CN1300115C - 一种合成1，2，3，4－四氢异喹啉衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法，涉及一种以苯丙氨酸酯为原料，合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法。以苯丙氨酸酯为原料，采用苄基保护氨基方法，环合反应采用二(甲氧基)甲醚环合条件合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，免除了氯甲酸酯的使用，并避免采用甲醛/浓盐酸生成致癌物质α-卤代醚的隐患。所用的原料易得，价格低廉，适合于工业化生产的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法，尤其是一种以苯丙氨酸酯为原料，合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法。
背景技术
1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物是生物活性分子的合成中间体，该类化合物的结构式为：
1，2，3，4-四氢-2-异喹啉衍生物1
其中R为叔丁基；
1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物是一类重要的中间体，其中(S)-四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺4(R＝NHBut)经过催化氢化后得到的十氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺是抗艾滋病药物沙奎那韦和奈非那韦的关键合成中间体。已经报道的具有工业化应用价值的合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法主要有两种：
(1)(L)-苯丙氨酸2在甲醛和浓盐酸下经过Pictet-Spengler环合生成(S)-四氢异喹啉-3-羧酸3，和光气或者三光气反应生成N-羧酸酐后，再与叔丁胺反应得到(S)-四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺4(见US 6433177；6340760；5587481号专利)，合成路线如下：
(2)(L)-苯丙氨酸2经过氯甲酸苄酯保护得到N-苄氧酰基苯丙氨酸5，再与氯甲酸叔丁酯反应形成活化酯，活化酯与叔丁胺反应生成酰胺6。酰胺6在二(甲氧基)甲烷在混和酸(浓硫酸和浓醋酸)作用下环合生成N-苄氧甲酰基四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺7，在钯-碳催化下氢解去保护得到(S)-四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺4(见US 5256783号专利)， 合成路线如下：
尽管方法1的合成路线是便捷的，但主要的局限性在于合成路线中的Pictet-Spengler环合反应所用到的甲醛和浓盐酸，在反应中产生的副产物α-卤代醚(主要是氯甲基甲醚和双氯甲基甲醚)具有严重的致癌作用。因此，通常限制甲醛和浓盐酸体系在工业生产的使用(ArchEnviron Health，1975，30：61～72)。同时，由于Pictet-Spengler环合反应的剧烈反应条件会产生部分消旋化作用，通常消旋化率达32％左右，这对于需要合成光学纯的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物是不利的。方法2的优点主要在于温和的环合反应条件，避免了环合反应中的消旋化现象，而且采用二甲氧基甲烷/混酸代替甲醛/盐酸体系避免了致癌物质α-卤代醚的生成。但是该反应路线的主要局限性在于需要两次用到氯甲酸酯。氯甲酸酯类化合物无论在生产还是在使用中都存在着对反应设备的腐蚀、环境污染以及安全性等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以苯丙氨酸酯为原料，采用苄基保护氨基方法，二(甲氧基)甲醚环合条件合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法。
本发明的合成路线如下所示：
具体反应过程如下：
1)苯丙氨酸酯8和苯甲醛在酸的催化下缩合生成N-亚苄基苯丙氨酸酯，再经过催化氢化得到N-苄基苯丙氨酸酯9。缩合反应溶剂可以采用卤代烃，如：二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷等。反应温度为30～55℃。酸催化剂包括无机酸或有机酸，如盐酸，硫酸，乙酸或丙酸等。氢化还原反应的溶剂一般采用低级醇或低级醇与醚的混合溶剂，低级醇指甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇等，醚主要是乙醚或异丙醚等。催化氢化的催化剂为兰尼镍(Raney-Ni)，催化氢化的反应温度在10～50℃，氢气压力为5～20bar。
2)N-苄基苯丙氨酸酯的碱催化水解得到N-苄基苯丙氨酸10。水解催化剂采用无机碱，如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂等。反应溶剂为低级醇或低级醇与水的混合溶剂，低级醇指甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇等，反应温度一般在50～100℃。
3)N-苄基苯丙氨酸10在无氧无水的条件下和三光气反应制成N-羧酸酐，然后在低温下将N-羧酸酐的溶液缓慢滴加到叔丁胺中进行酰化反应，生成N-苄基苯丙氨酰叔丁胺11。N-羧酸酐反应在醚类溶剂中进行，如二氧六环。反应温度在60～120℃。酰化反应溶剂为卤代烃，如：二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷等，反应温度在-75～0℃。
