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CN1379761A - 稠合二氢吲哚衍生物及其作为5ht特别是5ht2c受体配体的用途 - Google Patents

稠合二氢吲哚衍生物及其作为5ht特别是5ht2c受体配体的用途 Download PDF

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Abstract

式(I)化学化合物及其药学上可接受的盐、加成化合物和前药,其中R1和R2独立选自氢和烷基;R3为烷基;R4和R5选自氢和烷基;R6和R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基、腈、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基;且A为任选包含一或多个杂原子的5－或6－元环,其中环A的原子,除环A稠合的苯环的不饱和碳原子以外,为饱和或不饱和的;和它们特别是作为5HT受体尤其是5HT2C受体激动剂或拮抗剂的治疗用途,例如在治疗中枢神经系统疾病、中枢神经系统损伤、心血管疾病、胃肠疾病、尿崩和睡眠呼吸暂停,并特别用于治疗肥胖症。

Description

稠合二氢吲哚衍生物及其作为5HT特别是5HT2C受体配体的用途
本发明涉及二氢吲哚衍生物，涉及用于它们的制备的方法和中间体，涉及包含它们的药用组合物和涉及它们的医学用途。本发明的活性化合物用于治疗肥胖症和其它疾病。
人们已认识到肥胖症是受环境因素影响的疾病过程，其中传统的节食和锻炼减轻体重的方法需要补充治疗产品(S.Parker，“肥胖症：趋势和治疗(Obesity：Trends and Treatments)”，Scrip Reports，PJBPublications Ltd，1996)。
通常在他们的体重指数(BMI)基础上，测定某些人是否应归为过重或肥胖类，该指数通过用体重(kg)除以高度的平方(m2)来计算。因此，BMI单位为kg/m2且计算与每10岁最小死亡率有关的BMI范围是可能的。过重定义为BMI在25-30kg/m2范围内，而肥胖定义为BMI大于30kg/m2。关于该定义存在问题，因为它未考虑肌肉与脂肪(脂肪组织)有关的体重比例。考虑到这一点，也可以在身体脂肪含量的基础上定义肥胖症：在男性和女性患者中脂肪含量分别大于25％和30％。
随着BMI增加，存在来自多种原因的死亡的增加风险，这些原因独立于其它的风险因素。伴随肥胖最常见的疾病为心血管疾病(特别是高血压)、糖尿病(加重糖尿病发展的肥胖症)、胆囊疾病(特别是癌症)和生殖性疾病。研究显示，即使体重的适度减轻也能够相应地显著减少冠心病发生的风险。
作为抗肥胖药物上市的化合物包括Orlistat(Reductil)和西布曲明。Orlistat(一种脂酶抑制剂)直接抑制脂肪吸收且有产生不愉快的(即使相对无害)副作用的高发生率的倾向，例如腹泻。在一些患者中，西布曲明(一种混合5-HT/去甲肾上腺素重摄取抑制剂)可使血压升高和心率加快。据报道经过长时间(大于6个月)使用，5-羟色胺释放剂/重摄取抑制剂芬氟拉明(Pondimin)和右旋芬氟拉明(ReduxTM)减少食物摄取和体重减轻。然而，在与它们的使用有关的心辨膜异常的初步证据报道后这两种产品均被撤出。因此需要开发更安全的抗肥胖药物。
非选择性5-HT2C受体激动剂/部分激动剂间-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)已显示减少大鼠的食物摄取(G.A.Kennett和G.Curzon，Psychopharmacol.，1988，98，93-100；G.A.Kennett，C.T.Dourish和G.Curzon，Eur.J.Pharmacol.，1987，141，429-453)且加速行为安全性序列(behavioural satiety sequence)的表征(S.J.Kitchener和C.T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。在正常人志愿者和肥胖症患者中用mCPP研究的最新发现也显示出减少食物的摄取。因此，在14天的亚慢性治疗期间，单次注射mCPP减少女性志愿者的食物摄取(A.E.S.Walsh等，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)且减少肥胖症男性和女性患者的食欲和体重(P.A.Sargeant等，Psychopharmacol.，1997，113，309-312)。在5-HT2C受体剔除突变小鼠中不存在mCPP的厌食作用(L.H.Tecott，Nature，1995，374，542-546)且在大鼠中被5-HT2C受体拮抗剂SB-242084所拮抗(G.A.Kennett等，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此，似乎mCPP通过对5-HT2C受体的激动作用来减少食物摄取。
提荐作为5-HT2C受体激动剂用于治疗肥胖症的其它的化合物包括在EP-A-0655440中公开的取代的1-氨基乙基吲哚。CA-2132887和CA-2153937公开了结合于5-HT2C受体的三环1-氨基乙基吡咯衍生物和三环1-氨基乙基吡唑衍生物且可用于治疗肥胖症。WO-A-98/30548公开了作为5HT2C激动剂用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病和食欲调节紊乱的氨基烷基吲唑化合物。WO 9517405公开用作褪黑激素受体配体的二氢吲哚的制备方法。
本发明一个目的是提供选择性的、直接作用的5HT2受体配体，用于治疗且特别是用作抗肥胖的药。本发明另一个目的是提供对5-HT2B和/或5-HT2C受体具有选择性的直接作用的配体，用于治疗且特别是用作抗肥胖药。本发明的另一个目的是提供选择性的、直接作用的5-HT2C受体配体，优选为5-HT2C受体激动剂，用于治疗且特别是用作抗肥胖药。
本发明提供式(I)的化学化合物及其药学上可接受的盐、加成化合物和前药，
Figure A0081151600071
其中：R1和R2独立选自氢和烷基；R3为烷基；R4和R5选自氢和烷基；R6和R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基(sulfoxyl)、烷基磺酰基、硝基、腈、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基；和A为任选包含一或多个杂原子的5-或6-元环，其中环A的原子，除环A稠合的苯环的不饱和碳原子以外，为饱和或不饱和的。
如在此使用的术语“烷基”意指分支或未分支、环或无环、饱和或不饱和(例如链烯基或炔基)的烃基。当为环时，烷基优选为C3-C12，更优选为C5-C10。当为无环时，烷基优选为C1-C10，更优选为C1-C6，更优选为甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)或戊基(包括正戊基和异戊基)，更优选为甲基。因此，应该理解，如在此使用的术语“烷基”包括烷基(分支或未分支)、链烯基(分支或未分支)、炔基(分支或未分支)、环烷基、环烯基和环炔基。
如在此使用的术语“低级烷基”意指分支或未分支、环或无环、饱和或不饱和(例如链烯基或炔基)的烃基，其中环状低级烷基为C5、C6或C7，且其中无环低级烷基为甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)，更优选为甲基。
如在此使用的术语“芳基”意指芳族基团，例如苯基或萘基，或包含一或多个杂原子的杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基或嘧啶基。
如在此使用的术语“烷氧基”意指烷基-O-。如在此使用的术语“芳氧基”意指芳基-O-。
如在此使用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘基，优选为氟或氯基。
如在此使用的术语“前药”意指式(I)化合物的任何药学上可接受的前药，其在体内代谢为式(I)化合物。
如在此使用的术语“药学上可接受的盐”意指式(I)化合物的任何药学上可接受的盐。从药学上可接受的非毒性的酸和碱，包括无机和有机酸和碱可制备盐。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、二氯乙酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸，且特别是富马酸。可接受的碱盐包括碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如钙、镁)和铝盐。
如在此使用的术语“加合化合物”意指式(I)化合物的任何药学上可接受的加合化合物。加合化合物包括未改变式(I)化合物与一或多种其它的分子之间接头的价数而形成的那些化合物，特别是溶剂合物、水合物和包合复合物(inclusion complexes)(例如环糊精复合物)。
如在此使用的术语“A为5-或6-元环”指的是包含总数为5或6个环原子的环，即在A稠合的苯环的不饱和位置上包括碳原子。
当R1至R7中的任何一个为如在以上式(I)中定义的烷基或包含烷基的基团(例如烷氧基、烷基氨基或例如烷硫基)时，那么烷基或包含烷基的烷基基团可为取代或未取代的。当R6或R7为如在以上式(I)中定义的芳基或包含芳基的基团(例如芳氧基)时，那么所述芳基或包含芳基的芳基基团可为取代或未取代的。环A可为取代或未取代的。当R1至R7中任何一个或A被取代时，一般存在1-3个取代基，优选存在1个取代基。取代基可包括：含碳基团例如
          烷基
          芳基        (例如取代和未取代的苯基)
          芳基烷基    (例如取代和未取代的苄基)卤素原子和含卤素基团例如
          卤代烷基    (例如三氟甲基)
          卤代芳基    (例如氯代苯基)含氧基团例如
          醇          (例如羟基、羟基烷基、羟基芳基、
                      (芳基)(羟基)烷基)
          醚          (例如烷氧基、芳氧基、烷氧基烷
                      基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、
                      芳氧基芳基)
          醛          (例如甲醛)，
          酮          (例如烷基羰基、芳基羰基、烷基
                        羰基烷基、烷基羰基芳基、芳基
                        羰基烷基、芳基羰基芳基、芳基
                        烷基羰基、芳基烷基羰基烷基、
                        芳基烷基羰基芳基)
          酸            (例如羧基、羧基烷基、羧基芳
                        基)，
          酸衍生物例
          如酯
                        (例如烷氧基羰基、芳氧基羰基、
                        烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷
                        基、烷氧基羰基芳基、芳氧基羰
                        基芳基、烷基羰氧基、烷基羰氧
                        基烷基)，
                        酰胺
                        (例如氨基羰基、一-或二-烷基氨
