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CN1382054A - 新避孕药及其制法 - Google Patents

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CN1382054A
CN1382054A CN00814786A CN00814786A CN1382054A CN 1382054 A CN1382054 A CN 1382054A CN 00814786 A CN00814786 A CN 00814786A CN 00814786 A CN00814786 A CN 00814786A CN 1382054 A CN1382054 A CN 1382054A
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Abstract

本发明涉及化学领域,特别是疗法化学领域。具体地说,本发明涉及一种新避孕组合物,它包含促孕剂和雌激素,尤其是一种避孕用新药物组合物,其特征在于,它们包含诺美孕酮和雌二醇作为活性剂,结合或混以惰性、无毒、药用相容的适合口服的赋形剂或载体。

Description

新避孕药及其制法
在避孕手段当中，应用最广、最有效的是荷尔蒙合剂(hormonecombinations)，它们按照三种不同的机理起作用，即，按重要性依次是：
-抑制促性腺功能，它阻止脑垂体分泌FSH和LH，从而防止卵泡的成熟及对产卵至关重要的LH排卵高峰的出现；
-改变宫颈蛋白质粘液的分泌和生化性质，使游动精子无法透过它；
-抑制子宫粘膜的发育，使之变得不适合卵的植入。
在迄今用于避孕的雌激素-促孕激素合剂(oestro-progestativecombinations)中，促性腺功能的抑制主要靠一种合成雌激素——炔雌醇组成的雌激素成分起作用。通过同时使用19-呋喃丙酸去甲睾酮(19-nor-testosterone)衍生物，该促孕成分(progestativefraction)增强了此种排卵抑制作用，同时也保证了对宫颈蛋白质粘液和子宫内膜的外周避孕作用。
然而，目前有的雌激素-促孕激素避孕合剂的使用却存在重大缺陷。
炔雌醇对肝功能具有非常强的影响；这主要反映在凝固因子合成的紊乱和血浆脂指标的异常(Bonar等人，1987；Meade，1988；Lindberg等人，1989；Von Shoultz等人，1989；Daly和Bonnar，1990；Burkman，1997；Spitzer，1997)。因此，雌激素-促孕激素避孕药的使用对处于危险中的妇女(患有循环系统病症的妇女、处于绝经前后的妇女和吸烟的妇女等)则存在问题。考虑到该促孕成分经常存在残余雄激素活性，会进一步加剧炔雌醇的不利影响，因此这种影响变得越发明显(Bonnar，1987；Sabra and Bonnar，1983；Bonnar等人，1987)。
目前使用的雌激素-促孕激素避孕药的促孕成分通常由19-呋喃丙酸去甲睾酮衍生物组成，后者如同炔雌醇一样，对肝功能、脂指标和血管都具有负面影响。尽管这一点尚未明确地证实，但最新的19-呋喃丙酸去甲睾酮衍生物，即所谓第三代促孕激素(progestative)，已被怀疑诱导血栓(thromboembolic)发病率的增加(O’Brien，1999)。
为避开炔雌醇的缺点，19-呋喃丙酸去甲睾酮衍生物偶尔单独用于避孕，有两种模式：
-采用低剂量，而在此种情况下，避孕作用则是由促孕药剂的外周效应(peripheral effect)保证的；对此的解释是，对排卵的抑制不是恒定的，因为低剂量促孕剂非常经常容许卵泡的发育以及，在某些情况下，容许雌二醇内分泌量的增加；或者
-采用高剂量，以便肯定地抑制排卵，然而危险是造成雌激素低下(不足)，因此限制了它们在年轻妇女中的应用。
总之，若能有一种雌激素-促孕激素合剂，能如同目前使用的那些一样有效，却又没有它们的副作用，那将是有用的。
为此，要做到以下各项显然非常容易：
-用由卵巢分泌的、毒性远小于EE的(Buckman等人，1980；Bergink等人，1981；Lindberg等人，1989)，但却是弱抗促性腺素的(Hirvonen，1995)荷尔蒙17β-雌二醇(E2)代替炔雌醇(EE)。尽管做过许多尝试，但是迄未获得任何可供妇女使用的产品。大致地说，抗排卵效果虽已明显地取得，但是许多失败事例，大多由于对月经周期控制不当，出现血斑(spotting)和经间期流血，因而导致该方法不可接受。
于是，发现天然雌激素与去氧孕烯(desogestrel)的合剂(Wenzl，1993；Kivinen and Saure，1996；Csemicsky等人，1996)，与乙酰环丙孕酮(cyproterone)的合剂(Hirvonen等人，1988；Hirvonen等人，1995)，与炔诺酮(norethisterone)的合剂(Astedt等人，1977；世界卫生组织，1980；Serup等人，1981)有避孕作用，但不可接受的是经间期出血、血斑以及经期质量不良。对某些人来说，此种失败的原因在于，因对雌二醇及其酯的生物利用率不好导致雌激素刺激作用不足；过分强烈的促孕激素作用导致子宫内膜增殖的局部抑制，从而导致无端流血(Hirvonen等人，1995；Csemicsky等人，1996)。只有一种合剂在控制月经周期方面得出满意的结果；这就是雌二醇的戊酸酯和地诺孕素的合剂(Oettel等人，1999；Hoffman等人，1999)。根据这几位作者的意见，上述正面效果被认为是地诺孕素的中心活性(抗排卵活性)与外周活性(内膜活性)偏向后一种活性的强烈分离所致。总之，所有发表的这些数据显示，效果密切地依赖于所用配方中促孕剂的抗促性腺作用、雌二醇及其衍生物的生物利用率，以及雌激素和促孕激素刺激作用之间的最佳比例。
-用已知对肝功能、糖-脂代谢或凝固因子不具有任何影响的高抗促性腺的合成促孕剂替代19-呋喃丙酸去甲睾酮衍生物。
诺美孕酮的乙酸酯/雌二醇合剂的避孕效果
本发明涉及一种育龄妇女(年轻或绝经前后)用新口服避孕制剂；该制剂基于下列成分的合剂：
1、不含任何代谢副作用的合成促孕剂——诺美孕酮或其酯，出乎意料地发现，其抗促性腺作用被雌二醇或其酯所加强；
2、雌二醇或其衍生物，用于补偿周期期间因长期服用促孕剂引起的雌激素低下；以及
3、在雌激素成分与促孕剂成分之间采取最佳比例，以保证对月经周期的良好控制。
雌激素成分包括雌二醇或其酯，例如，戊酸酯、苯甲酸酯、庚酸酯等，采用的剂量按雌二醇当量数计。该剂量介于0.3mg～3mg每日，优选0.5mg～2mg每日。按照文献数据(Hirvonen，1995)，这样的剂量不足以保证排卵的抑制，而是相当于补偿雌激素低下状态所使用的剂量。例如，在绝经期妇女中，用于补偿雌激素低下状态的建议剂量为约1.5mg。
促孕成分包括诺美孕酮或其酯。优选使用诺美孕酮的乙酸酯。剂量范围介于0.1～2.5mg每日，优选0.3～1.25mg每日。在此种非常低的剂量之下，诺美孕酮乙酸酯与雌二醇的合剂能够在100％事例中抑制排卵和卵泡成熟，此时，这两种活性要素从周期的第一天起到第21天止一起服用，其间脱落出血(deprivational haemorrhage)和经间期出血频率维持在可接受水平。雌二醇剂量与诺美孕酮乙酸酯剂量之间的比例范围从约1延伸至5，且该比例优选介于约1.5～2.5。
诺美孕酮乙酸酯与雌二醇的合剂从总共21-28天的时间的第一天起每日以相同剂量服用。继而，该妇女每日接受安慰剂片剂直至凑足28天周期(0～7天)。
诺美孕酮乙酸酯是一种强效口服活性促孕剂，具有全新的药理学特性：
-类似19-呋喃丙酸去甲睾酮衍生物，诺美孕酮乙酸酯带有高抗促性腺活性，然而又不像此类19-呋喃丙酸去甲睾酮衍生物，它不表现出任何残余雄激素或雌激素活性且具有强抗雌激素活性。
-类似17α-羟基孕酮衍生物，它具有纯药理学特性，但又不像上述衍生物，它具有强效抗促性腺作用。
它属于被称之为混杂种(hybrids)的促孕剂类(Oettel等人，1999)，由于不存在17α-乙炔基官能团故它不具有不利的代谢效应，然而它却将孕酮衍生物的优点与更新的19-呋喃丙酸去甲睾酮衍生物的优点结合在一起。
类似于Kaufmann试验的临床试验展示，子宫内膜的转化可通过1mg诺美孕酮乙酸酯日剂量，即，整个周期服用10mg，而实现。此前已证明(Bazin等人，1987)，排卵的抑制和卵泡停止发育已在一位日剂量服用2.5mg诺美孕酮乙酸酯的妇女身上实现。譬如在妇女体内，排卵抑制的活性(以mg/天为单位)与子宫内膜黄体形成活性(以mg/周期为单位)之间的比例，如同Neumann(1977)所定义的，在0.2的数量级，即，接近环丙孕酮和氯地孕酮乙酸酯的比例；这表明是一种强中心活性(Oettel等人，1999)。在这种意义上，它明显不同于地诺孕酮(dienogest)，后者的活性向着有利于外周活性倾斜。因此，采用雌二醇戊酸酯/地诺孕酮避孕合剂所观察到的结果从任何意义均未暗示，也未明确显示本发明采用雌二醇/诺美孕酮乙酸酯合剂所观察到的结果。
关于诺美孕酮乙酸酯/雌二醇合剂的抗排卵效力的研究，得出诺美孕酮乙酸酯的抗促性腺效应被雌二醇增强的出乎意料结果，因为排卵的抑制和卵泡发育的消失通常是在采用像0.625mg这样低的剂量获得的。这样的结果不可能来自雌二醇的抗促性腺作用，甚至也不会来自这两种活性成分之间效应的叠加，因为雌二醇采用的剂量远低于已知能抑制排卵的剂量(Hirvonen等人，1995)。因此，此种出乎意料的发现乃是一种真正创新的迹象，因为它使得有可能采用较低剂量促孕剂并从而具有较好耐受性；它不同于属于本申请人的法国专利2,754,179的目的，在后者中，诺美孕酮乙酸酯的剂量范围可从1.5延伸到5mg。
因此，本发明涉及一种按单阶段模式(single-stage mode)从21～28天周期的第一天给药的雌激素-促孕剂。它不同于许多专利的权力要求，后者描述的是这样一种合剂：雌二醇或者雌二醇酯按多阶段模式(multi-stage mode)给药，其中雌激素和/或促孕剂从一个阶段到另一个阶段改变剂量，并且甚至偶尔地，促孕剂从一个阶段到另一个阶段也改变。关于这一点必须提到，例如专利EP 770338，     WO 9741868，  WO 9909993，    WO 9835682，WO US9817288，  WO 9602486，  WO 9707074，    WO 9707083，WO 9707084，    WO 9707085，  WO 9707089，    WO 9712785，WO 9712785，    WO 9712786，  WO 9712787，    WO 9712788，WO 9712789，WO 23228，WO 9741868，WO 9913882，EP 491,438，EP 491,415，    WO 9004330，  EP 3092263，    US 4628051，EP 0911029 A2， EP 0770388 Al  和  DE 3229612，以及Hirvonen等人(1988，1995)的出版物，其中描述了一种两阶段避孕方法，采用雌二醇戊酸酯/环丙孕酮乙酸酯合剂，或者Hoffmann等人的出版物(1988)，描述一种两阶段避孕方法，采用雌二醇戊酸酯/地诺孕酮合剂。
本发明包括一种避孕方法，将17β-雌二醇或其一种酯与诺美孕酮或其一种酯，优选诺美孕酮乙酸酯，结合起来。此种避孕方法相对于专注于雌二醇(或其一种酯)与促孕剂按单阶段模式给药的雌二醇-促孕剂合剂的专利和出版物而言(也)是创新的，因为这些文献作为一个整体来说展示，总体临床效果完全依赖于所用促孕剂、其药理学特性，及其对“中心”能力/“外周”能力之比以及雌激素与促孕剂活性之比的hypothalamo-hypophyseal轴线的影响。基于这些理由，在某些专利如WO 95/17194、WO 99/12531和EP 0,253,607，以及在某些出版物如涉及炔诺酮(norethisterone)/雌二醇合剂的那些(Astedt等人，1977；口服避孕课题组，1980；Serup等人，1981)，涉及去氧孕烯(desogestrel)/雌二醇合剂的那些(Wenzl等人，1993；Csemicsky等人，1996)或者地诺孕酮与雌二醇合剂(Hoffmann等人，1998)中所描述的单阶段避孕方法，都不能应用在诺美孕酮乙酸酯/雌二醇合剂上，因为这些方法仅对所要求保护的雌激素和促孕剂有效。除此之外，在雌二醇与诺美孕酮乙酸酯之间的彼此增强效应使得根据药理学曲线来外推剂量的做法变得不必要。再者，诺美孕酮乙酸酯从未见报道过可用作促孕剂。专利EP 309,263和WO 90/04330提到采用17α-19-去甲黄体酮(nor-progesterone)及其酯的可能，然而应指出的是，一方面，诺美孕酮乙酸酯不是17α-19-去甲黄体酮酯，另一方面，17α-19-去甲黄体酮酯具有制尿性质，这使它们不适合用在妇女身上(Paris等人，1987)。
一种优选的混合物将是这样的，它包含0.312mg诺美孕酮乙酸酯每1mg雌二醇，或者0.625mg诺美孕酮乙酸酯和1mg雌二醇或者0.625mg诺美孕酮乙酸酯和1.5mg雌二醇或者，0.625mg诺美孕酮乙酸酯和2mg雌二醇。
本发明药物组合物适合经消化道使用，具体地说采取裸片的或包膜的片剂形式、糖衣片剂、胶囊、糯米纸囊剂、丸剂、药包或粉末等形式，其中可，也可不含香料。它们包含稀释剂和/或填充物质和/或压片佐剂和/或润滑剂和/或分裂剂。可举出的成膜剂是羟丙基甲基纤维素(Hypromellose)和乙酰邻苯二甲酸纤维素。
可使用的粘结剂是聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素或淀粉，它们可，也可未经化学改性。可举出的填充物质是碳酸钙、碳酸镁、磷酸镁、粘土、沸石、硅藻土等。可举出的压片佐剂是粉末状糖或乳糖。可举出的润滑剂是滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁和胶体二氧化硅。可举出的分裂剂是甘露醇、羧甲基淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮。
一般而言，本发明组合物的重量介于40～100mg，该组合物包含80～99％稀释剂和赋形剂/每1～20％活性成分。
诺美孕酮乙酸酯和雌二醇可同时服用，合并成单一制剂服用或者相反，可以两种药物形式存在，供依次或同时地咽下。
该日剂量将分1或2次摄入，处方时间可贯穿整个月份。总共，诺美孕酮乙酸酯的平均月剂量介于8mg～75mg。这样的剂量是完全可以耐受的。
实例I：配方实例
诺美孕酮乙酸酯与雌二醇的合剂以裸片的或包膜片剂形式供使用。
在这些组合物中，雌二醇以含2～5％雌二醇在聚乙烯吡咯烷酮(10～25％)和乳糖(凑足100％)中的预混物形式引入到最终混合物中比较有利，例如：
    配方   每片中的毫克数     ％
雌二醇     1.00     2.50
聚乙烯吡咯烷酮     6.00     15.00
乳糖     33.00     82.50
异丙醇     #6.14     #15.35
去离子水     #1.06     #2.67
总固体     40.00     100.00
该预混物被引入到最终混合物中以便通过直接压片获得片剂。
裸片的成品片剂一般重60～90mg，整个配方如下：裸片剂的配方组成                                           每片含，毫克数
-雌二醇预混物qs                            0.5-1.5
-诺美孕酮乙酸酯                            0.300-2.500
-胶体二氧化硅                              0.300-1.500
-Crospovidone(交联聚乙烯吡咯烷酮)          2.500-5.000
-乳糖                                      4.00-40.00
-纤维素                                    6.000-40.000
-硬脂酸                                    0.900-3.00
-滑石粉                                    0.450-1.500mg
例如，可举出重90mg、配方如下的片剂：
配方例子(UF＝单位配方)90mg片剂
配方                            UF mg/l 90mg片剂       UF％
预混物，含2.5％雌二醇           40.00                  44.45
诺美孕酮乙酸酯                  0.300                  0.33胶体二氧化硅                         0.495              0.55(Aerosil 200)Crospovidone                         3.240              3.60(Polyplasdone XL)乳糖                                 26.000             28.89微晶纤维素                           17.265             19.18(Avicel PH 101)硬脂酸AC68/50VG                      1.800              2.00滑石粉                               0.900              1.00合计                                 90.000             100.00配方                                 UF mg/l 90mg片剂   UF％预混物，含2.5％雌二醇                40.000             44.45诺美孕酮乙酸酯                       2.500              2.77胶体二氧化硅                         0.495              0.55(Aerosil 200)Crospovidone                         3.240              3.60(Polyplasdone XL)乳糖                                 24.900             27.67微晶纤维素                           16.165             17.96(Avicel PH 101)硬脂酸AC68/50VG                      1.800              2.00滑石粉                               0.900              1.00合计                                 90.000             100.00配方                                 UF mg/l 90mg片剂   UF％预混物，含2.5％雌二醇                60.000             66.67诺美孕酮乙酸酯                       0.300              2.77胶体二氧化硅                         0.495              0.55(Aerosil 200)Crospovidone                         3.240              3.60(Polyplasdone XL)乳糖                                12.215            8.91微晶纤维素                          13.050            14.50(Avicel PH 101)硬脂酸AC68/50VG                     1.800             2.00滑石粉                              0.900             1.00合计                                90.000            100.00还可制备重60mg、配方如下的裸片剂：配方                                UF mg/l 60mg片剂  UF％预混物，含4.0％雌二醇               25.000            41.67诺美孕酮乙酸酯                      0.300             0.50胶体二氧化硅                        0.324             0.54(Aerosil 200)Crospovidone                        3.000             5.00(Polyplasdone XL)乳糖                                16.076            26.779微晶纤维素                          13.500            22.50(Avicel PH 101)硬脂酸AC68/50VG                     1.200             2.00滑石粉                              0.600             1.00合计                                60.000            100.00配方                                UF mg/l 60mg片剂  UF％预混物，含4.0％雌二醇               37.500            62.50诺美孕酮乙酸酯                      0.300             4.17胶体二氧化硅                        0.324             0.54(Aerosil 200)Crospovidone                        3.000             5.00(Polyplasdone XL)乳糖                                7.076             16.08微晶纤维素                          10.000            8.71(Avicel PH 101)硬脂酸AC68/50VG                       1.200              2.00滑石粉                                0.600              1.00合计                                  60.000             100.00配方                                  UF mg/l 60mg片剂   UF％预混物，含4.0％雌二醇                 37.500             62.50诺美孕酮乙酸酯                        0.300              4.17胶体二氧化硅                          0.324              0.54(Aerosil 200)Crospovidone                          3.000              5.00(Polyplasdone XL)乳糖                                  7.076              16.08微晶纤维素                            10.000             8.71(Avicel PH 101)硬脂酸AC68/50VG                       1.200              2.00滑石粉                                0.600              1.00合计                                  60.000             100.00配方                                  UF mg/l 60mg片剂   UF％预混物，含4.0％雌二醇                 25.000             41.67诺美孕酮乙酸酯                        2.500              4.17胶体二氧化硅                          0.324              0.54(Aerosil 200)Crospovidone                          3.000              5.00(Polyplasdone XL)乳糖                                  14.976             24.96微晶纤维素                            12.400             20.66(Avicel PH 101)硬脂酸AC68/50VG                       1.200              2.00滑石粉                                0.600              1.00合计                                  60.000             100.00
这些片剂可包膜，例如用：
-成膜剂，主要成分聚乙烯醇，类型OPADRY PVA“湿气载体”(聚乙烯醇，二氧化钛、提纯的滑石粉、卵磷脂、黄原酸胶、颜料、喷漆)，
或者
-成膜剂，主要成分纤维素，类型SEPIFILM L.P.[HPMC(羟丙基甲基纤维素)]，微晶纤维素、硬脂酸、颜料、喷漆。实例II：雌二醇对诺美孕酮乙酸酯的抗促性腺作用的增强
雌二醇/诺美孕酮乙酸酯合剂的抗排卵作用，在一次随机的双盲(blind)研究中对38位18～35岁卵巢活性期的身体健康的女性自愿者进行了评估，这些人事前接受包括血浆中孕酮的化验和建立体温曲线而在内的检查，证明她们具有排卵月经周期。
妇女们接受了连续两个周期的跟踪观察：第一个是对照周期，不做治疗；在接下去的周期期间(治疗周期)，她们接受每日荷尔蒙口服治疗，从周期的第一日到第21日。
按照随机安排：
-9名妇女接受1.5mg雌二醇+0.625mg诺美孕酮乙酸酯(组A)，
-10名其他人接受1.5mg雌二醇+1.25mg诺美孕酮乙酸酯(组B)，
-另外10人接受1.5mg雌二醇+2.5mg诺美孕酮乙酸酯(组C)，
-再另外9人仅以诺美孕酮乙酸酯，按剂量2.5mg处理(组D)。
对照周期期间，荷尔蒙参数在这4组之间没有显著差异。
表I给出在这21日处理期间观察到的每种荷尔蒙参数的平均浓度。
在所有妇女中，不论给药剂量如何，服药周期内全部未排卵，并且周期中间的LH峰消失，血浆中孕酮含量水平低于1ng/ml。
组C和D中荷尔蒙参数的对比可以证明，雌二醇与诺美孕酮乙酸酯的合剂不仅明显增加雌二醇在血浆中的水平，而且增强促孕剂抗促性腺作用。特别是，在雌二醇存在下，LH和FSH水平，据发现在统计学意义上低于仅仅服用诺美孕酮乙酸酯时观察到的水平。
当诺美孕酮乙酸酯与雌二醇结合时，它即便在低剂量(0.625和2.5mg)时也起到抗促性腺作用，理由是组A、B和C之间在荷尔蒙参数上未发现明显不同。
雌二醇的此种协同效应被本研究的结果与另一次按照相同方法实施但仅服用促孕剂的临床试验之间的比较所证实。事实上，该比较显示，在1.25mg诺美孕酮乙酸酯的剂量下，雌二醇的加入对血浆中孕酮和促性腺素(LH和FSH)的水平没有可察觉的影响。另一方面，雌二醇的加入却将服用该药物产品后24h化验出的雌二醇血浆水平降低了300％；该参数是卵巢内分泌的很好反映(表II)。
已知，诺美孕酮乙酸酯按1.25mg每日给药，将阻止排卵并防止黄体(corpus luteum)的形成，与此同时导致雌二醇在血浆中水平的升高，这是卵泡发育但不排卵的证据，正如促孕微药丸所遇到的情况那样。
因此，该研究表明，加入某种单靠本身剂量不足以阻止排卵的雌二醇，却能增强促孕剂的抗排卵作用，还能内抑制卵泡生成，从而在服用该药物产品之后可观的时间内将雌二醇水平保持在100pg/ml以下。因此，可以观察到当诺美孕酮乙酸酯与雌二醇合剂时诺美孕酮乙酸酯可以比原来使用的剂量更低的剂量达到抗排卵效果；在新的研究中，这证实了采用0.625mg诺美孕酮乙酸酯(NOMAC)每日与雌二醇合剂所获得的结果。
在该研究中，生殖器出血的读数提供了评估雌二醇/诺美孕酮乙酸酯合剂对周期的影响。于是在所有用雌二醇-促孕剂合剂处置的妇女身上，观察到50％的周期时间未超过1个月，血斑(spotting)，每两个妇女中有一个完全消失，而在停止该处置后，脱落出血平均为5.4日，86％的妇女不超过7日。这些数据在各组之间不存在差异。至于第一治疗周期，她们反映出一种满意的耐受水平；事实上，已知此种类型的合剂所获得的周期质量，在经过少数几个治疗周期后将会改善。
表I：血浆中促性腺素(LH和FSH)和卵巢激素(雌二醇和孕酮)在以3种雌二醇/诺美孕酮乙酸酯(E2/NOMAC)合剂治疗下的周期期间的平均浓度(m±sem)。与仅采用诺美孕酮乙酸酯治疗的比较。
  荷尔蒙参数 组 A(n＝9)1.5mg E2+0.625mg NOMAC 组 B(n＝10)1.5mg E2+1.25mg NOMAC 组 C(n＝10)1.5mg E2+2.5mg NOMAC 组 D(n＝9)2.5mg NOMAC p(ANOVA)
     比较A，B，C     比较C和D
    LH(mIU/ml)     4.1±0.51     3.0±0.51     2.7±0.49     5.6±0.62     0.135     0.002
    FSH(mIU/ml)     6.2±0.42     6.6±0.52     5.4±0.75     7.6±0.28     0.318     0.019
    孕酮ng/ml     0.11±0.031     0.07±0.024     0.03±0.009     0.07±0.014     0.068     0.056
    雌二醇pg/ml     62.0±7.90     57.6±4.53     47.2±5.61     31.9±3.91     0.225     0.043
表II：采用1.25mg诺美孕酮乙酸酯与雌二醇合剂或不合剂，血浆中促性腺激素(LH和FSH)和雌二醇的平均浓度(m±sem)。
  荷尔蒙参数     周期     NOMAC 1.25mg(n＝3)1 NOMAC 1.25+E21.5mg(n＝10)2
    LH(mIU/ml)     对照     4.5(4.0-5.0)     7.1±0.82
    处置     3.1(2.6-3.7)     3.0±0.51
    FSH(mIU/ml)     对照     4.3(4.0-4.5)     6.6±0.28
    处置     3.3(2.5-4.2)     6.9±0.48
    雌二醇pg/ml     对照     112.0(64.8-203.8)     132.9±10.57
    处置     158.8(99.5-201.7)     47.2±5.61
E2＝雌二醇；NOMAC＝诺美孕酮乙酸酯1＝m(宽度)；2＝m±sem实例III：诺美孕酮乙酸酯/雌二醇合剂对子宫内膜的影响
进行了几种诺美孕酮乙酸酯与相当于1.5mg雌二醇口服剂量的合剂对子宫内膜影响的研究。
在此研究中，179位绝经至少3年的妇女每日服用2mg雌二醇戊酸酯与4种不同剂量诺美孕酮乙酸酯：5mg(n＝47)、2.5mg(n＝42)、1.25mg(n＝43)和0.625mg(n＝47)的合剂，持续服用。
就这4种合剂对子宫内膜的影响进行了评估，包括治疗前后用阴道内超声波扫描术测定子宫内膜厚度以及对子宫内膜进行的活组织检查。
表IV给出超声波扫描术检查结果。在治疗结束时，子宫内膜平均厚度维持在小于或等于4mm。采用最低诺美孕酮乙酸酯剂量(0.625mg/d)治疗下的厚度增加平均为0.39mm。它随着剂量的增加而略微增加，但当服用2.5mg/天时仍维持在小于1.5mm的水平。