4)N-苄基苯丙氨酰叔丁胺11与二甲氧基甲烷在酸催化下环合生成N-苄基四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺12。催化剂可以是无机酸，或无机酸与有机酸的混酸，或三氟化硼乙醚。反应溶剂为卤代烃，如：二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷等。反应温度为30～60℃。
5)N-苄基四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺12催化下氢解脱苄基得到四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺4。氢解反应催化剂为钯-碳，可采用氢气/钯-碳或甲酸铵/钯-碳氢化体系。反应溶剂为低级醇，如甲醇，乙醇或丙醇等。反应温度为50～100℃。
本发明的合成路线的特点在于用一种新的合成方法制备1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物。以苯丙氨酸酯为原料，采用苄基保护氨基方法，免除了氯甲酸酯的使用。环合反应采用二(甲氧基)甲醚环合条件，避免采用甲醛/浓盐酸生成致癌物质α-卤代醚的隐患。所用的原料易得，价格低廉，适合于工业化生产的应用。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
步骤1.(L)-N-亚苄基苯丙氨酸甲酯(L)-苯丙氨酸甲酯(1.526g，8.52mmol)中加入二氯甲烷15ml，无水硫酸镁0.88g及4滴浓硫酸。室温下搅拌滴加苯甲醛0.58ml。50℃加热回流24h，过滤，减压浓缩得到淡黄色油状物。加入无水乙醚20ml。依次用饱和氯化钠溶液(10ml×2)、水(10ml×2)洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到淡黄色液体1.797g。产率79％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.11(s，1H，N＝CH)，7.50～7.10(m，10H，2×Ph-H)，4.35(m，1H，BnCH)，3.70(m，3H，OCH3)，3.40(m，1H，PhCH2)，3.20(m，1H，PhCH2)。
步骤2.(L)-N-苄基苯丙氨酸甲酯 高压釜反应器中加入(L)-N-亚苄基苯丙氨酸甲酯(3.204 g，12.0mmol)，无水乙醇25ml及Raney-Ni 0.35g。在25℃通氢气，保持氢压在7bar下，搅拌反应7h，过滤，减压浓缩得到黄色液体3.227g。产率100％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.25～7.15(m，10H，2×Ph-H)，3.80(d，2H，CH2N)，3.74(s，1H，CHN)，3.64(s，3H，OCH3)，2.95(dd，J＝1.53×4.91Hz，2H，CCH2)，1.85(s，1H，NHBn)。
步骤3.(L)-N-苄基苯丙氨酸(L)-N-苄基苯丙氨酸甲酯(10.95g，40.71mmol)中加入25ml甲醇，搅拌下滴加3mol/L氢氧化钠27ml。于68℃加热回流9h。减压浓缩。加入水30ml，用乙酸乙酯15ml萃取。水层用10％盐酸调pH至5～6之间，出现大量白色固体，过滤。白色固体用少量水、无水甲醇洗涤。40℃真空干燥5h，得到白色固体9.19g。产率88.5％。m.p.185.5～186.5℃。
MS(ESI)：256(MH+，100)。
步骤4.(L)-N-苄基苯丙氨酰叔丁胺(L)-N-苄基苯丙氨酸(1.76g，6.90mmol)中加入20ml无水二氧六环，搅拌下滴加三光气的二氧六环溶液(三光气：1.6g，5.4mmol+二氧六环：6ml)，约10min加完。于110℃加热回流1h，隔15min通一次氮气。75℃减压浓缩。加入甲苯(13ml×2)，搅拌5min后在55℃下减压浓缩。加入二氯甲烷17ml。将得到的N-羧酸酐溶液滴加到已冷却到-75℃的叔丁胺1.64ml中，搅拌2.5h后，缓慢升至室温。减压浓缩，加入二氯甲烷25ml。过滤除去不溶物。加入水20ml，滴加10％盐酸调pH约5。分出有机层。水层用3mol/L氢氧化钠溶液调pH至10左右，加入乙酸乙酯20ml萃取。水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，合并有机相。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色液体1.579g。产率73.8％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.4～7.15(m，10H，2×Ph-H)，4.13(m，1H，CHN)，3.60(s，2H，CH2N)，3.20(m，1H，CH2C)，2.75(m，1H，CH2C)，2.00(s，1H，NHBn)，1.33～1.25(m，9H，3×CH3)。
步骤5.(S)-N-苄基四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺(L)-N-苄基苯丙氨酰叔丁胺(1.181g，3.81mmol)中加入二氯甲烷40ml，搅拌下滴加三氟化硼的乙醚溶液(40％)3.9ml。搅拌下滴加二甲氧基甲烷(0.7ml，7.92mmol)。在40～45℃加热回流48h。加入水9ml。滴加氨水(27％)3.0ml调pH约8。分出有机层。水层用二氯甲烷(15ml×2)萃取，合并有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤至中性。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用正己烷5ml重结晶，得到白色片状晶体0.756g。产率61.6％。
m.p.107.5～108℃。[α]589 20＝-6.919°(c＝1.03，MeOH)。