                        基羰基、氨基羰基烷基、一-或二
                        -烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰
                        基或芳基烷基氨基羰基、烷基羰
                        基氨基、芳基羰基氨基或芳基烷
                        基羰基氨基)，
                        氨基甲酸酯
                        (例如烷氧基羰基氨基、芳氧基羰
                        基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、
                        氨基羰氧基、一-或二-烷基氨基
                        羰氧基、芳基氨基羰氧基或芳基
                        烷基氨基羰氧基)
                        和脲
                        (例如一-或二-烷基氨基羰基氨
                      基、芳基氨基羰基氨基或芳基烷
                      基氨基羰基氨基)含氮基团例如
          胺          (例如氨基、单-或二烷基氨基、
                      芳基氨基、氨基烷基或单-或二烷
                      基氨基烷基)，
          叠氮化物
          腈          (例如氰基、氰基烷基)，
          硝基含硫基团例如
          硫醇、硫醚、亚砜和砜
                      (例如烷硫基、烷基亚硫酰基、烷
                      基磺酰基、烷基硫代烷基、烷基
                      亚硫酰基烷基、烷基磺酰基烷基、
                      芳硫基、芳基亚硫酰基、芳基磺
                      酰基、芳基硫代烷基、芳基亚硫
                      酰基烷基、芳基磺酰基烷基)和含有一或多个，优选一个杂原子的杂环基，
                      (例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、
                      咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻
                      唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二
                      唑基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、
                      吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、
                      咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃
                      基、吡喃基、吡喃酮基(pyronyl)、
                      吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶
                      基、六氢氮杂基、哌嗪基、吗
                      啉基、硫萘基、苯并呋喃基、异
                      苯并呋喃基、吲哚基、氧吲哚基、
                      异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、
                      7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香
                      豆素基、异香豆素基、喹啉基、
                      异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹
                      唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁
                      嗪基、喹喔啉基、苯并吡喃基、
                      苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡
                      喃基、2，3-二氮杂萘基和咔啉基)。
在式(I)化合物中，R1和R2优选独立选自氢和低级烷基(优选为无环低级烷基且更优选为甲基)，且优选选自氢。其中R1和R2选自烷基，优选所述烷基为未取代的。
式(I)化合物优选选自其中R1与R2相同的化合物。优选R1与R2两者均为氢。
式(I)化合物选自其中R3为烷基，优选低级烷基，更优选为无环低级烷基且最优选为甲基的化合物。
R4与R5独立选自氢和烷基(包括环烷基)、卤代烷基(例如三氟甲基)和芳基烷基)。R4与R5优选独立选自氢和低级烷基，更优选选自氢和无环低级烷基，且最优选为氢。
R6与R7优选独立选自氢、卤素、羟基、烷基(包括环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)和芳基烷基)、芳基、烷氧基(包括芳基烷氧基)、芳氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基和烷基磺酰基。R6与R7优选独立选自氢和烷基，更优选选自氢和低级烷基，更优选选自氢和无环低级烷基，且优选选自氢。
应该理解，环A可为部分不饱和环(包括部分不饱和杂环)或芳环(包括杂芳环)。如以上指明的那样，环A可为取代或未取代的。当取代时，所述取代基可存在于环的碳原子上，或当该环包含一或多个杂原子且当杂原子的价允许取代时，所述取代基可存在于环的杂原子上。
如在此指明的那样，术语“部分不饱和环”指的是包含不饱和环原子和一或多个双键但不是芳族的环，例如环戊烯基或环己烯基环。因此，应该理解，部分不饱和环A可包含一个双键，即环A稠合的苯环的不饱和碳原子之间的双键，在此情况下，环A的原子，而非环A稠合的苯环的不饱和位置的碳原子，是饱和的。或者，部分不饱和环A可包含另外一个双键，条件是这个另外的双键不使环A为芳族的。
当A包含一或多个杂原子时，优选杂原子选自N、O和S。在一个实施方案中，杂原子选自O和S。当A包含一或多个杂原子时，A优选包含一或两个杂原子且优选仅含一个杂原子。
在一个实施方案中，当A包含杂原子时，那么A为部分不饱和的。在另一个实施方案中，当A为芳族时，那么A不包含杂原子。
A优选为部分不饱和的。
优选A为5-元环，特别是5-元部分不饱和环。
优选A为部分不饱和的，优选其中环A的原子，而非环A稠合的苯环的不饱和碳原子，是饱和的。
在一个实施方案中，式化合物选自这样的化合物，其中A为5-元部分不饱和碳环或5-元杂环(优选部分不饱和的)，且优选选自这样的化合物，其中A为5-元部分不饱和杂环(优选其中环的杂原子为O或S，特别是O)。
在另一个实施方案中，式(I)化合物选自这样的化合物，其中A选自环己烯基、环戊烯基、苯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、2，3-二氢-1，4-二氧芑基和四氢吡啶基(包括N-乙酰基四氢吡啶基)。
本发明化合物可包含一或多个不对称碳原子，以便化合物能够以不同的立体异构形式存在。例如化合物能够为外消旋体或旋光性的形式。通过拆分外消旋体或通过不对称合成能够得到光学活性形式。在本发明一个优选实施方案中，在R3和NR1R2结合的碳原子上的优选立体化学为(S)。
在本发明一个实施方案中，化合物优选选自：(S)-1-(苯并[g]二氢吲哚-1-基)-2-丙胺，(R)-1-(苯并[g]二氢吲哚-1-基)-2-丙胺，(S)-1-(2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺，(S)-1-(2，3，7，8-四氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺，(S)-1-(2，3，7，8-四氢噻吩并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺，(S)-1-(2，3，7，8-四氢-9H-1，4-二氧芑并(dioxino)[2，3-g]吲哚-9-基)-2-丙胺，(S)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢-1H-苯并[g]吲哚-1-基)-2-丙胺，(S)-1-[1-(1，2，3，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]吲哚基)]-2-丙胺，[2S，3’(R或S)]-1-(3-乙基-2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺，[2S，3’(S或R)]-1-(3-乙基-2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺和(S)-2-[6-(乙酰基)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢-吡咯并[2，3-f]喹啉基)]-2-丙胺。
在本发明优选实施方案中，化合物选自(S)-1-(苯并[g]二氢吲哚-1-基)-2-丙胺，(S)-1-(2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺，(S)-1-(2，3，7，8-四氢噻吩并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺，(S)-1-(2，3，7，8-四氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺，(S)-1-[1-(1，2，3，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]吲哚基)]-2-丙胺，[2S，3(R或S)]-1-(3-乙基-2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺和[2S，3(S或R)]-1-(3-乙基-2，3，7，8-四氢呋喃并[2， 3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺且更优选选自(S)-1-(2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺和(S)-1-[1-(1，2，3，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]吲哚基)]-2-丙胺。
根据本发明的另一方面，提供用于治疗的式(I)化合物。
式(I)化合物可用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2受体功能有关的疾病。化合物可作为受体激动剂或拮抗剂起作用，优选作为受体激动剂。化合物可优选用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2B和/或5-HT2C受体功能有关的疾病。化合物可优选用于治疗(包括预防性治疗)这样的疾病，即其中需要5-HT2C受体活性的疾病，优选用于治疗需要5-HT2C受体激动的疾病。
