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CN1301699A - 新的直链或环状脲、其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

新的直链或环状脲、其制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

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CN1301699A CN00137433A CN00137433A CN1301699A CN 1301699 A CN1301699 A CN 1301699A CN 00137433 A CN00137433 A CN 00137433A CN 00137433 A CN00137433 A CN 00137433A CN 1301699 A CN1301699 A CN 1301699A
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Abstract

式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐以及含有它们的药物:其中:V代表单键或亚烷基链;M代表单键或亚烷基链;A和E分别代表氮原子或CH基团,但是A或E至少有一个代表氮原子;W代表式(i)/(ii)或式(iii)所示基团;其中:X、G1、G2、G3、T、R1、R2a、R2b、R3和Y如说明书中所述。

Description

新的直链或环状脲、其制备方法
和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的直链或环状脲、其制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明化合物可用于治疗其中已知内皮机能障碍是致病机制和/或使疾病恶化的机制的疾病或病症。所述病症是：动脉粥样硬化、存在血管危险因素(血脂异常、糖尿病、全身动脉高血压)、各种临床类型的心肌或外周局部缺血、心肌功能不全、和各种类型的肺动脉高血压。本发明化合物还可用于治疗进行过心脏移植或血管再通透化例如旁路手术、血栓溶解、或使用或未使用斯滕特印模的动脉扩张术的患者。
血管有效利用一氧化氮(NO)能力的下降构成了在上述疾病和病症中观察到的内皮机能障碍的主要机制，并解释了其致病作用(《心血管研究》(Cardiovasc.Res.),1999,43,572；《冠状动脉疾病》(Coronary.Art.Dis.)1999,1O,277；《冠状动脉疾病》(Coronary.Art.Dis.)1999,10,301；《冠状动脉疾病》(Coronary.Art.Dis.)1999,10,287；《冠状动脉疾病》(Coronary.Art.Dis.)1999,10,295)。
在所述病症中，内皮机能障碍可能事实上是由2个主要机制造成的：1)内源性抑制剂例如ADMA(不对称二甲基精氨酸)抑制内皮NO合酶所致的NO生成不充分，其中在表现出心血管危险因素的患者中ADMA血浆浓度增加(《心血管研究》(Cardiovasc.Res.),1999,43,542；《高血压》(Hypertension),1997,29,242；《循环》(Circulation),1997,95.2068)，2)超氧阴离子(O2 -)导致NO失活，其中在所述病症中超氧阴离子的生成增加(《心血管研究》(Cardiovasc.Res.),1999,43,562；《欧洲生化杂志》(Eur.JBiochem.),1997,245.541；《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.),1993,91,2546)。
在正常条件下，NO产生的主要作用是例如：1)通过其血管舒张作用调节动脉血管舒缩(《新英格兰医学杂志》(NEngl.J Med.),1993,329,2002；《自然》(Nature),1980,288,373)，2)限制血小板粘着和聚集(《药物学趋势》(Trends Pharmacol.Sci.)，1991,12,87;)，3)控制白细胞和单核细胞对内皮细胞的粘着(《美国科学院院刊》(Proc.Natl Acad.Sci.USA),1991,88,4651)，4)抑制血管平滑肌细胞增殖(《心血管研究》(Cardiovasc.Res.),1999,43,580；《循环》(Circulation),1993,87,V51)，这解释了为何动脉壁中NO不足会导致病理现象例如血管收缩、血栓形成、脂质积聚、和血管平滑肌细胞增殖。
体外实验已表明本发明化合物能限制内皮机能障碍和血管利用NO的下降(由涉及所述病生理机制的测试引起的：抑制内皮NO合酶，和由于生成O2 -所致的氧化压力)。
本发明化合物除了是新化合物之外，还能用于阻止动脉粥样硬化损伤的发展、延伸和并发症，特别是在表现出血管危险因素(血脂异常、糖尿病、全身动脉高血压)的患者中发挥该作用，和用于治疗各种临床类型的心肌或外周局部缺血、心肌功能不全、和各种类型的肺动脉高血压，这是因为本发明化合物具有能限制内皮机能障碍的特殊药理活性。本发明化合物还能用于在进行过旁路手术、使用或未使用斯滕特印模的动脉扩张术或其它类型血管再通透化以及心脏移植的患者中预防血管并发症(痉挛、血栓形成、再狭窄、动脉粥样硬化加速)。
文献中已经公开了具有类似结构的化合物，尤其是专利申请WO94/13659要求保护可用于治疗中枢神经系统疾病例如抑郁症或精神病、特别是包含环状脲结构的化合物。类似地，专利说明书FR 2338940中描述了包含特别是结构1-{1-[2-羟基-3-(芳氧基)丙基]-4-哌啶基)-3-芳基咪唑烷-2-酮结构的化合物，并要求保护它们在治疗高血压中的用途。最后，专利说明书EP 0526342中描述了可用于治疗心肌缺血的新的(异喹啉-5-基)氨磺酰胺。
本发明化合物明显区别于现有技术化合物，这不仅表现在其特定化学结构方面，还表现在其特殊的内皮保护药理活性方面。
更具体来说，本发明涉及式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物、以及其与可药用酸形成的加成盐：其中：V代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，M代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，A和E分别代表氮原子或CH基团，但是A或E至少有一个代表氮原子，W代表式(ⅰ)或(ⅱ)所示基团，并且还可代表式(ⅲ)所示基团，但是只有当V代表单键且A代表氮原子时W才能代表式(ⅲ)所示基团，
Figure A0013743300172
X代表羰基、磺酰基或亚砜基，G1代表任选包含双键和/或任选被羟基取代的直链(C2-C4)亚烷基链，G2代表单键或亚甲基，G3代表：
*当G2代表键时G3代表直链(C2-C3)亚烷基链，
*或者当G2代表亚甲基时G3代表直链(C1-C2)亚烷基链，
所述亚烷基链可任选包含双键，T代表与其连接的环稠合的苯基，或与其连接的环稠合的吡啶基，R1代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、和芳基或其中烷基部分可以是直链或支链的芳基(C1-C6)烷基，R2a和R2b可相同或不同，并分别独立地代表选自以下的基团：氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、巯基、直链或支链(C1-C6)烷硫基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、氰基、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、每一烷基部分可分别是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基磺酸酯基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基磺酸酯基和直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基，或者，当R2a与R2b是邻位关系时，它们一起代表选自下述的基团：亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、1,3-亚丙二氧基、和亚乙基，可任选被选自下述的取代基取代：氰基、羟基甲基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基、和其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基，R3代表芳基或杂芳基-A基，所述各基团可任选被一个或多个、相同或不同的选自R2a定义的基团取代，Y代表芳氧基、杂芳氧基或杂芳基-B基，所述各基团可任选被一个或多个、相同或不同的选自R2a定义的基团取代，其中：-芳基表示选自苯基、联苯基、萘基、二氢化萘基、四氢化萘基、2,3-二氢化茚基、茚基和苯并环丁基的基团，-杂芳基-A基表示包含1个或2个、相同或不同的、选自氧、氮和硫的杂原子的单环芳香或二环的5元-12元体系，并且对于双环体系，其中一个环具有芳香性，另一个环可以是芳香的或是被部分氢化的，-杂芳基-B基表示包含1-3个相同或不同的、选自氧、氮和硫的杂原子的单环芳香或二环芳香的5元-12元体系，-芳氧基表示连接到氧原子上的定义如上的芳基，-杂芳氧基表示连接到氧原子上的定义如上的杂芳基-A基，条件是：*当V代表单键且W代表其中R3是苯基的式(ⅰ)所示基团时，则Y不能代表3-吲哚基，*当M代表单键且W代表式(ⅰ)所示基团时，则如果Y代表其中一个环是苯基环的二环杂芳基-B时，则Y不能通过所述苯环连接到M上，*当M代表单键，V代表亚乙基且W代表其中R3是苯基的式(ⅰ)所示基团时，则Y不能代表1,2-苯并异噁唑-3-基。
在所述可药用酸当中，可提及但不限于的是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
优选的本发明取代基Y是苯并呋喃-3-基和任选被如式(Ⅰ)中所定义的R2a取代的苯氧基。
优选的本发明取代基X是羰基。
依据本发明有利的实施方案，优选的化合物是其中W代表如式(Ⅰ)中所定义的式(ⅰ)基团的式(Ⅰ)化合物。
特别有利的是，优选的本发明化合物是式(ⅠA)化合物：
Figure A0013743300191
其中：R3代表任选被选自下述基团的取代基取代的芳基、优选苯基：卤素原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基和氰基，X代表羰基，G1代表直链(C2-C3)亚烷基链，V的定义同式(Ⅰ)所述，当E代表CH基团时，A代表氮原子，或者当E代表氮原子时，A代表CH基团，M代表直链或支链(C1-C4)亚烷基链，Y代表苯并呋喃-3-基，或任选被选自卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基和直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团取代的苯氧基。
在非常优选的实施方案中，优选的本发明化合物是上述式(ⅠA)化合物，其中：*当Y代表可被任选取代的苯氧基时，A代表氮原子且E代表CH基团，*或者当Y代表苯并呋喃-3-基时，A代表CH基团且E代表氮原子。
在另一优选的实施方案中，优选的本发明化合物是上述式(ⅠA)化合物，其中：当Y代表苯并呋喃-3-基时，V代表单键；当Y代表被任选取代的苯氧基时，V代表直链或支链(C1-C4)亚烷基链。
依据本发明另一有利的实施方案，优选的化合物是其中W代表如式(Ⅰ)中所定义的式(ⅱ)基团的式(Ⅰ)化合物。
特别有利的是，优选的本发明化合物是式(ⅠB)化合物：
Figure A0013743300201
其中：R2a和R2b的定义同式(Ⅰ)所述，G3代表-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH=CH-，X代表羰基，R1代表氢原子，A、E和V的定义同式(Ⅰ)所述，M代表直链或支链(C1-C4)亚烷基链，Y代表苯并呋喃-3-基，或可任选被选自卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基和直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团取代的苯氧基。
在非常优选的实施方案中，优选的本发明化合物是上述式(ⅠB)化合物，其中：*当Y代表可被任选取代的苯氧基时，A代表氮原子且E代表CH基团，*或者当Y代表苯并呋喃-3-基时，A代表CH基团，且E代表氮原子。
在另一优选的实施方案中，优选的本发明化合物是上述式(ⅠB)化合物，其中：当Y代表苯并呋喃-3-基时，V代表单键；当Y代表可被任选取代的苯氧基时，V代表直链或支链(C1-C4)亚烷基链。
依据本发明的第三个有利的实施方案，优选的化合物是其中W代表如式(Ⅰ)中所定义的式(ⅲ)基团的式(Ⅰ)化合物。
特别有利的是，优选的本发明化合物是式(ⅠC)化合物：
Figure A0013743300211
其中：R2a、R2b和M的定义同式(Ⅰ)所述，G3代表式-(CH2)2-的基团，X代表羰基，Y代表苯并呋喃-3-基，或可任选被选自卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基的基团取代的苯氧基。
优选的本发明化合物是：-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺，-5-氟-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-吲哚甲酰胺，-N-{2-[4-(对-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺，-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-吲哚甲酰胺，-和1-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-苯基-2-咪唑烷酮。
所述优选化合物的异构体、及其水合物、溶剂化物和与可药用酸形成的加成盐也构成本发明一部分。
本发明还涉及制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法特征在于：使用式(Ⅱ)化合物作为原料：
R3-N=C=O  (Ⅱ)其中R3的定义同式(Ⅰ)所述，
●将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物
HO-G1a-NH-Va-OH  (Ⅲ)其中Va代表(C1-C6)亚烷基链，且G1a代表直链(C2-C3)亚烷基链，反应，以生成式(Ⅳa)化合物：
Figure A0013743300221
其中R3、G1a和Va定义同上，通过常规有机合成方法将式(Ⅳa)化合物转化成式(Ⅳb)化合物：其中P1代表氯、溴或碘原子或OSO2R4，其中R4代表甲基、三氟甲基或甲苯基，且R3、Va和G1a定义同上，将式(Ⅳb)化合物加热，以生成式(Ⅳc)化合物：
Figure A0013743300223
其中R3、G1a、Va和P1定义同上，在碱性条件下用式(Ⅴ)化合物
Figure A0013743300224
其中E、M和Y的定义同式(Ⅰ)所述，处理式(Ⅳc)化合物，以生成式(Ⅰ/a)化合物，式(Ⅰ/a)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：
Figure A0013743300231
其中R3、G1a、Va、E、M和Y定义同上，
●或者将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅵ)化合物其中A、E、M和Y的含义与在式(Ⅰ)中相同，并且Vb代表(C1-C6)亚烷基链，反应，以生成式(Ⅶ)化合物：其中R3、Vb、A、E、M和Y定义同上，在强碱存在下用式(Ⅷ)化合物
P1-G1-P′1    (Ⅷ)其中P1和P′1可相同或不同，并且定义同前述的P1,G1b代表可任选包含双键的C4亚烷基链，处理式(Ⅶ)化合物，以生成式(Ⅰ/b)化合物，式(Ⅰ/b)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：
Figure A0013743300234
其中R2、G1b、Vb、A、E、M和Y定义同上，
●或者将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅸ)化合物
Figure A0013743300235
其中G1c代表直链C1-或C2-亚烷基链，R5代表直链或支链(C1-C6)烷基，并且V、A、E、M和Y的定义同式(Ⅰ)所述，反应，以生成式(Ⅹ)化合物：
Figure A0013743300241
其中R3、G1c、V、A、R5、M和Y定义同上，将式(Ⅹ)化合物置于强有机酸条件下，以生成式(Ⅰ/c)化合物，式(Ⅰ/c)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：
Figure A0013743300242
其中R3、G1c、V、A、E、M和Y定义同上，依据常规有机合成技术将式(Ⅰ/c)化合物氢化，以生成式(Ⅰ/d)化合物，式(Ⅰ/d)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：其中R3、G1c、V、A、E、M和Y定义同上，或者在常规有机合成条件下将式(Ⅰ/c)化合物脱水，以生成式(Ⅰ/e)化合物，式(Ⅰ/e)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：其中R3、G1c、V、A、E、M和Y定义同上，或者使用式(Ⅱa)化合物作为原料：R3-NN-SO2Cl    (Ⅱa)其中R3的定义同式(Ⅰ)所述，将式(Ⅱa)化合物与式(Ⅲa)化合物
Hal-G1a-NH-Va-Hal    (Ⅲa)其中Hal代表卤素原子，且G1a和Va定义同上，反应，以生成式(Ⅲb)化合物：