研究结束时进行的活组织检查(表V)揭示，经过6个月治疗后，子宫粘膜没有增殖，也没有增生的外观。服用最低剂量诺美孕酮乙酸酯情况下，观察到萎缩粘膜数目最大。
该结果表明，低剂量诺美孕酮乙酸酯与雌二醇连续服用能够充分地浸渍子宫内膜并最终防止子宫粘膜的生长。
表III：用几种基于雌二醇(2mg雌二醇戊酸酯)和几种剂量诺美孕酮乙酸酯(NOMAC)合剂的合剂连续治疗6个月后的子宫内膜厚度
NOMAC的剂量(mg/天)     0.625(n＝35)     1.25(0＝33)   2.5(n＝34)   5(n＝41)
治疗结束时的平均厚度(mm)     3.18(1.65)     4.05(3.75)   3.93(2.10)   3.83(2.72)
治疗期间厚度的平均增加(mm)     0.39(1.67)     1.12(3.67)   1.36(1.54)   1.57(2.39)
(  )＝标准偏差
表IV：用几种基于雌二醇(2mg雌二醇戊酸酯)和几种剂量诺美孕酮乙酸酯(NOMAC)合剂的合剂连续治疗6个月后子宫内膜的组织学外观
NOMA的剂量(mg/天)     0.625(n＝32)     1.25(n＝33)     2.5(n＝34)     5(n＝40)
子宫内膜消失     5(15.6)     10(30.3)     3(8.8)     3(7.5)
子宫内膜萎缩     19(59.4)     10(30.3)     8(23.5)     3(7.5)
子宫内膜能分泌     8(25.0)     12(36.4)     22(64.7)     34(85.0)
息肉(polyp)     0     1(3.0)     1(2.9)     0
(  )＝百分率
没有子宫内膜生长或增生的情况。

Claims (16)

1.一种育龄妇女用的新避孕组合物，主要成分为诺美孕酮和/或其酯，以及雌二醇或其酯或其醚，二者处于0.5～5的最佳“雌激素成分的剂量”与“促孕剂成分的剂量”重量比例，使得可以保证良好地控制月经周期，二者结合服用，或者以与惰性、无毒、药用可接受的稀释剂或赋形剂的混合物服用。
2.权利要求1的新避孕组合物，主要成分为雌二醇或其酯或其醚以及诺美孕酮或其酯，其特征在于，“雌激素成分的剂量”与“促孕剂成分的剂量”的比例介于约1.5～2.5。
3.权利要求1的新避孕组合物，其中乙酸酯形式的诺美孕酮的剂量介于0.1mg～2.5mg每单位形式。
4.权利要求1或2的新避孕组合物，其中乙酸酯形式的诺美孕酮的剂量介于0.3mg～1.25mg每单位形式。
5.权利要求1～4之一的新避孕组合物，其中雌二醇或其一种酯或一种醚的剂量，按雌二醇表示，介于0.3～3mg。
6.权利要求1～5之一的新避孕组合物，其中雌二醇或其一种酯的剂量，按雌二醇表示，介于0.5～2mg。
7.权利要求1～6之一的新避孕组合物，它包含0.625mg诺美孕酮乙酸酯与0.5mg雌二醇的合剂，为混合物或者与惰性、无毒、药用可接受赋形剂或稀释剂结合的形式。
8.权利要求1～7之一的新避孕组合物，它包含0.625mg诺美孕酮乙酸酯与1mg雌二醇的合剂，为混合物或者与惰性、无毒、药用可接受赋形剂或稀释剂结合的形式。
9.权利要求1～8之一的新避孕组合物，它包含0.625mg诺美孕酮乙酸酯与1.5毫克雌二醇的合剂，为混合物或者与惰性、无毒、药用可接受赋形剂或稀释剂结合的形式。
10.权利要求1～9之一的新避孕组合物，它包含0.625mg诺美孕酮乙酸酯与2mg雌二醇的合剂，为混合物或者与惰性、无毒、药用可接受赋形剂或稀释剂结合的形式。
11.权利要求1～10之一的新避孕组合物，它包含0.3mg诺美孕酮乙酸酯与1mg雌二醇的合剂，为混合物或者与惰性、无毒、药用可接受赋形剂或稀释剂结合的形式。
12.权利要求1～10之一的新避孕组合物，它包含0.3mg诺美孕酮乙酸酯与1.5mg雌二醇的合剂，为混合物或者与惰性、无毒、药用可接受赋形剂或稀释剂结合的形式。
13.权利要求1～12之一的新避孕组合物，其中载体或稀释剂是适合通过消化道给药的那些当中之一。
14.权利要求1～13之一的新避孕组合物，它呈裸片或包膜片剂、糖衣片剂、软明胶胶囊、糯米纸囊剂、丸剂、药包或粉末等形式。
15.制备权利要求1～14之一的避孕药物组合物的方法，其中稀释剂和/或填充物质和/或压片佐剂和/或润滑剂和/或分裂剂结合到促孕剂和雌激素活性成分中。
16.权利要求1～14之一的避孕药物组合物的应用，采取包含21～28片含活性成分的药片和0～7片仅含安慰剂的药片的包装制品形式。
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