式(I)化合物可用于治疗或预防中枢神经疾病，例如抑郁、非典型性抑郁、双相精神障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、社会恐怖症或恐慌病、睡眠紊乱、性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头部疼痛或其它疼痛有关的疾病、升高的颅内压、癫痫、人格障碍、与年龄有关的行为异常、与痴呆有关的行为异常、器质性精神障碍、儿童精神异常、攻击(aggressivity)、与年龄有关的记忆障碍、慢性疲劳综合征、药物和酒精滥用、肥胖症、食欲过盛、神经性食欲缺乏或经前期紧张；中枢神经系统损伤例如由创伤、中风、神经变性疾病或毒性所致的中枢神经系统损伤或感染性CNS疾病例如脑炎或脑膜炎；心血管疾病例如血栓形成；胃肠疾病例如胃肠动力机能紊乱、尿崩症和睡眠呼吸暂停。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物在制备用于治疗(包括预防)上述疾病的药物中的用途。在一个优选实施方案中，提供式(I)化合物在制备用于治疗(包括预防)肥胖症的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供治疗选自上述疾病的方法，方法包括给予需要这样治疗的患者有效剂量的式(I)化合物。在一个优选实施方案中，提供治疗(包括预防)肥胖症的方法。
根据本发明的另一方面，提供包含与药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(I)化合物的药用组合物和制备这样的组合物的方法，方法包括使式(I)化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合。
根据本发明的另一方面，提供制备式(I)化合物的方法，例如在下文反应流程I中描述的方法。R1至R7如先前那样定义。
在溶剂例如二甲基亚砜中，在强碱例如氢氧化钾存在下，通过吲哚(II)与合适的磺酸氨基甲酰乙酯反应，可形成N-烷基吲哚(III)。当需要时，在酸催化剂存在下，通过与酰化剂例如乙酸酐反应随后用还原剂如二硼烷在溶剂例如THF中处理，从N-烷基吲哚(III)可得到N-烷基吲哚(IV)。在溶剂例如乙酸或二氯甲烷中，通过用还原剂如氰基硼氢化钠或四丁基硼氢化铵还原N-烷基吲哚(IV)，可得到二氢吲哚(V)。通过二氢吲哚(V)与适于显示保护的氨基官能团的试剂反应，可得到二氢吲哚(I)(R1＝R2＝H)。反应流程1
Figure A0081151600161
通过标准方法例如在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、甲酸或氰基硼氢化钠存在下，用合适的醛或酮还原性烷基化，从式(I)化合物(R1＝R2＝H)可制备式(I)化合物(R1和/或R2＝烷基)。
如果以在此提及的任何其它方法方法，R1至R7中的任何取代基不是需要的基团，通过已知方法可将该取代基转化为所需的取代基。取代基R1至R7也需要保护以对抗反应进行的条件。在这样的情况下，反应完成后可除去保护基团。
可进行以上描述的方法，得到以游离碱或酸加成盐形式存在的本发明化合物。如果得到作为酸加成盐的本发明化合物，通过使酸加成盐的溶液碱化，能够得到游离碱。相反，如果该方法的产物是游离碱，按照从碱性化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解于适宜的有机溶剂中且用酸处理该溶液，可得到酸加成盐。
使用一或多种药学上可接受的载体，以常规方法可配制本发明的组合物。因此，本发明的活性化合物可配制用于口服、颊、鼻内、非肠道(例如，静脉、肌内或皮下)、经皮或直肠给药或以适于经吸入或吹入给药的形式存在。
为口服给药，药用组合物可采用例如片剂或胶囊剂的形式，其通过常规方法用药学上可接受的赋形剂例如粘合剂(例如预凝胶玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)制备。通过本领域熟知的方法，可将片剂包衣。用于口服给药的液体制剂可采用例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或它们可作为临用前用水或其它适宜的溶媒配制成的干燥产品存在。通过常规方法用药学上可接受的添加剂例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用油)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水溶媒(例如杏仁油、油酯或乙醇)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，可制备这样的液体制剂。
为颊下给药，组合物可采用以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
本发明活性化合物可配制用于经注射的非肠道给药，包括使用常规插管法技术或输注。注射制剂可以单位剂型例如以加入防腐剂的安瓿或以多剂量容器存在。组合物可采用这样的形式，例如在油或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂，且可包含配方剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
或者，活性成分可以临用前用适宜的溶媒例如灭菌无热原水重新构成的粉末形式存在。
本发明的活性化合物也可配制成直肠组合物，例如包含常规栓剂基质如可可脂或其它的甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。
为鼻内给药或经吸入给药，本发明的活性化合物可方便地通过患者挤捏或抽吸的泵喷雾容器的溶液剂或混悬剂的形式传递或作为来自加压容器或喷雾器的气溶胶喷雾包装规格，伴随使用适宜的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。在加压气溶胶情况下，通过提供传递计算量的阀可确定剂量单位。加压容器或喷雾器可包含活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入或吹入的胶囊剂和药筒(例如从明胶制备)可配制为包含本发明化合物的粉末混合物和适宜的粉末基质例如乳糖或淀粉。
口服、非肠道或经颊膜给予普通成人用于治疗与上述疾病(例如，肥胖症)的本发明活性化合物的推荐剂量为每单位剂量0.1-500mg活性成分，它能够例如每天1-4次给药。
现在参照以下实施例详细描述本发明。应该理解，借助实施例仅仅是为描述本发明，可在不背离本发明的范围的情况下进行细节的修改。实验试验方法1.5-羟色胺受体的结合
通过标准方法，体外测定式(I)化合物对5-羟色胺受体的结合。按照在下文给出的试验研究制备液。
方法(a)：为结合于5-HT2C受体，使用[3H]-5-HT放射标记的5-HT2C受体。按照D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman，European J.Pharmacol.，1985，118，13-23的方法，测定化合物对CHO细胞系中5-HT2C受体的亲和力。
方法(b)：为结合于5-HT2B受体，使用[3H]-5-HT放射标记的5-HT2B受体。按照K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，FEBS Lett.，1994，342，85-90的方法，测定化合物对CHO细胞系中人5-HT2B受体的亲和力。
方法(c)：为结合于5-HT2A受体，使用[125I]-DOI放射标记的5-HT2A受体。按照D.J.McKenna和S.J.Peroutka，J.Neurosci.，1989，9/10，3482-90的方法，测定化合物对CHO细胞系中5-HT2A受体的亲和力。
如此测定的式(I)化合物的活性示于表1中。表1
化合物          Ki(2C)       Ki(2B)      Ki(2A)
  1             107           39             173
  6             70            218            2232.功能活性
用以下方法，使用荧光图象板读数计(FLIPR)，测定式(I)化合物的功能活性。
试验前一天，对表达h5-HT2C或h5-HT2A受体的CHO细胞计数且铺展到标准96孔微滴板上，得到融合成片的单细胞层。第二天，通过在95％湿度下，在CO2孵育器中，于37℃下用含有溶于DMSO的pluronic酸和Fluo 3-AM的无血清培养维持培养基孵育大约90分钟，用钙敏感染料Fluo 3-AM使细胞染色。使用自动细胞洗涤器，通过用包含20mM HEPES和2.5mM的4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸(probenecid)(试验缓冲液)的Hank氏平衡盐溶液洗涤，除去未结合的染料，留下100μl/孔的总体积。
在荧光测量期间，在70μl/秒的速率下，将药物(溶于50μl试验缓冲液)加入到FLIPR 96孔板的每孔中。以1秒间隔记录测量值且测量最大荧光信号(加入药物后大约10-15秒)并与表示为百分比应答(相对效力)的10μM 5-HT(定义为100％)产生的应答相比较。使用Graphpad Prism(Graph Software Inc.)绘制剂量应答曲线。
如此测定的式(I)化合物的活性显示在表2中。
表2
化合物         h5-HT2A                h5-HT2C
        EC50(nM) 相对效率(％)  EC50(nM) 相对效率(％)
  1       1374      51            158       79
  2       ＞10000   -             1720      44
  3       138       81            6         94
  4       505       66            47        89
  5       48        77            0.4       86
  6       312       71            47        90
  7       1835      14            440       68
  8       10000     0             217       69
  9       1143      22            50        74
  10      403       15            51        67合成实施例实施例1：(S)-1-(苯并[g]二氢吲哚-1-基)-2-丙胺半富马酸盐(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-苯并[g]吲哚
将苯并[g]吲哚(1.5g，10mmol)(Bartoli等，Tetrahedron Lett.，1989，30(16)，2129-32)分批加入到搅拌着的氢氧化钾粉末(85％，4.8g，72mmol)在二甲基亚砜(50mL)中的悬浮液中。把混合物温热至35℃并搅拌30分钟。用2小时加入甲磺酸(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酯(11.4g，45mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的溶液。搅拌混合物20小时且在水(100mL)和乙醚(3×50mL)之间分配。用盐水(2x)洗涤合并的有机提取液，干燥(硫酸镁)、真空浓缩且经柱层析[SiO2；庚烷-乙酸乙酯(3∶1)]纯化，得到为白色固体的产物(0.7g，12％)：IRν最大(Nujol)/cm-11686，1529，1366，1176，1058，804和685；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.19(3H，d，J 5.5Hz)，1.54(9H，s)，3.96-4.05(1H，m)，4.36-4.51(2H，m)，4.91(1H，brs)，6.59(1H，t，J 3Hz)，7.04(1H，d，J 3Hz)，7.39(1H，d，J 8Hz)，7.48(1H，d，J 8Hz)，7.55(1H，t，J 7Hz)7.66(1H，d，J 8.5Hz)，7.92(1H，d，J 8.5Hz)和8.51(1H，brs)。(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-苯并[g]二氢吲哚
向搅拌着的(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-苯并[g]吲哚(0.49g，1.5mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中分批加入氰基硼氢化钠(95％，0.30g，4.5mmol)。搅拌混合物16小时且在乙醚(40mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)之间分配。用盐水(2x)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，真空浓缩且经柱层析[SiO2；庚烷-乙酸乙酯(6∶1)]纯化，得到为浅黄色固体的产物(0.24g，49％)：IR ν最大(Nujol)/cm-1 1689，1528，1362，1298，1051和790；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.39(3H，d，J 6.5Hz)，1.45(9H，s)，3.11-3.28(2H，m)，3.32-3.42(2H，m)，3.62-3.69(2H，m)，3.98-4.08(1H，m)，4.78(1H，brs)，7.30-7.38(1H，m)，7.33-7.41(3H，m)，7.72-7.81(1H，m)和7.98-8.01(1H，m)。(S)-1-(苯并[g]二氢吲哚-1-基)-2-丙胺半富马酸盐
向搅拌着的(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-苯并[g]二氢吲哚(0.23g，0.7mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中滴加三氟乙酸(2mL)。搅拌混合物1小时且在氢氧化钠水溶液(2M，20mL)和二氯甲烷(3×20mL)之间分配。用盐水(2x)洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到浅黄色的油。把油溶于2-丙醇(5mL)中且将溶液加热至沸，然后加入富马酸(0.08g，0.7mmol)。将混合物冷却至0℃且过滤。真空干燥滤饼，得到为白色固体的产物(0.13g，65％)：mp.205-207℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.23(3H，d，J 6.5Hz)，3.01-3.69(7H，m)，6.39(1H，s)，7.31-7.40(4H，m)，7.83(1H，m)和8.06(1H，m)。实施例2：(R)-1-(苯并[g]二氢吲哚-1-基)-2-丙胺半-富马酸盐(R)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-苯并[g]吲哚
按照在实施例1中描述的方法，使用苯并[g]吲哚和(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙烷甲磺酸盐制备(R)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-苯并[g]吲哚，得到为浅黄色固体的产物(0.69g，35％)：IR ν最大(Nujol)/cm-1 1686，1529，1467，1176，1058，804和722；NMR δH(400MHz，CDCl3)1.15(3H，d，J 7Hz)，1.41(9H，s)，4.16-4.28(1H，m)，4.38-4.49(2H，m)，4.91(1H，brs)，6.59(1H，d，J 3Hz)，7.04(1H，d，J 3Hz)，7.40(1H，t，J 7Hz)，7.49(1H，d，J 8.5Hz)，7.55(1H，t，J 7Hz)，7.68(1H，d，J 9Hz)，7.91(1H，d，J 8Hz)和8.50(1H，brs)。(R)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-苯并[g]二氢吲哚
按照在实施例1中描述的方法，从(R)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-苯并[g]吲哚制备(R)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-苯并[g]吲哚，得到为浅黄色固体的产物(0.14g，28％)：IR V最大(Nujol)/cm-11689，1528，1362，1298，1169，1051和789；NMR δH(400MHz，CDCl3)1.34(3H，d，J 7.5Hz)，1.41(9H，s)，3.07-3.23(2H，m)，3.27-3.35(2H，m)，3.56-3.62(2H，m)，3.95-4.03(1H，m)，4.72(1H，brs)，7.21-7.24(1H，m)，7.28-7.35(3H，m)，7.72(1H，d，J 7.5Hz)和7.93(1H，d，J 7.5Hz)。(R)-1-(6-(苯并[g]二氢吲哚-1-基)-2-丙胺半-富马酸盐
按照在实施例1中描述的方法，使用(R)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-苯并[g]二氢吲哚制备(R)-1-(6-(苯并[g]二氢吲哚-1-基)-2-丙胺半-富马酸盐，得到为白色固体的产物(0.12g，95％)：mp.205-207℃；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.24(3H，d，J 6.5Hz)，3.01-3.69(7H，m)，6.39(1H，s)，7.31-7.40(4H，m)，7.83(1H，m)和8.06(1H，m)。实施例3：(S)-1-(2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺富马酸盐
Figure A0081151600231
2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-甲醛和2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲醛
在-5℃、Ar下，用15分钟向搅拌着的2，3-二氢苯并[b]呋喃(9.4mL，83.4mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中滴加氯化钛(IV)(18mL，167.0mmol)，维持温度低于0℃。加入完成后，搅拌红棕色反应混合物另外10分钟，之后滴加α，α-二氯甲基甲基醚(8.3mL，91.6mmol)[注意-放热]，维持温度低于0℃。加入完成后，在2小时内，使鲜绯红色反应混合物温热至环境温度，且然后小心倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(700mL)中。通过硅藻土垫过滤混合物，用二氯甲烷洗涤。分离各相且用二氯甲烷(2×400mL)提取水相。用盐水(300mL)洗涤合并的有机部分，干燥(硫酸镁)且真空浓缩，得到为深绿色液体的醛产物的混合物[5-CHO∶7-CHO(4∶1)](11.48g，93％)，其无须进一步纯化即可使用。2-叠氮基-3-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)丙烯酸甲酯和2-叠氮基-3-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)丙烯酸甲酯
在-13℃、Ar下，在40分钟内，向搅拌着的叔丁醇钾(31.0g，0.26mol)在无水甲醇(220mL)中的溶液中滴加叠氮基乙酸甲酯(31.7g，0.27mol)，和2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-甲醛和2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲醛(4∶1的混合物；10.15g，69mmol)。加入完成后，在-10℃下，搅拌反应混合物1小时，然后，在0℃下贮存过夜(在适当的地方具有针状排气管)。
在乙酸乙酯(750mL)和水(1L)之间分配反应混合物且用乙酸乙酯(2×300mL)提取水相。用盐水(300mL)洗涤合并的有机部分，干燥(硫酸镁)且真空浓缩，得到粗品油。经快速柱层析[SiO2；二氯甲烷-庚烷(1∶1)]纯化，得到为浅黄色固体的产物的混合物[5-取代∶7-取代(4∶1)](11.4g，68％)，其无须进一步纯化即可使用。7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚-2-羧酸甲酯，5，6-二氢呋喃并[3，2-f]吲哚-2-羧酸甲酯和5，6-二氢呋喃并[2，3-e]吲哚-2-羧酸甲酯
回流下，于Ar下，在3.5小时内，向搅拌着的二甲苯(800mL)中滴加2-叠氮基-3-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)丙烯酸甲酯和2-叠氮基-3-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)丙烯酸甲酯(4∶1混合物；11.4g，46.5mmol)在二甲苯(300mL)中的溶液。加入完成后，回流下加热混合物另外30分钟，随后经蒸馏除去二甲苯(750mL)。伴随搅拌下，使残余的溶液冷却至环境温度过夜。
过滤生成的沉淀并用冷的二甲苯洗涤，得到为白色固体的产物的混合物[(2，3-g)∶(3，2-f)-1∶1](5.90g，59％)，其无须进一步纯化即可使用。真空浓缩滤液且从热的二甲苯(100mL)中将残余物重结晶，得到为浅黄色固体的产物的混合物[(2，3-g)∶(3，2-f)∶(2，3-e)-12∶48∶40](2.23g，22％)。7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚-2-甲酸和5，6-二氢呋喃并[3，2-f]吲哚-2-甲酸
向搅拌着的7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚-2-羧酸甲酯和5，6-二氢呋喃并[3，2-f]吲哚-2-羧酸甲酯(1∶1)(5.85g，26.9mmol)在水(140mL)中的悬浮液中加入氢氧化钾(85％；3.55g，53.8mmol)且回流下加热混合物3.75小时，然后，使之冷却至环境温度。加入盐酸(2.5N水溶液；29mL)，过滤生成的沉淀并用水洗涤，得到为灰白色固体的产物的混合物[(2，3-g)∶(3，2-f)-1∶1](5.47g，100％)，其无须进一步纯化即可使用。7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚和5，6-二氢呋喃并[3，2-f]吲哚