MS(ESI)：323(MH+，100)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.35～7.25(m，9H，2×Ph-H)，4.10(d，J＝5.22Hz，1H，CHC＝O)，3.78(m，1H，CH2N)，3.74(m，1H，CH2N)，3.40(m，1H，CH2N)，3.36(m，1H，CH2N)，3.12(m，1H，CH2CC＝O)，2.95(m，1H，CH2CC＝O)，2.00(s，1H，NHBn)，1.30(s，9H，3×CH3)。
步骤6.(S)-四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺 在(S)-N-苄基四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺的甲醇溶液[(S)-N-苄基四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺：1.66g，5.15mmol+甲醇：25ml]中加入甲酸铵的甲醇溶液(甲酸铵：0.98g，15.5mmol+甲醇：10ml)及钯碳0.4g。在75℃加热回流7h，过滤，减压浓缩。依次加入乙酸乙酯20ml、水5ml。分出有机层。减压浓缩。加入正己烷8ml重结晶，得到白色固体0.991g。产率83.0％。
m.p.94.5～95℃。[α]589 20＝-104.3°(c＝1.03，MeOH)。
MS(ESI)：233(MH+，100)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.20～7.00(m，4H，Ph-H)，4.0(m，2H，CH2N)，3.45(m，1H，CHC＝O)，3.20(m，1H，PhCH2C)，2.80(m，1H，PhCH2C)，1.65(s，1H，NHC)，1.40(s，9H，3×CH3)。
实施例2：
步骤1.(L)-N-亚苄基苯丙氨酸甲酯(L)-苯丙氨酸甲酯(1.513g，8.44mmol)中加入二氯甲烷15ml，无水硫酸镁0.88g及10滴乙酸。室温下搅拌滴加苯甲醛0.58ml。于50℃加热回流24h。过滤。减压浓缩得到淡黄色油状物。加入无水乙醚20ml。依次用饱和氯化钠溶液(10ml×2)、水(10ml×2)洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到淡黄色液体1.683g。产率75％。
步骤2.(L)-N-苄基苯丙氨酸甲酯 高压釜反应器中加入(L)-N-亚苄基苯丙氨酸甲酯(1.600g，6.0mmol)，无水乙醇12 ml+异丙醚6ml及Raney-Ni 0.35g。在25℃通氢气，保持氢压在7bar下，搅拌反应7h，过滤，减压浓缩得到黄色液体1.613g。产率100％。
步骤3.(L)-N-苄基苯丙氨酸同实施例1。
步骤4.(L)-N-苄基苯丙氨酰叔丁胺 同实施例1。
步骤5.(S)-N-苄基四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺(L)-N-苄基苯丙氨酰叔丁胺(1.178g，3.80mmol)中加入二氯甲烷40ml，搅拌下滴加硫酸/乙酸(1/2体积比)1.2ml。搅拌下滴加二甲氧基甲烷(0.7ml，7.92mmol)。在40～45℃加热回流48h。加入水9ml。滴加氨水(27％)5.0ml调pH约8。分出有机层。水层用二氯甲烷(15ml×2)萃取，合并有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤至中性。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用正己烷5ml重结晶，得到白色片状晶体0.653g。产率53.3％。
步骤6.(S)-四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺 在(S)-N-苄基四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺的甲醇溶液[(S)-N-苄基四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺：1.68g，5.22mmol+甲醇：25ml]中加入钯碳0.4g。通氢气，在50℃和10bar氢压下搅拌反应7h，过滤，减压浓缩。依次加入乙酸乙酯20ml、水5ml。分出有机层。减压浓缩。加入正己烷8ml重结晶，得到白色固体0.989g。产率81.7％。
Claims (8)
1.一种合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法，1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的结构式为：
1，2，3，4-四氢-2-异喹啉衍生物1
其中R为叔丁基，其特征在于所说的合成路线为：
其反应步骤如下：
1)苯丙氨酸酯8和苯甲醛在酸的催化下缩合生成N-亚苄基苯丙氨酸酯，再经过催化氢化得到N-苄基苯丙氨酸酯9，缩合反应溶剂采用卤代烃，反应温度为30～55℃；酸催化剂包括无机酸或有机酸，氢化还原反应的溶剂为低级醇或低级醇与醚的混合溶剂，催化氢化的催化剂为兰尼镍，催化氢化的反应温度在10～50℃，氢气压力为5～20bar；
2)N-苄基苯丙氨酸酯的碱催化水解得到N-苄基苯丙氨酸10，水解催化剂采用无机碱，反应溶剂为低级醇或低级醇与水的混合溶剂，反应温度50～100℃；
3)N-苄基苯丙氨酸10在无氧无水的条件下和三光气反应制成N-羧酸酐，然后在低温下将N-羧酸酐的溶液缓慢滴加到叔丁胺中进行酰化反应，生成N-苄基苯丙氨酰叔丁胺11，N-羧酸酐反应在醚类溶剂中进行，反应温度在60～120℃；酰化反应溶剂为卤代烃，反应温度-75～0℃；
4)N-苄基苯丙氨酰叔丁胺11与二甲氧基甲烷在酸催化下环合生成N-苄基四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺12，催化剂选自无机酸或无机酸与有机酸的混酸或三氟化硼乙醚，反应溶剂为卤代烃，反应温度为30～60℃；
