二氢噻吩并[3,4-b]吡啶-5(1H)-酮化合物的合成方法 |
| CN110684033A (zh) * | 2019-09-06 | 2020-01-14 | 广西师范大学 | 四氢呋喃二喹啉化合物及其合成方法和应用 |
| CN110684033B (zh) * | 2019-09-06 | 2021-05-11 | 广西师范大学 | 四氢呋喃二喹啉化合物及其合成方法和应用 |
| US11731980B1 (en) | 2023-03-22 | 2023-08-22 | King Faisal University | Furo[3,4-b]quinolone compounds as antibacterial agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1027265C (zh) | 水溶性喜树碱类似物的制备方法 | |
| CN1091742A (zh) | 水溶性喜树碱衍生物 | |
| CN1077575C (zh) | 喜树碱衍生物及其制备方法和用途及其中间体 | |
| CN1042133C (zh) | N－取代的氮杂双环庚烷衍生物及其用途 | |
| CN1302804A (zh) | 二氢呋喃并[3,4－b]喹啉－1－酮类新化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物 | |
| HK1043593A1 (zh) | 3-取代的吡啶並[4'，3'：4，5]噻吩並[2，3-d]嘧啶衍生物，它們的製備和應用 | |
| CN1250551C (zh) | 控制炎性细胞因子的螺环－6,7－二氢－5h－吡唑[1,2－a]吡唑－1－酮 | |
| CN1275966C (zh) | 吡啶并吡啶并吡咯并 [ 3 , 2 － g ]吡咯并 [ 3 , 4 － e ]吲哚和吡啶并吡咯并[ 2 , 3 － a ]吡咯并 [ 3 , 4 －c ]咔唑化合物 ,其制备方法以及其药物组合物 | |
| CN1745087A (zh) | 新的三环氮杂䓬衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
| CN1234711C (zh) | 薇甘菊内酯衍生物,其制备方法及其治疗用途 | |
| CN1262685A (zh) | 萘啶衍生物 | |
| HK1045514A1 (zh) | 光學純的喜樹碱類似物及組合物和用途 | |
| CN1181075C (zh) | 新型嘧啶-4-酮化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
| CN1086188C (zh) | 新颖的菲啶鎓衍生物 | |
| CN1036197C (zh) | 水溶性喜树碱衍生物 | |
| CN1297556C (zh) | 苯并[b]色烯并－萘啶－7－酮和吡喃并[2＇,3＇:7,8]喹啉并[2,3－b]喹喔啉－7－酮化合物、其制备方法及药用组合物 | |
| CN1796363A (zh) | 苯丙烯酸苯丙烯酯和苯丙酸苯丙酯类化合物及其制备方法和用途 | |
| HK1049485B (zh) | 二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶、和相关组合物与制备方法和用途 | |
| CN1051077C (zh) | 苯并[c]菲啶鎓衍生物的制备方法 | |
| CN1705672A (zh) | 新的取代的[1,4]苯并二氧杂环己烯并[2,3－e]异吲哚化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物 | |
| CN100338071C (zh) | 取代的苯并[e][1,4]嗪并[3,2－g]异吲哚衍生物、制备它们的方法和包含它们的药物组合物 | |
| HK1036983B (zh) | 二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1-酮类新化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物 | |
| CN1390834A (zh) | 新的茚并吲哚酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 | |
| CN1373762A (zh) | 菲咯啉－7－酮衍生物以及它们的治疗用途 | |
| HK1049669B (zh) | 新型嘧啶-4-酮化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1036983 Country of ref document: HK |
|
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |