CN1300098C - N－丁基－葡糖胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗高歇氏I型病药物的中间体N-丁基-葡糖胺的合成方法。现有方法中的反应条件要求苛刻，得到的产物收率低，副产物多，质量差，很难实现产业化生产。本发明的反应步骤如下：A)投料：在高压釜中，按摩尔比D-葡萄糖∶正丁胺＝1∶1.05～1.10加入D-葡萄糖和正丁胺，再加入重量为葡萄糖5～10倍的70～95%醇类溶剂，经氮气置换后加入活性镍催化剂，其加入重量为葡萄糖的5～10%，鼓入高纯氢气，保持氢气压力为2～3MPa，缓慢升温；B)反应：控制反应温度为35～45℃，氢气压力为2～4MPa，反应10～15小时；C)经后处理得到白色粉末状固体。本发明的合成方法使反应很容易进行，几乎不产生副产物与其他杂质，转化率高，纯度≥98%，得到的产物质量好，很适合产业化生产。
Description
【技术领域】
本发明涉及药物中间体的合成方法，具体地说是一种治疗高歇氏I型病药物Miglustat的重要中间体N-丁基-葡糖胺的合成方法。
【背景技术】
N-丁基-葡糖胺是合成治疗高歇氏I型病药物Miglustat的重要中间体，英文名为N-butyl-glucamine，结构式如下：
N-丁基-葡糖胺。
目前，N-丁基-葡糖胺在国内和国际上都没有现成的产品卖，其产业化生产对合成治疗高歇氏I型病药物Miglustat来说显得非常重要。EP0477160公开了一种N-丁基-葡糖胺的合成方法，此专利采用4％Pd-C做催化剂，用葡萄糖和丁基胺为原料，在高压釜内加氢得到N-(丁基)-葡糖胺。经过大量实验证明，由于此专利方法中的反应条件要求苛刻，得到的产物收率低、质量差。此外，从反应机理进行分析，用Pd-C做催化剂，加氢容易使葡萄糖聚合，导致转化率低，副产物多，用Pd-C做催化剂制备N-丁基-葡糖胺很难实现产业化生产。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题和提出的技术任务是克服上述现有技术的缺陷，提供一种新的N-丁基-葡糖胺合成方法，其选择合适的催化剂与加氢工艺，以使葡萄糖和丁基胺在反应条件相对温和的条件下，高收率地转化为N-丁基-葡糖胺且几乎不产生副产物与其他杂质，使其实现产业化生产。
本发明的技术方案是这样的：N-丁基-葡糖胺的合成方法，其特征是反应步骤如下：A)投料：在高压釜中，按摩尔比D-葡萄糖∶正丁胺＝1∶1.05～1.10加入D-葡萄糖和正丁胺，再加入重量为葡萄糖5～10倍的70～95％醇类溶剂(含水5～30％)，经氮气置换后加入活性镍催化剂，其加入重量为葡萄糖的5～10％，鼓入高纯氢气，保持氢气压力为2～3MPa，缓慢升温；B)反应：控制反应温度为35～45℃，氢气压力为2～4MPa，反应10～15小时，用TLC点板跟踪反应，葡萄糖点消失为反应终点；C)经后处理得到白色粉末状固体。所述的特殊催化剂活性镍加上合理的加氢工艺，使葡萄糖和正丁胺在反应条件相对温和的条件下反应，高收率地转化为N-丁基-葡糖胺，且纯度高，几乎不产生副产物与其他杂质，完全可以实现产业化生产。
所述的N-丁基-葡糖胺的合成方法，活性镍催化剂的合成方法如下：在反应容器中加入20～40目、含镍45～50％的铝镍合金和重量比为铝镍合金8～15倍的去离子水，用冰盐水将反应容器内的温度冷至5℃以下；缓慢加入重量比为铝镍合金2～4倍的氢氧化钠，控制加料速度使反应温度不超过5℃；加料结束后，在-5～5℃继续反应20～30分钟，然后用去离子水置换碱水，直到pH为7为止；用无水乙醇置换3～6次，即得活性镍催化剂。
所述的N-丁基-葡糖胺的合成方法，后处理过程如下：反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换；氮气压滤，滤渣为废活性镍催化剂，存放于去离子水中，处理后可回收套用；淡黄色滤液在强烈搅拌下，缓慢加入体积为3～5倍于所述醇类的丙酮、乙腈或四氢呋喃分散，得到乳白色混悬体系；过滤，用少量丙酮、乙腈或四氢呋喃洗涤，抽干；将抽干后的物料放入真空烘箱中，在真空度为≤-0.09MPa，温度为60～80℃下烘4～10小时，用TLC点板检测，产物点为主要点，看不到杂质点，得到白色粉末状固体，收率85～90％。
所述的N-丁基-葡糖胺的合成方法，废活性镍催化剂的回收套用处理方法如下：将存放于去离子水中的废活性镍催化剂，加入到反应容器中，按重量比为废活性镍催化剂：去离子水＝1∶10～15加入去离子水；常温搅拌15～20分钟，静置，倾去上层大部分水，重复操作直至倾出的水为无色为止；用无水乙醇至少置换6次，即得到处理过的催化剂，其可直接套用于反应，以降低生产成本。
所述的N-丁基-葡糖胺的合成方法，醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。
本发明的有益效果是：提供了一种实现N-丁基-葡糖胺产业化生产的合成方法；该方法选择了合适的催化剂活性镍和合理的加氢工艺，使葡萄糖和正丁胺的反应条件相对温和，反应容易进行，几乎不产生副产物与其他杂质，转化率高，纯度≥98％，得到的产物质量好。
本发明所涉及的合成路线如下：
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
【具体实施方式】
实施例1：活性镍催化剂的制备
在5L烧杯中加入20～40目的铝镍合金250g(含镍50％)，去离子水2L。用冰盐水将烧杯内温度冷至5℃以下。缓慢加入分析纯的氢氧化钠400g，控制加料速度使反应温度不超过5℃。加料结束后，在-5～5℃继续反应30分钟。用去离子水置换碱水，直到pH为7为止；然后用无水乙醇置换6次，即得到所需的活性镍120g。
实施例2：N-丁基-葡糖胺的合成
A)投料：在1L高压釜中，加入一水合D-葡萄糖100g(0.5mol)，正丁胺38g(0.53mol)，再加入90％甲醇(含水10％)的溶剂800ml。经氮气置换后加入由实施例1制备得到的活性镍催化剂5g，鼓入高纯氢气，保持氢气压力为2～3MPa。缓慢升温至35℃反应。
B)反应：控制反应温度为35～45℃，氢气压力为2～4MPa，反应10小时，用TLC跟踪反应，葡萄糖点消失，结束反应。
C)后处理：反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。放料过滤，滤渣为废活性镍催化剂，存放于去离子水中，处理后回收套用。淡红色滤液在强烈搅拌下缓慢加入3L乙腈分散，得到乳白色混悬体系。过滤，用200ml乙腈洗涤，抽干。将抽干后的物料放入真空烘箱中，在真空度为-0.09MPa，温度为60～80℃条件下烘10小时，得到210g(0.89mol)白色粉末状固体，熔点153～156℃，收率：89.4％。用TLC点板检测，产物点为主要点，看不到杂质点。经HPLC分析，纯度为98.2％。
实施例3：N-丁基-葡糖胺的合成
A)投料：在2L高压釜中，加入一水合D-葡萄糖199g(1mol)，正丁胺80g(1.09mol)，再加入85％异丙醇的溶剂(含水15％)1500ml。经氮气置换后加入由实施例1制备得到的活性镍催化剂15g，鼓入高纯氢气，保持氢气压力为2～3MPa。缓慢升温至35℃反应。
B)反应：控制反应温度为35～45℃，氢气压力为2～4MPa，反应12小时。用TLC跟踪反应，葡萄糖点消失，结束反应。
C)后处理：反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。放料过滤，滤渣为废活性镍催化剂，存放于去离子水中，处理后回收套用。淡红色滤液在强烈搅拌下缓慢加入5L四氢呋喃分散，得到乳白色混悬体系。过滤，用300ml四氢呋喃洗涤，抽干。将抽干后的物料放入真空烘箱中，在真空度为-0.09MPa，温度为60～80℃条件下烘10小时，得到203g(0.86mol)白色粉末状固体，熔点153～156℃，收率：86.2％。TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。经HPLC分析，纯度为98.6％。
实施例4：N-丁基-葡糖胺的合成
A)投料：在5L高压釜中，加入一水合D-葡萄糖400g(2.02mol)，正丁胺155g(2.12mol)，再加入80％叔丁醇的溶剂(含水20％)4000ml。经氮气置换后加入由实施例1制备得到的活性镍催化剂35g，鼓入高纯氢气，保持氢气压力为2～3MPa，缓慢升温至35℃反应。
B)反应：控制反应温度为35～45℃，氢气压力为2～4MPa，反应13小时，用TLC跟踪反应，葡萄糖点消失，结束反应。
C)后处理：反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。放料过滤，滤渣为废活性镍催化剂，存放入水中，处理后回收套用。淡红色滤液在强烈搅拌下缓慢加入20L丙酮分散，得到乳白色混悬体系。过滤，用500ml丙酮洗涤，抽干。将物料放入真空烘箱中，在真空度为-0.09MPa，温度为60～80℃条件下烘10小时，得到420g(1.79mol)白色粉末状固体，熔点153～156℃，收率：88.5％。TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。经HPLC分析，纯度为98.1％。
实施例5：废活性镍催化剂回收处理方法
将过滤回收并存放于去离子水中的废活性镍催化剂，折算干重为300g，加入到5L烧杯中，加入去离子水3L；常温搅拌15～20分钟，静置，倾去上层大部分水，再按照以上操作加入去离子水搅拌洗涤，重复操作至倾出的水为无色为止。用500ml无水乙醇置换6次，即得到处理过的活性镍催化剂，该处理过的活性镍催化剂可直接套用于反应。
实施例6：N-丁基-葡糖胺的合成
A)投料：在5L高压釜中，加入一水合D-葡萄糖400g(2.02mol)，正丁胺155g(1.06mol)，再加入75％乙醇的溶剂(含水25％)4000ml。经氮气置换后加入由实施例5回收得到的活性镍催化剂40g，鼓入高纯氢气，保持氢气压力为2～3MPa，缓慢升温至35℃反应。
B)反应：控制反应温度为35～45℃，氢气压力为2～4MPa，反应15小时，用TLC跟踪反应，葡萄糖点消失，结束反应。
C)后处理：反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。放料过滤，滤渣为废活性镍催化剂，存放于去离子水中，处理后回收套用。淡红色滤液在强烈搅拌下缓慢加入20L丙酮分散，得到乳白色混悬体系。过滤，用500ml丙酮洗涤，抽干。将抽干后的物料放入真空烘箱中，在真空度为-0.09MPa，温度为60～80℃条件下烘10小时，得到400g(1.7mol)白色粉末状固体，熔点153～156℃，收率：85.1％。TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。经HPLC分析，纯度为98.0％。
本发明不限于上述实施例，上述实施例是优化的实施例。
Claims (4)
1、N-丁基-葡糖胺的合成方法，其特征是反应步骤如下：A)投料：在高压釜中，按摩尔比D-葡萄糖∶正丁胺＝1∶1.05～1.10加入D-葡萄糖和正丁胺，再加入重量为葡萄糖5～10倍的70～95％醇类溶剂，经氮气置换后加入活性镍催化剂，其加入重量为葡萄糖的5～10％，鼓入高纯氢气，保持氢气压力为2～3MPa，缓慢升温；B)反应：控制反应温度为35～45℃，氢气压力为2～4MPa，反应10～15小时；C)经后处理得到白色粉末状固体；
所述活性镍催化剂的合成方法如下：在反应容器中加入20～40目、含镍45～50％的铝镍合金和重量比为铝镍合金8～15倍的去离子水，用冰盐水将反应容器内的温度冷至5℃以下；缓慢加入重量比为铝镍合金2～4倍的氢氧化钠，控制加料速度使反应温度不超过5℃；加料结束后，在-5～5℃继续反应20～30分钟，然后用去离子水置换碱水，直到pH为7为止；用无水乙醇置换3～6次，即得活性镍催化剂。
2、根据权利要求1所述的N-丁基-葡糖胺的合成方法，其特征是后处理过程如下：反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换；氮气压滤，滤渣为废活性镍催化剂，存放于去离子水中，处理后可回收套用；淡黄色滤液在强烈搅拌下，缓慢加入体积为3～5倍于所述醇类的丙酮、乙腈或四氢呋喃分散，得到乳白色混悬体系；过滤，用丙酮、乙腈或四氢呋喃洗涤，抽干；将抽干后的物料放入真空烘箱中，在真空度为≤-0.09MPa，温度为60～80℃下烘4～10小时，得到白色粉末状固体。
3、根据权利要求2所述的N-丁基-葡糖胺的合成方法，其特征是所述废活性镍催化剂的回收套用处理方法如下：将存放于去离子水中的废活性镍催化剂，加入到反应容器中，按重量比为废活性镍催化剂∶去离子水＝1∶10～15加入去离子水；常温搅拌15～20分钟，静置，倾去上层大部分水，重复操作直至倾出的水为无色为止；用无水乙醇至少置换6次，即得到处理过的催化剂，其可直接套用于反应。
4、根据权利要求1所述的N-丁基-葡糖胺的合成方法，其特征是所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。
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| CN111100018A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种n-乙基-d-葡萄糖胺的制备方法 |
| CN113429294A (zh) * | 2021-07-12 | 2021-09-24 | 浙江捷达科技有限公司 | 一种n,n-二甲基正丁胺的间歇式合成方法 |
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| CN1061959A (zh) * | 1990-11-09 | 1992-06-17 | 普罗格特-甘布尔公司 | 在胺和胺/水溶剂中制备n-烷基多羟基胺和由该n-烷基多羟基胺制备脂肪酸酰胺的方法 |
| US5916784A (en) * | 1990-09-20 | 1999-06-29 | G.D. Searle & Company | Process for microbially oxidizing N-substituted glucamines |
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2003
- 2003-10-28 CN CNB2003101083183A patent/CN1300098C/zh not_active Expired - Fee Related
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