Figure A0013743300251
其中R3、G1a、Va和Hal定义同上，使式(Ⅲb)化合物反应以生成式(Ⅲc)化合物：
Figure A0013743300252
其中R3、G1a、Va和Hal定义同上，在碱性条件下用式(Ⅴ)化合物
Figure A0013743300253
其中E、M和Y的定义同式(Ⅰ)所述，处理式(Ⅲc)化合物，以生成式(Ⅰ/i)化合物，式(Ⅰ/i)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：
Figure A0013743300254
其中R3、G1a、Va、E、M和Y定义同上，或者使用式(ⅩⅤ)化合物作为原料：
Figure A0013743300255
其中R2a、R2b、G2、G3和T的含义与在式(Ⅰ)中相同，◆在碱存在下用双光气或三光气、或者用二-(1H-咪唑-1-基)甲酮处理式(ⅩⅤ)化合物，以生成式(ⅩⅥ)化合物：
Figure A0013743300261
其中R2a、R2b、G2、G3和T定义同上，并且Ra代表氯原子、1H-咪唑-1-基、或下式所示基团：其中R2a、R2b、G2、G3和T定义同上，将式(ⅩⅥ)化合物与式(ⅩⅦ)化合物
Figure A0013743300263
其中R1、V、A、E、M和Y的定义同式(Ⅰ)所述，反应，以生成式(Ⅰ/f)化合物，式(Ⅰ/f)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：
Figure A0013743300264
其中R2a、R2b、G2、G3、T、R1、V、A、E、M和Y定义同上，◆或者在碱性条件下用双光气、三光气、SO2Cl2、SOCl2、二-(1H-咪唑-1-基)甲酮、或二-(1H-咪唑-1-基)磺酰处理式(ⅩⅤ)化合物，以生成式(ⅩⅧ)化合物：
Figure A0013743300265
其中R2a、R2b、G2、G3、T和Ⅹ的含义与在式(Ⅰ)中相同，并且Ra定义同上，如上所述，将式(ⅩⅧ)化合物在式(Ⅴ)化合物存在下反应，以生成式(Ⅰ/g)化合物，式(Ⅰ/g)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：其中R2a、R2b、G2、G3、T、X、E、M和Y定义同上，◆或者在式(ⅩⅨ)化合物
Hal-V1-OH  (ⅩⅨ)其中V1代表直链(C2-C6)亚烷基链，且Hal代表氯、溴或碘原子，存在下，将式(ⅩⅤ)化合物与异氰酸氯磺酰酯反应，以生成式(ⅩⅩ)化合物：
Figure A0013743300272
其中R2a、R2b、G2、G3、T和V1定义同上，在三苯基膦存在下，依次用碱金属氢氧化物和四溴化碳处理式(ⅩⅩ)化合物，以生成式(ⅩⅪ)化合物：
Figure A0013743300273
其中R2a、R2b、G2、G3、T和V1定义同上，如上所述，将式(ⅩⅪ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，以生成式(Ⅰ/h)化合物，式(Ⅰ/h)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：其中R2a、R2b、G2、G3、T、V1、E、M和Y定义同上，
所有式(Ⅰ/a)-(Ⅰ/i)化合物组成了本发明化合物，并且需要时，依据常规纯化技术将其提纯，如果合适的话，依据常规拆分技术将其拆分成异构体，并且如果需要的话，将其转化成水合物、溶剂化物或与可药用酸形成加成盐。
式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅦ)和(ⅩⅨ)化合物是市售产品，或者可依据已知的和常规有机合成方法制得。
本发明化合物可用于治疗其中已知发生内皮机能障碍的疾病或病症。因此，由于具有特殊药理活性，本发明化合物能用于阻止动脉粥样硬化损伤的发展、延伸和并发症，特别是在表现出血管危险因素(血脂异常、糖尿病、全身动脉高血压)的患者中发挥该作用，和用于治疗心肌或周围局部缺血、心肌机能不全和肺动脉高血压，以及用于预防血管旁路手术、血管扩张术、再通透化和心脏移植后的血管并发症。
本发明还涉及包含至少一种式(Ⅰ)化合物、其旋光异构体、水合物、溶剂化物或可药用酸加成盐作为活性组分的药物组合物或其和一种或多种惰性无毒可药用赋形剂或载体的药物组合物。
在本发明药物组合物当中，可提及的尤其是适于口服给药、非胃肠道给药(静脉内给药、肌内给药或皮下给药)、经皮或透皮给药、经鼻给药、直肠给药、经舌给药、经眼给药或呼吸给药的药物组合物，特别是片剂或糖锭剂、舌下含片、软明胶胶囊剂、硬明胶胶囊剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、注射剂或饮用剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂等。
适用的剂量随患者的年龄和体重、给药途径、疾病的性质和严重程度、以及所采取的联合治疗的不同而不同，并且为1mg-200mg/天，分一次或多次给药。
下述实施例是用于举例说明本发明，而不是对本发明范围的限制。所用原料是已知产品，或者可通过已知方法制得。下述不同的制备制得了用于制备本发明化合物的合成中间体。
在实施例中描述的化合物的结构是依据常规的波谱技术(红外、核磁共振、质谱法等等)确定的。
熔点是用kofler热台(K.)或在显微镜下的热台(M.K.)确定的。制备1：4-(对-氟苯氧基甲基)哌啶步骤1：N-叔丁氧羰基-4-(对-氟苯氧基甲基)哌啶
用30分钟将10.5ml偶氮二甲酸二乙酯倒入13.5g N-叔丁氧羰基-4-羟甲基哌啶、7.45g对-氟苯酚、17.4g三苯基膦和140ml四氢呋喃的混合物中。在室温搅拌12小时后，将该反应混合物浓缩，用乙醚处理，依次用水、1N氢氧化钠溶液、和水洗涤。干燥后，过滤并减压蒸发，通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：90/10)纯化分离到了预期产物。熔点(K)：94-98℃步骤2：4-(对-氟苯氧基甲基)哌啶
在室温用300ml氯化氢乙醚溶液将12.1g步骤1所得产物处理48小时，获得了盐酸盐形式的本标题化合物。通过用1N氢氧化钠溶液处理该盐酸盐，然后用二氯甲烷萃取，获得了该游离碱。制备2：4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]哌啶
依据制备1的方法，在步骤1中使用2-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙醇作为反应物，制得了该产物。制备3：4-(苯氧基甲基)哌啶
依据制备1的方法，在步骤1中使用苯酚来代替对-氟苯酚，制得了该产物。制备4：4-(对-甲磺酰基苯氧基甲基)哌啶
依据制备1的方法，在步骤1中使用对-甲磺酰基苯酚来代替对-氟苯酚，制得了该产物。熔点(盐酸盐)：230-234℃制备5：4-[2-(对-甲磺酰基苯氧基)乙基]哌啶
依据制备1的方法，在步骤1中使用2-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙醇和对-甲磺酰基苯酚，制得了该产物。制备6：2-{4-[(4-甲磺酰基苯氧基)甲基]-1-哌啶基}乙胺步骤1：1-叔丁氧羰基-2-{4-[(4-甲磺酰基苯氧基)甲基]-1-哌啶基}乙胺
将11.1mmol制备4的产物、11.1mmol1-叔丁氧羰基-2-溴乙胺、4.6g碳酸钠和一铲尖碘化钾加到50ml甲基叔丁基酮中。回流18小时，然后在室温反应12小时，获得了白色固体，用乙腈重结晶，分离到了预期产物。步骤2：2-{4-[(4-甲磺酰基苯氧基)甲基]-1-哌啶基}乙胺
如制备1的步骤2所述进行该步骤的操作。制备7：1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基胺步骤1：1-叔丁氧羰基-1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基胺
将10mmol 2-(苯并呋喃-3-基)-1-溴乙烷、9.62mmol 4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯、2.65g碳酸钾和0.65g硫酸四丁基铵加到10ml甲苯中。回流12小时后，将该混合物用水处理。然后用水洗涤有机相，干燥并过滤。减压蒸发，分离到了预期产物。步骤2：1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基胺
如制备1的步骤2所述进行该步骤的操作。制备8：1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基胺
依据制备7的方法，在步骤l中使用3-(苯并呋喃-3-基)-1-溴丙烷作为反应物，制得了该产物。制备9：N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-N-(2,2-二甲氧基乙基)胺
将12.3mmol制备7的产物和12.3mmol乙二醛缩1,1-二甲醇(glyoxal 1,1-dimethyl acetal)(在叔丁基甲基醚中的45％溶液)加到50ml二氯甲烷中。反应15分钟后，加入18.45mmol三乙酰氧基硼氢化钠，然后加入0.69ml乙酸。12小时后，将该反应混合物倒入100ml 1N氢氧化钠溶液中。然后将有机相用水洗涤，干燥，然后过滤。减压蒸发，获得了预期产物。制备10：N-{1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基}-N-(2,2-二甲氧基乙基)胺
依据制备9的方法，使用制备8的产物代替制备7的产物作为反应物，制得了该产物。制备11：N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-N-(3,3-二乙氧基丙基)胺
依据制备9的方法，使用制备7的产物和3-氨基丙醛缩二乙醇作为反应物，制得了该产物。制备12：N-{1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基}-N-(3,3-二乙氧基丙基)胺
依据制备9的方法，使用制备8的产物和3-氨基丙醛缩二乙醇作为反应物，制得了该产物。制备13：1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪
将84mmol 2-(苯并呋喃-3-基)-1-溴乙烷、67mmol哌嗪和56mmol碳酸钾加到200ml乙腈中。回流4小时后，将该反应混合物冷却，然后浓缩。将该残余物用二氯甲烷处理，用水洗涤，干燥，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇：90/10)分离到了预期产物。制备14：1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]哌嗪
依据制备13的方法，使用3-(苯并呋喃-3-基)-1-溴丙烷作为反应物，制得了该产物。制备15：1-[2-(对-氟苯氧基)乙基]哌嗪
依据制备13的方法，使用1-溴-2-(对-氟苯氧基)乙烷作为反应物，制得了该产物。制备16：1-[3-(对-氟苯氧基)丙基]哌嗪
依据制备13的方法，使用1-溴-3-(对-氟苯氧基)丙烷作为反应物，制得了该产物。制备17：2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺步骤1：{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙腈
将92.4mmol制备2的产物、6.5ml溴乙腈和39.2g碳酸钾加到320ml甲基叔丁基酮中。回流12小时后，将该反应混合物过滤，并减压浓缩。将该残余物用水和二氯甲烷处理。将有机相用水洗涤，干燥，过滤，然后减压浓缩，获得了预期产物。熔点(K)：72℃步骤2：2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺
将步骤l所得产物溶于200ml四氢呋喃中，将该溶液加入到维持在0℃的81mmol LiAlH4在200ml四氢呋喃中的悬浮液内。在室温搅拌12小时后，依次用2.75ml水、2.2ml 20％氢氧化钠溶液和10ml水将该反应混合物水解。过滤并用四氢呋喃洗涤后，将滤液干燥，然后减压浓缩，分离到了预期产物。制备18：2-[4-(对-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙胺
依据制备17的方法，使用制备1的产物作为反应物，制得了该产物。制备19：2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙胺
依据制备17的方法，使用制备3产物作为反应物，制得了该产物。制备20：2-{4-[2-(苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺
依据制备17的方法，使用4-(2-苯氧基乙基)哌啶作为反应物，制得了该产物。制备21：{1-[3-(对-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶基}甲胺
按照制备17步骤2的方法，使用{1-[3-(对-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶基}甲酰胺作为反应物，并将该反应在回流状态下维持3小时，然后在室温维持12小时，制得了该产物。制备22：1-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-4-哌啶基胺
依据制备7的方法，使用1-溴-2-(对-氟苯氧基)乙烷作为反应物，制得了该产物。制备23：1-(2-氯乙基)-3-苯基-2-咪唑烷酮步骤1：1,1-二(2-羟基乙基)-3-苯基脲
在10℃，将溶于160ml二氯甲烷中的0.163mol二乙醇胺加到0.168mol异氰酸苯酯的溶液中。在10℃反应1小时，然后在室温反应12小时，将该反应混合物减压浓缩。步骤2：1,1-二(2-氯乙基)-3-苯基脲
在0℃，将26.44ml亚硫酰氯加到0.173mol步骤1所得产物在100ml二氯甲烷内的溶液中。回流4小时，然后在室温反应12小时，将该反应混合物减压浓缩。步骤3：1-(2-氯乙基)-3-苯基-2-咪唑烷酮
将0.167mol步骤2所得产物在120℃加热3小时，然后在140℃加热6小时。当不再有任何气体释放出来时，将该反应混合物冷却。通过硅胶色谱法(二氯甲烷)分离到了预期产物。熔点(K)：92℃制备24：1-(2-氯乙基)-3-(对-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮
依据制备23的方法，在步骤1中使用异氰酸对甲氧基苯酯，制得了该产物。熔点(K)：118℃制备25：1-(2-氯乙基)-3-(对-羟基苯基)-2-咪唑烷酮
在用硅胶纯化制备24的过程中，以1：2的比例分离到了该产物。熔点(K)：171℃制备26：1-(2-氯乙基)-3-(邻-氯苯基)-2-咪唑烷酮
依据制备23的方法，在步骤1中使用异氰酸邻氯苯酯，制得了该产物。制备27：1-(2-氯乙基)-3-(对-氟苯基)-2-咪唑烷酮
依据制备23的方法，在步骤1中使用异氰酸对氟苯酯，制得了该产物。熔点(K)：105℃制备28：3-(对苄氧基苯基)-1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮
依据制备23的方法，在步骤1中使用异氰酸对苄氧基苯酯，制得了该产物。熔点(M.K.)：128-133℃制备29：1-(2-氯乙基)-3-(对-硝基苯基)-2-咪唑烷酮
依据制备23的方法，在步骤1中使用异氰酸对硝基苯酯，制得了该产物。熔点(M.K)：134℃制备30：1-(2-氯乙基)-3-(对-氯苯基)-2-咪唑烷酮
依据制备23的方法，在步骤1中使用异氰酸对氯苯酯，制得了该产物。熔点(M.K.)：112-114℃制备31：4-[2-(对-氯苯氧基)乙基]哌啶
依据制备1中步骤1和步骤2的方法，使用2-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙醇和对-氯苯酚作为反应物，制得了该产物。盐酸盐熔点(K.)：205℃制备32：4-[(对-甲硫基苯氧基)甲基]哌啶
依据制备l中步骤1和步骤2的方法，使用对-甲硫基苯酚作为反应物，制得了该产物。盐酸盐熔点(K.)：206-210℃制备33：4-[2-(对-甲硫基苯氧基)乙基]哌啶
依据制备1中步骤1和步骤2的方法，使用制备2的反应物和制备32的反应物作为反应物，制得了该产物。盐酸盐熔点(K.)：146-150℃制备34：4-[2-(苯氧基)乙基]哌啶
依据制备1中步骤1和步骤2的方法，使用2-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙醇和苯酚作为反应物，制得了该产物。盐酸盐熔点(K.)：155℃制备35：1-(2-氯乙基)-3-(对-三氟甲基苯基)-2-咪唑烷酮
依据制备23中步骤1-3的方法，在步骤1中使用异氰酸对三氟甲基苯酯作为反应物，制得了该产物。熔点(K.)：70℃制备36：1-(2-氯乙基)-3-(对-氰基苯基)-2-咪唑烷酮
依据制备23中步骤1-3的方法，在步骤1中使用异氰酸对氰基苯酯作为反应物，制得了该产物。熔点(K.)：149℃制备37：N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)胺
依据制备9的方法，使用制备17的产物作为反应物，制得了该产物，为油状物。制备38：2-(2-氯乙基)-5-苯基-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物步骤1：苯基氨磺酰氯
将25.2g氯磺酸缓慢地加到冷却至-5℃的60.6g苯胺在316ml二氯甲烷内的溶液中。加入完毕后，将该混合物的温度升至室温，滤出所得沉淀。干燥后，将沉淀用231ml甲苯处理，逐渐地加入45.1g五氯化磷。然后将该混合物回流3.5小时，冷却至室温后，滤除形成的沉淀。将滤液浓缩，获得了预期产物。步骤2：N,N-二(2-氯乙基)-N′-苯氨基磺酰胺
将66g上述步骤1所得产物加到加热至100℃的38.6g N,N-二(2-氯乙基)胺盐酸盐在265ml二甲苯内的悬浮液中。将该反应混合物在140℃加热12小时，冷却后，经多孔玻璃过滤。将滤液浓缩，然后通过快速色谱法纯化(洗脱剂为二氯甲烷/乙酸乙酯：95/5)，获得了预期产物。步骤3：2-(2-氯乙基)-5-苯基-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
使用慢滴管将12.6g上述步骤2所得产物在25ml DMF中的溶液加到1.4g NaH在175ml DMF内的悬浮液中，并搅拌12小时。然后将该反应混合物倒入冰中，以结晶出预期产物。熔点(K.)：45℃制备39：2-(2-氯乙基)-5-(4-氯苯基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
依据制备38的方法，在步骤1中使用对-氯苯胺作为反应物，制得了该产物。熔点(K.)：90℃制备40：2-(2-氯乙基)-5-(4-氟苯基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
依据制备38的方法，在步骤1中使用对-氟苯胺作为反应物，制得了该产物。熔点(K.)：65℃制备41：2-[4-(对-甲硫基苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙胺
依据制备17的方法，使用4-(对-甲硫基苯氧基甲基)哌啶作为反应物，制得了该产物，其中4-(对甲硫基苯氧基甲基)哌啶是依据制备1的方法在步骤1中使用对-甲硫基苯酚代替对-氟苯酚制得的。熔点(K.)：60-66℃制备42：N-甲基-2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙胺
将5g二碳酸二叔丁酯加到5g制备19产物在40ml二氯甲烷内的溶液中，将该混合物搅拌24小时。真空浓缩后，通过快速色谱法(洗脱剂为二氯甲烷/乙醇：95/5)将该反应混合物纯化。将所得产物(5.5g)溶于50ml THF中，并倒入1.7g氢化锂铝在70ml THF内的悬浮液中。将该反应混合物回流7小时，然后冷却，在5℃依次用11.7m1水、6.1ml 20％氢氧化钠溶液和6.7ml水水解。过滤并浓缩后，获得了预期产物。制备43：2-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}乙胺
依据制备17的方法，在步骤l中使用制备13的产物作为反应物，制得了该产物，为油状物。制备44：2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌嗪基}乙胺
依据制备17的方法，在步骤1中使用制备15的产物作为反应物，制得了该产物，为无色油状物。制备45：5-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶步骤1：2-甲氧基-4-甲基-5-硝基吡啶
将22.3g 2-羟基-4-甲基-5-硝基吡啶和170ml POCl3混合在一起，在100℃加热3小时。将冷却的该反应混合物倒入冰中，获得了2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶，为灰褐色沉淀。熔点(M.K.)：38-39℃
将10.95g甲醇钠分批加到溶解在110ml甲醇中的5g所得沉淀内。该反应放热，当加入完毕后，把该混合物回流2小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入200g冰和100ml水的混合物中。所得沉淀是预期产物。熔点(M.K.)：80-84℃步骤2：5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
将10.76g N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇和2.45ml吡咯烷依次加到5g步骤1所得产物在60ml二甲基甲酰胺内的溶液中。将所得混合物在100℃加热8小时，然后在150℃加热1小时。在10-1 mbar真空下浓缩，把残余物用150ml四氢呋喃处理。在10％Pd/C存在及10巴的压力下将所得溶液氢化4小时。过滤并浓缩后，将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂为二氯甲烷/乙醇：95/5)纯化，获得了预期产物。熔点(M.K.)：126-130℃实施例1：1-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-3-苯基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮及其盐酸盐步骤1：1-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-苯基脲
将6mmol异氰酸苯酯加到6mmol制备9的化合物和3.14ml二异丙基乙胺在72ml二氯甲烷内的混合物中。在室温搅拌12小时并用水稀释后，将有机相用水洗涤，干燥，过滤，然后减压浓缩，获得了预期产物。步骤2：1-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-3-苯基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮及其盐酸盐
将67mmol步骤1所得化合物置于20.27ml三氟乙酸、20ml水和132ml二氯甲烷中。在室温搅拌12小时后，用氢氧化钠将该反应混合物中和；然后将有机相用水洗涤，干燥，过滤，然后蒸发。通过硅胶色谱法纯化，分离到了预期产物，其即时熔点为154℃。
将所得产物溶于二氯甲烷，然后将其转化成其盐酸盐。用乙醇重结晶。熔点(M.K.)：220-225℃元素分析：
            C     H     N    Cl实测值(％)    68.15    6.28      9.86    8.36计算值(％)    68.00    6.18      9.91    8.36实施例2：1-{1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基}-3-苯基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮及其盐酸盐
按照实施例1的方法，在步骤1中使用制备10的化合物作为反应物，制得了该产物。将用氯化氢乙醇溶液制得的其盐酸盐用异丙醇重结晶。熔点(M.K.)：210-214℃元素分析：
            C     H       N    C1实测值(％)    68.30    6.36        9.48    8.35计算值(％)    68.56    6.44        9.59    8.09实施例3：1-{1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基}-3-苯基-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
在10％Pd/C存在下，在乙酸中于室温和大气压下将3.17mmol实施例2化合物氢化。当反应完成时，滤除催化剂，将滤液浓缩，用乙酸乙酯和氢氧化钠溶液处理，用水洗涤，干燥并蒸发。用氯化氢乙醇溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：235-240℃元素分析：
          C      H    N    Cl实测值(％)  68.15    6.80     9.29    8.18计算值(％)  68.25    6.87     9.55    8.06实施例4：1-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-3-苯基-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例3的方法，使用实施例1化合物作为反应物，制得了该产物。熔点(M.K.)：224-228℃元素分析：
          C     H     N       Cl实测值(％)  66.99    6.51      9.75      8.45计算值(％)  67.67    6.63      9.86      8.32实施例5：1-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-苯基-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
将7.72mmol制备2产物和7.72mmol制备23产物溶于70ml甲基异丁基酮中，然后加入3.19g碳酸钾。在回流状态下反应12小时后，将该混合物过滤，然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯处理，然后用乙酸乙酯洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨水：95/5/0.5)分离到了预期产物，使用氯化氢乙醇溶液将其转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：176-180℃元素分析：
          C     H     N       Cl实测值(％)  64.27    7.05      9.27      8.28计算值(％)  64.35    6.97      9.38      7.91实施例6：1-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(对-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备24的产物来代替制备23的产物，制得了该产物。熔点(M.K.)：197-203℃元素分析：
          C      H     N      Cl实测值(％)  62.78    7.71      8.82      7.82计算值(％)  62.82    6.97      8.79      7.42实施例7：1-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(对-羟基苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备25产物来代替制备23产物，制得了该产物。熔点(M.K.)：201-206℃元素分析：
          C     H     N      Cl实测值(％)  61.82    6.73      8.94     7.65计算值(％)  62.13    6.73      9.06     7.64实施例8：1-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(邻-氯苯氧基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备26产物来代替制备23产物，制得了该产物。使用氯化氢乙腈溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：183-187℃元素分析：
          C     H      N     Cl实测值(％)  59.70    6.23       8.74    14.89计算值(％)  59.75    6.27       8.71    14.70实施例9：1-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-(对-羟基苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备3和25化合物作为反应物，制得了该产物。使用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：260-263℃元素分析：
          C     H      N    Cl实测值(％)  63.76    7.05      9.46    8.23计算值(％)  63.95    7.00      9.73    8.23实施例10：1-{2-[4-(对-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-(对-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备1和24化合物作为反应物，制得了该产物。使用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：287-290℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  62.28    6.93      9.02    7.81计算值(％)  62.13    6.73      9.06    7.64实施例11：1-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(对-氟苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备2和27化合物作为反应物，制得了该产物。使用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：174-178℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  61.62    6.61      8.91    7.92计算值(％)  61.86    6.49      9.02    7.61实施例12：1-{2-[4-(对-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-(对-苄氧基苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备1和28化合物作为反应物，制得了该产物。使用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：248-252℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  66.76    6.49      7.72    6.75计算值(％)  66.72    6.53      7.78    6.56实施例13：1-{2-[4-(对-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-(对-羟基苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备1和25化合物作为反应物，制得了该产物。使用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：228-232℃元素分析：
          C      H    N     Cl实测值(％)  61.38    6.43      9.40    8.01计算值(％)  61.40    6.50      9.34    7.88实施例14：1-{2-[4-(对-甲磺酰基苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-(对-羟基苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备4和25化合物作为反应物，制得了该产物。使用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：265-270℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  56.19    6.38      8.04    5.89计算值(％)  56.52    6.32      8.24    6.29实施例15：1-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(对-硝基苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备2和29化合物作为反应物，制得了该产物。所得产物是其盐酸盐形式的沉淀，用乙腈将其重结晶。熔点(M.K.)：202-270℃元素分析：
          C      H      N     Cl实测值(％)  58.55     6.12      11.34    7.19计算值(％)  58.47     6.13      11.36    7.19实施例16：1-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(对-氯苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备2和30化合物作为反应物，制得了该产物。所得产物是其盐酸盐形式的沉淀，用乙腈将其重结晶。熔点(M.K.)：180-184℃元素分析：
         C       H      N     Cl实测值(％)  59.97    6.23      8.68    14.95计算值(％)  59.75    6.27      8.71    14.70实施例17：1-{2-[4-(对-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-(对-硝基苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备1和29化合物作为反应物，制得了该产物。所得产物是其盐酸盐形式的沉淀，用乙腈将其重结晶。熔点(M.K.)：205-209℃元素分析：
          C     H     N      Cl实测值(％)  57.83    5.89      11.60    6.87计算值(％)  57.68    5.89      11.70    7.40实施例18：1-(2-{4-[2-(对-甲磺酰基苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(对-羟基苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备5和25化合物作为反应物，制得了该产物。使用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：120-125℃元素分析：
          C     H     N     Cl    S实测值(％)  57.77    6.77      7.81    6.86    5.69计算值(％)  57.30    6.54      8.02    6.76    6.12实施例19：1-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-3-苯基-四氢-2-嘧啶酮及其盐酸盐步骤1：1-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-4-羟基-3-苯基-四氢-2-嘧啶酮
依据实施例1中步骤1和2的方法，在步骤1中使用制备11化合物作为反应物，制得了该产物。步骤2：1-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-3-苯基-四氢-2-嘧啶酮及其盐酸盐
在10％Pd/C存在下，在乙酸中于室温和大气压下将14.4mmol上一步骤所得化合物氢化。浓缩后，将残余物用二氯甲烷和氢氧化钠溶液处理。将有机相干燥，过滤，然后蒸发。使用氯化氢乙醇溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：255-259℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％   68.01    6.92      9.70    8.29计算值(％)  68.25    6.87      9.55    8.06实施例20：1-{1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基}-3-苯基-四氢-2-嘧啶酮及其盐酸盐
依据实施例19的方法，在步骤1中使用制备12化合物代替制备11化合物作为反应物，制得了该产物。将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：256-260℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  68.43    7.18      9.12    7.75计算值(％)  68.78    7.10      9.26    7.81实施例21：1-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-苯基-1,3-二氮杂环庚烷-2-酮及其盐酸盐步骤l：1-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-苯基脲
将溶于10ml二氯甲烷中的11mmol制备17化合物倒入溶于6ml二氯甲烷内的15mmol异氰酸苯酯中。在室温搅拌16小时后，将该混合物减压浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨水：95/5/0.5)分离到了预期产物。熔点(M.K.)：140℃步骤2：1-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-苯基-1,3-二氮杂环庚烷-2-酮及其盐酸盐
向9.7mmol步骤1所得产物在40ml二甲基甲酰胺内的溶液中分批加入3当量60％氢化钠。让其接触直至不再释放出气体；加入2当量1,4-二溴丁烷，将该混合物在80℃加热4小时，然后在室温放置12小时。蒸发后，将残余物用水和二氯甲烷处理。将有机相依次用氢氧化钠溶液和水洗涤，干燥，过滤后减压浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨水：95/5/0.5)分离到了预期产物，将该产物转化成其盐酸盐(由乙腈中结晶)。熔点(M.K.)：170-175℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  65.22    7.37      8.74    8.07计算值(％)  65.60    7.41      8.83    7.45实施例22：1-({1-[3-(对-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶基}甲基)-3-苯基-1,3-二氮杂环庚烷-2-酮及其盐酸盐
依据实施例21的方法，在步骤1中使用制备21化合物代替制备17化合物作为反应物，制得了该产物。将该产物转化成其盐酸盐(由乙腈中结晶)。熔点(M.K.)：170-173℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  65.69    7.42      9.01    7.45计算值(％)  65.60    7.41      8.83    7.45实施例23：1-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-3-苯基-l,3-二氮杂环庚烷-2-酮及其盐酸盐
依据实施例21的方法，在步骤1中使用制备7化合物代替制备17化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：232-237℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  69.34    7.23      9.18    8.07计算值(％)  68.78    7.10      9.26    7.81实施例24：N-{1-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-4-哌啶基}二氢吲哚-甲酰胺及其盐酸盐步骤1：二氢吲哚-1-甲酰氯
将溶于90ml二氯甲烷中的22.5mmol双光气冷却至0℃；然后加入45mmol二氢吲哚，之后加入67.5mmol三乙胺，同时将温度维持在0℃。在室温反应12小时后，将该混合物过滤，并将滤液减压浓缩。步骤2：N-{1-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-4-哌啶基}二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
将12mmol步骤1所得产物分批加到12mmol制备22产物和36mmol二异丙基乙胺在210ml二氯甲烷内的溶液中。在室温反应48小时后，将该混合物用水稀释，分离，用水洗涤，干燥后蒸发。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇：95/5)分离到了预期产物，用氯化氢乙醇溶液将其转化成盐酸盐。熔点(M.K.)：228-235℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  61.70    6.36      9.69    9.62计算值(％)  61.85    6.43      9.84    9.96实施例25：N-{1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基}-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24的方法，在步骤2中使用制备8化合物代替制备22化合物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：253-257℃元素分析：
          C     H      N    Cl实测值(％)  68.48    6.78      9.56    8.08计算值(％)  68.25    6.87      9.55    8.06实施例26：N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24的方法，在步骤2中使用制备7化合物代替制备22化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：261-265℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  67.71    6.67      9.81    8.77计算值(％)  67.67    6.63      9.86    8.32实施例27：N-{1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基}-1,2,3,4-四氢-1-喹啉甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24的方法，在步骤1中使用1,2,3,4-四氢喹啉作为反应物，并且在步骤2中使用制备8产物代替制备22产物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其盐酸盐(由乙醇中结晶)。熔点(M.K.)：227-231℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  69.13    7.13      9.26    7.79计算值(％)  68.78    7.10      9.26    7.81实施例28：N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-1,2,3,4-四氢-1-喹啉甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例27的方法，在步骤2中使用制备7化合物代替制备8化合物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其盐酸盐(由乙醇中重结晶)。熔点(M.K.)：215-219℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  68.27    6.85      9.44    8.26计算值(％)  68.25    6.87      9.05    8.06实施例29：4-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮及其盐酸盐
依据实施例24的方法，在步骤2中使用制备13化合物代替制备22化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：284-287℃元素分析：
          C     H     N      Cl实测值(％)  67.27    6.51      10.21    8.43计算值(％)  67.06    6.36      10.20    8.61实施例30：{4-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮及其盐酸盐
依据实施例24的方法，在步骤2中使用制备14化合物代替制备22化合物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其盐酸盐，并用乙腈重结晶。熔点(M.K.)：215-219℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  67.69    6.62      9.89    7.69计算值(％)  67.67    6.63      9.86    8.32实施例31：{1-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-4-哌嗪基}-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮及其盐酸盐
依据实施例24的方法，在步骤2中使用制备15化合物代替制备22化合物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其盐酸盐，并用乙腈重结晶。熔点(M.K.)：233-236℃元素分析：
          C     H     N      Cl实测值(％)  62.48    6.26      10.30    8.85计算值(％)  62.14    6.21      10.35    8.73实施例32：{1-[3-(对-氟苯氧基)丙基]-4-哌嗪基}-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮及其盐酸盐
依据实施例24的方法，在步骤2中使用制备16化合物代替制备22化合物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其盐酸盐，并用乙腈重结晶。熔点(M.K.)：250-254℃元素分析：
          C     H      N     Cl实测值(％)  62.90    6.47      10.00    8.56计算值(％)  62.93    6.48      10.01    8.44实施例33：N-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24的方法，在步骤2中使用制备17化合物代替制备22化合物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：92-95℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  64.16    7.36      9.18    8.15计算值(％)  64.35    6.97      9.38    7.9l实施例34：N-{2-[4-(对-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24的方法，在步骤2中使用制备18化合物代替制备22化合物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其盐酸盐(由乙腈中重结晶)。熔点(M.K.)：143-145℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  63.30    6.89      9.63    8.37计算值(％)  63.66    6.74      9.68    8.17实施例35：N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24的方法，在步骤2中使用制备19化合物代替制备22化合物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其盐酸盐(由乙腈中重结晶)。熔点(M.K.)：205-210℃元素分析：
          C     H     N    Cl实测值(％)  65.93    7.29      9.97    8.87计算值(％)  66.41    7.27      10.10   8.52实施例36：N-{2-[4-(对-甲磺酰基苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24的方法，在步骤2中使用制备6化合物代替制备22化合物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其盐酸盐(由乙腈中重结晶)。熔点(M.K.)：190-203℃元素分析：
          C      H    N     Cl    S实测值(％)  58.54    6.64      8.56    7.25    6.32计算值(％)  58.35    6.53      8.51    7.18    6.49实施例37：N-(2-{4-[2-(苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24的方法，在步骤2中使用制备20化合物代替制备22化合物作为反应物，制得了该产物。在氯化氢乙醇溶液中将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：83-87℃元素分析：
          C      H    N     Cl实测值(％)  67.69    7.96      9.82    8.03计算值(％)  67.04    7.50      9.77    8.25实施例38：N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-1-吲哚甲酰胺及其盐酸盐步骤1：(咪唑-1-基-吲哚-1-基)甲酮
将90mmol羰基二咪唑和0.24g 4-二甲氨基吡啶依次加到85.4mmol吲哚在305ml腈内的溶液中。回流8小时后，将该混合物浓缩。把残余物用少量乙醚处理。过滤后，获得了预期产物。步骤2：N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-1-吲哚甲酰胺及其盐酸盐
将步骤1所得产物和制备7产物在25ml乙腈中的溶液加热回流12小时。冷却后，滤除形成的沉淀。将滤液浓缩，用乙酸乙酯处理，并用水洗涤。将有机相干燥，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇：95/5)分离到了所需产物，用氯化氢乙醇溶液将其转化成盐酸盐。熔点(M.K.)：275-280℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  67.96    6.14      9.82    8.34计算值(％)  68.00    6.18      9.91    8.36实施例39：N-{2-[4-(对-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例38的方法，在步骤2中使用制备18化合物代替制备7化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：206-210℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  63.82    6.39      9.50    8.57计算值(％)  63.96    6.30      9.73    8.21实施例40：N-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例38的方法，在步骤2中使用制备17化合物代替制备7化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醇溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：214-218℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  64.60    6.55      9.38    7.99计算值(％)  64.64    6.55      9.42    7.95实施例41：N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例38的方法，在步骤2中使用制备19化合物代替制备7化合物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：171-174℃元素分析：
          C     H      N     Cl实测值(％)  66.41    6.88      10.01    8.85计算值(％)  66.74    6.82      10.15    8.56实施例42：N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-5,6-二甲氧基-1-吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例38的方法，在步骤1中使用5,6-二甲氧基吲哚来代替吲哚，并且在步骤2中使用制备19化合物来代替制备7化合物，制得了该产物。将所得产物转化成其盐酸盐，并用乙腈结晶。熔点(M.K.)：204-208℃实施例43：N-(2-(4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-5-羟基-1-吲哚甲酰胺及其盐酸盐步骤1：(5-苄氧基吲哚-1-基-咪唑-1-基)甲酮
依据实施例38中步骤1的方法，使用5-苄氧基吲哚来代替吲哚，制得了该产物。步骤2：N-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-5-苄氧基-1-吲哚甲酰胺
依据实施例38中步骤2的方法，使用制备17的产物，制得了该产物。步骤3：N-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-5-羟基-1-吲哚甲酰胺及其盐酸盐
在0.4g 10％Pd/C存在下，在150ml甲醇中将3.87mmol步骤2所得产物氢化。在室温和大气压下氢化4小时后，将该混合物减压浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇：95/5)分离到了预期产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐，用乙腈重结晶。熔点(M.K.)：237-241℃实施例44：N-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-5-羟基-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例43的方法，在步骤1中使用5-苄氧基二氢吲哚作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：193-196℃实施例45：N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-5-氟-1-吲哚甲酰胺及其盐酸盐步骤1：二(5-氟吲哚-1-基)甲酮
将78.4mmol羰基二咪唑和0.2g 4-二甲氨基吡啶加到74mmol 5-氟吲哚在300ml乙腈内的溶液中。回流8小时后，将该混合物浓缩，把残余物用少量乙醚处理。滤出固化产物，获得了预期产物。步骤2：N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-5-氟-1-吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例38的方法，使用步骤1所得产物作为反应物，并用制备19化合物代替制备17化合物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐，并用乙腈重结晶。熔点(M.K.)：228-234℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  64.04    6.32      9.71    7.88计算值(％)  63.96    6.30      9.73    8.21实施例46：N-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-5-氟-1-吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例45的方法，在步骤2中使用制备17化合物代替制备19化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐，并用异丙醇重结晶。熔点(M.K.)：205-209℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  62.12    6.17      8.93    7.39计算值(％)  62.13    6.08      9.06    7.64实施例47：N-{2-[4-(对-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚氨磺酰胺及其盐酸盐步骤1：3-(2,3-二氢吲哚-1-基磺酰基)-1,3-噁唑烷-2-酮
将在50ml二氯甲烷中的7.1ml 2-溴乙醇加到8.72ml异氰酸氯磺酰酯在40ml二氯甲烷内的溶液中。然后在0℃将所得溶液加到11.23ml二氢吲哚和15.46ml三乙胺在200ml二氯甲烷内的溶液中。在室温搅拌24小时后，加入10N盐酸。然后将有机相依次用盐酸和水洗涤，干燥，过滤并浓缩，获得了预期产物。步骤2：N-(2-羟基乙基)-1-二氢吲哚氨磺酰胺
将步骤1产物溶于3.2g氢氧化钠在80ml乙醇内的溶液中。在室温搅拌48小时后，将该混合物过滤。将滤液减压浓缩，把残余物用二氯甲烷处理，并用水洗涤。干燥并过滤后，将有机相减压浓缩，获得了预期产物。步骤3：N-(2-溴乙基)-1-二氢吲哚氨磺酰胺
在4.54g三苯基膦、5.72g四溴化碳和73.5ml乙醚存在下，将3.5g上面所得产物回流12小时。然后将该反应混合物减压浓缩，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯：95/5)分离到了预期产物。步骤4：N-{2-[4-(对-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚氨磺酰胺及其盐酸盐
将含有1.5g上面所得产物、1.2g制备1产物、1.5g碳酸钠和20ml丙酮的溶液回流12小时，然后浓缩。将残余物用二氯甲烷处理，用水洗涤，然后将有机相干燥、过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇：98/2)分离到了预期产物，用氯化氢乙醚溶液将其转化成盐酸盐。熔点(M.K.)：151-155℃元素分析：
          C     H     N     Cl    S实测值(％)  56.12    6.22      8.72    7.77    6.67计算值(％)  56.22    6.22      8.94    7.54    6.82实施例48：N-(2-{4-[2-(对-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-二氢吲哚氨磺酰胺及其盐酸盐
依据实施例47的方法，在步骤4中使用制备2化合物代替制备l化合物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：137-141℃元素分析：
          C     H     N     Cl    S实测值(％)  56.43    6.54      8.44    7.22    6.28计算值(％)  57.07    6.46      8.68    7.32    6.62实施例49：1-(4-氟苯基)-3-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备3和27化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：239-243℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  63.57    6.79      9.57    8.37计算值(％)  63.65    6.74      9.69    8.17实施例50：1-(2-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(4-氟苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备31和27化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：189-193℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  59.31    6.12      8.61    14.74计算值(％)  59.75    6.27      8.71    14.70实施例51：1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-{[4-(甲硫基)苯氧基]甲基}-1-哌啶基)乙基]-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备32和27化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：240-245℃元素分析：
          C     H     N     Cl    S实测值(％)  60.07    6.64      8.62    7.71    6.72计算值(％)  60.05    6.51      8.75    7.39    6.68实施例52：1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-{2-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1-哌啶基)乙基]-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备33和27化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：218-223℃元素分析：
          C     H     N     Cl    S实测值(％)  61.28    6.88      8.62    7.31    6.06计算值(％)  60.77    6.73      8.51    7.18    6.49实施例53：1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备3和30化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：277-282℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  61.67    6.34      9.33    15.94计算值(％)  61.33    6.49      9.33    15.74实施例54：1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(2-苯氧基乙基)-1-哌啶基]乙基}-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备34和30化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：215-219℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  62.07    6.73      8.98    15.47计算值(％)  62.07    6.68      9.05    15.27实施例55：1-(2-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(4-氯苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备31和30化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：200-205℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  57.97    5.94      8.45    21.52计算值(％)  57.78    6.06      8.42    21.32实施例56：1-(4-氯苯基)-3-(2-{4-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基}乙基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备1和30化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：218-222℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  58.91    5.97      8.82    15.37计算值(％)  58.97    6.03      8.97    15.14实施例57：1-(4-氯苯基)-3-[2-(4-{[4-(甲硫基)苯氧基]甲基}-1-哌啶基)乙基]-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备32和30化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：288-292℃元素分析：
          C     H     N     Cl     S实测值(％)  58.26    6.40      8.41    14.38    6.69计算值(％)  58.06    6.29      8.46    14.28    6.46实施例58：1-(4-硝基苯基)-3-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备3和29化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：216-220℃元素分析：
          C     H      N     Cl实测值(％)  59.51    6.36      11.98    7.82计算值(％)  59.93    6.34      12.15    7.69实施例59：1-[2-(4-{[4-(甲硫基)苯氧基]甲基}-1-哌啶基)乙基]-3-(4-硝基苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备32和29化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：243-247℃元素分析：
          C     H      N     Cl    S实测值(％)  56.57    6.09      10.38    6.9l    5.99计算值(％)  56.85    6.16      11.05    6.99    6.32实施例60：1-(2-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(4-硝基苯基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备31和29化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：196-201℃元素分析：
          C     H      N     Cl实测值(％)  57.02    5.88      10.91    14.26计算值(％)  56.59    5.94      11.00    13.92实施例61：1-(4-羟基苯基)-3-[2-(4-{[4-(甲硫基)苯氧基]甲基}-1-哌啶基)乙基]-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备32和25化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：273-277℃元素分析：
            C      H    N     Cl    S实测值(％)    60.07    6.72      8.78    7.09    6.34计算值(％)  60.30     6.75      8.79    7.42    6.71实施例62：1-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备3和35化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：224-228℃元素分析：
          C      H    N     Cl实测值(％)  59.70    6.12      8.66    7.46计算值(％)  59.56    6.04      8.68    7.33实施例63：4-(2-氧代-3-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-咪唑烷基)苄腈及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备3和36化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：210-215℃元素分析：
          C     H      N     Cl实测值(％)  64.82    6.63      12.23    7.74计算值(％)  65.37    6.63      12.71    8.04实施例64：1-(4-氟-3-硝基苯基)-3-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮及其盐酸盐
依据实施例1中步骤1和2的方法，使用制备37化合物和4-氟-3-硝基苯基异氰酸酯作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：205-209℃元素分析：
          C     H      N     Cl实测值(％)  56.58    5.23      10.95    7.06计算值(％)  56.64    5.35      11.01    6.97实施例65：1-[2-(1,1-二氧代-5-苯基-1,2,5-噻二唑烷-2-基)乙基]-4-(苯氧基甲基)哌啶及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备3和38化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：198-202℃元素分析：
          C     H     N     Cl    S实测值(％)  59.01    6.81      9.37    8.19    7.06计算值(％)  58.46    6.69      9.30    7.84    7.09实施例66：1-{2-[5-(4-氯苯基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]乙基}-4-(苯氧基甲基)哌啶及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备3和39化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：189-194℃元素分析：
          C     H     N     Cl     S实测值(％)  54.27    5.94      8.47    15.12    6.49计算值(％)  54.32    6.01      8.64    14.58    6.59实施例67：1-{2-[5-(4-氟苯基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]乙基}-4-(苯氧基甲基)哌啶及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备3和40化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：195-200℃元素分析：
          C     H     N     Cl    S实测值(％)  56.57    6.25      9.02     7.51     6.73计算值(％)  56.22    6.22      8.94     7.54     6.82实施例68：1-{2-[5-(4-氯苯基)-l,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]乙基}-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备2和39化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将该产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：195-199℃元素分析：
          C     H     N     Cl     S实测值(％)  53.34    5.91      8.12     13.76     6.28计算值(％)  53.28    5.83      8.10     13.68     6.18实施例69：6-氟-N-(2-{4-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基}乙基)-1H-吲哚-1-甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例45中步骤1和2的方法，在步骤1中使用6-氟吲哚代替5-氟吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备18化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：180-184℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  61.27    5.77      9.34    8.23计算值(％)  61.40    5.82      9.34    7.88实施例70：6-氟-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1H-吲哚-1-甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例45中步骤1和2的方法，在步骤1中使用6-氟吲哚代替5-氟吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备17化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：185-190℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  61.99    6.08      9.01    7.75计算值(％)  62.13    6.08      9.06    7.64实施例71：6-氯-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例45中步骤1和2的方法，在步骤1中使用6-氯吲哚代替5-氟吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：211-215℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  61.72    6.13      9.39    15.91计算值(％)  61.61    6.07      9.37    15.81实施例72：6-氯-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1H-吲哚-1-甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例45中步骤1和2的方法，在步骤1中使用6-氯吲哚代替5-氟吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备17化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：176-180℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  60.36    5.99      8.61    14.98计算值(％)  60.00    5.87      8.75    14.76实施例73：5-氯-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例45中步骤1和2的方法，在步骤l中使用5-氯吲哚代替5-氟吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：187-190℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  61.82    6.12      9.35    15.54计算值(％)  61.61    6.07      9.37    15.81实施例74：6-甲氧基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例38中步骤1和2的方法，在步骤1中使用6-甲氧基吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：201-207℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  64.96    6.87      9.33    8.19计算值(％)  64.93    6.81      9.46    7.99实施例75：5-甲氧基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例38中步骤1和2的方法，在步骤1中使用5-甲氧基吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：178-182℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  65.12    7.00      9.48    8.02计算值(％)  64.93    6.81      9.46    7.99实施例76：N-(2-{4-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基}乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例38中步骤1和2的方法，在步骤1中使用5-甲氧基吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备18化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：186-191℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  62.38    6.41      8.90    8.10计算值(％)  62.40    6.33      9.10    7.67实施例77：N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例38中步骤1和2的方法，在步骤l中使用5-甲氧基吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备17化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：203-207℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  63.02    6.46      8.78    7.43计算值(％)  63.08    6.56      8.83    7.45实施例78：5-羟基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例43中步骤1-3的方法，在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：210-214℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  64.42    6.73      9.86    8.54计算值(％)  64.25    6.56      9.77    8.25实施例79：5-氯-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤l中使用5-氯二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：128-132℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  61.16    6.53      9.25    7.44计算值(％)  61.33    6.49      9.33    7.87实施例80：6-氯-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用6-氯二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备17化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：153-156℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  59.38    6.31      8.66    14.57计算值(％)  59.75    6.27      8.71    14.70实施例81：5-氟-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用5-氟二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备17化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：185-189℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  62.19    6.71      8.83    7.86计算值(％)  61.86    6.49      9.02    7.61实施例82：6-氟-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用6-氟二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：168-172℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  63.34    6.73      9.55    8.80计算值(％)  63.66    6.74      9.68    8.17实施例83：5-氟-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用5-氟二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物.用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：168-171℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  63.65    6.98      9.58    7.99计算值(％)  63.66    6.74      9.68    8.17实施例84：5-甲氧基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用5-甲氧基二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：193-196℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  64.55    7.00      9.30    8.46计算值(％)  64.64    7.29      9.42    7.95实施例85：5-甲氧基-N-[2-(4-{[4-(甲硫基)苯氧基]甲基}-1-哌啶基)乙基]-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用5-甲氧基二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备41化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：201-205℃元素分析：
          C     H     N     Cl    S实测值(％)  60.96    7.15      8.45     7.59     6.53计算值(％)  61.02    6.96      8.54     7.20     6.52实施例86：N-[2-(4-{[4-(甲硫基)苯氧基]甲基}-1-哌啶基)乙基]-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备41化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：165-170℃元素分析：
