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CN1379777A - 氨基－三唑并吡啶衍生物 - Google Patents

氨基－三唑并吡啶衍生物 Download PDF

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CN1379777A
CN1379777A CN00812501A CN00812501A CN1379777A CN 1379777 A CN1379777 A CN 1379777A CN 00812501 A CN00812501 A CN 00812501A CN 00812501 A CN00812501 A CN 00812501A CN 1379777 A CN1379777 A CN 1379777A
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pyridine
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CN00812501A
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G·休伯特罗逖曼
W·亨克勒
R·雅各布-劳特恩
G·J·基尔帕特里克
M·H·内蒂克温
C·里迈尔
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物,其中R1是含有1至3个选自N、O或S的杂原子且任选被一个或两个取代基取代的5或6元杂芳基,取代基是低级烷基、－(CH2)nOH、卤素或低级烷氧基,其中该杂芳基可任选经由亚烷基或亚链烯基连接在吡唑环上,或者是任选被一个或两个取代基取代的苯基,取代基是低级烷基、羟基－低级烷基、卤素、羟基或低级烷氧基,或者是－O(CH2)n苯基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噻吩基,或者是－S－低级烷基;R2和R4彼此独立地是氢、氰基或－S(O)2－苯基;R3是氢、卤素,或者是含有1至3个选自N、O或S的杂原子且任选被一个或两个取代基取代的5或6元杂芳基,取代基是低级烷基、－(CH2)n－芳基、羟基、卤素、低级烷氧基、吗啉基、氨基、低级烷基氨基或－C(O)NR’2,其中R’是低级烷基或氢,或者是任选被一个或两个取代基取代的苯基,取代基是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、二低级烷基氨基、CF3、－OCF3、－NHC(O)低级烷基、氰基、－C(O)－低级烷基、－C(O)O－低级烷基、－S－低级烷基、－S(O)2NH－苯基、－S(O)2－甲基哌嗪基,或者是－NR’R”,其中R’和R”彼此独立地是氢、苯基环任选被卤素或低级烷氧基取代的－(CH2)n苯基、－CH(低级烷基)－苯基、二氢茚－1－基、1,2,3,4－四氢萘基或环烷基,或者是苯基环任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的－O－苯基、－O－四氢萘基或－O－CH2－6－甲基吡啶－2－基,或者是－苯并[1,3]二氧杂环戊基、－1H－吲哚－5－基、萘基、苯并呋喃－2－基、1,3,4,9－四氢－b－咔啉－2－基、哌啶－1－基、吡咯烷－1－基、哌嗪－4－基甲基或吗啉基;R5是－NR2,其中R可以相同或不同且是氢、低级烷基、苯基、苄基、－CO－低级烷基、－CO－低级烷氧基、－低级链烯基、－CO(CH2)n－苯基或－COO(CH2)n－苯基,其中苯基环任选被CF3、低级烷氧基、卤素或低级烷基取代,－CO(CH2)3－NHCO－低级烷氧基、－(CH2)n－苯基,其中苯基环任选被低级烷氧基、CF3或卤素取代,或者是4,5－二氢－1H－咪唑－2－基苯甲酸、1,4,5,6－四氢嘧啶－2－基苯甲酸或4,5,6,7,－四氢－1H－[1,3]二氮杂－2－基苯甲酸;n是0－4;及其可药用盐。

Description

氨基-三唑并吡啶衍生物
本发明涉及通式I化合物
Figure A0081250100101
其中
R1是含有1至3个选自N、O或S的杂原子且任选被一个或两个取代基取代的5或6元杂芳基，取代基是低级烷基、-(CH2)nOH、卤素或低级烷氧基，其中该杂芳基可任选经由亚烷基或亚链烯基(alkenyle)连接在吡唑环上，或者是任选被一个或两个取代基取代的苯基，取代基是低级烷基、羟基-低级烷基、卤素、羟基或低级烷氧基，或者是-O(CH2)n苯基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噻吩基，或者是-S-低级烷基；
R2和R4彼此独立地是氢、氰基或-S(O)2-苯基；
R3是氢、卤素，或者是含有1至3个选自N、O或S的杂原子且任选被一个或两个取代基取代的5或6元杂芳基，取代基是低级烷基、-(CH2)n-芳基、羟基、卤素、低级烷氧基、吗啉基、氨基、低级烷基氨基或-C(O)NR’2，其中R’是低级烷基或氢，或者是任选被一个或两个取代基取代的苯基，取代基是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、二-低级烷基氨基、CF3、-OCF3、-N0HC(O)低级烷基、氰基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-S-低级烷基、-S(O)2NH-苯基、-S(O)2-甲基哌嗪基，或者是-NR’R”，其中R’和R”彼此独立地是氢、苯基环任选被卤素或低级烷氧基取代的-(CH2)n苯基、-CH(低级烷基)-苯基、二氢茚-1-基、1，2，3，4-四氢萘基或环烷基，或者是苯基环任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的-O-苯基、-O-四氢萘基或-O-CH2-6-甲基吡啶-2-基，或者是-苯并[1，3]二氧杂环戊基、-1H-吲哚-5-基、萘基、苯并呋喃-2-基、1，3，4，9-四氢-b-咔啉-2-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-4-基甲基或吗啉基；
R5是-NR2，其中R可以相同或不同且是氢、低级烷基、苯基、苄基、-CO-低级烷基、-CO-低级烷氧基、-低级链烯基、-CO(CH2)n-苯基或-COO(CH2)n-苯基，其中苯基环任选被CF3、低级烷氧基、卤素或低级烷基取代，-CO(CH2)3-NHCO-低级烷氧基、-(CH2)n-苯基，其中苯基环任选被低级烷氧基、CF3或卤素取代，或者是4，5-二氢-1H-咪唑-2-基苯甲酸、1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基苯甲酸或4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂(diazepin)-2-基苯甲酸；n是0-4；及其可药用盐。
已经惊人地发现，通式I化合物是腺苷受体的配体。
腺苷通过与特异性细胞表面受体的相互作用调制广泛的生理功能。1982年首先就腺苷受体作为药物目标的潜力进行了评论。腺苷在结构上和代谢上都与生物活性核苷酸腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和环腺苷一磷酸(cAMP)有关；与生物化学甲基化剂S-腺苷基-L-甲硫氨酸(methione)(SAM)有关；在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A有关；与RNA有关。腺苷和这些有关化合物在细胞代谢的很多方面的调节和不同中枢神经系统活动的调制中都具有重要意义。
腺苷的受体已经分为A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联受体家族。腺苷对腺苷受体的激活作用引发信号转导机理。这些机理依赖于受体相关性G蛋白。每种腺苷受体亚型经典地是以腺苷酸环化酶效应器系统为特征的，该系统利用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1与A3受体抑制腺苷酸环化酶，引起细胞cAMP水平减少，而A2A与A2B受体与Gs蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶，引起细胞cAMP水平增加。已知A1受体系统包括磷脂酶C的激活作用和钾与钙离子通道的调制作用。A3亚型除了与腺苷酸环化酶的缔合作用以外，还刺激磷脂酶C，因此激活钙离子通道。
A1受体(326-328个氨基酸)是从各种物种(犬、人、大鼠、狗、小鸡、牛、豚鼠)克隆的，在哺乳动物物种中的序列同一性为90-95％。A2A受体(409-412个氨基酸)是从犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆的。A2B受体(332个氨基酸)是从人和小鼠克隆的，人A2B受体与人A1和A2A受体的同源性为45％。A3受体(317-320个氨基酸)是从人、大鼠、狗、兔和绵羊克隆的。
已经提出A1与A2A受体亚型在能量供应的腺苷调节作用中扮演互补作用。腺苷是ATP的代谢产物，从细胞中扩散，发挥局部作用，激活腺苷受体，减少氧的需求(A1)或者增加氧的供应(A2A)，因此恢复组织内能量供应与需求的平衡。这两种亚型的作用是增加组织可利用氧的量，保护细胞免受由短期氧失衡所致损伤。内源性腺苷的重要功能之一是防止创伤期间的损伤，例如低氧、缺血、低血压和癫痫发作。
此外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞结合导致肌醇三磷酸和细胞内钙浓度的增加，这加强了抗原诱导的炎性介质分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其他变态反应中起作用。
腺苷也是一种神经调质，通过介导中枢抑制作用，在脑生理功能的很多方面的分子机理调制作用中具有普遍重要性。在创伤后，例如低氧、缺血和癫痫发作，神经递质释放增加。这些神经递质最终负责神经变性和神经死亡，导致脑损伤或个体死亡。腺苷A1激动剂模拟腺苷的中枢抑制作用，因此可以用作神经保护剂。已经提出腺苷作为内源性抗惊厥剂，抑制谷氨酸盐从兴奋性神经元释放，抑制神经元发放(firing)。腺苷激动剂因此可以用作抗癫痫剂。腺苷拮抗剂刺激CNS的活动，已经证实作为认知增强剂是有效的。选择性A2A拮抗剂在各种形式痴呆的治疗中具有治疗潜力，例如阿尔茨海默氏病，可用作神经保护剂。腺苷A2受体拮抗剂抑制多巴胺从中枢突触末梢释放，减少运动活性，所以改善帕金森氏病症状。腺苷的中枢活性还涉及镇静、催眠、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁和物质滥用的分子机理。作用于腺苷受体的药物因此还具有作为镇静剂、肌肉松弛药、抗精神病药、抗焦虑药、止痛剂、呼吸刺激剂和抗抑郁药的治疗潜力。
腺苷在心血管系统中的重要角色是作为一种心保护剂。内源性腺苷的水平响应于缺血和低氧而增加，在创伤期间和之后保护心肌组织(预处理)。腺苷激动剂因而具有作为心保护剂的潜力。
腺苷调制肾功能的很多方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾血流量。拮抗腺苷对肾的影响的化合物具有作为肾保护剂的潜力。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于哮喘和其他变态反应的治疗。
大量文献描述了目前对腺苷受体的认识，例如下列公开出版物：
《生物有机与医药化学》，6，(1998)，619-641，
《生物有机与医药化学》，6，(1998)，707-719，
《医药化学杂志》(1998)，41，2835-2845，
《医药化学杂志》(1998)，41，3186-3201，
《医药化学杂志》(1998)，41，2126-2133，
《医药化学杂志》(1999)，42，706-721，
《医药化学杂志》(1996)，39，1164-1171，
Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)
本发明的目的是提供式I化合物及其可药用盐本身和作为药物上的活性物质、其制备、基于本发明的化合物的药物及其制备以及式I化合物在疾病控制或预防中的用途，这些疾病基于腺苷系统的调制作用，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸短缺、抑郁、哮喘、变态反应、低氧、缺血、癫痫和物质滥用。
此外，本发明化合物可以用作镇静剂、肌肉松弛药、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心保护剂。按照本发明，最优选的适应征是基于A2A受体拮抗活性和包括中枢神经系统障碍的那些，例如某些抑郁性障碍、神经保护和帕金森氏病的治疗或预防。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
本文所用的术语“低级链烯基”表示含有2至6个碳原子的不饱和直链或支链烷基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、叔丁烯基等。优选的低级链烯基是具有2-4个碳原子的基团。
术语“环烷基”表示含有3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基是如上所定义的且经由氧原子连接的基团。
术语“5或6元杂芳基”例如表示呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、四氢呋喃基、5，6-二氢-4H-吡喃-2-基、异噁唑-5-基、4，5-二氢呋喃-2-基、5，6-二氢吡喃-2-基、吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、咪唑-1-基等。
优选的“芳基”例如是苯基或萘基。
术语“可药用酸加成盐”涵盖与无机酸和有机酸的盐，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。
对A2A受体显示活性的示范性优选化合物是其中R5是未取代的氨基且R1是呋喃基的式I化合物，例如下列化合物：2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，5-二氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(4-氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-乙基-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(2-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(2-异丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(4-氟-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，5-氨基-2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈，7-(3-氨基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，4-二氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-氟-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，1-[3-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-苯基]-乙酮，7-(2-氟-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-间-甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(4-甲硫基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-噻吩-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N-[3-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-苯基]-乙酰胺，2-呋喃-2-基-7-(1H-吲哚-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N-[4-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-2-甲基-苯基]乙酰胺，2-呋喃-2-基-7-哌啶-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N7-(2-氯-苄基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5，7-二胺，2-呋喃-2-基-N7-(2-甲氧基-苄基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5，7-二胺，2-呋喃-2-基-N7-(1-苯基-乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5，7-二胺，7-(5-丁基-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-氟-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(5-氯-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，或2-呋喃-2-基-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
进一步优选的化合物是其中R5是未取代的氨基且R1是甲基取代的呋喃基的那些，例如下列化合物：7-(4-氯-苯基)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-甲氧基-苯基)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N-{3-[5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙酰胺，或N-{4-[5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙酰胺。
进一步优选的化合物是其中R5是未取代的氨基且R1是吡啶-2-基的那些，例如下列化合物：7-(4-氟-苯基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-氨基-苯基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-乙基-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(5-乙基-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2，7-二-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(5-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，或7-(6-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
优选的化合物进一步是其中R5是未取代的氨基且R1是5，6-二氢-呋喃-2-基的那些，例如下列化合物：7-(3，4-二氯-苯基)-2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5基胺，2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-7-(3-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-7-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-7-间-甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，或2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-7-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
优选的化合物进一步是其中R5是未取代的氨基且R1是吡唑-1-基的那些，例如下列化合物：2-吡唑-1-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
示范性优选化合物是其中R5是取代的氨基且R1是苯基的那些，例如下列化合物：丁-3-烯基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸乙酯，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺，2-(2-氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，2-(2，4-二氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(2-三氟甲基苯基)-乙酰胺，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺，3-苯基-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-丙酰胺，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-邻-甲苯基-乙酰胺，2-(2-溴-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，2-(2-碘-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，3-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基甲酰基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯，2-(2-氯-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺，(3-苯基-丙基)-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，或二乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺。
本发明的式I化合物及其可药用盐可以按照本领域已知的方法加以制备，例如下述方法，该方法包括
a)使式II化合物
Figure A0081250100181
与式III化合物反应，
Figure A0081250100182
得到式I-1化合物
Figure A0081250100183
其中R1-R4具有上文给出的含义，或者
b)用R取代式I-1中氨基的一个或两个氢原子，R是低级烷基、苯基、苄基、-CO-低级烷基、-CO-低级烷氧基、-低级链烯基、-CO(CH2)n-苯基或-COO(CH2)n-苯基，其中该苯基环任选被CF3、低级烷氧基、卤素或低级烷基取代，-CO(CH2)3-NHCO-低级烷氧基、-(CH2)n-苯基，其中该苯基环任选被低级烷氧基、CF3或卤素取代。
c)使式IV化合物
Figure A0081250100191
与式V化合物反应，
                R3B(OH)2         V得到式I-1化合物，其中R1-R4具有上文给出的含义，或者
d)在上文给出的定义内改性一个或多个取代基R1-R5，并且如果需要的话，使所得化合物转化为可药用酸加成盐。
按照方法变体a)，向沸腾着的氢化钠与THF的悬浮液中加入式II与III化合物的混合物，例如3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑与3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈或3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑与(E)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-丙烯腈。反应是在沸点下进行的。
用R取代式I-1中氨基的一个或两个氢原子，其中R具有上文给出的含义，该反应是按照常规方法进行的，例如用相应的乙酰氯或苯甲酰氯。
式I化合物的进一步制备方法描述在方法变体c)中。按照这种方法，将式IV化合物、例如7-溴-2-苯基-[1，2，4]吡啶-5-基胺与式V化合物、例如对-甲苯基-硼酸(boronic acid)的混合物用四(三苯膦)钯处理，加热至约90℃。反应是在一种碱的存在下进行的，例如Na2CO3、Cs2CO3或三乙胺。
按照本身已知并且为本领域技术人员所熟悉的方法，在室温下进行成盐反应。不仅考虑无机酸的盐，而且考虑有机酸的盐。盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等是这类盐的实例。
实施例1-351和下列方案1与2更加详细地描述式I化合物的制备。
式III、V、VI、VIII和X原料是已知的化合物或者可以按照本领域已知的方法制备。
                     方案1
Figure A0081250100201
取代基R1-R4的含义同上。
                     方案2
Figure A0081250100202
Figure A0081250100211
式I化合物及其可药用加成盐具有宝贵的药理性质。具体来说，已经发现本发明的化合物是腺苷受体的配体。
按照以下给出的试验对化合物进行了研究。
人腺苷A2A受体
利用塞姆利基森林病毒(semliki forest virus)表达系统，在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A2A受体。收获细胞，离心洗涤两次，匀化，再次离心洗涤。将最后洗涤的膜沉淀悬浮在含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)缓冲液(pH 7.4)(缓冲液A)中。在最终体积为200μl的缓冲液A中，在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-赖氨酸SPA珠粒和0.1U腺苷脱氨基酶的存在下，在96孔平皿中进行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等1997《英国药理学杂志》121，353；1nM)结合分析。利用黄嘌呤胺同种物(XAC；2μM)定义非特异性结合。在从10μM到0.3nM的10种浓度下对化合物进行试验。所有测定均一式两份，重复至少两次。在离心前将分析平皿在室温下恒温1小时，然后用Packard Topcount闪烁计数器测定所结合的配体。利用非线性曲线拟合程序计算IC50值，利用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
按照本发明，已经显示式I化合物对A2A受体具有高亲合性。优选的化合物在人A2A结合中的pKi值在7.5至8.4范围内。下表描述一些优选化合物的具体pKi值。
    化合物 hA2ApKi
2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-7-间-甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺     7.5
7-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺     7.5
2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-7-(3-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺     7.6
7-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺     7.6
7-(2-氟-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺     7.8
2-呋喃-2-基-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺     7.9
2-呋喃-2-基-7-间-甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺     8.0
7-(3，4-二氯-苯基)-2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺     8.1
7-(2-乙基-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺     8.1
式I化合物和式I化合物的可药用盐能够用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以口服给药，剂型例如片剂、包衣片剂、锭剂、硬与软明胶胶囊剂、溶液、乳剂或悬浮液。不过，给药也可以是直肠方式，剂型例如栓剂，肠胃外方式，剂型例如注射溶液。
式I化合物可以与药学上惰性的、无机或有机载体一起进行加工，用于制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊剂的载体。适合于软明胶胶囊剂的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体与液体多元醇等。不过根据活性物质的性质，在软明胶胶囊剂的情况下通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。适合于栓剂的载体例如是天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗学上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，以及它们的制备方法，包括将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐以及如果需要的话，一种或多种其他治疗学上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药剂型。
按照本发明，式I化合物以及其可药用盐可用于控制或预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸短缺、抑郁、哮喘、变态反应、低氧、缺血、癫痫和物质滥用。此外，本发明化合物可以用作镇静剂、肌肉松弛药、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心保护剂，并用于相应药物的制备。
按照本发明，最优选的适应征是包括中枢神经系统障碍的那些，例如某些抑郁性障碍、神经保护和帕金森氏病的治疗或预防。
剂量可以在宽限内变化，当然将必须在每种特定情况下根据个体需要加以调整。在口服给药的情况下，每天的成人剂量可以从约0.01mg至约1000mg通式I化合物不等或相应量的其可药用盐。每日剂量可以分单次或多次给药，另外，必要时也可以超过上限。
       片剂配方(湿法造粒)项目          成分                            mg/片
                                           5mg       25mg    100mg     500mg1          式I化合物                           5         25      100       5002          无水乳糖DTG                         125       105     30        1503          Sta-Rx 1500                         6         6       6         304          微晶纤维素                          30        30      30        1505          硬脂酸镁                            1         1       1         1
       总计                                167       167     167       831
生产程序
1、混合第1、2、3和4项，用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、使颗粒通过适合的研磨设备。
4、加入第5项，混合三分钟；在适合的压机上压制。
                      胶囊剂配方项目      成分              mg/胶囊
                         5mg    25mg    100mg  500mg1     式I化合物              5      25      100    5002     含水乳糖               159    123     148    ---3     玉米淀粉               25     35      40     704     滑石                   10     15      10     255     硬脂酸镁               1      2       2      5
  总计                   200    200     300    600
生产程序
1、在适合的混合机内混合第1、2和3项达30分钟。
2、加入第4和5项，混合3分钟。
3、填充在适合的胶囊内。
实施例1
2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼
将85.0g(0.32mol)2-(苯磺酰基)-乙亚胺酸乙酯盐酸盐的700ml氯仿悬浮液用320ml 1N氢氧化钠水溶液处理。加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得无色油与42.6g(0.34mol)2-呋喃甲酰肼一起在600ml氯仿中、在50℃下搅拌24小时。滤出所得沉淀，干燥。得到定量收率的呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼，为浅色晶体，m.p.195℃(分解)。MS m/e(％)：308(M+H+，100)。
b)3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑
将105g(0.34mol)呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼在200℃下加热20分钟。然后将熔融物冷却，溶于250ml热乙醇，在室温下搅拌过夜。滤出所沉淀的晶体，干燥，得到65.7g(66％)3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑，为白色晶体，m.p.185-186℃，MSm/e(％)：290(M+H+，100)。
c)2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
向沸腾着的5.9g(0.12mol)氢化钠(55％)的100ml四氢呋喃悬浮液中历经6小时缓慢加入10.1g(0.035mol)3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑与4.56g(0.035mol)3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈在400ml四氢呋喃中的混合物。继续沸腾15小时，然后在室温下加入50ml甲醇。蒸发溶剂，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇95/5洗脱，得到1.3g(13％)2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，为黄色晶体，m.p.294-296℃。
实施例2
2-呋喃-2-基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(3-吡啶基)-2-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：277(M+，100)。
实施例3
2-呋喃-2-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(2-吡啶基)-2-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：278(M+H+，100)。
实施例4
7-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：412(M+，100)。
实施例5
7-(3，5-二氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)(E)-与(Z)-3-(3，5-二氯-苯基)-丙烯腈的混合物
向0.68g(0.024mol)氢化钠的20ml四氢呋喃与20ml二甲基甲酰胺悬浮液中加入5.79g(0.017mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室温下搅拌1小时后，加入3.00g(0.017mol)3，5-二氯苯甲醛的3ml四氢呋喃溶液，继续搅拌15小时。然后加入2ml甲醇，蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷2/8洗脱，得到1.17g(35％)(E)-与(Z)-3-(3，5-二氯-苯基)-丙烯腈，为白色晶体，MS m/e(％)：197(M+，100)。
