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CN1300215A - 皮肤病防治剂 - Google Patents

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CN1300215A
CN1300215A CN99806078A CN99806078A CN1300215A CN 1300215 A CN1300215 A CN 1300215A CN 99806078 A CN99806078 A CN 99806078A CN 99806078 A CN99806078 A CN 99806078A CN 1300215 A CN1300215 A CN 1300215A
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CN99806078A
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伊东忍
小方英二
池野宏
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Original Assignee
Showa Denko KK
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Abstract

本发明皮肤病防治剂的特征在于含有通式(1)所示化合物或其盐,即抗坏血酸衍生物,作为活性成分,它们本身不显示抗氧化活性,但能体内转化为具有抗氧化活性的化合物。在通式中,R1代表与抗坏血酸骨架上2位碳原子通过醚键或酯键相连的基团,它可以体内转化成羟基:R2至R4相同或不同,各自代表羟基或其衍生基团。

Description

皮肤病防治剂
                     技术领域
本发明涉及一种含抗坏血酸衍生物的皮肤病防治剂，一种含该药剂的组合物和含该药剂的制剂，它们都能够预防和/或治疗皮肤病，并可以多种形式使用，例如药物产品、准-药和化妆品。
                         背景技术
至今已经有了许多可预防和/或治疗粉刺、特应性皮肤病和创伤等皮肤病的皮肤病防治剂。
粉刺有时又称脓疱或寻常痤疮，其症状参见以下文献：Kosho Kaishi(Journalof Perfumes and Cosmetics),Vol.21,No.4,p.341(1997)将粉刺描述成“粉刺(痤疮)是一种侵袭皮脂腺毛囊的慢性炎症。它多发于青春期，而且是许多内因和外因复杂的综合作用所致。在粉刺的机理方面，痤疮丙酸杆菌(后文简称P.痤疮)尤为重要。据信，毛囊刺激或损伤主要发生于从粉刺到丘疹、脓疱、硬化或囊瘤的炎症过程，因p.痤疮产生的脂肪酶、蛋白酶和透明质酸酶等各种酶的作用所致，或者是因p.痤疮产生的一种中性白细胞趋向性因子而到达毛囊的嗜中性粒细胞释放溶酶体酶所致。”
虽然对痤疮的机理还不十分清除，但皮脂分泌过多、毛囊角质化过旺、细菌的繁殖和毛囊发炎被认为是主要原因。目前，粉刺的治疗是根据病因使用含有皮脂分泌抑制剂、角质化抑制剂(角蛋白磨蚀剂)、抗菌剂或消炎药的霜剂或软膏。然而，目前混合了各种类型药物的粉刺治疗剂存在一些问题。
例如，所用的皮脂分泌抑制剂是一种雌激素，会因为激素造成的严重问题而产生副作用。角质化抑制剂(角蛋白磨蚀剂)含有硫化合物和水杨酸，它们会因为其过度脱水性或刺激性而造成问题。抗菌剂包括双氯苯双胍己烷葡糖酸盐和氯苯甲烃铵，它们具有强刺激性，会造成皮肤严重皲裂，因此在实际使用中无法发挥令人满意的效果。
现有的消炎药也未能获得令人满意的粉刺治疗效果。也曾考虑具有不同作用的药物联用并协同发挥治疗粉刺的作用，然而，没有获得充分的协同正作用却发生了协同副作用。因此，目前还没有有效治疗粉刺的药物组合。而且，即使上述药物能够治疗粉刺，例如色素沉着或皮肤凹凸不平等粉刺疤痕会保持很长时间，造成严重的精神问题，特别是对青春期的年轻人来说。
一般的双氯苯双胍己烷葡糖酸盐或氯苯甲烃铵之类抗菌剂与皮脂分泌抑制剂联用不能获得令人满意的协同效果，后文比较实施例证明了这一点。
特应性皮肤病是一种变应性反应。根据作用的机理，变应反应分为Ⅰ至Ⅳ型，许多疾病被认为是其中一种或多种的继发性和综合性所致。在这些类型中，Ⅰ型和Ⅳ型，尤其是Ⅳ型，似乎与特应性皮肤病有关。Ⅰ型有时又称急性过敏，由抗体参与，Ⅳ型有时又称延迟性过敏，由细胞介导的免疫参与。因此，这两种类型在作用机理上截然不同。目前用抗组胺药、甾体类药等治疗特应性皮肤病，然而，抗组胺药只对Ⅰ型反应有效，对特应性皮肤病并没有令人满意的强效，而且，有些具有影响中枢(center)的副作用。对Ⅳ型也有效的甾体类药物具有较强的效力，但因为它们严重的副作用，在使用是需要十分注意。因此，急切需要对Ⅰ型和Ⅳ型变应反应都有效、毒性低、并对特应性皮肤病具有强效的非甾体类药物。
创伤愈合过程可大致分为相互重叠的三个阶段。第一阶段是炎症期，即组织受伤后的前三天。第二阶段是粒状组织形成期，发生在受伤后的第3至12天。第三阶段是基质形成和组织再生期，发生在受伤后的第3至6天。在炎症期，组织受伤后，血液成分立即释放进入创伤区，凝结级联被激活，形成基质，阻止炎性细胞进入。然后开始形成粒状组织，新的血管系统密集集合以生成粒状组织，包埋在称为胞外基质(ECM)的基质内，该基质是一种松散的基质，含有成纤维细胞、巨噬细胞、胶原蛋白、纤连蛋白和透明质酸。创伤区的上皮细胞生长，形成新的血管(血管化)，从而为创伤区提供养分和氧气。这种养分的提供是ECM合成、沉积和再生所必需的。
在受伤后的数小时内开始重新形成上皮以覆盖整个表面。这一基质形成和再生阶段是与血行阻断所致的粒状组织逐渐分解同时开始的，涉及细胞、纤连蛋白和Ⅲ型胶原蛋白的消失。粒状组织被结缔组织代替，后者由胶原蛋白和弹性蛋白纤维框架构成，分别使组织具有强度和弹性。然后，该框架被蛋白聚糖和糖蛋白所饱和。因此，组织再生伴随着新胶原蛋白的合成和旧胶原蛋白的分解。基质形成和组织再生之后，最后形成疤痕组织。
创伤愈合中另一个很重要的方面是创伤获得张力强度的速度。在创伤愈合期间，张力强度的增加与伤口内胶原蛋白含量的增加成正比。在创伤愈合的最初10周内，张力强度的增加与胶原蛋白的合成速度相关。
在许多研究中，曾经强调，抗坏血酸对创伤愈合十分重要。抗坏血酸在有待愈合的伤口聚集，其循环水平在皮肤受伤后急剧下降。而且，抗坏血酸是结缔组织生长和维持所必需的。抗坏血酸是几种内源性羟化酶的辅因子，这些酶包括丙基羟化酶和二甲苯基羟化酶，它们分别羟化前胶原多肽中的丙基和赖氨酰基，形成羟基脯氨酸和羟基赖氨酸。羟基脯氨酸是三股螺旋最大稳定性所必需的，因此，细胞分泌前胶原是必不可少的。另一方面，羟基赖氨酸参与交联的形成，而且是生物合成胶原蛋白时半乳糖基或葡萄糖基-半乳糖基共价结合的活性位点。而且，抗坏血酸促进脂类的过氧化，由此促进胶原的合成。