          C     H     N     Cl    S实测值(％)  63.11    7.15      9.05     7.96     6.92计算值(％)  62.39    6.98      9.09     7.67     6.94实施例87：5-硝基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用5-硝基二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：210-220℃元素分析：
          C     H      N     Cl实测值(％)  59.86    6.27      12.01    8.10计算值(％)  59.93    6.34      12.15    7.69实施例88：N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-5-硝基-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用5-硝基二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备17化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：205-210℃元素分析：
          C     H      N     Cl实测值(％)  58.22    6.15      11.25    7.85计算值(％)  58.47    6.13      11.36    7.19实施例89：5,6-二甲氧基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
在实施例43步骤3中描述的条件下，将实施例42产物氢化，分离到了预期产物，通过常规方法将其转化成盐酸盐。熔点(M.K.)：118-122℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  63.50    7.39      8.79    7.71计算值(％)  63.08    7.20      8.83    7.45实施例90：N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-6,7-二氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚-5-甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用5,6-亚甲二氧基二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：215-219℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  62.80    6.56      9.05    8.03计算值(％)  62.67    6.57      9.14    7.71实施例91：N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用二氢异吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备17化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：175-179℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  63.78    6.93      9.22    7.85计算值(％)  64.35    6.97      9.38    7.91实施例92：N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用二氢异吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：178-181℃元素分析：
          C     H      N     Cl实测值(％)  66.03    7.26      10.00    8.57计算值(％)  66.41    7.27      10.10    8.52实施例93：N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉甲酰胺及其半富马酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用1,2,3,4-四氢异喹啉作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其半富马酸盐。熔点(M.K.)：150-154℃元素分析：
    C     H     N实测值(％)  68.34    7.35    9.01计算值(％)  68.45    7.28    9.07实施例94：6,7-二甲氧基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉甲酰胺及其富马酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其富马酸盐。熔点(M.K.)：200-205℃元素分析：
          C     H     N实测值(％)  62.70    6.71      7.22计算值(％)  63.25    6.90      7.38实施例95：5-羟基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例43中步骤1-3的方法，在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：198-202℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  63.80    7.33      9.64    8.38计算值(％)  63.95    7.00      9.73    8.21实施例96：5-羟基-N-甲基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例43中步骤1-3的方法，在步骤2中使用制备42化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：105-110℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  64.74    7.34      9.32    8.19计算值(％)  64.63    7.23      9.20    7.95实施例97：N-(2-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}乙基)-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备43化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：195-199℃元素分析：
          C     H     N      Cl实测值(％)  61.40    6.43      11.26    14.66计算值(％)  61.10    6.56      11.40    14.43实施例98：N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚氨磺酰胺及其盐酸盐
依据实施例47中步骤1-4的方法，在步骤4中使用制备3化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：168-172℃元素分析：
          C     H     N     Cl    S实测值(％)  58.31    6.79     9.23      8.05     6.98计算值(％)  58.46    6.69      9.30     7.84     7.09实施例99：N-{2-[4-(2-苯氧基乙基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚氨磺酰胺及其盐酸盐
依据实施例47中步骤1-4的方法，在步骤4中使用制备34化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：133-135℃元素分析：
          C     H     N     Cl    S实测值(％)  59.12    6.99      8.96     7.75     7.09计算值(％)  59.28    6.92      9.02     7.61     6.88实施例100：5-氟-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚氨磺酰胺及其盐酸盐
依据实施例47中步骤1-4的方法，在步骤1中使用5-氟二氢吲哚代替二氢吲哚作为反应物，并在步骤4中使用制备3化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：173-176℃元素分析：
          C     H     N     Cl    S实测值(％)  56.80    6.38      9.12     7.77     6.66计算值(％)  56.22    6.22      8.94     7.54     6.82实施例101：6-氯-N-(2-{4-[2-(苯氧基)甲基]-1-哌啶基}乙基)-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用6-氯二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：175-179℃元素分析：
          C     H     N     Cl实测值(％)  61.32    6.58      9.32    16.53计算值(％)  61.33    6.49      9.33    15.74实施例102：5-氟-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌嗪基}乙基)-1-二氢吲哚甲酰胺及其二盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用5-氟二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备44化合物作为反应物，制得了该产物。将所得产物转化成其二盐酸盐。熔点(M.K.)：179-184℃元素分析：
          C     H     N      Cl实测值(％)  54.67    5.89      11.18    14.16计算值(％)  54.88    6.01      11.13    14.08实施例103：N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-6-氟-1-吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例38中步骤1和2的方法，在步骤1中使用6-氟吲哚代替吲哚，并且在步骤2中使用制备19化合物，制得了该产物。熔点(M.K.)：184-188℃实施例104：N-甲基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-5,6-二甲氧基-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用5,6-二甲氧基二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备42化合物作为反应物，制得了该产物。熔点(M.K.)：84-87℃实施例105：N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-4,5,6-三甲氧基-1-吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例38中步骤1和2的方法，在步骤1中使用4,5,6-三甲氧基吲哚代替吲哚，并且在步骤2中使用制备19化合物，制得了该产物。熔点(M.K.)：217-220℃实施例106：N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-4,5,6-三甲氧基-1-二氢吲哚甲酰胺及其盐酸盐
依据实施例24中步骤1和2的方法，在步骤1中使用4,5,6-三甲氧基二氢吲哚作为反应物，并且在步骤2中使用制备19化合物作为反应物，制得了该产物。熔点(M.K.)：147-151℃实施例107：1-(4-氟苯基)-3-(2-{4-[2-(苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备34和27化合物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：176-179℃实施例108：1-(4-硝基苯基)-3-(2-{4-[2-(苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备34和29化合物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：197-202℃实施例109：1-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-苯基-2-咪唑烷酮及其盐酸盐
依据实施例5的方法，使用制备3化合物代替制备2化合物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其盐酸盐。熔点(M.K.)：214-218℃实施例110：N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-5-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酰胺及其二盐酸盐
依据实施例45中步骤1和2的方法，在步骤1中使用制备45产物代替5-氟吲哚作为反应物，制得了该产物。用氯化氢乙醚溶液将所得产物转化成其二盐酸盐。熔点(M.K.)：190-195℃
本发明化合物的药理研究
在标准体外条件下，由乙酰胆碱(ACh)引起的完全取决于内皮存在的主动脉环的松弛是NO生成(由ACh刺激生成)的反映，其中NO通过扩散到平滑肌细胞内而使动脉松弛(《自然》(Nature),1980,288,373)。
在涉及参与病变中内皮机能障碍的两个不同机制的两个模型中测试本发明化合物：-通过阻断生成NO的酶活性(内皮NOS)来抑制由ACh引起的松弛的第一模型；-使用产生O2 -的酶系统(黄嘌呤氧化酶-XO和次黄嘌呤-Hypo)引起体外氧化压力的第二模型。实施例111：在由NOS抑制剂引起的内皮机能障碍方面的血管保护作用
从通过腹膜内使用戊巴比妥钠(30mg/kg)进行麻醉的Wistar大鼠(325-375g)中取出胸主动脉，并切成长3mm的环。用与记录系统连接的等长张力传感器将各环悬挂，采用的初始张力为2.5g。使用在37℃恒温并氧合(95％O2+5％CO2)的包含下述组分(mM)的生理溶液：NaCl 112.0；KCl 5.0；CaCl2 2.5；KH2PO4 1.0；MgSO4 1.2；NaHCO3 25.0；葡萄糖11.5；Ca-EDTA 0.016。
稳定90分钟后，用脱羟肾上腺素(PHE 10-6M)使制备物收缩，加入10-5M乙酰胆碱使制备物松弛，以检验内皮层的完整性。如果证实了内皮层是完整的，则将制备物清洗，将一定浓度的测试产物加到培养基中，然后加入3×10-7M的NG-硝基-L-精氨酸(LNA)。用脱羟肾上腺素使制备物再次收缩，30分钟后，在消炎痛(10-5M)存在下测定由乙酰胆碱(ACh为10-8M-10-5M)引起的松弛。
以相对于由PHE引起的最大收缩的百分比表示松弛值。在内皮机能障碍方面，本发明化合物的保护作用相当于在或不在本发明化合物存在下测定的最大松弛百分比的差值。
例如，实施例35化合物在10-8、3×10-8和10-7M的浓度下分别将由LNA引起的内皮机能障碍抑制了8％、26％和29％。实施例112：在由系统生成O2 -引起的内皮机能障碍方面的血管保护作用
除了下述几点不同之外，使用Nem Zealand兔子(2.5-3kg)的主动脉环进行的本实验方案与上述实验方案相似：采用的初始张力为5g，并且用XO(3mU/ml)-Hypo(10-4M)组合代替LNA。
例如，实施例35化合物在3×10-8的浓度下将由XO-Hypo组合引起的内皮机能障碍抑制了17％。实施例113：检测NO参与血管保护作用：测定主动脉中cGMP的生成
通过扩散到平滑肌细胞内，由内皮细胞产生的NO激活了可溶性鸟苷酸环化酶，使得环GMP增加，从而引起松弛。
因此，测定大鼠主动脉环中介体的含量以证实本发明化合物在内皮机能障碍方面的保护作用是由提高NO的可利用性介导的。
如上所述制备大鼠主动脉环。在LNA(3×10-6M)存在下，测定不同浓度的本发明化合物培养30分钟对由ACh(10-5M-1分钟)刺激的cGMP生成的作用。在异丁基甲基黄嘌呤(10-5M)存在下进行所述实验，以避免磷酸二酯酶导致cGMP降解。将主动脉环冷冻在液氮中，并保持在-80℃，直至开始实验为止。通过放射免疫分析测定cGMP含量，并且相对于组织中蛋白的含量表示(通过Bradford方法分析)。
例如，实施例35化合物在10-7的浓度下将在LNA存在下由ACh刺激的cGMP生成提高了28.1％。实施例114：药物组合物-片剂