b)按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(3，5-二氯-苯基)-丙烯腈制备标题化合物，m.p.：257-260℃，MS m/e(％)：345(M+H+，100)。
实施例6
7-(4-氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将0.7g(0.015mol)氢化钠(55％)加入到1.50g(0.005mol)3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑的50ml四氢呋喃溶液中。使混合物回流，在5.5小时内加入0.85g(0.005mol)3-(4-氯-苯基)-丙烯腈的30ml四氢呋喃溶液。继续沸腾30分钟，然后在室温下加入20ml甲醇。蒸发溶剂，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇99/1洗脱，得到0.57g(35％)7-(4-氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，为浅色晶体。MS m/e(％)：311(M+H+，100)。
实施例7
2-呋喃-2-基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和(E)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙烯腈制备标题化合物，m.p.：100-101℃，MS(EI)m/e(％)：291(M+，100)。
实施例8
7-(2-乙基-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)(E)-3-(2-乙基-吡啶-4-基)-丙烯腈
向1.79g(0.041mol)氢化钠的50ml四氢呋喃与50ml二甲基甲酰胺悬浮液中加入13.9g(0.041mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室温下搅拌1小时后，加入5.54g(0.041mol)2-乙基-4-吡啶甲醛的10ml四氢呋喃溶液，继续搅拌15小时。然后加入10ml甲醇，蒸发溶剂，残余物经过氧化铝色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到1.63g(25％)(E)-3-(2-乙基-吡啶-4-基)-丙烯腈，为白色蜡状固体。MS m/e(％)：158(M+，100)。
b)按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和(E)-3-(2-乙基-吡啶-4-基)-丙烯腈制备标题化合物，m.p.184-186℃，MS m/e(％)：305(M+，100)。
实施例9
2-呋喃-2-基-7-(2-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)3-(2-丙基-吡啶-4-基)-丙烯腈
向1.39g(0.03mol)氢化钠的40ml四氢呋喃与40ml二甲基甲酰胺悬浮液中加入10.13g(0.03mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室温下搅拌1小时后，加入4.48g(0.03mol)2-丙基-4-吡啶甲醛的15ml四氢呋喃溶液，继续搅拌15小时。然后加入10ml甲醇，蒸发溶剂，残余物经过氧化铝色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到2.42g 3-(2-丙基-吡啶-4-基)-丙烯腈，为黄色油。MS m/e(％)：173(M+H+，100)。
b)按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(2-丙基-吡啶-4-基)-丙烯腈制备标题化合物，MSm/e(％)：319(M+，100)。
实施例10
2-呋喃-2-基-7-(2-异丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)3-(2-异丙基-吡啶-4-基)-丙烯腈
向6.55g(0.15mol)氢化钠的220ml四氢呋喃与220ml二甲基甲酰胺悬浮液中加入50.7g(0.15mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室温下搅拌1小时后，加入22.4g(0.15mol)2-异丙基-4-吡啶甲醛的50ml四氢呋喃溶液，继续搅拌15小时。然后加入10ml甲醇，蒸发溶剂，残余物经过氧化铝色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到2.96g 3-(2-异丙基-吡啶-4-基)-丙烯腈，为无色油。MS m/e(％)：172(M+，100)。
b)按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(2-异丙基-吡啶-4-基)-丙烯腈制备标题化合物，MSm/e(％)：320(M+H+，100)。
实施例11
7-(4-氟-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(4-氟-苯基)-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：295(M+H+，100)。
实施例12
2-呋喃-2-基-7-(1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)3-(1-氧-吡啶-4-基)-丙烯腈
将10.4g(0.08mol)3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈、0.1g(0.0006mol)甲基三氧代铼、15.5ml过氧化氢与300ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌6小时。然后加入少量二氧化锰，继续搅拌一小时。用二氯甲烷/水萃取后，有机相用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇95/5洗脱，得到3.3g(28％)3-(1-氧-吡啶-4-基)-丙烯腈(E∶Z＝1∶1)，MS m/e(％)：146(M+，100)。
b)2-呋喃-2-基-7-(1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(1-氧-吡啶-4-基)-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：294(M+H+，100)。
实施例13
5-氨基-2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和4-吡啶亚甲基-丙二腈制备标题化合物，MS m/e(％)：303(M+H+，100)。
实施例14
2-(5-甲基-呋喃-2-基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)5-甲基-呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼
将85.0g(0.32mol)2-(苯磺酰基)-乙亚胺酸乙酯盐酸盐的700ml氯仿悬浮液用320ml 1N氢氧化钠水溶液处理。加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将17.8g(0.078mol)所得无色油与9.15g(0.065mol)5-甲基-呋喃-2-甲酰肼一起在115ml氯仿中、在50℃下搅拌24小时。滤出所得沉淀，干燥。得到17.3g 5-甲基-呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼，为白色晶体。m.p.219-220℃。
b)3-苯磺酰甲基-5-甲基-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑
将8.0g(0.025mol)5-甲基-呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼在210℃下加热20分钟。然后将熔融物冷却，溶于250ml热乙醇，在室温下搅拌过夜。滤出所沉淀的晶体，经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷1∶1和3∶2洗脱，得到6.76g(90％)3-苯磺酰甲基-5-甲基-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑，为白色晶体，MS(EI)m/e(％)：303(M+H+，16)。
c)按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-甲基-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈制备标题化合物，m.p.270-272℃(分解)。
实施例15
N-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酰胺
标题化合物是作为上述反应副产物而得到的，在SiO2色谱纯化后分离之，用含1％MeOH的二氯甲烷洗脱。m.p.257-259℃。
实施例16
2-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼
将1.18g(0.004mol)2-(苯磺酰基)-乙亚胺酸乙酯盐酸盐的15ml氯仿悬浮液用6ml 1N氢氧化钠水溶液处理。混合物用二氯甲烷萃取。合并萃取液，用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得无色油与0.68g(0.004mol)4，5-二甲基-呋喃-2-甲酰肼一起在10ml氯仿中、在回流温度下搅拌24小时。蒸发溶剂，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱，得到1.14g(76％)4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼，为白色晶体。m.p.197-199℃，MS m/s(％)：336(M+H+，100)。
b)3-苯磺酰甲基-5-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑
将0.92g(0.003mol)4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼在200℃下加热20分钟。然后将熔融物冷却，经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷7/3洗脱，得到0.76g(83％)3-苯磺酰甲基-5-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑，为白色无定形粉末，MS m/e(％)：318(M+H+，100)。
c)按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑和3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈制备2-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，m.p.275-277℃，MS m/e(％)：306(M+H+，100)。
实施例17
2-苯并呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)苯并呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼
将3.4g(0.0125mol)2-(苯磺酰基)-乙亚胺酸乙酯与2.2g(0.015mol)苯并呋喃-2-甲酰肼一起在80ml氯仿中、在50℃下搅拌24小时。滤出所得沉淀，干燥。得到2.67g苯并呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼，为灰白色晶体。m.p.205-220℃。
b)3-苯磺酰甲基-苯并呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑
将2.60g(0.00727mol)苯并呋喃-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼在210℃下加热20分钟。然后将熔融物冷却，溶于250ml热乙醇，在室温下搅拌过夜。滤出所沉淀的晶体，经过SiO2柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷1∶1洗脱，得到2.05g(83％)3-苯磺酰甲基-苯并呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑，为白色晶体，MS(EI)m/e(％)：339(M+，24)。
c)2-苯并呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-苯并呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈制备标题化合物，m.p.270℃(分解)。
实施例18
7-吡啶-4-基-2-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)噻吩-2-羧酸N’-(2-苯磺酰基-1-亚氨基-乙基)-酰肼
将13.2g(0.05mol)2-(苯磺酰基)-乙亚胺酸乙酯盐酸盐的110ml氯仿悬浮液用50ml 1N氢氧化钠水溶液处理。加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得无色油与7.82g(0.05mol)2-噻吩甲酰肼一起在75ml氯仿中、在50℃下搅拌24小时。滤出所得沉淀，干燥。得到定量收率的噻吩-2-羧酸N’-(2-苯磺酰基-1-亚氨基-乙基)-酰肼，为白色晶体。MS m/s(％)：324(M+H+，100)。
b)3-苯磺酰甲基-5-噻吩-2-基-1H-[1，2，4]三唑
将1.00g(0.003mol)噻吩-2-羧酸N’-(2-苯磺酰基-1-亚氨基-乙基)-酰肼在200℃下加热20分钟。然后将熔融物冷却，溶于5ml热乙醇，在室温下搅拌一小时。滤出所沉淀的晶体，干燥，得到0.87g(93％)3-苯磺酰甲基-5-噻吩-2-基-1H-[1，2，4]三唑，为黄色晶体，m.p.191-193℃，MS m/e(％)：305(M+，100)。
c)按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-噻吩-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-吡啶-4-基-丙烯腈制备7-吡啶-4-基-2-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，MS m/e(％)：293(M+，100)。
实施例19
2-(5-甲基-噻吩-2-基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)5-甲基-噻吩-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼
将1.75g(0.0077mol)2-(苯磺酰基)-乙亚胺酸乙酯与1.2g(0.0077mol)5-甲基-噻吩-2-甲酰肼一起在14ml氯仿中、在50℃下搅拌24小时。滤出所得沉淀，干燥。得到2.37g 5-甲基-噻吩-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼，为灰白色晶体。m.p.222℃(分解)。
b)3-苯磺酰甲基-5-甲基-噻吩-2-基-1H-[1，2，4]三唑
将2.33g(0.0069mol)5-甲基-噻吩-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼在210℃下加热20分钟。然后将熔融物冷却，溶于250ml热乙醇，在室温下搅拌过夜。滤出所沉淀的晶体，经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷2∶1洗脱，得到2.05g(92％)3-苯磺酰甲基-5-甲基-噻吩-2-基-1H-[1，2，4]三唑，为黄色泡沫，MS(EI)m/e(％)：319(M+，24)。
c)2-(5-甲基-噻吩-2-基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-甲基-噻吩-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈制备标题化合物，m.p.254-256℃(分解)。
实施例20
N-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酰胺
该化合物是作为上述反应副产物而得到的，为黄色固体，m.p.226-228℃。
实施例21
2-吡啶-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)吡啶-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼
将9.24g(0.035mol)2-(苯磺酰基)-乙亚胺酸乙酯盐酸盐的100ml氯仿悬浮液用35ml 1N氢氧化钠水溶液处理。加入14ml饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得无色油与5.12g(0.037mol)2-吡啶甲酰肼一起在60ml氯仿中、在50℃下搅拌24小时。滤出所得沉淀，干燥。得到定量收率的吡啶-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼，为白色晶体。MS m/s(％)：319(M+H+，100)。
b)3-苯磺酰甲基-5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑
将7.70g(0.025mol)吡啶-2-羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼在200℃下加热20分钟。然后将熔融物冷却，溶于30ml热乙醇，在室温下搅拌两小时。滤出所沉淀的晶体，干燥，得到6.22g(84％)3-苯磺酰甲基-5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑，MS m/e(％)：300(M+，100)。
c)2-吡啶-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-吡啶-4-基-丙烯腈制备2-吡啶-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，MS m/e(％)：289(M+H+，100)。
实施例22