通常，许多情况中，使用消炎药、止血剂和外皮蛋白形成成分进行早期治疗来愈合伤口。通过这样的治疗，可加速皮肤组织的再生，并避免以后形成瘢痕等。
然而，这样的治疗有一个问题，即，创伤愈合时间长，许多情况下疤会变成瘢痕。
通常的创伤愈合方法包括加速上皮细胞的生长，使用抗生素或消炎药预防感染或发炎从而允许自然愈合，和皮肤移植。根据加速上皮细胞生长的方法，给予一种能够激活上皮细胞的因子，然而，代表性激活因子之一的血活素(solcoseryl)(Oyo Yakuri(Applied Pharmacology),Vol.22,No.4,ps.565-579(1981)和Oyo Yakuri(Applied Pharmacology),Vol.22,No.3,ps.433-442(1981))抽提自胎盘或小牛，因而其分离和纯化很困难。结果，得到的药物非常昂贵。
使用抗生素或消炎药预防感染或炎症以允许自然愈合的方法其缺点在于消炎成分，例如水杨酸衍生物型消炎药、苯胺类消炎药、抗痉挛药、吡唑啉酮类消炎药、以吲哚美辛为主的消炎药、以甲灭酸为主的消炎药、抗组胺药、抗过敏药和类炎症酶性甾体药，其本身不是主要的愈合方法，而且会在愈合后产生紧绷感，节痂或形成瘢痕瘤等问题。
皮肤移植被用于治疗高度烧伤，然而，因为需要手术，该方法不适用于一般创伤或褥疮，而且费用过高。通常，烫伤或烧伤先用流水对创伤区进行冷却处理。这样处理可最大程度地减少皮肤组织的坏死或水肿，并可避免在治疗后形成瘢痕等。
流水冷却的问题在于，受伤部分必需浸在流水中或与之接触，因此人体无法移动或行动。用冰或冰袋冷却受伤部分也有问题，人体的移动或行动和用水冷却一样受到限制。
治疗伴有严重皮肤损伤的烫伤或烧伤的方法包括加速上皮细胞的生长，使用抗生素或消炎药预防感染或发炎从而允许自然愈合，和皮肤移植。根据加速上皮细胞生长的方法，给予一种能够激活上皮细胞的因子，然而，代表性激活因子之一的血活素(solcoseryl)(Oyo Yakuri(Applied Pharmacology),Vol.22,No.4,ps.565-579(1981)和Oyo Yakuri(Applied Pharmacology),Vol.22,No.3,ps.433-442(1981))是自胎盘或小牛中抽提的，因而其分离和纯化很困难。结果，得到的药物非常昂贵。
另一方面，据说，抗坏血酸具有预防日晒导致变黑或产生雀斑的作用。
用抗坏血酸治疗皮肤病的例子之一是美国专利5,646,190，其中提供了一种使用了抗氧化剂的粉刺治疗组合物，其中用维生素C作为抗氧化剂。在日本专利公开110268/1997中描述，一种含有抗坏血酸的组合物对脂溢和皮脂分泌过盛有效，其实施例揭示，含抗坏血酸的霜剂或凝胶可有效抑制皮脂分泌过盛。
然而，普通L-抗坏血酸很容易氧化分解，因此，用它制备的制剂是不稳定的，不能就这样进行实际应用。而且，普通L-抗坏血酸的稳定性差到难以用它制备制剂。而且，普通L-抗坏血酸常因为酸性而对皮肤产生刺激或炎症，因此即使将其用于治疗皮肤病(例如粉刺、特应性皮肤病或创伤)也看不到任何效果，所以，目前在准-药和化妆品中使用抗坏血酸衍生物。
在日本专利公开95733/1998中提出了一种含抗坏血酸磷酸二酯化合物和生育酚的粉刺治疗剂。国际专利申请国际公开501925/1997中描述了一种含用于治疗皮肤病的抗氧化剂的组合物，并例举棕榈酸抗坏血酸酯和磷酸抗坏血酸酯镁作为抗氧化剂。
然而，抗坏血酸的磷酸二酯和生育酚在通过皮肤吸收时几乎不表现抗坏血酸活性。即，虽然这种抗坏血酸衍生物几乎没有副作用因而是安全的，当它们在人活体内不能充分发挥抗坏血酸活性，得不到令人满意的效果。还有一个问题，2位碳没有酯化或醚化的抗坏血酸衍生物容易氧化分解，因此和抗坏血酸一样不稳定。
换言之，常规L-抗坏血酸衍生物，包括稳定性不够的那些，稳定但活性不足而且在体内没有维生素C活性的那些，以及稳定而且在体内具有维生素C活性但皮肤吸收差的那些，都不适合通过皮肤外用，与本发明的皮肤病防治剂截然不同。
抗坏血酸衍生物一般含有杂质：抗坏血酸的分解产物草酸和未反应的抗坏血酸。草酸具有很强的细胞毒性，对皮肤有强刺激。抗坏血酸表现出强酸性，造成皮肤炎症或刺激。所以，如果将含有大量杂质的抗坏血酸衍生物用于炎症皮肤，刺激会成为问题，并抵消抗坏血酸衍生物的作用。特别是在将草酸含量大于3％，抗坏血酸含量大于0.3％的抗坏血酸衍生物用于过敏性皮肤(例如特应性皮肤病)时，会产生例如刺痛、刺激、皲裂和红色湿疹等各种副作用。在用高含量未反应抗坏血酸和高含量草酸的粗制抗坏血酸衍生物时也有这些副作用。原因可能是抗坏血酸被氧化分解，部分随时间经脱氢抗坏血酸转化成为草酸。
本发明是在以上背景下产生的，本发明目的之一是提供一种有效预防和/或治疗皮肤病的药剂和含该药剂的组合物。本发明的实现是通过从大量抗坏血酸衍生物中选出合适的具有高皮肤渗透性、高抗坏血酸活性、持久稳定的高纯度L-抗坏血酸衍生物(有时称之为“活性长效抗坏血酸衍生物”)。
                   本发明的内容
本发明的皮肤病防治剂包含通式(1)所示的抗坏血酸衍生化合物或其盐作为活性成分，该化合物本身没有抗氧化活性，但能体内转化为具有抗氧化活性的化合物；其中，R1代表与抗坏血酸骨架上2位碳原子通过醚键或酯键相连的基团，它可以体内转化成羟基；R2至R4相同或不同，各自代表羟基或其衍生基团。
作为通式(1)化合物的盐，可例举其钠盐、钾盐、镁盐或锌盐，特别好的是钠盐、钾盐或锌盐。
上述抗坏血酸衍生物优选L-抗坏血酸-2-磷酸酯，L-抗坏血酸-2-糖苷，6-烃基羰基氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯，6-烃基羰基氧基-L-抗坏血酸-2-糖苷，或它们的钠盐、钾盐、镁盐或锌盐，特别好的是L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠。上述抗坏血酸衍生物可多种联合使用。
上述抗坏血酸衍生物最好是高纯度的，其中作为杂质的草酸的含量不超过3.0％，杂质抗坏血酸含量不超过0.3％。而且，上述抗坏血酸衍生物最好具有高皮肤渗透性，而且持久稳定。
所述皮肤病防治剂的活性成分除抗坏血酸及其衍生物之外还包括自由基清除剂。
首先，所述皮肤病防治剂适合用作防治粉刺的药剂。所述防治粉刺的药剂最好是防治粉刺疤痕的药剂。而且，防治粉刺的药剂最好是防治色素沉着等粉刺疤痕的药剂，所述的粉刺疤痕最好是局部皮肤凹痕。