回流下，将搅拌着的7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚-2-甲酸和5，6-二氢呋喃并[3，2-f]吲哚-2-甲酸(1∶1)(5.46g，26.9mmol)在苯基醚(250mL)中的溶液加热45分钟，然后，使之冷却至环境温度。加入庚烷(500mL)且在压力下将混合物通过庚烷填充的SiO2柱。用庚烷(1.5L)，然后用庚烷-二氯甲烷(1∶1，1L)，最后用二氯甲烷洗脱该柱，得到为白色固体的7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚(230mg，5.4％)。IR V最大(Nujol)/cm-13382，2925，2854，1644，1618，1497，1463，1441，1435，1368，1326，1234，1140，1021，970，793，719，622，533和475；NMR(400MHz，CDCl3)δH3.31(2H，t，J 8.5Hz)，4.66(2H，t，J 8.5Hz)，6.51(1H，dd，J 2，3.5Hz)，6.73(1H，d，J 8Hz)，7.06(1H，dd，J 2，3.5Hz)，7.39(1H，d，J 8.5Hz)和7.83(1H，brs)。也收集到5，6-二氢呋喃并[3，2-f]吲哚(667mg，15.6％)和混合部分(2.94g，68.7％)。经快速柱层析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶3)]进一步分离混合的异构体，得到为白色固体的7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚(408mg，9.5％)和5，6-二氢呋喃并[3，2-f]吲哚(690mg，16％)。(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚
在38℃下(外部温度)，于Ar下，向搅拌着的7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚(392mg，2.46mmol)在二甲基亚砜中的溶液中加入粉末氢氧化钾(85％；650mg，9.85mmol)且把生成的悬浮液搅拌1小时。在45分钟内，滴加(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙烷甲磺酸盐(1.50g，5.9mmol)，且搅拌混合物4天。此时，通过倾入到冰水(100mL)中骤冷反应物，过滤生成的悬浮液且用冰冷的水洗涤固体，得到为浅桃红色固体的产物(580mg，74％)。Rf 0.25[乙酸乙酯-庚烷(3∶7)]；IR V最大(Nujol)/cm-13360，2925，2854，1687，1516，1460，1366，1341，1299，1233，1224，1173，1079，969，794，712和608；NMR(400MHz，CDCl3)δH1.09(3H，d，J6.5Hz)，1.39(9H，s)，3.52(1H，m)，3.59(1H，m)，3.99(2H，m)，4.27(1H，m)，4.63(2H，t，J 9Hz)，6.42(1H，d，J 3.5Hz)，6.68(J，d，J 8.5Hz)，6.89(1H，d，J 3.5Hz)和7.33(1H，d，J 8.5Hz)。(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚
在5℃、Ar下，向搅拌着的(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚(565mg，1.79mmol)在乙酸(40mL)中的溶液/悬浮液中加入氰基硼氢化钠(371mg，5.90mmol)且使混合物温热至环境温度且搅拌过夜。将生成的溶液倾入到冰水(100mL)上，通过加入30％氢氧化铵碱化(～pH8-9)，过滤生成的悬浮液，用冰冷的水洗涤固体。经快速柱层析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(3∶7)]纯化粗品固体，得到为白色固体的产物(412mg，72％)：mp141-142.5℃；实测值：C，67.87；H，8.21；N，8.80％。C18H26N2O3理论值：C，67.90；H，8.23；N，8.79％。(S)-1-(2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]哚-1-基)-2-丙胺富马酸盐
向搅拌着的(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚(392mg，1.23mmol)在甲醇(25mL)中的溶液/悬浮液中加入浓盐酸(0.37mL)，回流下加热混合物1.5小时，然后使之冷却至环境温度。真空除去溶剂且用乙醚和小量丙酮研磨残余物，过滤，并用乙醚洗涤，得到为双盐酸盐的产物(366mg，100％)。使326mg该盐在乙醚和氢氧化钠水溶液之间分配，用乙醚提取水相。干燥(硫酸镁)合并的有机部分且真空浓缩，得到为浅黄色油的游离胺(216mg)。将以上的油在热的2-丙醇(0.5mL)中的溶液加入到搅拌着的富马酸(127mg，1.09mmol)在热的2-丙醇(2mL)中的溶液中，使生成的悬浮液冷却至环境温度，然后冷却至0℃。过滤固体并用冰冷的2-丙醇洗涤，随后用乙醚洗涤，得到为白色固体的产物(279mg，76％)：mp.215.5-217℃(分解)；实测值：C，60.98；H，6.78；N，8.26％。C13H18N2O.C4H4O4的理论值：C，61.07；H，6.63；N，8.37％。
或者，使用以下方法可合成实施例3。2-(2’-羟基乙基)-3-甲氧基-N-叔丁氧基羰基-苯胺
在氩气氛下，将搅拌着的N-叔丁氧基羰基-甲氧基苯胺(431g，1.93mol)在乙醚(2L)中的溶液冷却至-20℃。滴加叔丁基锂(1.7M，己烷，2.5L，4.25mol)的溶液，在-20℃下搅拌反应物3小时。使反应物冷却至-50℃且滴加环氧乙烷(136g，3.09mol)。于1小时内，把反应物温热至0℃，然后在室温下搅拌1小时。将反应物倾入到饱和氯化铵水溶液中(2.5L)中，用乙醚(3×2.5L)提取混合物。合并有机提取液且真空浓缩，得到浅黄色的油，经柱层析[SiO2；庚烷-乙酸乙酯(5∶1)]将其纯化，得到为黄色结晶固体的标题化合物(176g，37％)；NMR(400MHz，CDCl3)δH1.51(9H，br s)，2.91(2H，t，J 6.0Hz)，3.79(3H，s)，3.87(2H，q，J 5.0Hz，10.5Hz)，6.64(1H，d，J 8.0Hz)，7.18(1H，t，J 9.0Hz)，7.38(1H，m)，7.55(1H，br s)；IR V最大(Nujol)/cm-13407，3212，2955，2854，1721，1592，1508，1476，1438，1370，1267，1234，1162，1047和773。2，3-二氢-4-苯并呋喃胺
在室温下，将2-(2’-羟基乙基)-3-甲氧基-N-叔丁氧基羰基-苯胺(158g，0.59mol)分批加入到搅拌着的溴化氢在乙酸中的溶液(30％，1.7L)中。然后，加热反应物至回流4小时。把反应混合物冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(6N)碱化至pH14，用二氯甲烷(3×2L)提取。合并有机提取液，干燥(硫酸镁)且蒸发，得到为橙色油的标题化合物(78g，92％)；NMR(400MHz，CDCl3)δH2.99(2H，t，J 8.5Hz)，3.55(2H，brs)，4.57(2H，t，J 8.5Hz)，6.19(1H，d，J 7.5Hz)，6.25(2H，d，J 7.5Hz)，6.92(1H，t，J 8.0Hz)；IR V最大(Nujol)/cm-12853，2610，1544，1462，1262，1234，986和761。N-[5-(2，3-二氢苯并[b]呋喃基)]-2-(羟基亚氨基)乙酰胺
在室温下，将2，3-二氢-4-苯并呋喃胺(72.3g，0.54mol)、羟胺盐酸盐(131.3g，1.8mol)、浓盐酸(45mL)和水(1265mL)的混合物搅拌30分钟。加入水合氯醛(98.2g，0.59mol)在水(1265mL)中的溶液，随后加入固体硫酸钠(767g，5.4mol)且把反应物加热至回流1小时。将反应物冷却至室温，经过滤收集固体。把固体悬浮于乙酸乙酯(250mL)和水(250mL)中，然后用乙酸乙酯(3×250mL)提取。合并有机提取液，干燥(硫酸镁)且真空浓缩，得到为浅棕色固体的标题化合物(41g，38％)；NMR(400MHz，DMSO-d6)δH3.12(2H，t，J 9.0Hz)，4.52(2H，t，J 8.5Hz)，6.58(1H，d，J 8.0Hz)，7.06(1H，t，J 8.5Hz)，7.14(1H，d，J 8.5Hz)，7.7(1H，s)，9.66(1H，br s)，12.19(1H，br s)；IR V最大(Nujol)/cm-13389，3160，2923，1661，1620，1607，1540，1453，1238，1060，1029，982和780。2，3，7，8-四氢-1H-呋喃并[2，3-g]吲哚-2，3-二酮
在0℃，伴随剧烈搅拌下，将甲磺酸(200mL)加入到N-[5-(2，3-二氢苯并[b]呋喃基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(17g，82.5mmol)中。在0℃下，搅拌混合物1小时，然后倾入到冰水(500mL)上。中和(氢氧化铵)含水混合物且过滤，得到为红色固体的标题化合物(12.4g，80％)；NMR(400MHz，DMSO-d6)δH3.08(2H，t，J 8.5Hz)，4.72(2H，t，J 8.5Hz)，6.45(1H，d，J 8.0Hz)，7.37(1H，d，J 8.0Hz)，11.15(1H，br s)；IRV最大(Nujol)/cm-1 3225，2925，1752，1709，1642，1605，1490，1448，1377，1357，1243和1039。7，8-二氢-1H-呋喃并[2，3-g]吲哚
在-20℃、氩气氛下，搅拌2，3，7，8-四氢-1H-呋喃并[2，3-g]吲哚-2，3-二酮(9.05g，47.9mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。分批加入固体硼氢化钠且在-20℃下搅拌反应物20分钟。在90分钟内，滴加三氟化硼醚合物(11.9mL，96mmol)，然后，将混合物温热至0℃并搅拌1小时。用水(100mL)骤冷反应物且用乙酸乙酯(3×150mL)提取溶液。合并有机提取液，干燥(硫酸镁)且真空浓缩，得到黄色固体，经柱层析[SiO2；庚烷-乙酸乙酯(5∶1)]将其纯化，得到标题化合物(3.2g，42.8％)；数据分析如上描述。
如以上描述的那样完成实施例3的合成。实施例4：(S)-1-(2，3，7，8-四氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺富马酸盐
Figure A0081151600291
苯并二氢吡喃
于Ar下，向搅拌着的4-羟基苯并二氢吡喃(10.14g，67.5mmol)在乙酸(150mL)中的溶液中加入乙酸酐(12.7mL，135mmol)，回流下加热混合物3小时，然后使之冷却至环境温度。加入披钯炭(10wt％；1.8g，2.5mol％)且在42psi氢气氛下，于Parr氢化器中将混合物振摇过夜。过滤反应混合物，真空除去溶剂，用乙酸乙酯处理残余物。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤溶液，干燥(硫酸镁)且真空浓缩，得到为浅黄色液体的产物(7.73g，85％)：IR V最大(薄膜)/cm-12937，2863，1737，1609，1582，1490，1456，1304，1267，1228，1189，1116，1065，1008和754；NMR(400MHz，CDCl3)δH2.00(2H，m)，2.78(2H，t，J 6.5Hz)，4.17(2H，t，J 7Hz)，6.81(2H，m)和7.05(2H，m)。苯并二氢吡喃-6-甲醛和苯并二氢吡喃-8-甲醛
按照在实施例3中描述的方法，使用苯并二氢吡喃(7.70g，57.4mmol)制备苯并二氢吡喃-6-甲醛和苯并二氢吡喃-8-甲醛的混合物，得到为浅橙色液体的醛产物的混合物[6-CHO∶8-CHO(1∶1)](8.98g，96％)，其无须进一步纯化即可使用。2-叠氮基-3-(2，3-二氢-4H-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯和2-叠氮基-3-(2，3-二氢-4H-苯并吡喃-8-基)丙烯酸甲酯
按照在实施例3中描述的方法，使用苯并二氢吡喃-6-甲醛和苯并二氢吡喃-8-甲醛的混合物(1∶1)(8.95g，55.2mmol)制备2-叠氮基-3-(2，3-二氢-4H-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯和2-叠氮基-3-(2，3-二氢-4H-苯并吡喃-8-基)丙烯酸甲酯，经快速柱层析[SiO2；二氯甲烷-庚烷(1∶1)]纯化后，得到为浅黄色固体的产物的混合物[6-取代∶8-取代(3∶1)](5.15g，36％)，其无须进一步纯化即可使用。7，8-二氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚-2-羧酸甲酯，6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-f]吲哚-2-羧酸甲酯和5，6-二氢-7H-吡喃并[2，3-e]吲哚-2-羧酸甲酯
按照在实施例3中描述的方法，使用2-叠氮基-3-(2，3-二氢-4H-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯和2-叠氮基-3-(2，3-二氢-4H-苯并呋喃-8-基)丙烯酸甲酯的混合物(3∶1)(5.1g，19.7mmol)，制备7，8-二氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚-2-羧酸甲酯，6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-f]吲哚-2-羧酸甲酯和5，6-二氢-7H-吡喃并[2，3-e]吲哚-2-羧酸甲酯，得到为黄色固体的产物的混合物[(2，3-g)∶(3，2-f)∶(2，3-e)-10∶2∶5](4.33g，94％)，其无须进一步纯化即可使用。7，8-二氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚-2-甲酸、6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-f]吲哚-2-甲酸和5，6-二氢-7H-吡喃并[2，3-e]吲哚-2-甲酸
按照在实施例3中描述的方法，使用7，8-二氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚-2-羧酸甲酯，6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-f]吲哚-2-羧酸甲酯和5，6-二氢-7H-吡喃并[2，3-e]吲哚-2-羧酸甲酯的混合物(10∶5∶2)(4.33g，18.7mmol)，制备7，8-二氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚-2-甲酸、6，7-氢-5H-吡喃并[3，2-f]吲哚-2-甲酸和5，6-二氢-7H-吡喃并[2，3-e]吲哚-2-甲酸，用异丙基醚研磨后，得到为白色固体的产物的混合物[(2，3-g)∶(3，2-f)∶(2，3-e)-7∶1∶2](2.30g，57％)。蒸发滤液且经快速柱层析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(2∶1)+0.5％乙酸]纯化，得到油，经异丙基醚-庚烷处理固化，得到为白色固体的产物的混合物[(2，3-g)∶(3，2-f)∶(2，3-e)-44∶22∶34](818mg，20％)。合并产物并无须进一步纯化即可使用。7，8-二氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚、6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-g]吲哚和5，6-二氢-7H-吡喃并[2，3-e]吲哚
按照在实施例3中描述的方法，使用7，8-二氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚-2-甲酸、6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-f]吲哚-2-甲酸和5，6-二氢-7H-吡喃并[2，3-e]吲哚-2-甲酸的混合物[(2，3-g)∶(3，2-f)∶(2，3-e)-11∶1∶4](3.12g，14.4mmol)，制备7，8-二氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚、6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-g]吲哚和5，6-二氢-7H-吡喃并[2，3-e]吲哚，经快速柱层析纯化后(且无须在第二个柱上进一步分离)，得到为白色结晶固体的产物的混合物[(2，3-g)∶(2，3-e)-72∶78](2.01g，80％)[Rf 0.46(SiO2；二氯甲烷)]，其无须进一步纯化即可使用。也收集到为灰白色固体的6，7-二氢-5H-吡喃并[3，2-f]吲哚(250mg，10％)[Rf0.33(SiO2；二氯甲烷)]。(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-7，8-二氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚
按照在实施例3中描述的方法，使用7，8-二氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚和5，6-二氢-7H-吡喃并[2，3-e]吲哚的混合物[(2，3-g)∶(2，3-e)-7∶3](1.34g，7.7mmol)制备(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-7，8-二氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚，经快速柱层析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶4)]纯化后，得到为白色固体的产物(890mg，35％)：IR V最大(Nujol)/cm-13352，2925，2855，1687，1611，1528，1458，1424，1367，1358，1247，1167，1054，961，704和632；NMR(400MHz，CDCl3)δH1.03(3H，d，J 7Hz)，1.36(9H，s)，3.10(1H，m)，3.18(1H，m)，3.94(1H，sept，J 7Hz)，4.12(1H，m)，4.15(2H，dd，J 4.5，6Hz)，4.46(1H，m)，6.35(1H，d，J 3Hz)，6.63(1H，d，J 8.5Hz)，6.82(1H，d，J 3Hz)和7.27(1H，d，J 8.5Hz)。(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2，3，7，8-四氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚
按照在实施例3中描述的方法并根据以下修改，使用(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-7，8-二氢-9H-吡喃并[2，3-g]引哚(870mg，2.63mmol)，制备(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2，3，7，8-四氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚。在碱化步骤后，用氯仿提取混合物，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到为白色固体的产物(860mg，98％)：mp.137-140℃；实测值：C，68.71；H，8.49；N，8.39％。C19H28N2O3的理论值：C，68.53；H，8.49；N，8.42％。(S)-1-(2，3，7，8-四氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺富马酸盐
按照在实施例3中描述的方法并根据以下修改，使用(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2，3，7，8-四氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚(820mg，2.47mmol)，制备(S)-1-(2，3，7，8-四氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺富马酸盐。蒸发甲醇后，在乙醚和氢氧化钠水溶液(2N)之间分配残余物，用乙醚提取水相，干燥(硫酸镁)且真空浓缩，得到为浅黄色油的游离胺(572mg，100％)。按照在实施例3中描述的方法，形成富马酸盐，得到为白色固体的产物(728mg，79％)：mp.168-169℃；实测值：C，62.02；H，7.14；N，8.02％。C14H20N2O.C4H4O4的理论值：C，62.05；H，6.94；N，8.04％。实施例5：(S)-1-(2，3，7，8-四氢噻吩并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺富马酸盐2，3-二氢苯并[b]噻吩，1，1-二氧化物
在Ar下，于环境温度向搅拌着的苯并[b]噻吩，1，1-二氧化物(25.0g，0.15mol)在四氢呋喃(165mL)和乙醇(110mL)的混合物中的溶液/悬浮液中加入披钯炭(10wt％；880mg)并在20psi氢气氛下振摇混合物15分钟。过滤反应混合物并真空浓缩，得到为黄色油的产物(24.68g，98％)：IR V最大(Nujol)/cm-12925，2854，1600，1456，1378，1292，1266，1196，1148，1120，1060，982，854，787，746，600，549和516；NMR(400MHz，CDCl3)δH3.35(2H，t，J 6.5Hz)，3.68(2H，t，J 6.5Hz)，7.52(1H，m)，7.55(1H，m)，7.66(1H，dt，J 7.5，1Hz)，7.74(1H，d，J 7.5Hz)。2，3-二氢苯并[b]噻吩