2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)苯羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼
将40.0g(0.15mol)2-(苯磺酰基)-乙亚胺酸乙酯盐酸盐的350ml氯仿悬浮液用150ml 1N氢氧化钠水溶液处理。加入60ml饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得无色油与22.4g(0.16mol)苯酰肼一起在150ml氯仿中、在50℃下搅拌24小时。蒸馏除去溶剂，将残余物悬浮在150ml乙醇中，在室温下搅拌5小时。过滤，得到44.7g(93％)苯羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼，为白色晶体，m.p.209-112℃，MS m/s(％)：318(M+H+，100)。
b)3-苯磺酰甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑
将93.1g(0.29mol)苯羧酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼在200℃下加热30分钟。然后将熔融物冷却，溶于500ml热乙醇，在室温下搅拌15小时。滤出所沉淀的晶体，干燥，得到65.6g(75％)3-苯磺酰甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑，m.p.141-144℃，MS m/e(％)：299(M+，100)。
c)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
向沸腾着的78.8g(0.70mol)叔丁醇钾的400ml四氢呋喃悬浮液中历经5小时缓慢加入70.1g(0.23mol)3-苯磺酰甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑与30.5g(0.23mol)3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈在800ml四氢呋喃中的混合物。继续沸腾18小时，然后将混合物冷却至室温。蒸发溶剂，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇95/5洗脱，得到19.8g(29％)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，为黄色晶体，m.p.207-210℃，MS m/e(％)：287(M+，100)。
实施例23
2-苯基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例22的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑和3-吡啶-2-基-丙烯腈制备标题化合物，m.p.278-280℃，MS m/e(％)：288(M+H+，100)。
实施例24
2-苯基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例22的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑和3-吡啶-3-基-丙烯腈制备标题化合物，m.p.201-203℃，MS m/e(％)：288(M+H+，100)。
实施例25
2，7-二苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例22的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑和肉桂腈制备标题化合物，m.p.214-216℃。
实施例26
5-氨基-2，7-二苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈
将0.18g(0.001mol)5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-乙腈的7ml四氢呋喃溶液在-70℃下用1.56ml(0.0025mol)丁基锂(1.6M己烷溶液)处理。一小时后，加入0.21g(0.001mol)3-溴-3-苯基-2-丙烯腈，继续搅拌一小时，将混合物加温至室温过夜，加入水。用二乙醚萃取，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇99/1洗脱，从二乙醚中结晶，得到3.6mg 5-氨基-2，7-二苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈，为白色晶体，MS m/e(％)：312(M+H+，100)。
实施例27
丁-3-烯基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺
在室温下，将0.20g(0.0007mol)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺的17.5ml二甲基亚砜溶液用0.69g(0.01mol)氢氧化钾(85％)处理20分钟。然后加入0.10g(0.0007mol)4-溴-1-丁烯，继续搅拌40小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇97/3洗脱，得到0.04g(17％)丁-3-烯基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，为米色晶体，MS m/e(％)：341(M+，21)，300(100)，287(65)。
实施例28
乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺
在室温下，将0.29g(0.001mol)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺的50ml二甲基甲酰胺溶液用0.05g(0.001mol)氢化钠(55％)处理15分钟。然后加入0.22g(0.001mol)对-甲苯磺酸乙酯，继续搅拌22小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇96/4洗脱，得到0.37g(17％)乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，为米色晶体，MS m/e(％)：316(M+H+，100)。
实施例29
(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸乙酯
按照实施例27的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和氯甲酸乙酯制备标题化合物，MS m/e(％)：360(M+H+，100)。
实施例30
N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
将0.29g(0.001mol)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺与1.13ml(0.014mol)吡啶在30ml二氯甲烷中的混合物与0.63g(0.003mol)对-三氟甲基苯甲酰氯在室温下搅拌18小时。然后加入另外0.63g(0.003mol)对-三氟甲基苯甲酰氯，继续在回流温度下搅拌48小时。用氢氧化钠水溶液萃取后，蒸馏除去有机溶剂，残余物从甲醇中重结晶，得到0.28g(60％)N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，为白色晶体，MS m/e(％)：460(M+H+，100)。
实施例31
2-(2-甲氧基-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺
将0.29g(0.001mol)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺与1.13ml(0.014mol)吡啶在30ml二氯甲烷中的混合物与0.55g(0.003mol)3-甲氧基苯乙酰氯在室温下搅拌18小时。用氢氧化钠水溶液萃取后，蒸馏除去有机溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇98/2洗脱，从甲醇中结晶，得到0.25g(56％)2-(2-甲氧基-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，为米色晶体，MS m/e(％)：436(M+H+，100)。
实施例32
2-(2-氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和2-氯苯乙酰氯制备标题化合物，MS m/e(％)：440(M+H+，100)。
实施例33
2-(2，4-二氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和2，4-二氯苯乙酰氯制备标题化合物，MS m/e(％)：474(M+H+，100)。
实施例34
2-(3-氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和3-氯苯乙酰氯制备标题化合物，MS m/e(％)：440(M+H+，100)。
实施例35
2-(3-氟-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和3-氟苯乙酰氯制备标题化合物，MS m/e(％)：424(M+H+，100)。
实施例36
N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和2-(三氟甲基)苯乙酰氯制备标题化合物，MS m/e(％)：474(M+H+，100)。
实施例37
N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和3-(三氟甲基)苯乙酰氯制备标题化合物，MS m/e(％)：474(M+H+，100)。
实施例38
N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和4-(三氟甲基)苯乙酰氯制备标题化合物，MS m/e(％)：474(M+H+，100)。
实施例39
3-苯基-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-丙酰胺
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和苯丙酰氯制备标题化合物，MS m/e(％)：420(M+H+，100)。
实施例40
(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸苯基酯
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和氯甲酸苯基酯制备标题化合物，MS m/e(％)：408(M+H+，100)。
实施例41
2-苯基-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和苯乙酰氯制备标题化合物，MS m/e(％)：406(M+H+，100)。
实施例42
N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯甲酰胺
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和苯甲酰氯制备标题化合物，MS m/e(％)：391(M+，100)。
实施例43
N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和乙酰氯制备标题化合物，MS m/e(％)：330(M+H+，100)。
实施例44
N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-邻-甲苯基-乙酰胺
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和邻-甲苯基乙酰氯制备标题化合物，MS m/e(％)：420(M+H+，100)。
实施例45
2-(2-溴-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和邻-溴苯乙酰氯制备标题化合物，MS m/e(％)：484，486(M+H+，100)。
实施例46
2-(2-碘-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺
按照实施例31的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和邻-碘苯乙酰氯制备标题化合物，MS m/e(％)：532(M+H+，100)。
实施例47
[3-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将0.82g(0.004mol)Boc-4-氨基丁酸与0.66g(0.004mol)1，1-羰基-二咪唑的70ml四氢呋喃溶液在室温下搅拌一小时，然后在室温下加入到0.29g(0.001mol)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺与0.10g(0.002mol)氢化钠(55％)的50ml二甲基甲酰胺悬浮液中。在80℃下搅拌20小时后，加入另外0.10g(0.002mol)氢化钠(55％)和0.82g(0.004mol)Boc-4-氨基丁酸，继续在80℃下搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到0.02g(5％)[3-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，MSm/e(％)：473(M+H+，100)。
实施例48
[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺
向10ml 1M硼氢化锂的四氢呋喃溶液中加入2.17g(0.02mol)三甲基氯硅烷。在室温下搅拌一小时后，将该悬浮液滴加到0.11g(0.25mol)2-(2-甲氧基-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺悬浮液中，将混合物在50℃下加热18小时。然后缓慢加入5ml甲醇，蒸馏除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。将溶液用氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。从乙醇中重结晶，得到0.10g(94％)[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，为米色晶体，MS m/e(％)：422(M+H+，100)。
实施例49
(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
按照实施例48的通用方法，从N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺制备标题化合物，MSm/e(％)：460(M+H+，100)。
实施例50
[2-(2-氯-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺
按照实施例48的通用方法，从2-(2-氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺制备标题化合物，MS m/e(％)：426(M+H+，100)。
实施例51
[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺
按照实施例48的通用方法，从2-(2，4-二氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺制备标题化合物，MSm/e(％)：460(M+H+，100)。
实施例52
[2-(3-氯-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺
按照实施例48的通用方法，从2-(3-氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺制备标题化合物，MS m/e(％)：426(M+H+，100)。
实施例53
(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺
按照实施例48的通用方法，从N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺制备标题化合物，MS m/e(％)：446(M+H+，100)。
实施例54
[2-(3-氟-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺
按照实施例48的通用方法，从2-(3-氟-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺制备标题化合物，MS m/e(％)：410(M+H+，100)。
实施例55
(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
按照实施例48的通用方法，从N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺制备标题化合物，MSm/e(％)：460(M+H+，100)。
实施例56
(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
按照实施例48的通用方法，从N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺制备标题化合物，MSm/e(％)：460(M+H+，100)。
实施例57
(3-苯基-丙基)-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺
按照实施例48的通用方法，从3-苯基-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS m/e(％)：406(M+H+，100)。
实施例58
二苄基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺
在室温下，将0.20g(0.0007mol)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺的17.5m1二甲基亚砜溶液用0.69g(0.01mol)氢氧化钾(85％)处理20分钟。然后加入0.26g(0.0015mol)苄基溴，继续搅拌70小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。蒸发溶剂，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇98/2洗脱，从二乙醚中结晶，得到0.12g(44％)二苄基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，为淡褐色晶体，MS m/e(％)：468(M+H+，100)。
实施例59
二乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺
在室温下，将0.29g(0.001mol)2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺的50ml二甲基甲酰胺溶液用0.05g(0.001mol)氢化钠(55％)处理15分钟。然后加入0.22g(0.001mol)对-甲苯磺酸乙酯，继续搅拌22小时。氢化钠和对-甲苯磺酸酯的加入重复三次。每次加入后，继续在50℃下搅拌20小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇96/4洗脱，得到0.05g(15％)二乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，为黄色油，MS m/e(％)：343(M+，59)，314(100)，300(73)，104(51)。
实施例60
2-[1-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸
按照实施例27的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和N-(2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，MS m/e(％)：461(M+H+，100)。
实施例61
2-[1-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-苯甲酸
按照实施例27的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和N-(3-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，MS m/e(％)：475(M+H+，100)。
实施例62
2-[1-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂-2-基]-苯甲酸
按照实施例27的通用方法，从2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，MS m/e(％)：489(M+H+，100)。
实施例63
2-苯基-7-对-甲苯基-3H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)4-溴-吡啶-2，6-二羧酸二乙酯
将4.02g(20mmol)白屈氨酸一水合物与34.4g(80mmol)PBr5的60ml CCl4溶液加热至回流达12小时，然后小心地用20ml EtOH处理。在80℃下30分钟后，将混合物冷却至室温，在减压下蒸馏除去挥发性组分。将剩余残余物用200ml冰/水混合物处理，搅拌1小时。滤出白色沉淀，用水洗涤，在高真空中干燥，得到5.61g(92.9％)4-溴-吡啶-2，6-二羧酸二乙酯，MS m/e(％)：302(M+H+，4)，229(M+-(CO2Et)，100)。
b)4-溴-吡啶-2，6-二羧酸二酰肼
将4.76g(15.7mmol)4-溴-吡啶-2，6-二羧酸二乙酯的87ml乙醇溶液用18.3ml 24％肼的水溶液处理，加热至80℃。趁热过滤所形成的白色悬浮液，收集白色沉淀，干燥，得到3.51g(81.4％)标题化合物，MS m/e(％)：276(M++2，100)。
c)4-溴-吡啶-2，6-二胺
在室温下，将1g(3.65mmol)4-溴-吡啶-2，6-二羧酸二酰肼的32ml水悬浮液用1.6ml HCl(37％)处理。将所得混合物冷却至0℃，缓慢加入554mg NaNO2的2.4ml水溶液，保持温度低于2℃。完成后立即加入饱和NaHCO3溶液至pH～8，滤出白色沉淀，用水洗涤。将残余物溶于CHCl3，用MgSO4干燥。滤液在20℃下浓缩，得到920mg(85％)白色固体。
将450mg(1.5mmol)白色残余物悬浮在甲苯/叔丁醇5/1中。回流12小时后，在减压下除去溶剂，加入5ml甲苯和0.3ml三氟乙酸，回流2小时。除去溶剂，残余物经过二氧化硅快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱。除去溶剂后，向残余物的二乙醚悬浮液中加入1NNaOH，释放出标题化合物。有机相用Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到192mg(67％)所需产物，MS m/e(％)：188(M+，100)。
d)7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
在-5℃下，向96mg(0.51mmol)4-溴-吡啶-2，6-二胺的2.4ml MeOH溶液中加入121mg(0.56mmol)O-均三甲苯(mesitylene)磺酰基羟胺(从o-均三甲苯磺酰基乙酰氧肟酸乙酯和HClO4(70％)制备)的0.6mlMeOH溶液，15分钟后加入71mg(0.56mmol)苯甲醛，搅拌30分钟。加入4.8ml 1N KOH，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用Na2SO4干燥，除去挥发性组分。残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，用乙酸乙酯与己烷(2∶3)洗脱。分离到58mg(39％)7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，MS m/e(％)：290(M++2，44)。
e)2-苯基-7-对-甲苯基-3H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将30mg(0.1mmol)7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、15.5mg(0.11mmol)对-甲苯硼酸与0.1ml 2M Na2CO3水溶液在0.5ml1，2-二甲氧基乙烷中的混合物用6mg(0.01mmol)四(三苯膦)钯(O)处理，加热至90℃达15小时。加入水，混合物用2M NaOH调节pH＝12，用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到22mg(71％)2-苯基-7-对-甲苯基-3H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，MSm/e(％)：300(M+，100)。
实施例64
7-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和糠醛制备标题化合物，MS m/e(％)：281(M++2，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例65
7-溴-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和5-甲基-糠醛制备标题化合物，MS m/e(％)：295(M++2，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例66
[5-(5-氨基-7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-呋喃-2-基]-甲醇
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和5-羟甲基-糠醛制备标题化合物，MS m/e(％)：311(M++2，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例67
7-溴-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和5-溴-糠醛制备标题化合物，MS m/e(％)：359(M++1，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例68
7-溴-2-(4-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和4-溴-糠醛制备标题化合物，MS m/e(％)：359(M++1，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例69
7-溴-2-(2-呋喃-2-基-乙烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和3-(2-呋喃基)-丙烯醛制备标题化合物，MS m/e(％)：305(M+，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例70
7-溴-2-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和2-噻吩甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：297(M++2，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例71
7-溴-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和3-甲基噻吩-2-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：309(M+，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例72
7-溴-2-(4-溴-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和4-溴噻吩-2-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：375(M++1，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例73
7-溴-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和1-甲基吡咯-2-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：294(M++2，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例74
7-溴-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和2-甲酰基噻唑制备标题化合物，MS m/e(％)：298(M++2，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例75
7-溴-2-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和4-吡啶甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：292(M++2，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例76
7-溴-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和6-甲基吡啶-2-醛制备标题化合物，MS m/e(％)：306(M++2，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例77
7-溴-2-(1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和吲哚-3-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：328(M+，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例78
2-(5-氨基-7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯酚
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和水杨醛制备标题化合物，MS m/e(％)：307(M++2，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例79
7-溴-2-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和邻-茴香醛制备标题化合物，MS m/e(％)：321(M++2，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例80
7-溴-2-(5-乙基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和5-乙基-2-糠醛制备标题化合物，MS m/e(％)：309(M++2，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例81
7-溴-2-呋喃-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和3-糠醛制备标题化合物，MS m/e(％)：281(M++2，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例82
7-溴-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和5-甲基-2-噻吩甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：311(M++2，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例83
7-溴-2-(四氢-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和四氢呋喃-2-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：283(M+，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例84
7-溴-2-(3-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和3-氟-苯甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：307(M+，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例85
7-溴-2-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和5-甲氧基-噻吩-2-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：325(M+，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例86
7-溴-2-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和4-甲氧基-噻吩-2-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：325(M+，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例87
7-溴-2-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：295(M+，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例88
7-溴-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和吡啶-2-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：290(M+，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例89
7-溴-2-(2-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和2-氟-苯甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：290(M+，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例90
7-溴-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和6-甲氧基-吡啶-2-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：320(M+，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例91
7-溴-2-异噁唑-5-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例63的通用方法，从4-溴-吡啶-2，6-二胺、O-均三甲苯磺酰基羟胺和异噁唑-5-甲醛制备标题化合物，MS m/e(％)：280(M+，100)。用反相HPLC进行纯化，用乙腈/水梯度洗脱。
实施例92
7-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将72.5mg(0.25mmol)7-溴-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、37.4mg(0.275mmol)对-甲氧基-硼酸与0.22ml 2M Na2CO3在0.78ml二噁烷中的混合物用0.05eq.二氯(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物处理，加热至100℃达15小时。加入甲酸，混合物经过反相柱色谱纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到13.3mg(17％)标题化合物，MS m/e(％)：318(M+H+，100)。
按照实施例63或实施例92，合成了三唑并吡啶衍生物。结果汇编在下表中，包含实施例93至实施例220。
Figure A0081250100501
Figure A0081250100511
Figure A0081250100521
Figure A0081250100531
Figure A0081250100551
Figure A0081250100561
Figure A0081250100571
Figure A0081250100591
Figure A0081250100611
Figure A0081250100621
Figure A0081250100631
Figure A0081250100641
实施例221
7-吗啉-4-基-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺(RO-69-0728/000)
将40mg(0.138mmol)7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、241μl(2.8mmol)吗啉与225mg(0.69mmol)Cs2CO3在200μl DMF中的混合物加热至140℃达20小时。过滤，随后经过反相柱色谱纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到20mg(49％)标题化合物，MS m/s(％)：296M+H+(100％)。
按照实施例221，通过适当溴化物取代的三唑并吡啶与各胺反应，随后经过反相柱色谱分离，用乙腈/水梯度洗脱，合成了三唑并吡啶衍生物。结果汇编在下表中，包含实施例222至实施例255。有些实施例使用160℃N-甲基吡咯烷酮(NMP)代替140℃DMF。这在下表中分别用另外的注解“NMP”和“DMF”表示。
Figure A0081250100671
Figure A0081250100681
Figure A0081250100701
实施例256
2-呋喃-2-基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将1eq.7-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.对-甲氧基-苯酚与催化量的Cs2CO3在200μl N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加热至160℃达2小时。过滤后，混合物经过反相柱色谱纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到标题化合物，MS m/e(％)：322 M+H+(100％)。
实施例257
7-(4-溴-苯氧基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将1eq.7-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.对-溴-苯酚与催化量的Cs2CO3在200μl N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加热至160℃达2小时。过滤后，混合物经过反相柱色谱纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到标题化合物，MS m/e(％)：371 M+(100％)。
实施例258
2-呋喃-2-基-7-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将1eq.7-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.5，6，7，8-四氢-萘-1-酚与催化量的Cs2CO3在200μl N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加热至160℃达2小时。过滤后，混合物经过反相柱色谱纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到标题化合物，MS m/e(％)：346 M+H+(100％)。
实施例259
2-呋喃-2-基-7-对-甲苯氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺(RO-69-2954/000)
将1eq.7-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.对-甲基-苯酚与催化量的Cs2CO3在200l N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加热至160℃达2小时。过滤后，混合物经过反相柱色谱纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到标题化合物，MS m/e(％)：306 M+H+(100％)。
实施例260
7-(3-氟-苯氧基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将1eq.7-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.间-氟-苯酚与催化量的Cs2CO3在200μl N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加热至160℃达2小时。过滤后，混合物经过反相柱色谱纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到标题化合物，MS m/e(％)：310 M+H+(100％)。
实施例261
2-呋喃-2-基-7-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将1eq. 7-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.5，6，7，8-四氢-萘-2-酚与催化量的Cs2CO3在200μl N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加热至160℃达2小时。过滤后，混合物经过反相柱色谱纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到标题化合物，MS m/e(％)：346 M+H+(100％)。
实施例262
7-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将1eq. 7-溴-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.(6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇与催化量的Cs2CO3在200μl N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加热至160℃达2小时。过滤后，混合物经过反相柱色谱纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到标题化合物，MS m/e(％)：332 M+H+(100％)。
实施例263
7-苯氧基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将1eq.7-溴-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺、5eq.苯酚与催化量的Cs2CO3在200μl N-甲基-吡咯烷酮中的混合物加热至160℃达2小时。过滤后，混合物经过反相柱色谱纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到标题化合物，MS m/e(％)：303 M+H+(100％)。
实施例264
4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-2，6-二胺
将40.5mg(0.21mmol)2，6-二氨基-4-溴-吡啶、90.5mg(0.47mmol)3，4-二氯-苯基-硼酸、7.8mg(0.01mmol)二氯(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物与0.3ml 2M Na2CO3在1ml二甲氧基乙烷中的混合物加热至80℃达17小时。混合物经过二氧化硅过滤，用MeOH/DCM洗涤，浓缩。将残余物溶于1ml DMF，经过反相柱色谱纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到29mg(52％)标题化合物，MS m/e(％)：254 M+(100)。
按照实施例264所述方法，合成了其他吡啶衍生物，作为三唑并-吡啶衍生物的中间体。结果汇编在下表中，从实施例265至实施例300。
实施例号     结构     名称 MW MS m/e(％)
Figure A0081250100751
实施例301
2-(5-溴-呋喃-2-基)-7-(3-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
在5℃下，向28.7mg(0.1 1mmol)4-(3-氯-苯基)-吡啶-2，6-二胺的0.1ml二噁烷溶液中加入26.7mg(0.12mmol)O-均三甲苯磺酰基羟胺(从o-均三甲苯磺酰基乙酰氧肟酸乙酯和HClO4(70％)制备)的0.2ml二噁烷溶液，保持1小时。加温至50℃后，加入25.1mg(0.14mmol)5-溴-2-呋喃甲醛的0.25ml二噁烷溶液和0.05ml 1M KOH的二噁烷溶液，在50℃下搅拌过夜(12小时)。加入甲酸后，经过反相柱色谱纯化，用乙腈/水梯度洗脱，得到6.7mg(15％)标题化合物，MS m/e(％)：389M+H+(100)。
按照实施例301所述方法，合成了其他三唑并-吡啶衍生物。结果汇编在下表中，包含实施例302至实施例314。
Figure A0081250100761
Figure A0081250100771
实施例315
7-(5-丁基-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)(E)-与(Z)-3-(5-丁基-吡啶-2-基)-丙烯腈的混合物
向1.66g(0.038mol)氢化钠(60％，在油中)的70ml四氢呋喃与70ml二甲基甲酰胺悬浮液中加入21.2g(0.063mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室温下搅拌1小时后，加入6.83g(0.042mol)5-丁基-2-吡啶甲醛的150ml二噁烷溶液，继续搅拌15小时。然后加入40ml甲醇，蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷1/4洗脱，得到4.39g(56％)(E)/(Z)-3-(5-丁基-吡啶-2-基)-丙烯腈，为一种油，MS m/e(％)：186(M+，47)，143(100)。
b)7-(5-丁基-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和(E)-3-(5-丁基-吡啶-2-基)-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：334(M+H+，100)。
实施例316
7-(2-氟-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)(E)-与(Z)-3-(2-氟-吡啶-4-基)-丙烯腈
向2.80g(0.038mol)氢化钠(60％，在油中)的120ml四氢呋喃与120ml二甲基甲酰胺悬浮液中加入21.6g(0.064mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室温下搅拌1小时后，加入4.00g(0.032mol)2-氟-4-吡啶甲醛的35ml四氢呋喃溶液，继续搅拌2天。然后加入30ml甲醇，蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷1/2洗脱，得到0.45g(10％)(E)-与(Z)-3-(2-氟-吡啶-4-基)-丙烯腈，为淡黄色固体，MS m/e(％)：148(M+，100)，128(43)。
b)7-(2-氟-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(2-氟-吡啶-4-基)-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：296(M+H+，100)。
实施例317
7-(5-氯-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)(E)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈
向1.97g(0.045mol)氢化钠(60％，在油中)的60ml四氢呋喃与60ml二甲基甲酰胺悬浮液中加入15.25g(0.045mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室温下搅拌1小时后，加入6.39g(0.045mol)5-氯-2-吡啶甲醛的25ml四氢呋喃溶液，继续搅拌2天。然后加入15ml甲醇，蒸发溶剂，残余物经过氧化铝色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷3/7洗脱，得到4.09g(55％)(E)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈，为白色固体，MS m/e(％)：164(M+，100)，137(17)，113(45)。
b)7-(5-氯-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：312(M+H+，100)。
实施例318
2-呋喃-2-基-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)(E)-与(Z)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯腈
将5.94g(0.03mol)5-溴-2-甲氧基吡啶、2.38ml(0.036mol)丙烯腈、15.1ml(0.108mol)三乙胺与0.42g(0.0006mol)氯化双(三苯膦)钯(II)在120ml二甲基甲酰胺中的混合物在120℃下搅拌48小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥。经过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯85/15洗脱，得到2.47g(51％)(E)/(Z)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯腈，为白色固体，MS m/e(％)：160(M+，76)，159(100)，131(49)。
b)2-呋喃-2-基-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：307(M+，100)。
实施例319
4-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-N-苯基-苯磺酰胺(69-0030)
a)4-(2-氰基-乙烯基)-N-苯基-苯磺酰胺
将2.88g(0.009mol)4-溴-N-苯基-苯磺酰胺、0.59g(0.011mol)丙烯腈、4.65ml(0.033mol)三乙胺与0.129g(0.0002mol)氯化双(三苯膦)钯(II)在50ml二甲基甲酰胺中的混合物在120℃下搅拌72小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥。经过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯7/3洗脱，得到1.73g(69％)(E)/(Z)-4-(2-氰基-乙烯基)-N-苯基-苯磺酰胺，为白色固体，MS m/e(％)：283(M-H-，100)。
b)4-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-N-苯基-苯磺酰胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和4-(2-氰基-乙烯基)-N-苯基-苯磺酰胺制备标题化合物，MS m/e(％)：430(M-H-，100)。
实施例320
2-呋喃-2-基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙烯腈
将24.1g(0.068mol)1-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-甲基-哌嗪、5.38ml丙烯腈、18.9ml(0.26mol)三乙胺与0.95g(0.001mol)氯化双(三苯膦)钯(II)在380ml二甲基甲酰胺中的混合物在120℃下搅拌72小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥。经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇98/2洗脱，得到15.2g(77％)(E)/(Z)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙烯腈，为淡黄色固体，MS m/e(％)：292(M+H+，100)。
b)2-呋喃-2-基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：439(M+H+，100)。
实施例321
2-(2，4-二氟-苯基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)2，4-二氟-苯甲酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼
将15.3g(0.058mol)2-(苯磺酰基)-乙亚胺酸乙酯盐酸盐的125ml氯仿悬浮液用58.1ml 1N氢氧化钠水溶液处理。加入18ml饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在50℃下，将所得无色油与10.0g(0.058mol)2，4-二氟苯甲酰肼一起在110ml氯仿中搅拌过夜。滤出所得沉淀，干燥。得到8.50g(42％)2，4-二氟-苯甲酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼，为白色固体，MS m/e(％)：354(M+H+，100)。
b)3-苯磺酰甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑
将8.0g(0.023mol)2，4-二氟-苯甲酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼在210℃下加热20分钟。然后将熔融物冷却，溶于30ml热乙醇，在室温下搅拌过夜。滤出所沉淀的晶体，干燥，得到5.35g(71％)3-苯磺酰甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑，为白色固体，MS m/e(％)：336(M+H+，100)。
c)2-(2，4-二氟-苯基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑和(E)/(Z)-3-吡啶-4-基-丙烯腈制备标题化合物，MSm/e(％)：323(M+，100)，303(60)。
实施例322
2-(2，4-二氟-苯基)-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑和(E)/(Z)-3-吡啶-2-基-丙烯腈制备标题化合物，MSm/e(％)：324(M+H+，100)。
实施例323
2-(2-氟-苯基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)2-氟-苯甲酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼
将15.2g(0.058mol)2-(苯磺酰基)-乙亚胺酸乙酯盐酸盐的160ml氯仿悬浮液用57.7ml 1N氢氧化钠水溶液处理。加入80ml饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在50℃下，将所得无色油与9.98g(0.063mol)2-氟苯甲酰肼一起在65ml氯仿中搅拌过夜。滤出所得沉淀，干燥。得到14.6g2-氟-苯甲酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼，为白色固体，MS m/e(％)：336(M+H+，100)。
b)3-苯磺酰甲基-5-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑
将14g(0.042mol)2-氟-苯甲酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼在210℃下加热20分钟。然后将熔融物冷却，溶于40ml热乙醇，在室温下搅拌过夜。滤出所沉淀的晶体，干燥，得到11.4g(86％)3-苯磺酰甲基-5-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑，为米色固体，MS m/e(％)：317(M+，2)，253(68)，176(100)，122(61)。
c)2-(2-氟-苯基)-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑和(E)/(Z)-3-吡啶-4-基-丙烯腈制备标题化合物，MSm/e(％)：306(M+H+，100)。
实施例324
2-(2-氟-苯基)-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑和(E)/(Z)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：336(M+H+，100)。
实施例325
7-(2-乙基-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)-3-(2-乙基-吡啶-4-基)-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：316(M+，100)。
实施例326
7-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)/(Z)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙烯腈制备标题化合物，MSm/e(％)：303(M+H+，100)。
实施例327
7-(5-乙基-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)(E)/(Z)-3-(5-乙基-吡啶-2-基)-丙烯腈
在THF中从5-乙基-2-吡啶甲醛和氯化(氰甲基)三苯鏻/氢化钠得到(E)/(Z)-3-(5-乙基-吡啶-2-基)-丙烯腈，为液体，MS m/e(％)：158(M+，100)。
b)7-(5-乙基-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)/(Z)-3-(5-乙基-吡啶-2-基)-丙烯腈制备标题化合物，MSm/e(％)：317(M+H+，100)。
实施例328
2，7-二吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)/(Z)-3-吡啶-2-基-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：289(M+H+，100)。
实施例329
2-吡啶-2-基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)/(Z)-3-吡啶-3-基-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：288(M+，100)。
实施例330
2-吡啶-3-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)烟酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼
将23.6g(0.089mol)2-(苯磺酰基)-乙亚胺酸乙酯盐酸盐的300ml氯仿悬浮液用98ml 1N氢氧化钠水溶液处理。加入200ml饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在50℃下，将所得无色油与13.5g(0.098mol)烟酰肼一起在500ml二噁烷中搅拌过夜。滤出所得沉淀，干燥。得到15.5g(55％)烟酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼，为白色固体，MS m/e(％)：319(M+H+，100)。
b)3-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
将15.0g(0.047mol)烟酸(1-氨基-2-苯磺酰基-亚乙基)-酰肼在220℃下加热20分钟。然后将熔融物冷却，溶于100ml热乙醇，在室温下搅拌过夜。滤出所沉淀的晶体，干燥，得到13.6g(96％)3-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶，为白色固体，MS m/e(％)：300(M+，8)，236(99)，159(100)，105(43)，77(35)。
c)2-吡啶-3-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)/(Z)-2-吡啶-2-基-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：289(M+H+，100)。
实施例331
7-(5-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈
在THF中从5-氯-吡啶甲醛和氰甲基膦酸二乙酯/氢化钠得到3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈，为白色固体，MS m/e(％)：164(M+，100)，137(17)，113(45)。
b)7-(5-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)/(Z)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：323(M+H+，100)。
实施例332
7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和(E)/(Z)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：323(M+H+，100)。
实施例333
7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将0.10g(0.0003mol)7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺的15ml吗啉溶液在130℃下搅拌4小时。除去胺，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱，得到0.07g(62％)7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，为米色固体，MS m/e(％)：374(M+H+，100)。
实施例334
7-(6-异丙氨基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
在高压釜内，将0.16g(0.00035mol)7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺的80ml异丙胺溶液在150℃下搅拌150小时。除去胺，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱，得到0.05g(29％)7-(6-异丙氨基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，为米色固体，MS m/e(％)：346(M+H+，100)。
实施例335
7-(6-乙氨基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
如前实施例334所述，从7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和乙胺制备标题化合物，MS m/e(％)：331(M+，100)。
实施例336
7-(6-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)E-3-(6-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈
在THF中从6-氯-2-吡啶甲醛和氰甲基膦酸二乙酯/氢化钠得到E-3-(6-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈，为白色固体，MS m/e(％)：164(M+，100)，137(14)，113(75)。
b)7-(6-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和E-3-(6-氯-吡啶-2-基)-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：323(M+H+，100)。
实施例337
7-(6-乙氨基-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
如前实施例334所述，从7-(6-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和乙胺制备标题化合物，MS m/e(％)：331(M+，100)。
实施例338
2-甲硫基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)1-[[1-氨基-2-(苯磺酰基)亚乙基]氨基]-2-甲基-2-硫假脲(thiopseudourea)(或互变体)
将211g(0.80mol)2-(苯磺酰基)-乙亚胺酸乙酯盐酸盐的2l氯仿悬浮液用801ml 1N氢氧化钠水溶液处理。加入350ml饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的油溶于450ml乙醇，将该溶液加入到44.6g(0.82mol)甲醇钠与187g(0.80mol)氨基甲烷亚肼基硫代酸甲酯氢碘酸盐的悬浮液中。在室温下75分钟后，加入4.8l的3/1水/饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂。从1.8l乙醇中重结晶，得到121g(53％)1-[[1-氨基-2-(苯磺酰基)亚乙基]氨基]-2-甲基-2-硫假脲(或互变体)，MS m/e(％)：287(M+H+，100)，270(28)。
b)3-苯磺酰甲基-5-甲硫基-1H-[1，2，4]三唑
将83.0g(0.29mol)1-[[1-氨基-2-(苯磺酰基)亚乙基]氨基]-2-甲基-2-硫假脲在830ml 1N HCl中回流30分钟。冷却后，产物结晶出来。滤出，用水洗涤，在50℃/真空下干燥。收率：67.4g(86％)，白色固体，熔点160-161℃。
c)2-甲硫基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-甲硫基-1H-[1，2，4]三唑和(E)/(Z)-3-吡啶-2-基-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：258(M+H+，100)。
实施例339
2-吡唑-1-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)2-甲亚磺酰基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将8.66g(0.034mol)2-甲硫基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺的850ml二氯甲烷溶液用17.6g(0.067mol)3-苯基-2-(苯磺酰基)氧杂氮丙啶(oxaziridine)的150ml二氯甲烷溶液氧化过夜。经过氧化铝(二氯甲烷/甲醇97∶3)和硅胶(乙酸乙酯/甲醇9∶1)色谱纯化，得到5.2g(57％)2-甲亚磺酰基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，MSm/e(％)：274(M+H+，100)。
b)2-吡唑-1-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将0.50g(0.002mol)2-甲亚磺酰基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺与0.33ml(0.002mol)1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯在作为溶剂的12.5g熔融吡唑中的混合物在120℃下搅拌过夜。蒸馏溶剂，经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇95/5洗脱，得到0.13g(26％)2-吡唑-1-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，为白色固体，MS m/e(％)：278(M+H+，100)。
实施例340
7-吡啶-2-基-2-[1，2，4]三唑-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例339b)的方法，在130℃1，2，4-三唑中从2-甲亚磺酰基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯制备标题化合物，MS m/e(％)：279(M+H+，100)。
实施例341
2-(2-甲基-咪唑-1-基)-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例339b)的方法，在170℃2-甲基咪唑中从2-甲亚磺酰基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯制备标题化合物，MS m/e(％)：292(M+H+，100)。
实施例342
2-苯乙氧基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
在60℃下，将0.06g(0.003mol)钠在50ml 2-苯基乙醇中搅拌过夜。加入0.2g(0.0007mol)2-甲亚磺酰基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，继续在160℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到0.2g(83％)2-苯乙氧基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，MS m/e(％)：332(M+H+，100)。
实施例343
2-吡啶-2-基-7-噻吩-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例92的程序，从7-溴-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和3-噻吩硼酸制备标题化合物，MS m/e(％)：294(M+H+，100)。
实施例344
2-吡唑-1-基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)2-甲硫基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-甲硫基-1H-[1，2，4]三唑和(E)/(Z)-3-吡啶-3-基-丙烯腈制备2-甲硫基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，白色固体，熔点161-163℃。
b)2-甲亚磺酰基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例339a)的方法，从2-甲硫基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和3-苯基-2-(苯磺酰基)氧杂氮丙啶制备2-甲亚磺酰基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，MS m/e(％)：274(M+H+，100)。
c)2-吡唑-1-基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例339b)的方法，在75℃吡唑中从2-甲亚磺酰基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯制备标题化合物，MS m/e(％)：277(M+，100)。
实施例345
8-苯磺酰基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-呋喃-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-甲氧基-2-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：341(M+H+，100)。
实施例346
8-苯磺酰基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从2-(5-苯磺酰甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶和3-甲氧基-2-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：351(M+，92)，286(100)，171(54)。
实施例347
5-氨基-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲腈
按照实施例1的通用方法，从(5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙腈和3-甲氧基-2-丙烯腈制备标题化合物，MS m/e(％)：235(M+，100)，208(10)，104(16)。
实施例348
2-[1-(2，7-二-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基]-苯甲酸
按照实施例27的通用方法，从2，7-二-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺和N-(3-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物，MS m/e(％)：476(M+H+，100)。
实施例349
7-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
a)(E)-与(Z)-3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-丙烯腈
向1.60g(0.036mol)氢化钠(55％，在油中)的70ml四氢呋喃与50ml二甲基甲酰胺悬浮液中加入12.32g(0.036mol)氯化(氰甲基)三苯鏻。在室温下搅拌1小时后，加入6.39g(0.045mol)5-氯-2-吡啶甲醛的25ml四氢呋喃溶液，继续搅拌1天。然后加入100ml水。用乙酸乙酯萃取三次，有机相经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷1/4洗脱，得到4.90g(65％)3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-丙烯腈(E/Z＝2/5)，为黄色油，MS m/e(％)：160(M+，100)，109(34)，90(36)。
b)7-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
按照实施例1的通用方法，从3-苯磺酰甲基-5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑和3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-丙烯腈制备标题化合物，m.p.：227-228℃。
实施例350
7-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将7-溴-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺(50mg，0.17mmol)溶于2ml吗啉，加热至180℃达16小时。蒸发过量吗啉，使残余物在水与二氯甲烷(各10ml)之间分配。无机相用二氯甲烷(10ml)萃取两次，合并有机相，经硫酸钠干燥。蒸发滤液，残余物从二氯甲烷中结晶，得到7-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺(33mg，65％)，为白色固体，m.p.：240-241℃。
实施例351
7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺
将7-溴-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺(15mg，0.05mmol)溶于2ml N-甲基-哌嗪，加热至180℃达16小时。蒸发过量N-甲基-哌嗪，使残余物在水与乙酸乙酯(各10ml)之间分配。无机相用二氯甲烷(10ml)萃取两次，合并有机相，经硫酸钠干燥。蒸发滤液，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯、再用二氯甲烷/甲醇9/1、最后用二氯甲烷/甲醇4/1作为洗脱剂，得到7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺(5.0mg，31％)，为黄色固体，MS：(ISP)m/e332(M+Na+，25％)，310(M+H+，100％)。

Claims (23)

1、通式I化合物R1是含有1至3个选自N、O或S的杂原子且任选被一个或两个取代基取代的5或6元杂芳基，取代基是低级烷基、-(CH2)nOH、卤素或低级烷氧基，其中该杂芳基可任选经由亚烷基或亚链烯基连接在吡唑环上，或者是任选被一个或两个取代基取代的苯基，取代基是低级烷基、羟基-低级烷基、卤素、羟基或低级烷氧基，或者是-O(CH2)n苯基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噻吩基，或者是-S-低级烷基；R2和R4彼此独立地是氢、氰基或-S(O)2-苯基；R3是氢、卤素，或者是含有1至3个选自N、O或S的杂原子且任选被一个或两个取代基取代的5或6元杂芳基，取代基是低级烷基、-(CH2)n-芳基、羟基、卤素、低级烷氧基、吗啉基、氨基、低级烷基氨基或-C(O)NR’2，其中R’是低级烷基或氢，或者是任选被一个或两个取代基取代的苯基，取代基是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、二-低级烷基氨基、CF3、-OCF3、-NHC(O)低级烷基、氰基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-S-低级烷基、-S(O)2NH-苯基、-S(O)2-甲基哌嗪基，或者是-NR’R”，其中R’和R”彼此独立地是氢、苯基环任选被卤素或低级烷氧基取代的-(CH2)n苯基、-CH(低级烷基)-苯基、二氢茚-1-基、1，2，3，4-四氢萘基或环烷基，或者是苯基环任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的-O-苯基、-O-
四氢萘基或-O-CH2-6-甲基吡啶-2-基，或者是
-苯并[1，3]二氧杂环戊基、-1H-吲哚-5-基、萘基、苯并呋喃-2-基、
1，3，4，9-四氢-b-咔啉-2-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-4-基甲基
或吗啉基；R5是-NR2，其中R可以相同或不同且是氢、低级烷基、苯基、苄基、
-CO-低级烷基、-CO-低级烷氧基、-低级链烯基、-CO(CH2)n-苯基
或-COO(CH2)n-苯基，其中苯基环任选被CF3、低级烷氧基、卤素
或低级烷基取代，-CO(CH2)3-NHCO-低级烷氧基、-(CH2)n-苯基，
其中苯基环任选被低级烷氧基、CF3或卤素取代，或者是
4，5-二氢-1H-咪唑-2-基苯甲酸、1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基苯甲酸或
4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂-2-基苯甲酸；n是0-4；及其可药用盐。
2、式I化合物，其中R1是呋喃-2-基、低级链烯基-呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、噻吩-2-基、
噻唑-2-基、吡咯-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、四氢呋喃-2-基、1H-
吲哚-3-基或苯基，
任选被一个或两个取代基取代，取代基是低级烷基、羟基-低级烷
基、卤素、羟基或低级烷氧基；R2和R4彼此独立地是氢或氰基；R3是氢、卤素、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基，任选被低级烷基、
卤素或氧基取代，
或苯基，任选被卤素或CF3取代；R5是-NR2，其中R可以相同或不同且是氢、低级烷基、苯基、苄基、
-CO-低级烷基、-CO-低级烷氧基、-低级链烯基、-CO(CH2)n-苯基
或-COO(CH2)n-苯基，其中苯基环任选被CF3、低级烷氧基、卤素
或低级烷基取代，-CO(CH2)3-NHCO-低级烷氧基、-(CH2)n-苯基，
其中苯基环任选被低级烷氧基、CF3或卤素取代，或-(CH2)n-异吲
哚-1，3-二酮；R是氢、低级烷基、苯基或苄基；和n是0-4；及其可药用盐。
3、根据权利要求1的化合物，其中R5是未取代的氨基。
4、根据权利要求3的化合物，其中R1是呋喃基。
5、根据权利要求4的化合物，它是2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，5-二氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(4-氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-乙基-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(2-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(2-异丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(4-氟-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，5-氨基-2-呋喃-2-基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈，7-(3-氨基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，4-二氯-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-氟-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，1-[3-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-苯基]-乙酮，7-(2-氟-苯基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-间-甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(4-甲硫基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-噻吩-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N-[3-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-苯基]-乙酰胺，2-呋喃-2-基-7-(1H-吲哚-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N-[4-(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-2-甲基-苯基]乙酰胺，2-呋喃-2-基-7-哌啶-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-呋喃-2-基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N7-(2-氯-苄基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5，7-二胺，2-呋喃-2-基-N7-(2-甲氧基-苄基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5，7-二胺，2-呋喃-2-基-N7-(1-苯基-乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5，7-二胺，7-(5-丁基-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-氟-吡啶-4-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(5-氯-吡啶-2-基)-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，或2-呋喃-2-基-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
6、根据权利要求3的化合物，其中R1是甲基取代的呋喃基。
7、根据权利要求6的化合物，它是7-(4-氯-苯基)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-甲氧基-苯基)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，N-{3-[5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙酰胺，或N-{4-[5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙酰胺。
8、根据权利要求3的化合物，其中R1是吡啶-2-基。
9、根据权利要求8的化合物，它是7-(4-氟-苯基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(3-氨基-苯基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-乙基-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(5-乙基-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2，7-二-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，7-(5-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，或7-(6-氯-吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
10、根据权利要求3的化合物，其中R1是5，6-二氢-呋喃-2-基。
11、根据权利要求10的化合物，它是7-(3，4-二氯-苯基)-2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5基胺，2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-7-(3-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-7-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-7-间-甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺，或2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-7-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
12、根据权利要求3的化合物，其中R1是吡唑-1-基。
13、根据权利要求12的化合物，它是2-吡唑-1-基-7-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺。
14、根据权利要求1的化合物，其中R5是取代的氨基。
15、根据权利要求14的化合物，其中R1是苯基。
16、根据权利要求15的化合物，它是丁-3-烯基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-氨基甲酸乙酯，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺，2-(2-氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，2-(2，4-二氯-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(2-三氟甲基苯基)-乙酰胺，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺，3-苯基-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-丙酰胺，N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-邻-甲苯基-乙酰胺，2-(2-溴-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，2-(2-碘-苯基)-N-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺，3-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基甲酰基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯，2-(2-氯-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-(4-三氟甲基-苄基)-胺，(3-苯基-丙基)-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺，或二乙基-(2-苯基-7-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-胺。
17、一种药物，含有一种或多种如权利要求1-16中任意一项所要求保护的化合物和药学上可接受的赋形剂。
18、根据权利要求17的药物，用于治疗与腺苷受体有关的疾病。
19、一种制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包含
a)使式II化合物与式III化合物反应，得到式I-1化合物
Figure A0081250100083
其中R1-R4具有权利要求1给出的含义，或者
b)用R取代式I-1中氨基的一个或两个氢原子，R是低级烷基、苯基、苄基、-CO-低级烷基、-CO-低级烷氧基、-低级链烯基、-CO(CH2)n-苯基或-COO(CH2)n-苯基，其中苯基环任选被CF3、低级烷氧基、卤素或低级烷基取代，-CO(CH2)3-NHCO-低级烷氧基、-(CH2)n-苯基，其中苯基环任选被低级烷氧基、CF3或卤素取代，或者
c)使式IV化合物
Figure A0081250100084
与式V化合物反应，
                R3B(OH)2          V得到式I-1化合物，其中R1-R4具有权利要求1给出的含义，或者
d)在上文给出的定义内改性一个或多个取代基R1-R5，并且如果需要的话，使所得化合物转化为可药用酸加成盐。
20、根据权利要求1-16中任意一项的化合物，用如权利要求18所要求保护的方法或其等价方法制备的。
21、根据权利要求1-16中任意一项的化合物的用途，用于治疗与腺苷受体有关的疾病或者用于制备相应的药物。
22、根据权利要求1-16中任意一项的化合物的用途，用于制备治疗与腺苷A2A受体有关的疾病的相应药物。
23、如上所述的发明。
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