所述皮肤病防治剂也适合用作治疗特应性皮肤病的药剂。治疗特应性皮肤病的药剂最好是治疗色素沉着等特异性皮肤疾病疤痕的药剂，而且最好是治疗局部皮肤凹痕等特应性皮肤病疤痕的药剂。
所述皮肤病防治剂也适合用作创伤愈合剂。所述创伤愈合剂最好是治疗色素沉着等伤疤的药剂，而且最好是治疗瘢痕瘤等伤疤的药剂，最好是愈合烫伤或烧伤的药剂。
在所述皮肤病防治剂中，抗坏血酸衍生物含量以0.09-1mol/L抗坏血酸单位为佳。
在所述皮肤病防治剂中，抗坏血酸衍生物宜通过磷脂乳化法或脂质体微胶囊化来混合。
               本发明的最佳实施方式
本发明的皮肤病防治剂可用于各种皮肤病，但对粉刺、特应性皮肤病、创伤等特别有效。
即，本发明的皮肤病防治剂适合用作防治粉刺的药剂，治疗特应性皮肤病的药剂，创伤愈合剂等。
本发明皮肤病防治剂中所含的作为活性成分的抗坏血酸衍生物具有抗坏血酸骨架，可由前述通式(1)表示(其中R1代表与抗坏血酸骨架上2位碳原子通过醚键或酯键相连的基团，它可以体内转化成羟基；R2至R4相同或不同，各自代表羟基或其衍生基团)，或是其盐。
本发明所用，通式(1)所示的抗坏血酸衍生物具有与抗坏血酸骨架上2位碳原子通过醚键或酯键相连的基团R1，这样，抗坏血酸衍生物本身没有抗坏血酸特有的抗氧化性，并因为难以氧化分解而稳定。据推断，该抗坏血酸衍生物能够体内转化成具有体内抗坏血酸活性的化合物结构(例如，在通过皮肤吸收时)，结果，这样转化成的化合物在体内表现出抗坏血酸特有的抗氧化活性，因而对皮肤病有良好效果。
本发明中，通式(1)可换成其互变异构体等，它们被认为主要以抗坏血酸骨架为主。
至于R1，醚键宜为缩醛基或缩酮基的C-O-C键，例如与乙醇、异丙醇或辛醇等2-14碳脂肪醇的醚键，或与葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖或海藻糖等糖的醚键。至于R1，酯键是，例如，与碳酸基团、磷酸基团(例如单磷酸基团(有时称之为“磷酸基团”)、焦磷酸基团、三磷酸基团或聚磷酸基团等无机酸的酯键，或与棕榈酸、硬脂酸或苯甲酸等脂肪酸或芳香酸的酯键。较好的例子包括单磷酸基团、焦磷酸基团、三磷酸基团、聚磷酸基团和糖基。
R2至R4各自是羟基或由其衍生的基团，例如磷酸基团、糖基、酰氧基、烷氧基、烯氧基或苯氧基，它们可带有取代基。
R2以羟基为佳。
R3和R4各自是羟基或酰氧基。酰氧基以长链脂肪酸产生的酰氧基为佳(长链烃基羰基氧基)。
较好的是，R3和R4各自是羟基，或者，R3和R4中一个是羟基，另一个是脂肪酸产生的酰氧基。
本发明所用抗坏血酸衍生物的例子包括L-抗坏血酸-2-磷酸酯及其盐，L-抗坏血酸-2-糖苷，6-烃基羰基氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯及其盐，6-烃基羰基氧基-L-抗坏血酸-2-糖苷及其盐，以及2,3,5,6-四烃基羰基氧基抗坏血酸。
在本发明所用的L-抗坏血酸-2-磷酸酯及其盐中，2位的磷酸基团以单磷酸基团为佳。
本发明所用的L-抗坏血酸-2-糖苷以葡萄糖在2位的糖苷为佳，例如L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷(2-O-α-D-吡喃葡糖基-L-抗坏血酸)。例如L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷及其盐，5,6-O-亚烃基-L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷和5,6-O-亚苄基-L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷和它们的盐。
在6-烃基羰基氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯及其盐中，通式(1)中的R4是-OC(O)R，其中的R以4-21碳的烃基为佳。
具体的例子包括6-丁酰(butylyl)氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯，6-棕榈酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯，6-硬脂酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯，6-油酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯，6-肉豆蔻酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯，6-十二烷酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯，6-十四烷酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯，6-(顺-9-十八烯酰氧基)-L-抗坏血酸-2-磷酸酯，6-亚油酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯，6-亚麻酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯，6-花生四烯酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯，5,6-O-亚苄基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯，和它们的盐。
在6-烃基羰基氧基-L-抗坏血酸-2-糖苷及其盐中，通式(1)中的R4是-OC(O)R，其中的R以4-21碳的烃基为佳。
具体的例子包括6-丁酰(butylyl)氧基-L-抗坏血酸-2-葡糖苷，6-棕榈酰氧基-L-抗坏血酸-2-葡糖苷，6-硬脂酰氧基-L-抗坏血酸-2-葡糖苷，6-油酰氧基-L-抗坏血酸-2-葡糖苷，6-肉豆蔻酰氧基-L-抗坏血酸-2-葡糖苷，6-十二烷酰氧基-L-抗坏血酸-2-葡糖苷，6-十四烷酰氧基-L-抗坏血酸-2-葡糖苷，6-(顺-9-十八烯酰氧基)-L-抗坏血酸-2-葡糖苷，6-亚油酰氧基-L-抗坏血酸-2-葡糖苷，6-亚麻酰氧基-L-抗坏血酸-2-葡糖苷，6-花生四烯酰氧基-L-抗坏血酸-2-葡糖苷，5,6-O-亚苄基-L-抗坏血酸-2-葡糖苷，和它们的盐。
2,3,5,6-四烷基羰基氧基抗坏血酸的一个具体例子是2,3,5,6-O-四-2-己基癸酰基-L-抗坏血酸。
可用作抗坏血酸衍生物的盐的例子包括与铵、钠、钾、镁、钙、锶、钡、铝、铁、锌、铋和有机胺的所成的盐。优选与以上阳离子中至少其一所成的盐。更好的是钠、钾、镁或锌盐，钠、钾或锌盐还要好，特别好的是钠盐。上述化合物的水合物或晶体状水合物也可用作抗坏血酸衍生物。
在本发明所用的抗坏血酸衍生物中，具有优良效果的是L-抗坏血酸-2-单磷酸酯、L-抗坏血酸-2-糖苷的钠盐、钾盐和锌盐。特别优选的是L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钠盐。L-抗坏血酸-2-单磷酸酯的镁盐和钙盐也有效，但不及钠盐。这可能是因为它们的皮肤吸收不如钠盐。
L-抗坏血酸衍生物通常含有草酸杂质，它是抗坏血酸的分解产物，还有未反应的抗坏血酸。草酸有很强的细胞毒性，抗坏血酸有和强的酸性，因此，它们会造成皮肤刺激。特别是当皮肤发生粉刺性炎症等时，这种刺激会影响对粉刺的治疗。所以，本发明中最好使用高纯度的抗坏血酸衍生物，即，以抗坏血酸衍生物作为活性成分，则作为杂质的草酸含量不超过3.0(重量)％，或抗坏血酸含量不超过0.3(重量)％，而且，特别优选使用草酸含量不超过3.0(重量)％而且抗坏血酸含量不超过0.3(重量)％的高纯度抗坏血酸衍生物。使用这样的高纯度抗坏血酸衍生物可解决上述问题。
本发明中，优选持久稳定并具有高皮肤渗透性和抗坏血酸活性的L-抗坏血酸衍生物。这样的活性且稳定的抗坏血酸衍生物指在以下测试(a)和(b)中都呈“+”的抗坏血酸衍生物。
(a)皮肤渗透性和抗坏血酸活性测试：
在以下测试中，被皮肤吸收的评价为“+”，反之为“-”。
从4-5周龄无毛小鼠的背部剥取带真皮的背部皮肤，将其固定在H型横向扩散池中。在接收侧池中加入2ml DALBECCOPBS(-)，在供给侧池中加2ml样品。37℃培养30-120min，从供给侧池中取200μl样品并补充200μl DALBECCOPBS(-)。如后文实施例所述，通过HPLC分析取样溶液中的抗坏血酸含量。如果检测并鉴定到透过了皮肤的抗坏血酸，则评价为“+”，如果没有检测并鉴定到抗坏血酸，则评价为“-”。如果确认到一个微量级的峰，则评价为“±”。
(b)活性持续期的测试：
以下测试中，保持稳定的评价为“+”，反之为“-”。
将抗坏血酸衍生物溶于水中达0.5％浓度(如果是油溶性物质，可通过添加2％表面活性剂Tween80以常规方式进行乳化分散)，在40℃保存1个月。然后如后文实施例所述用HPLC测定所剩的衍生物量。如果保留率不低于90％，评价为“+”，反之为“-”。
本发明中，可与L-抗坏血酸衍生物联用的除抗坏血酸或其衍生物之外的自由基清除剂选自dl-α-生育酚，dl-α-生育酚乙酸酯；dl-α-生育酚磷酸酯钠或钾、镁、钙盐，dl-α-生育酚乙酸酯，生育酚及其衍生物例如生育酚烟酸酯，泛醌、异抗坏血酸、茶叶提取物、多酚和ethoxychin等抗氧化剂，虾青素等类胡萝卜素，柠檬酸、磷酸、偏磷酸、甘氨酸和半胱氨酸等有机酸，儿茶酚等多酚及其钠、钾、镁、钙等碱金属或碱土金属盐。其中，与一种或多种以下物质联用，可产生高的作用效果：胡萝卜素、虾青素、黄体素、dl-α-生育酚乙酸酯、α-生育酚、SOD、谷胱甘肽、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、没食子酸丙酯、儿茶酚及其钠、钾、镁、钙等碱金属或碱土金属盐。
将本发明的皮肤病防治剂混合在某种组合物或制剂中可增强其防治粉刺的效果，抗坏血酸衍生物在所述组合物或制剂中的浓度为0.09-1mol/L抗坏血酸单位，或者可用脂质体胶囊提高皮肤渗透性。
如果需要，可用明胶或脂肪等包衣剂包裹本发明活性成分，或用微胶囊或糊精包裹，然后将如此处理过的活性成分加入制剂。作为本发明的脂质体微胶囊，各种已知的用常规方法制备的脂质体制剂和用已知方法制备的脂质体都可使用。特别是例如日本专利公开316079/1995,151334/1996和278726/1997中所述的脂质体。
在本发明中用作皮肤病防治剂活性成分的抗坏血酸衍生物含量是，根据含皮肤病防治剂的组合物总量，0.09-1mol/L抗坏血酸单位，以0.1-1mol/L抗坏血酸单位为佳，0.1-0.3mol/L抗坏血酸单位更好。
在联用自由基清除剂时，自由基清除剂的含量是，根据含皮肤病防治剂的组合物总量，0.001-0.1mol/L，以0.01-0.1mol/L为佳。
本发明皮肤病防治剂的剂量宜根据患者或医师诊断的症状严重程度来决定，没有特定的限制。通常，患者每日每公斤体重的剂量是0.01-1mmol抗坏血酸单位，以0.05-0.5mmol抗坏血酸单位为佳，这与药物的形状无关。如果是注射皮肤病防治剂，则剂量一般为0.001-1mmol，约0.005-0.05mmol为佳，因为该剂型吸收率较高。
本发明提供了一种没有甾体类药剂的副作用但皮肤病防治功效优良的药剂。
当本发明药剂被用作防治粉刺的药剂时，可以在治疗后消除粉刺疤痕。值得注意的是，当粉刺疤痕是色素沉着或局部皮肤凹痕时，这一效果尤其明显。
所述皮肤病防治剂对色素沉着或皮肤凹痕等特应性皮肤病疤痕也有效；对特应性皮肤病的常规疗法常会产生这样的色素沉着或皮肤凹痕。通过在治疗期间或其后使用本发明的药剂，可以消除色素沉着或皮肤凹痕等特应性皮肤病疤痕，回复正常皮肤。
而且，本发明的皮肤病防治剂还具有优良的愈创效果，并对色素沉着或皮肤凹痕等伤疤有效。即，在治疗期间或其后使用本发明药剂作为愈创剂，可以消除色素沉着或皮肤凹痕等伤疤，回复正常皮肤。
本发明的皮肤病防治剂可具有各种形状，并具有多种用途，例如用于药物、准-药、化妆品和盥洗用品。其用途的例子包括外用剂、膏药、敷贴剂、油性软膏、水性软膏、霜剂、化妆水、洗剂、乳液、脸部化妆、润肤膏、肥皂、洗面乳、软膏、硬膏、搽剂、凝胶、面膜、糊剂、喷雾剂、浴液、洗发液、护发素、香波、染发水、生发液、粉底或爽身粉。
除了以上作为主要组分的活性成分之外，制剂中还适当混合有诸如表面活性剂、油、醇、保湿剂、增稠剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、pH调节剂、香精、色素、紫外线吸收剂/散射剂、氨基酸和水等其他组分，这些成分的用量为0.0001-90重量％。
表面活性剂的例子包括非离子表面活性剂，例如亲水性甘油一硬脂酸酯，自乳化甘油一硬脂酸酯，聚甘油一硬脂酸酯，脱水山梨醇单油酸酯，聚乙二醇一硬脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，聚氧乙烯十六烷基醚，聚氧乙烯化甾醇，聚氧乙烯化羊毛脂，聚氧乙烯化蜂蜡和聚氧乙烯氢化蓖麻油；阴离子表面活性剂，例如硬脂基磷酸钠，棕榈酸钾，十六烷基硫酸钠，十二烷基磷酸钠，棕榈酸三乙醇胺，聚氧乙烯十二烷基磷酸钠和N-酰基谷氨酸钠；阳离子表面活性剂，例如氯化硬脂基二甲基苄铵和氯化硬脂基三甲基铵；以及两性表面活性剂，例如氯化烷基氨基乙基甘氨酸溶液和卵磷脂。
油的例子包括蓖麻油、橄榄油、可可油、山茶(tsubaki)油、椰油、日本蜡、合合巴油、葡萄籽油和鳄梨油等植物油脂，牛乳和卵黄油等动物油脂，蜂蜡、鲸蜡、羊毛脂、巴西棕榈蜡和小烛树蜡等蜡，液体石蜡、低熔点润滑油、微晶蜡、纯地蜡、石蜡和凡士林等烃，月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、异硬脂酸和二十二烷酸等天然及合成脂肪酸，鲸蜡醇、十八烷醇、己基癸醇、辛基十二醇和月桂醇等天然及合成高级醇，肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、油酸辛基十二醇酯和油酸甾醇酯等酯。
保湿剂的例子包括多元醇，例如甘油，丙二醇，l,3-丁二醇，山梨醇，聚甘油，聚乙二醇和二丙二醇；NMF成分，例如氨基酸和乳酸钠；水溶性聚合物，例如透明质酸，胶元，粘多糖和硫酸软骨素。
增稠剂的例子包括天然聚合物，例如藻酸钠，黄原胶，硅酸铝，温柏树籽提取物，黄芪胶和淀粉，半合成聚合物，例如甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，可溶性淀粉和阳离子化纤维素。
螯合剂的例子包括乙二胺四乙酸钠，乙二胺四乙酸盐，焦磷酸盐，六偏磷酸盐，柠檬酸，酒石酸和葡糖酸。pH调节剂的例子包括氢氧化钠，三乙醇胺，柠檬酸，柠檬酸钠，硼酸，硼砂和磷酸氢钾。
紫外线吸收剂/散射剂的例子包括p-氨基酸型，羟基二苯酮型，苯并呋喃型，水杨酸型，香豆素型和氮杂茂型有机紫外线吸收剂，例如2-羟基-4-甲氧基二苯酮，p-氨基苯甲酸辛基二甲基酯和p-甲氧基肉桂酸乙基己基酯，它们的用量为0.001-10mol/L。而且，还可以联用氧化钛、高岭土和滑石。氨基酸的例子包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸，和它们的衍生物。
本发明还可与0.001-10mol/L常用的增白化妆品联用。可用的增白化妆的例子包括曲菌酸，胎盘提取物，熊果苷，SS熊果苷，桑根皮素(morusin)，鞣花酸和春黄菊提取物。
可在本发明药剂中添加常用消炎成分，因为当本发明与0.001-10mol/L消炎成分联用时，可以增强对粉刺、特应性皮肤病、创伤等的消炎作用。本发明的消炎成分的例子包括水杨酸衍生物型消炎成分，苯胺衍生物型消炎成分，抗惊厥剂，吡唑啉酮衍生物型消炎药，以吲哚美辛为主的消炎药，以甲灭酸为主的消炎药，抗组胺药，抗过敏剂和嗜炎性酶性甾体类药物，但对所用成分没有特定限制。
此外，可在本发明皮肤病防治剂中加入杀菌剂、螯合剂、植物提取成分及其他常用成分。可加入本发明的其他成分的例子包括异丙基甲基苯酚，硫，甘草酸二钾，间苯二酚，对羟苯甲酸酯，二异丙醇胺，十六十八醇混合物，丙二醇，对羟苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯，肉豆蔻酸异丙酯，亚硫酸氢钠，维甲酸，氯洁霉素，红霉素，过氧化苯甲酰，壬二酸，TRICRONSAN(IRGASAN-DP300)，甘草酸或其钠盐或钾盐，三乙胺，柏树提取物，扁柏油酚，乙二胺四乙酸盐，丙二醇，紫苏提取物，迷迭香提取物，玫瑰提取物，黄春菊提取物，蜂花提取物，红根草提取物，甘草提取物，合合巴提取物，N-酰基-L-谷氨酸及其钠盐等，鲸蜡醇，常春藤(mukurossi)提取物，和植物性低熔点润滑油等低熔点润滑油。
为了有些常规目的，可在本发明皮肤病防治剂中加入诸如Keshohin GenryoKijun-Gai Seibun Kikaku，Tsuiho(Standards of Ingredients other than those listed inJSCI，Suppliment)(由Yakuji Nippo Ltd.发行，1993)中所述的那些标准化妆品添加剂。
而且，为了一些常规目的可加入药物成分标准(例如Japanese Pharmacopoeia,13th rev_Hirokawa Shoten(1996),Iryoyaku,Nippon Iyakuhin Shu(MedicinalPreparation,List of Japanese Drugs)(1997,10),Nippon Iyaku Joho Center编辑，Yakugyo Jiho Sha发行，和Ippan Yaku,Nippon Iyakuhin Shu(General Medicines,List of Japanese Drugs)(1997,11,10),ps.1-1100,Nippon Iyaku Joho Center编辑，Yakugyo Jiho Sha发行，)中所述的药物成分。其中，优选以下登记为外用药的成分。具体的例子包括吖啶醇，烷基聚氨基乙基甘氨酸，异丙醇，乙醇，氯化苯甲烃胺，氯化苄乙氧胺，盐酸加成酚，过氧化氢溶液，高锰酸钾，葡糖酸双氯苯双胍己烷，甲酚肥皂，次氯酸钠，硫代硫酸钠香叶醇-变性醇，硫柳汞，苯酚，溴硝丙二醇(BRONOPOL)，聚乙烯吡酮碘，甲醛，红汞，碘，碘酊，碘仿，间苯二酚，氯代羟基尿囊酸铝，氧化锌，白凡士林，猪皮，红霉素，盐酸土霉素，盐酸土霉素硫酸多粘菌素B，盐酸短杆菌肽S硫酸链霉素，盐酸四环素，盐酸二甲基氯四环素，Glamycortisone,CHROMY-P，氯霉素，磺胺嘧啶结晶，磺胺嘧啶银结晶，磺胺索嘧啶，四环素，nadifloxacin，硫酸枯草杆菌肽弗氏霉素，梭链孢酸钠，硫酸卡那霉素，硫酸庚他霉素，硫酸多粘菌素E，硫酸弗氏霉素，硫酸弗氏霉素胰蛋白酶，硫酸多粘菌素B，吖啶醇酊油，甘菊蓝，氨基苯甲酸乙酯，安西缩松，氯代羟基尿囊酸铝，氨水，吲哚美辛，乌芬那酯，Eksalb，盐酸异西喷地，盐酸土霉素氢可的松，盐酸四环素乙酸氢可的松，EURICH，外用消炎镇痛剂，炉甘石，盐酸烷基聚氨基乙基甘氨酸卡巴克络，冰片，戊酸二氟米松，戊酸地塞米松，戊酸倍他米松，戊酸乙酸泼尼松龙，戊酸倍他米松硫酸庚他霉素，强雷斯他明可的松(Strong Restamin Cortisone)，甘草酸，克罗米能(crotamiton)，酮洛芬(ketoprofen)，康宁克A(KENACORT A)，康宁克AG(KENACORT AG)，乙酸二氟拉松，乙酸地塞米松，乙酸铅，乙酸氢可的松，乙酸甲基泼尼松龙，水杨酸甲酯，氯化锌，SHIUNKO，苯海拉明，DIFLUPREDONATE，二丙酸倍他米松，亚没食子酸铋，氢氧化钙，舒洛芬，marronier籽提取物，脱脂大豆无水蒸馏焦油，脱脂大豆无水蒸馏焦油苯海拉明，鞣酸，地塞米松，地塞米松脱脂大豆无水蒸馏焦油，辣椒酊，生育酚维生素A油，曲安耐德，哈西缩松，维生素A，氢可的松克罗米能(crotamiton)，新戊酸FUFUMETHASONE，PYRIDORETIN，比罗昔康，苯酚锌白搽剂，联苯乙酸，PTESONIDO，丁苯羟酸，呋喃羧酸莫米松，氟轻松醋酸酯，氟轻松，氟氢缩松，氟比洛芬，泼尼松龙，丙酸阿氯米松，丙酸氯倍他索，丙酸地塞米松，丙酸地泼罗酮，丙酸BECROMETHASONE，倍他米松，肝素类似物，苄达酸，Mobilat，硫酸苯海拉明月桂酯，丁酸CLOBETASONE，丁酸氢可的松，丁酸丙酸倍他米松，丁酸丙酸氢可的松，硫酸钾铝，硫酸弗氏霉素铵戊酸倍他米松，硫酸弗氏霉素铵氟轻松，硫酸弗氏霉素铵泼尼松龙，硫，十一烯酸，十一烯酸锌，十一烯酸十一烯酸锌，十一烯酸水杨酸，盐酸阿莫洛芬，盐酸氯康唑，盐酸特比萘芬，盐酸neticomazole，盐酸布替那芬，氯三苯甲醚唑，酮康唑，水杨酸环吡司olamine，干蠕孢菌素，硝酸异康唑，硝酸益康唑，硝酸氧康唑，硝酸硫康唑，STARCH MERCURY，硫康唑，曲古霉素，TRICYCLATE，脱萘酯，盐酸三萘酸酯氯己定，制霉菌素，宛氏菌素(variotin)，BIHONAZOLE，碘十一酸苯酯，米康唑，木焦油，lanoconazolek，硫樟脑，碳酸钾肥皂，斑螯，甘油化碳酸钾，乙酸，水杨酸，硝酸银，脲，卡普氯胺，前列地尔，二苯基砜，纯化蔗糖聚乙烯吡酮碘，TACALSITOL,tritinointocoferil，布拉地新钠，肝素钠，补骨脂素，甲氧牛皮癣素(Meladinine)，布洛芬，布洛芬picol，小牛血液提取物和碘。此类成分的加量为0.0001-50wt％。
如果本发明的粉刺防治剂用作一般外用皮肤组合物，化妆品材料或准-药(非官方认可的药物产品)，则活性成分按照后文所述用量混合，但本发明并不仅限于此，
虽然抗坏血酸衍生物的加量根据制剂的形状和抗坏血酸衍生物的分子量而不同，但大致为0.4-12.0wt％，自由基清除剂的加量为0.05-10wt％。如果是粉剂，可制成含量达4-100wt％的制剂，而且最好在稀释至4-12wt％后使用。
使用本发明皮肤病防治剂的优选方法包括：
(1)一种皮肤病防治组合物，按其总量计算，含稳定活性抗坏血酸衍生物0.09-1mol/L，0.1-1mol/L更好，0.1-0.3mol/L还要好；
(2)一种皮肤病防治药剂，，按其总量计算，除抗坏血酸或其衍生物之外，还含有0.001-0.1mol/L自由基清除剂；
(3)一种外用的皮肤病防治剂，其形式选自油性软膏，水性软膏，霜剂；化妆水，洗剂，乳液，洗面液，剂量包，肥皂，洗面乳，粉底和爽身粉。
根据本发明，可提供没有甾体类激素药物副作用但皮肤病防治效果优良的药剂，所述皮肤病例如粉刺，特应性皮肤病和创伤。
实施例
以下实施例详细地描述了本发明，然而，不应认为本发明仅限于此。
按照以下配方，用常规方法制备皮肤病防治剂。混合量以重量％表示。“余量”表示达到100％所需的其余量。
实施例1：溶液
混合成分 混合量
1.山梨醇 4.0
2.二缩二丙二醇 6.0
3.PEG 1500 5.0
4.POE(20)油醇醚 0.5
5.甲基纤维素 0.2
6.柠檬酸 0.01
7.氢氧化钠 微量(用于调节pH至7.5)
8.L-抗坏血酸-2-磷酸钠 5.0
9.dl-α-生育酚磷酸钠 0.5
10.纯水 余量
实施例2：溶液
混合成分 混合量
1.山梨醇 4.0
2.二缩二丙二醇 6.0
3.PEG 1500 5.0
4.POE(20)油醇醚 0.5
5.甲基纤维素 0.2
6.柠檬酸 0.01
7.氢氧化钠 微量(用于调节pH至7.5)
8.L-抗坏血酸-2-磷酸钠 7.0
9.纯水 余量
实施例3：溶液
混合成分 混合量
1.山梨醇 4.0
2.二缩二丙二醇 6.0
3.PEG 1500 5.0
4.POE(20)油醇醚 0.5
5.甲基纤维素 0.2
6.柠檬酸 0.01
7.氢氧化钠 微量(用于调节pH至7.5)
8.L-抗坏血酸-2-磷酸钠 7.5
9.纯水 余量
实施例4：溶液
混合成分 混合量
1.山梨醇 3.8
2.二缩二丙二醇 5.5
3.PEG 1500 5.0
4.POE(20)油醇醚 0.5
5.甲基纤维素 0.2
6.柠檬酸 0.01
7.氢氧化钾 微量(用于调节pH至7.5)
8.L-抗坏血酸-2-磷酸钾 6.5
9.dl-α-生育酚磷酸钠 0.7
10.纯水 余量
实施例5：乳液
混合成分 混合量
1.甘油醚 1.5
2.聚氧乙烯(20)氢化蓖麻油 1.5
3.脱水山梨醇一硬脂酸酯 1.0
4.低熔点润滑油 7.5
5.二缩二丙二醇 5.0
6.L-抗坏血酸-2-糖苷 5.0
7.GRABLYSIN 0.2
8.纯水 余量
实施例6：外用溶液或水溶剂
混合成分 混合量
1.甘油一硬脂酸酯 1.0
2.棕榈酸异丙酯 3.0
3.羊毛脂 1.0
4.甘油 5.0
5.对羟基苯甲酸甲酯 0.1
6.氯化硬脂基胆氨基甲酰基吡啶鎓 1.5
7.L-抗坏血酸-2-磷酸锌 5.0
8.甘草提取物 0.1
9.纯水 余量
实施例7：软膏
混合成分 混合量
1.白凡士林 40.0
2.鲸蜡醇 18.0
3.脱水山梨醇倍半油酸酯 5.0
4.聚桂醇(Lauromacrogol) 0.5
5.对氧苯甲酸乙酯 0.1
6.对氧苯甲酸丁酯 0.1
7.L-抗坏血酸-2-磷酸钾 10.0
8.山槐(Maackia)提取物 1.0
9.纯水 余量
实施例8：霜剂
混合成分 混合量
1.丙二醇 6.0
2.邻苯二甲酸二丁酯 19.0
3.硬脂酸 5.0
4.甘油一硬脂酸酯 5.0
5.脱水山梨醇一硬脂酸酯 12.0
6.聚乙烯脱水山梨醇一硬脂酸酯 38.0
7.对羟苯甲酸甲酯 0.06
8.对羟苯甲酸丙酯 0.03
9.乙二胺四乙酸钠 0.03
10.6-棕榈酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸钠 7.0
11.BESTITOL 0.05
12.纯水 余量
实施例9：脂质体制剂
用Q.P.Corp.出品的COSMESOME系列制备以下组成的脂质体制剂。在混合组分中，蛋黄卵磷脂PL-100P是Q.P.Corp.的产品，含82％卵磷脂，15％磷脂酰乙醇胺，1％其他磷脂和1％甾醇。
混合成分 混合量
1.Q.P.Corp.的蛋黄卵磷脂PL-100P 1.0
2.L-抗坏血酸-2-磷酸钠 4.0
3.苯氧基乙醇 0.8
4.纯水 余量
实施例10：软膏
混合成分 混合量
1.白凡士林 25.0
2.硬脂醇 20.0
3.丙二醇 12.0
4.聚氧乙烯卤化蓖麻油60 4.0
5.甘油一硬脂酸酯 1.0
6.对氧苯甲酸甲酯 0.1
7.对氧苯甲酸丙酯 0.1
8.L-抗坏血酸-2-磷酸钠 1.0
9.L-抗坏血酸-2-磷酸镁 1.0
10.6-棕榈酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸钠 1.0
11.6-硬脂酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸钠 1.0
12.纯水 余量
实施例11：沐浴剂
混合成分 混合量
1.硫酸钠 45.5
2.碳酸氢钠 余量
3.L-抗坏血酸-2-糖苷 10.0
4.山槐提取物 5.0
5.薄荷醇 0.3
6.香精，色素 0.25
测试实施例1-1：粉刺治疗效果
160名受试者即粉刺患者分为20人一组，连续地每日两次(每天早晨洗脸后和每天晚上沐浴后)在脸上涂以以下制剂例中的化妆液等。2个月后，评价对粉刺的治疗效果。评价分为6级，效果非常显著(3分)，显著(2分)，有效(1分)，无改变(0分)，恶化(-1分)，严重恶化(-2分)。计算各组20人的平均分，结果列于表1。还检查了对皮肤的刺激。
而且，6个月后，评价对粉刺疤痕的疗效。以比较实施例3中的特应性皮肤病疤痕定为0分，与之比较将评价分为4级，即，效果非常显著(3分)，显著(2分)，有效(1分)，无改变(0分)。计算各组20人的平均分，结果列于表1。
测试实施例1-2：对特应性皮肤病的疗效
80名受试者即特应性皮肤病或者分成20人一组，连续地每日两次(每天早晨洗脸后和每天晚上沐浴后)在脸上涂以以下制剂例中的化妆液等。2个月后，评价对特应性皮肤病的疗效。评价分为6级，效果非常显著(3分)，显著(2分)，有效(1分)，无改变(0分)，恶化(-1分)，严重恶化(-2分)。计算各组中10人的平均分，结果列于表1。还检查了对皮肤的刺激。
而且，10个月后，评价对特应性皮肤病疤痕的疗效。以比较实施例3中的特应性皮肤病疤痕定为0分，与之比较将评价分为4级，即，效果非常显著(3分)，显著(2分)，有效(1分)，无改变(0分)。计算各组20人的平均分，结果列于表1。
测试实施例1-3：愈创效果
80名受试者即创伤包括一名烫伤患者分成10人一组，连续地每日两次(每天早晨洗脸后和每天晚上沐浴后)在脸上涂以以下制剂例中的化妆液等。2个月后，评价对愈创效果。评价分为6级，效果非常显著(3分)，显著(2分)，有效(1分)，无改变(0分)，恶化(-1分)，严重恶化(-2分)。计算各组中10人的平均分，结果列于表1。还检查了对皮肤的刺激。
而且，10个月后，评价对愈伤疤痕的疗效。以比较实施例3中的愈伤疤痕定为0分，与之比较将评价分为4级，即，效果非常显著(3分)，显著(2分)，有效(1分)，无改变(0分)。计算各组20人的平均分，结果列于表1。
制剂例1：化妆液
使用实施例1的化妆液。
制剂例2：化妆液
使用实施例2的化妆液。
制剂例3：化妆液
混合成分 混合量
1.山梨醇 4.0
2.二缩二丙二醇 6.0
3.PEG1500  5.0
4.POE(20)油醇醚 0.5
5.甲基纤维素 0.2
6.柠檬酸 0.01
7.氢氧化钠 微量(用于调节pH至7.5)
8.L-抗坏血酸-2-磷酸钠 5.0
9.纯水 余量
制剂例4：脂质体制剂
使用实施例9中的脂质体制剂。
制剂例5：溶液
混合成分 混合量
1.山梨醇 4.0
2.二缩二丙二醇 6.0
3.PEG1500  5.0
4.POE(20)油醇醚 0.5
5.甲基纤维素 0.2
6.柠檬酸 0.01
7.氢氧化钠 微量(用于调节pH至7.5)
8.L-抗坏血酸-2-磷酸镁 3.0
9.纯水 余量
制剂例9：溶液
混合成分 混合量
1.山梨醇 4.0
2.二缩二丙二醇 6.0
3.PEG1500  5.0
4.POE(20)油醇醚 0.5
5.甲基纤维素 0.2
6.柠檬酸 0.01
7.氢氧化钠 微量(用于调节pH至7.5)
8.粗制L-抗坏血酸-2-磷酸钠 7.0
9.纯水 余量
                    表1
               对皮肤病的疗效
测试实施列1-1 测试实施例1-2 测试实施例1-3
皮肤病 粉刺 粉刺疤痕 特应性皮肤病 特应性皮肤病后的色素沉着或凹痕 创伤 创伤后的色素沉着或凹痕
制剂例1 2.1 2.4 2.1 2.3 1.8 2.2
制剂例2 2.0 1.9 2.0 2.0 2.3 1.7
制剂例3 1.7 1.0 1.6 1.8 1.4 1.5
制剂例4 2.2 2.3 2.2 2.3 1.9 2.0
制剂例5 0.6 0.8 0.8 0.9 1.0 0.9
制剂例6 0.3 0.2 - - - -
制剂例7 - - 1.0 0.3 0.9 0.4
制剂例8 -0.5 0.0 -0.6 0.1 -0.4 0
制剂例9 0.5 0.8 0.9 0.8 1.0 0.8
测试实施例1-1中，由表1可见，本发明的皮肤病防治剂具有治疗粉刺和改制剂例6：溶液
混合成分 混合量
1.山梨醇 4.0
2.二缩二丙二醇 6.0
3.PEG1500  5.0
4.POE(20)油醇醚 0.5
5.甲基纤维素 0.2
6.柠檬酸 0.01
7.氢氧化钠 微量(用于调节pH至7.5)
8.氯化苯甲烃胺 0.05
9.纯水 余量
制剂例7：溶液
混合成分 混合量
1.山梨醇 4.0
2.二缩二丙二醇 6.0
3.PEG1500  5.0
4.POE(20)油醇醚 0.5
5.甲基纤维素 0.2
6.柠檬酸 0.01
7.氢氧化钠 微量(用于调节pH至7.5)
8.甘草酸钠 0.1
9.纯水 余量
制剂例8：溶液
混合成分 混合量
1.山梨醇 4.0
2.二缩二丙二醇 6.0
3.PEG1500  5.0
4.POE(20)油醇醚 0.5
5.甲基纤维素 0.2
6.柠檬酸 0.01
7.氢氧化钠 微量(用于调节pH至7.5)
8.纯水 余量
善粉刺疤痕的效果。即，本发明药剂被证明，因为将高皮肤渗透性的活性稳定L-抗坏血酸衍生物与另一种非抗坏血酸及其衍生物的自由基清除剂联用而具有良好的粉刺疗效。用制剂例9，50％受试者因制剂产生皮肤刺激，所以中途停止使用。制剂例8的结果显示，10名受试者的皮肤刺激均较低。而且，用制剂例8，3名受试者有轻度皮肤刺激。用制剂例1-4，完全没有皮肤刺激。
在测试实施例1-2中，由表1可见，本发明的皮肤病防治剂具有治疗特应性皮肤病和改善特应性皮肤病疤痕的效果。而且，本发明药剂被证明，因为将L-抗坏血酸衍生物与非抗坏血酸及其衍生物的其他自由基清除剂联用而对特应性皮肤病具有良好的疗效。用制剂例9，50％受试者因制剂产生皮肤刺激，所以中途停止使用。比较实施例4的结果显示，受试者的皮肤刺激均较低。而且，用制剂例8，4名受试者有轻度皮肤刺激。用制剂例1-4，完全没有皮肤刺激。
在测试实施例1-3中，由表1可见，本发明的皮肤病防治剂具有治疗愈创和改善例如色素沉着、瘢痕瘤和皮肤凹痕等伤疤的效果。即，本发明药剂被证明，因为将L-抗坏血酸衍生物与非抗坏血酸及其衍生物的其他自由基清除剂联用具有良好的愈创效果。用制剂例9，40％受试者因制剂产生皮肤刺激，所以中途停止使用。制剂9的结果显示受试者的平均皮肤刺激较低。而且，用制剂例8，4名受试者有轻度皮肤刺激。用制剂例1-4，完全没有皮肤刺激。