5)N-苄基四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺12催化下氢解脱苄基得到四氢异喹啉-3-甲酰叔丁胺4，氢解反应催化剂为钯-碳，采用氢气/钯-碳或甲酸铵/钯-碳氢化体系，反应溶剂为低级醇，反应温度为50～100℃。
2.如权利要求1所述的一种合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法，其特征在于步骤1、3、4中所说的卤代烃为二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
3.如权利要求1所述的一种合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法，其特征在于步骤1、4中所说的无机酸为盐酸或硫酸；有机酸为乙酸或丙酸。
4.如权利要求1所述的一种合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法，其特征在于步骤1、2、5中所说的低级醇指甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇。
5.如权利要求1所述的一种合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法，其特征在于步骤1中所说的醚为乙醚或异丙醚。
6.如权利要求1所述的一种合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法，其特征在于步骤2中所说的无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
7.如权利要求1所述的一种合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法，其特征在于步骤3中N-羧酸酐反应在二氧六环溶剂中进行。
8.如权利要求1所述的一种合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法，其特征在于步骤4的环合反应的催化剂为三氟化硼乙醚。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256783A (en) * | 1991-09-18 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for producing 2-isoquinoline compounds |
| US5587481A (en) * | 1996-02-20 | 1996-12-24 | The Monsanto Company | Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide |
| WO1998018763A1 (en) * | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
| US6340760B1 (en) * | 1998-06-26 | 2002-01-22 | Clariant Lsm Italia S.P.A | Process for the preparation of (S)-N-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxyamide |
| US6433177B1 (en) * | 1999-11-25 | 2002-08-13 | Clariant Lsm Italia S.P.A. | Process for the preparation of (S)-N-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide |
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256783A (en) * | 1991-09-18 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for producing 2-isoquinoline compounds |
| US5587481A (en) * | 1996-02-20 | 1996-12-24 | The Monsanto Company | Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide |
| WO1998018763A1 (en) * | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
| US6340760B1 (en) * | 1998-06-26 | 2002-01-22 | Clariant Lsm Italia S.P.A | Process for the preparation of (S)-N-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxyamide |
| US6433177B1 (en) * | 1999-11-25 | 2002-08-13 | Clariant Lsm Italia S.P.A. | Process for the preparation of (S)-N-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide |
| CN1402712A (zh) * | 1999-12-03 | 2003-03-12 | 京都药品工业株式会社 | 新的杂环化合物及其盐和它们的医药用途 |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070214 Termination date: 20100326 |