用于制备1000片每片含有10mg活性组分的片剂的配方实施例35化合物……………………………………10g羟丙基纤维素…………………………………………2g聚乙烯吡咯烷酮………………………………………2g小麦淀粉……………………………………………10g乳糖…………………………………………………100g硬脂酸镁………………………………………………3g

Claims (20)

1．式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐：
Figure A0013743300021
其中：V代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，M代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，A和E各代表氮原子或CH基团，但是A或E至少有一个代表氮原子，W代表式(ⅰ)或(ⅱ)所示基团，并且还可代表式(ⅲ)所示基团，但是只有当V代表单键且A代表氮原子时W才能代表式(ⅲ)所示基团，
Figure A0013743300022
X代表羰基、磺酰基或亚砜基，G1代表任选包含双键和/或任选被羟基取代的直链(C2-C4)亚烷基链，G2代表单键或亚甲基，G3代表：
*当G2代表键时，G3代表直链(C2-C3)亚烷基链，
*或者当G2代表亚甲基时，G3代表直链(C1-C2)亚烷基链，
所述亚烷基链可任选包含双键，T代表与其连接的环稠合的苯基，或与其连接的环稠合的吡啶基，R1代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
R2a和R2b可相同或不同，并且各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、巯基、直链或支链(C1-C6)烷硫基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、氰基、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、每一烷基部分可分别是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基磺酸酯基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基磺酸酯基和直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基，或者，当R2a与R2b是邻位关系时，它们一起代表选自下述的基团：亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、1,3-亚丙二氧基、和亚乙基，可任选被选自下述的取代基取代：氰基、羟甲基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基和其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基，R3代表芳基或杂芳基-A基，所述各基团可任选被一个或多个、相同或不同的选自R2a定义的基团取代，Y代表芳氧基、杂芳氧基或杂芳基-B基，所述各基团可任选被一个或多个、相同或不同的选自R2a定义的基团取代，其中：-芳基表示选自苯基、联苯基、萘基、二氢化萘基、四氢化萘基、2,3-二氢化茚基、茚基和苯并环丁基的基团，-杂芳基-A基表示包含1个或2个相同或不同的选自氧、氮和硫的杂原子的单环芳香或二环5元-12元体系，并且对于双环体系，其中一个环具有芳香性，另一个环可以是芳香的或是被部分氢化的，-杂芳基-B基表示包含1-3个相同或不同的选自氧、氮和硫的杂原子的单环芳香或二环芳香5元-12元体系，-芳氧基表示连接到氧原子上的定义如上的芳基，-杂芳氧基表示连接到氧原子上的定义如上的杂芳基-A基，条件是：*当V代表单键且W代表其中R3是苯基的式(ⅰ)所示基团时，则Y不能代表3-吲哚基，*当M代表单键且W代表式(ⅱ)所示基团时，则如果Y代表其中一个环是苯环的二环杂芳基-B基时，则Y不能通过所述苯环连接到M上，*当M代表单键，V代表亚乙基且W代表其中R3是苯基的式(ⅰ)所示基团时，则Y不能代表1,2-苯并异噁唑-3-基。
2．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐，其特征在于Y代表苯并呋喃-3-基、或可任选被如定义式(Ⅰ)所述的R2a基团取代的苯氧基。
3．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐，其特征在于X代表羰基。
4．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐，其特征在于W代表如定义式(Ⅰ)所述的式(ⅰ)基团。
5．权利要求1-4任一项的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐，其特征在于它们代表式(ⅠA)化合物：其中：R3代表可任选被选自下述的基团取代的芳基：卤素原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、硝基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基和氰基，X代表羰基，G1代表直链(C2-C3)亚烷基链，V的定义同式(Ⅰ)所述，当E代表CH基团时，A代表氮原子，或者当E代表氮原子时，A代表CH基团，M代表直链或支链(C1-C4)亚烷基链，Y代表苯并呋喃-3-基，或可任选被选自卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基和直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团取代的苯氧基。
6．权利要求5的式(ⅠA)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐，其特征在于R3代表可任选被卤素原子取代的苯基。
7．权利要求5的式(ⅠA)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐，其特征在于：*当Y代表可被任选取代的苯氧基时，A代表氮原子且E代表CH基团，*或者当Y代表苯并呋喃-3-基时，A代表CH基团且E代表氮原子。
8．权利要求5的式(ⅠA)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物、以及其与可药用酸形成的加成盐，其特征在于：*当Y代表苯并呋喃-3-基时，V代表单键；*或者当Y代表可被任选取代的苯氧基时，V代表直链或支链(C1-C4)亚烷基链。
9．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐，其特征在于W代表如定义式(Ⅰ)所述的式(ⅱ)基团。
10．根据权利要求1、2、3和9任一项的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐，其特征在于它们代表式(ⅠB)化合物：其中：R2a和R2b的定义同式(Ⅰ)所述，G3代表-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH=CH-的基团，X代表羰基，R1代表氢原子，A、E和V的定义同式(Ⅰ)所述，M代表直链或支链(C1-C4)亚烷基链，Y代表苯并呋喃-3-基，或任选被选自卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基和直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团取代的苯氧基。
11．权利要求10的式(ⅠB)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐，其特征在于：*当Y代表可被任选取代的苯氧基时，A代表氮原子且E代表CH基团，*或者当Y代表苯并呋喃-3-基时，A代表CH基团且E代表氮原子。
12．权利要求10的式(ⅠB)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐，其特征在于：*当Y代表苯并呋喃-3-基时，V代表单键；*或者当Y代表可被任选取代的苯氧基时，V代表直链或支链(C1-C4)亚烷基链。
13．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐，其特征在于W代表如定义式(Ⅰ)所述的式(ⅲ)基团。
14．根据权利要求1、2、3和13任一项的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐，其特征在于它们代表式(ⅠC)化合物：其中：R2a、R2b和M的定义同式(Ⅰ)所述，G3代表-(CH2)2-的基团，X代表羰基，Y代表苯并呋喃-3-基，或任选被选自卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基的基团取代的苯氧基。
15．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物、以及其与可药用酸形成的加成盐，其中所述化合物是：-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺，-5-氟-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-吲哚甲酰胺，-N-{2-[4-(对-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氢吲哚甲酰胺，-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-吲哚甲酰胺。
16．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物以及其与可药用酸形成的加成盐，其中所述化合物是1-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-苯基-2-咪唑烷酮。
17．制备权利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于：使用式(Ⅱ)化合物作为原料：
R3-N=C=O  (Ⅱ)其中R3的定义同式(Ⅰ)中所述，
●将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物
HO-G1a-NH-Va-OH  (Ⅲ )其中Va代表(C2-C6)亚烷基链，且G1a代表直链(C2-C3)亚烷基链，反应，以生成式(Ⅳa)化合物：其中R3、G1a和Va定义同上，通过常规有机合成方法将式(Ⅳa)化合物转化成式(Ⅳb)化合物：其中P1代表氯、溴或碘原子或基团OSO2R4，其中R4代表甲基、三氟甲基或甲苯基，且R3、Va和G1a定义同上，将式(Ⅳb)化合物加热，以生成式(Ⅳc)化合物：
Figure A0013743300081
其中R3、G1a、Va和P1定义同上，在碱性条件下用式(Ⅴ)化合物其中E、M和Y的定义同式(Ⅰ)所述，处理式(Ⅳc)化合物，以生成式(Ⅰ/a)化合物，式(Ⅰ/a)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：
Figure A0013743300083
其中R3、G1a、Va、E、M和Y定义同上，
●或者将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅵ)化合物
Figure A0013743300084
其中A、E、M和Y的含义与在式(Ⅰ)中相同，并且Vb代表(C1-C6)亚烷基链，反应，以生成式(Ⅶ)化合物：
Figure A0013743300085
其中R3、Vb、A、E、M和Y定义同上，在强碱存在下用式(Ⅷ)化合物
P1-G1-P′1(Ⅷ)其中P1和P′1可相同或不同，并且定义同前述的P1,G1b代表任选包含双键的C4亚烷基链，处理式(Ⅶ)化合物，以生成式(Ⅰ/b)化合物，式(Ⅰ/b)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：
Figure A0013743300091
其中R3、G1b、Vb、A、E、M和Y定义同上，
●或者将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅸ)化合物
Figure A0013743300092
其中G1c代表直链C1-或C2-亚烷基链，R5代表直链或支链(C1-C6)烷基，并且V、A、E、M和Y的定义同式(Ⅰ)所述，反应，以生成式(Ⅹ)化合物：其中R3、G1c、V、A、R5、M和Y定义同上，将式(Ⅹ)化合物置于强有机酸条件下，以生成式(Ⅰ/c)化合物，式(Ⅰ/c)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：
Figure A0013743300094
其中R3、G1c、V、A、E、M和Y定义同上，依据常规有机合成技术将式(Ⅰ/c)化合物氢化，以生成式(Ⅰ/d)化合物，式(Ⅰ/d)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：
Figure A0013743300101
其中R3、G1c、V、A、E、M和Y定义同上，或者在常规有机合成条件下将式(Ⅰ/c)化合物脱水，以生成式(Ⅰ/e)化合物，式(Ⅰ/e)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：
Figure A0013743300102
其中R3、G1c、V、A、E、M和Y定义同上，或者使用式(Ⅱa)化合物作为原料：R3-NH-SO2Cl   (Ⅱa)其中R3的定义同式(Ⅰ)所述，将式(Ⅱa)化合物与式(Ⅲa)化合物Hal-G1a-NH-Va-Hal   (Ⅲa)其中Hal代表卤素原子，且G1a和Va定义同上，反应，以生成式(Ⅲb)化合物：
Figure A0013743300103
其中R3、G1a、Va和Hal定义同上，将式(Ⅲb)化合物反应以生成式(Ⅲc)化合物：其中R3、G1a、Va和Hal定义同上，在碱性条件下用式(Ⅴ)化合物
Figure A0013743300105
其中E、M和Y的定义同式(Ⅰ)所述，处理式(Ⅲc)化合物，以生成式(Ⅰ/i)化合物，式(Ⅰ/i)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：其中R3、G1a、Va、E、M和Y定义同上，或者使用式(ⅩⅤ)化合物作为原料：
Figure A0013743300112
其中R2a、R2b、G2、G3和T的含义与在式(Ⅰ)中相同，◆在碱存在下用双光气或三光气、或者用二-(1H-咪唑-1-基)甲酮处理式(ⅩⅤ)化合物，以生成式(ⅩⅥ)化合物：
Figure A0013743300113
其中R2a、R2b、G2、G3和T定义同上，并且Ra代表氯原子、1H-咪唑-1-基或下式所示基团：其中R2a、R2b、G2、G3和T定义同上，将式(ⅩⅥ)化合物与式(ⅩⅦ)化合物
Figure A0013743300115
其中R1、V、A、E、M和Y的定义同式(Ⅰ)所述，反应，以生成式(Ⅰ/f)化合物，式(Ⅰ/f)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：
Figure A0013743300121
其中R2a、R2b、G2、G3、T、R1、V、A、E、M和Y定义同上，◆或者在碱性条件下用双光气、三光气、SO2Cl2、SOCl2、二-(1H-咪唑-1-基)甲酮、或二-(1H-咪唑-1-基)磺酰处理式(ⅩⅤ)化合物，以生成式(ⅩⅧ)化合物：
Figure A0013743300122
其中R2a、R2b、G2、G3、T和X的含义与在式(Ⅰ)中相同，并且Ra定义同上，将式(ⅩⅧ)化合物与上述式(Ⅴ)化合物反应，以生成式(Ⅰ/g)化合物，式(Ⅰ/g)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：
Figure A0013743300123
其中R2a、R2b、G2、G3、T、X、E、M和Y定义同上，◆或者最后在式(ⅩⅨ)化合物
Hal-V1-OH  (ⅩⅨ)其中V1代表直链(C2-C6)亚烷基链，且Hal代表氯、溴或碘原子，存在下，将式(ⅩⅤ)化合物与异氰酸氯磺酰酯反应，以生成式(ⅩⅩ)化合物：其中R2a、R2b、G2、G3、T和V1定义同上，然后在三苯基膦存在下，依次用碱金属氢氧化物和四溴化碳处理式(ⅩⅩ)化合物，以生成式(ⅩⅪ)化合物：
Figure A0013743300131
其中R2a、R3b、G2、G2、T和V1定义同上，将式(ⅩⅪ)化合物与上述式(Ⅴ)化合物反应，以生成式(Ⅰ/h)化合物，式(Ⅰ/h)化合物是式(Ⅰ)化合物的特别实例：其中R2a、R2b、G2、G3、T、V1、E、M和Y定义同上，
所有式(Ⅰ/a)-(Ⅰ/i)化合物组成了本发明化合物，并且如果需要的话，依据常规纯化技术将其提纯，如果合适的话，依据常规拆分技术将其拆分成异构体，并且如果需要的话，将其转化成它们的水合物、溶剂化物或与可药用酸形成加成盐。
18．包含单独或与一种或多种惰性无毒可药用赋形剂或载体组合在一起的至少一种根据权利要求1-16任一项的式(Ⅰ)化合物作为活性组分的药物组合物。
19．包含至少一种根据权利要求1-16任一项的活性组分的权利要求18的药物组合物，用作治疗其中已知发生内皮机能障碍的疾病或病症的药物。
20．包含至少一种根据权利要求1-16任一项的活性组分的权利要求18的药物组合物，用作具有下述作用的药物：用于阻止动脉粥样硬化损伤的发展、延伸和并发症，特别是在表现出血管危险因素(血脂异常、糖尿病、全身动脉高血压)的患者中发挥该作用，和用于预防血管旁路术、血管扩张术、血管再通透化和心脏移植后的血管并发症，以及用于治疗心肌或外周局部缺血、心肌功能不全和肺动脉高血压。
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