测试实施例2：草酸和抗坏血酸的测定
测定了在上述制剂例中用作活性成分的抗坏血酸衍生物中的草酸和抗坏血酸含量。结果列于表2。
(1)以下条件下，通过HPLC，根据绝对标定曲线法，测定草酸含量。
检测仪：紫外线吸收测定计(测定波长：210nm)。
层析柱：不锈钢管，内径4.6mm，长250mm，装以5μm的十八烷基改性硅胶
移动相：0.08M乙酸-乙酸钠缓冲液(pH5.0)，含2.8mM正己基胺，0.1mM乙二胺四乙酸二钠和2％甲醇
流速：0.8ml/min
(2)以下条件下，通过HPLC，根据绝对标定曲线法，测定抗坏血酸含量。
检测仪：紫外线吸收测定计(测定波长：254nm)。
层析柱：不锈钢管，内径4.6mm，长250mm，装以5μm的十八烷基改性硅胶
检测仪：紫外线吸收测定计(测定波长：254nm)。
层析柱：不锈钢管，内径4.6mm，长150mm，装以5μm的十八烷基改性硅胶
移动相：0.08M乙酸-乙酸钠缓冲液(pH5.0)，含2.8mM正己基胺，0.1mM乙二胺四乙酸二钠和2％甲醇
流速：0.8ml/min
                     表2抗坏血酸衍生物中的杂质含量
 草酸(wt％)  抗坏血酸(wt％)
制剂1  0.01  0.00
制剂2  0.01  0.00
制剂3  0.01  0.00
制剂4  0.02  0.01
制剂8  5.2  2.1
测试实施例3
进行以下测试，测定以下本发明所用抗坏血酸衍生物是否具有持久稳定的高皮肤渗透性和抗坏血酸活性。结果列于表3。测试(A)：皮肤渗透性和抗坏血酸活性测试：
从4-5周龄无毛小鼠的背部剥取带真皮的背部皮肤，将其固定在H型横向扩散池中。在接收侧池中加入2ml DALBECCO PBS(-)，在供给侧池中加2ml样品(对油溶性材料，加入20％表面活性剂Tween80，用常规方法乳化分散)。37℃培养30-120min，从供给侧池中取样品200μl并补充200μl DALBECCO PBS(-)。如后文实施例所述，通过HPLC分析取样溶液中的抗坏血酸含量。如果检测并鉴定到透过了皮肤的抗坏血酸，则评价为“+”，如果没有检测并鉴定到抗坏血酸，则评价为“-”。如果确认到一个微量级的峰，则评价为“±”。
(B)活性持续期的测试：
将抗坏血酸衍生物溶于水中达0.5％浓度(如果是油溶性物质，可通过添加2％表面活性剂Tween80以常规方式进行乳化分散)，在40℃保存1个月。然后如后文实施例所述用HPLC测定所剩的衍生物量。如果保留率达不低于90％，评价为“+”，反之为“-”。
                     表3
被测化合物 测试(A) 测试(B)
抗坏血酸生育酚磷酸二酯   -     +
L-抗坏血酸-2-硫酸钠   -     +
L-抗坏血酸-2-糖苷     +     +
L-抗坏血酸-2-磷酸钠     +     +
L-抗坏血酸-2-磷酸钾     +     +
L-抗坏血酸-2-磷酸镁     ±     +
6-硬脂酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸钠     +     +
6-棕榈酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸钠     +     +
6-硬脂酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯     +     +
2-棕榈酰氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯     +     +

Claims (20)

1．一种皮肤病防治剂，包含通式(1)所示的抗坏血酸衍生化合物或其盐作为活性成分，该化合物本身没有抗氧化活性，但能体内转化为具有抗氧化活性的化合物：其中，R1代表与抗坏血酸骨架上2位碳原子通过醚键或酯键相连的基团，它可以体内转化成羟基；R2至R4相同或不同，各自代表羟基或其衍生基团。
2．根据权利要求1所述的皮肤病防治剂，其中的抗坏血酸衍生物是通式(1)所示的化合物或其钠盐、钾盐或锌盐。
3．根据权利要求1所述的皮肤病防治剂，其中的抗坏血酸衍生物至少选自以下物质之一：L-抗坏血酸-2-磷酸酯，L-抗坏血酸-2-糖苷，6-烃基羰基氧基-L-抗坏血酸-2-磷酸酯，6-烃基羰基氧基-L-抗坏血酸-2-糖苷，以及它们的钠盐、钾盐和锌盐。
4．根据权利要求1所述的皮肤病防治剂，其中的抗坏血酸衍生物是L-抗坏血酸-2-磷酸钠。
5．根据权利要求1至4中任一项所述的皮肤病防治剂，其中的抗坏血酸衍生物是高纯度的，所含草酸杂质含量不超过3.0％，抗坏血酸杂质含量不超过0.3％。
6．根据权利要求1至5中任一项所述的皮肤病防治剂，其中的抗坏血酸衍生物具有很强的皮肤渗透性而且持久稳定。
7．根据权利要求1至6中任一项所述的皮肤病防治剂，活性成分除抗坏血酸及其衍生物之外还包括自由基清除剂。
8．根据权利要求1至7中任一项所述的皮肤病防治剂，它是用于预防和治疗粉刺的药剂。
9．根据权利要求8所述的皮肤病防治剂，其中的粉刺防治剂是用于预防和治疗粉刺疤痕的药剂。
10．根据权利要求9所述的皮肤病防治剂，其中的粉刺防治剂是用于预防和治疗色素沉着性粉刺疤痕的药剂。
11．根据权利要求9所述的皮肤病防治剂，其中的粉刺疤痕是局部皮肤凹痕。
12．根据权利要求1至7中任一项所述的皮肤病防治剂，它是用于治疗特应性皮肤病的药剂。
13．根据权利要求12所述的皮肤病防治剂，其中的特应性皮肤病治疗剂是用于治疗色素沉着性特应性皮肤病疤痕的药剂。
14．根据权利要求12所述的皮肤病防治剂，其中的特应性皮肤病治疗剂是用于治疗皮肤凹痕性特应性皮肤病疤痕的药剂。
15．根据权利要求1至7中任一项所述的皮肤病防治剂，它是一种创伤愈合剂。
16．根据权利要求15所述的皮肤病防治剂，其中的创伤愈合剂是治疗色素沉着性伤疤的药剂。
17．根据权利要求15所述的皮肤病防治剂，其中的创伤愈合剂是治疗瘢痕瘤性伤疤的药剂。
18．根据权利要求15所述的皮肤病防治剂，其中的创伤愈合剂是治疗烫伤或烧伤的药剂。
19．根据权利要求1至18中任一项所述的皮肤病防治剂，其中抗坏血酸衍生物的含量为0.09-1mol/L抗坏血酸单位。
20．根据权利要求1至19中任一项所述的皮肤病防治剂，其中的抗坏血酸衍生物通过磷脂乳化法或脂质体微胶囊化法混合。
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