在Ar下，于环境温度，在10分钟内，向搅拌着的2，3-二氢苯并[b]噻吩，1，1-二氧化物(24.62g，146mmol)在四氢呋喃(350mL)中的溶液中滴加入氢化铝锂(1.0M在四氢呋喃中；161mL，161mmol)，然后回流下加热混合物30分钟。使反应物冷却至环境温度，然后通过先后滴加水(6.6mL)，15％氢氧化钠水溶液(6.6mL)和水(19.9mL)骤冷。过滤混合物，用乙醚稀释，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到粗品产物。经快速柱层析(SiO2；庚烷)纯化，得到为浅黄色油的产物(4.80g，24％)：Rf0.35(庚烷)；NMR(400MHz，CDCl3)δH3.27(1H，m)，3.28(1H，d，J 7Hz)，3.33(1H，d，J 7Hz)，3.35(1H，dd，J 2.5，4Hz)，7.00(1H，dt，J 1.5，6Hz)，7.10(1H，dt，J 1.5，6Hz)，7.18(1H，d，J7.5Hz)，7.21(1H，d，J 7.5Hz)。2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-甲醛和2，3-二氢苯并[b]噻吩-7-甲醛
按照在实施例3中描述的方法，使用2，3-二氢苯并[b]噻吩(4.8g，35.2mmol)制备2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-甲醛和2，3-二氢苯并[b]噻吩-7-甲醛的混合物，经快速柱层析[SiO2；庚烷-乙醚(4∶1→2∶1)]纯化后，得到为黄色油的醛产物的混合物[5-CHO∶7-CHO(1.3∶1)](2.55g，44％)，其无须进一步纯化即可使用。2-叠氮基-3-(2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)丙烯酸甲酯和2-叠氮基-3-(2，3-二氢苯并[b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯
按照在实施例3中描述的方法，使用以上2，3-二氢苯并[b]噻吩甲醛的混合物(1.3∶1)(2.55g，15.53mmol)，制备2-叠氮基-3-(2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)丙烯酸甲酯和2-叠氮基-3-(2，3-二氢苯并[b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯，得到(无须经快速柱层析法纯化)为浅黄色油的产物的混合物[5-取代∶7-取代(1.4∶1)](3.61g，89％)，其无须进一步纯化即可使用。7，8-二氢噻吩并[2，3-g]吲哚-2-羧酸甲酯、5，6-二氢噻吩并[3，2-f]吲哚-2-羧酸甲酯和5，6-二氢噻吩并[2，3-e]吲哚-2-羧酸甲酯
按照在实施例3中描述的方法并作如下修改，使用以上2-叠氮基丙烯酸酯的混合物(1.4∶1)(3.61g，13.8mmol)，制备7，8-二氢噻吩并[2，3-g]吲哚-2-羧酸甲酯，5，6-二氢噻吩并[3，2-f]吲哚-2-羧酸甲酯和5，6-二氢噻吩并[2，3-e]吲哚-2-羧酸甲酯。于2.5小时内向回流的二甲苯中加入底物，加热另外0.5小时，然后使之冷却至环境温度。真空除去溶剂且经快速柱层析(SiO2；二氯甲烷)纯化粗产物，得到为白色固体的产物的混合物[(2，3-g)∶(3，2-f)∶(2，3-e)-34∶44∶22](1.92g，60％)，其无须进一步纯化即可使用。7，8-二氢噻吩并[2，3-g]吲哚-2-甲酸、5，6-二氢噻吩并[3，2-f]吲哚-2-甲酸和5，6-二氢噻吩并[2，3-e]吲哚-2-甲酸
按照在实施例3中描述的方法，使用以上二氢噻吩并吲哚-2-羧酸甲酯的混合物(34∶44∶22)(1.84g，7.89mmol)，制备7，8-二氢噻吩并[2，3-g]吲哚-2-甲酸、5，6-二氢噻吩并[3，2-f]吲哚-2-甲酸和5，6-二氢噻吩并[2，3-e]吲哚-2-甲酸，得到为浅绿色固体产物的混合物[(2，3-g)∶(3，2-f)∶(2，3-e)-41∶35∶24](1.65g，95％)，其无须进一步纯化即可使用。7，8-二氢噻吩并[2，3-g]吲哚、5，6-二氢噻吩并[3，2-f]和5，6-二氢噻吩并[2，3-e]吲哚
按照在实施例3中描述的方法并作如下修改，使用以上二氢噻吩并吲哚-2-甲酸的混合物(1.64g，7.48mmol)，制备7，8-二氢噻吩并[2，3-g]吲哚、5，6-二氢噻吩并[3，2-f]和5，6-二氢噻吩并[2，3-e]吲哚。在使混合物通过庚烷填充的柱且用庚烷冲洗苯基醚，使洗脱剂增至庚烷-二氯甲烷(1∶1→1∶3)后，得到紫色固体。将固体重结晶[庚烷-异丙基醚(1∶1)]，得到为粉红色固体的7，8-二氢噻吩并[2，3-g]吲哚和5，6-二氢噻吩并[3，2-f]吲哚的混合物(2∶3)(540mg，41％)。蒸发滤液，得到为紫色固体的7，8-二氢噻吩并[2，3-g]吲哚、5，6-二氢噻吩并[3，2-f]吲哚和5，6-二氢噻吩并[2，3-e]吲哚的混合物(25∶30∶45)(644mg，49％)，其无须进一步纯化即可使用。(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-7，8-二氢噻吩并[2，3-g]吲哚
按照在实施例3中描述的方法，使用7，8-二氢噻吩并[2，3-g]吲哚、5，6-二氢噻吩并[3，2-f]吲哚和5，6-二氢噻吩并[2，3-e]吲哚的混合物(25∶30∶45)(617mg，3.52mmol)，制备(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-7，8-二氢噻吩并[2，3-g]吲哚，经快速柱层析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶3)]纯化后，得到为白色固体的产物(200mg，17％)：IR V最大(Nujol)/cm-13347，2922，2855，1680，1520，1460，1378，1364，1314，1252，1169，1056，884，798和721；NMR(400MHz，CDCl3)δH1.08(3H，d，J 7Hz)，1.40(9H，s)，3.45(2H，dt，J，1.5，6Hz)，3.61(1H，m)，3.72(1H，m)，3.98(1H，m)，4.08(1H，m)，4.39(2H，m)，6.42(1H，d，J 3Hz)，6.90(1H，d，J 3Hz)，6.98(1H，d，J 8Hz)，7.38(1H，d，J 8Hz)。(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2，3，7，8-四氢噻吩并[2，3-g]吲哚
按照在实施例3中描述的方法，使用(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-7，8-二氢噻吩并[2，3-g]吲哚(200mg，0.60mmol)，制备(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2，3，7，8-四氢噻吩并[2，3-g]吲哚。经快速柱层析法[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶4)]纯化后，得到为浅绿色固体的产物(138mg，69％)：mp.170-171.5℃；实测值：C，64.60；H，7.72；N，8.37％。C18H26N2O2S的理论值：C，64.64；H，7.83；N，8.37％。(S)-1-(2，3，7，8-四氢噻吩并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺富马酸盐
按照在实施例3中描述的方法，使用(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2，3，7，8-四氢噻吩并[2，3-g]吲哚(122mg，0.36mmol)，制备(S)-1-(2，3，7，8-四氢噻吩并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺富马酸盐，得到为白色固体的产物(104mg，82％)：mp.188-189.5℃(分解)；实测值：C，57.98；H，6.33；N，7.90％。C13H18N2S.C4H4O4的理论值：C，58.27；H，6.33；N，7.99％。实施例6：(S)-1-(2，3，7，8-四氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐2-叠氮基-3-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)丙烯酸甲酯
按照在实施例3中描述的方法，使用1，2-苯并二氧杂环己烷-6-甲醛(4.67g，28.5mmol)，制备2-叠氮基-3-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)丙烯酸甲酯，得到为浅黄色固体的产物(3.89g，52％)：IR V最大(Nujol)/cm-12925，2854，2121，1710，1699，1620，1608，1601，1576，1508，1466，1434，1381，1317，1300，1265，1252，1236，1211，1165，1157，1125，1084，1066，1050，967，952，920，906，888，862，840，805，774，756，725，663，616和563；NMRδH(400MHz；CDCl3)3.39(1H，s)，4.25-4.31(4H，m)，6.81(1H，s)，6.86(1H，d，J 8.5Hz)，7.24(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)和7.51(1H，d，J 2.0Hz)。2，3-二氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚-8-羧酸甲酯
按照在实施例3中描述的方法并作如下修改，使用2-叠氮基-3-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)丙烯酸甲酯(3.81g，14.58mmol)，制备2，3-二氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚-8-羧酸甲酯。用5小时向回流的二甲苯中加入底物，将混合物加热另外0.5小时，然后真空除去溶剂。经快速柱层析(SiO2；二氯甲烷)纯化生成的粗产物，得到为白色固体的产物(1.58g，46％)：IR V最大(Nujol)/cm-13302，2927，2855，1748，1712，1694，1634，1589，1548，1513，1455，1392，1377，1320，1277，1257，1200，1102，1084，1019，990，935，910，875，835，824，802，788，773，748，742，685，634，596，583，562，546，534，486和458；NMRδH(400MHz；CDCl3)3.92(1H，s)，4.32-4.39(4H，m)，6.75(1H，d，J 8.5Hz)，7.11-7.15(2H，m)和8.90(1H，br s)。2，3-二氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚-8-甲酸
按照在实施例3中描述的方法，使用2，3-二氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚-8-羧酸甲酯(1.61g，6.90mmol)，制备2，3-二氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚-8-甲酸，重结晶[乙醇-水(1∶2)]后，得到为浅桃红色结晶固体的产物(1.25g，82％)：mp.222-223℃(分解)；实测值：C，60.06；H，4.11；N，6.33％。C11H9NO4的理论值：C，60.28；H，4.14；N，6.39％。2，3-二氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚
按照在实施例3中描述的方法，使用2，3-二氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚-8-甲酸(1.192g，5.44mmol)，制备2，3-二氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚，得到为浅黄色油的产物(934mg，98％)：NMRδH(400MHz；CDCl3)4.27-4.37(4H，m)，6.65(1H，d，J 8.5Hz)，7.01(1H，d，J 2.0Hz)，7.07(1H，d，J 8.5Hz)，11.52(1H，s)和12.65(1H，br s)；实测值：C，68.56；H，5.12；N，7.75％。C10H9NO2的理论值：C，68.56；H，5.18；N，7.99％。(S)-9-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-(2，3-二氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚
按照在实施例3中描述的方法，使用2，3-二氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚(875mg，4.99mmol)，制备(S)-9-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-(2，3-二氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚，经快速柱层析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶4→3∶7)]纯化后，得到为白色固体的产物(1.113g，67％)：IR V最大(Nujol)/cm-13420，3104，2926，2825，1705，1627，1583，1506，1460，1434，1376，1367，1352，1322，1272，1257，1205，1178，1160，1090，1059，966，878，795，714，632和492；NMR(400MHz，CDCl3)δH1.11(3H，d，J 6.5Hz)，1.28(9H，s)，4.00(1H，sept，J 7Hz)，4.21(1H，m)，4.30(2H，dt，J 1，3.5Hz)，4.36(2H，dt，J 3.5，1Hz)，4.74(1H，m)，6.35(1H，d，J 3Hz)，6.65(1H，d，J 8.5Hz)，6.86(1H，d，J 3Hz)，7.01(1H，d，J 8.5Hz)。(S)-9-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2，3，7，8-四氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚
按照在实施例3中描述的方法，使用(S)-9-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-(2，3-二氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚(1.09g，3.28mmol)，制备(S)-9-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2，3，7，8-四氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚，经快速柱层析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶4)]纯化后，得到为白色固体的产物(896mg，81％)：mp.129.5-132℃；实测值：C，64.61；H，7.87；N，8.32％。C18H26N2O4的理论值：C，64.65；H，7.84；N，8.37％。(S)-1-(2，3，7，8-四氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐
按照在实施例3中描述的方法，使用(S)-9-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-2，3，7，8-四氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚(870mg，2.60mmol)，制备(S)-1-(2，3，7，8-四氢-9H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐，得到为白色固体的产物(723mg，79％)：mp.173-174℃(分解)；实测值：C，58.09；H，6.36；N，7.95％。C13H18N2O2.C4H4O4的理论值：C，58.28；H，6.33；N，7.99％。实施例7：(S)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢-1H-苯并[g]吲哚-1-基)]-2-丙胺富马酸盐
Figure A0081151600391
6，7，8，9-四氢-1H-苯并[g]吲哚-2，3-二酮
使用对1，6，7，8-四氢环戊二烯并[g]吲哚-2，3-二酮描述的方法(G.W.Rewcastle等，J.Med.Chem.，1991，34，217)，以两个步骤，从5，6，7，8-四氢-1-萘胺，制备苯并[g]靛红。得到为橙色固体的产物(54％收率，得自N-[1-(5，6，7，8-四氢萘基)]-2-(羟基亚氨基)乙酰胺)：mp.234-235℃(文献[US 1856210，1929]232℃)；NMRδH(400MHz；DMSO-d6)1.73(4H，m)，2.49(2H，m)，2.73(2H，m)，6.78(1H，d，J 7.7Hz)，7.21(1H，d，J7.7Hz)，和10.92(1H，s)。6，7，8，9-四氢-1H-苯并[g]吲哚
在30分钟内，向氢化铝锂(2.85g，75.0mmol)在干燥四氢呋喃(150mL)中的悬浮液中分批加入6，7，8，9-四氢-1H-苯并[g]吲哚-2，3-二酮(3.018g，15.0mmol)。回流下，加热绿色悬浮液18小时且然后冷却至0℃。用水(2.8mL)、5N氢氧化钠水溶液(2.1mL)和水(9.2mL)处理悬浮液，且搅拌另外1小时。过滤悬浮液，用四氢呋喃洗涤残余物且真空浓缩滤液。经柱层析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶19)]纯化得到的残余物且用己烷研磨，得到为白色固体的标题吲哚(1.58g，62％)：mp.93-94℃(文献[Khim.Geterotsikl.Soedin.，1978，14，634]89-90℃)；实测值：C，84.25；H，7.65；N，8.16％。C12H13N的理论值：C，84.17；H，7.65；N，8.18％。(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)]-6，7，8，9-四氢-1H-苯并[g]吲哚
在40℃下，向粉末氢氧化钾(85％；2.11g，32.0mmol)在二甲基亚砜(30mL)中的悬浮液中加入6，7，8.9-四氢-1H-苯并[g]吲哚(1.37g，8.0mmol)。在40℃下，搅拌绿色悬浮液1小时，并然后在1小时内滴加(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙烷甲磺酸盐(5.07g，20.0mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的溶液。在40℃下，加热悬浮液66小时，倾入到冰(150g)和水(50mL)的混合物上且用异丙基醚(2×50mL)提取。用水(50mL)洗涤合并的有机提取液，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。经柱层析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶1)]纯化得到的残余物且用己烷研磨，得到为白色固体的标题氨基甲酸酯(1.49g，57％)：mp.118-119℃；实测值：C，72.65；H，8.75；N，8.45％。C20H28N2O2的理论值：C，73.14；H，8.59；N，8.52％；NMRδH(400MHz；CDCl3)7.34(1H，d，J 8.0Hz)，6.92(1H，m)，6.82(1H，d，J 8.0Hz)，6.40(1H，m)，4.4(1H，br)，4.28(1H，m，J 6.5Hz)，3.96(1H，m，J 6.8Hz)，3.16(2H，m)，2.91(2H，m)，1.89(2H，m)，1.83(2H，m)，1.45(9H，br s)和1.07(3H，d，J 6.8Hz)。(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-苯并[g]吲哚
向在冰中冷却的(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)]-6，7，8，9-四氢-1H-苯并[g]吲哚(0.985g，3.0mmol)在乙酸(50mL)中的溶液中一次性加入氰基硼氢化钠(0.60g，9.55mmol)。搅拌溶液18小时且倾入到冰(150g)和水(50mL)的混合物上。搅拌悬浮液15分钟且再加入冰。用氢氧化铵(140mL)碱化悬浮液且用乙酸乙酯(2×100mL)提取。用水(100mL)洗涤合并的有机提取液，干燥(硫酸镁)且真空浓缩。经柱层析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶4)]纯化得到的残余物，得到为浅紫色固体的标题氨基甲酸酯(0.935g，94％)：mp.91-91.5℃；实测值：C，72.7；H，9.2；N，8.4％。C20H30N2O2的理论值：C，72.7；H，9.15；N，8.5％；NMR(400MHz；CDCl3)δH6.90(1H，d，J 7.5Hz)，6.58(1H，d，J 7.5Hz)，4.69(1H，br s)，3.84(1H，m)，3.42(2H，m)，3.14(1H，m)，2.99(3H，m)，2.77(2H，m)，2.66(2H，m)，1.75(4H，m)，1.44(9H，s)和1.26(3H，d，J 6.6Hz)。(S)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢-1H-苯并[g]吲哚-1-基)]-2-丙胺富马酸盐
向搅拌着的(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-苯并[g]吲哚(0.859g，2.60mmol)在甲醇(8.6mL)中的溶液中加入氯化氢(4M在二噁烷中；6.5mL，26mmol)。搅拌溶液3小时且真空浓缩。在二氯甲烷(25mL)和0.5N氢氧化钠水溶液(25mL)之间分配油，且用二氯甲烷(25mL)提取水相。用水(25mL)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)且真空浓缩，得到油，在40℃下，将其溶于2-丙醇(7mL)中。在0℃下，把溶液滴加到富马酸(0.377g，3.25mmol)在2-丙醇(7mL)中的溶液中。把白色悬浮液冷却至0℃并过滤。用2-丙醇和乙醚洗涤滤饼且干燥，得到为白色固体的标题化合物(0.789g，79％)：mp.178-182℃；实测值：C，65.6；H，7.6；N，8.05％。C15H22N2.C4H4O4的理论值：C，65.9；H，7.6；N，8.1％；NMR(400MHz；DMSO-d6)δH6.84(1H，d，J 7.5Hz)，6.52(1H，d，J 7.5Hz)，6.44(2H，s)，3.37(2H，m)，3.23(2H，m)，3.00(1H，m)，2.89(2H，m)，2.64(4H，m)，1.65(4H，m)和1.26(3H，d，J 6.5Hz)。实施例8：(S)-1-[1-(1，2，3，6，7，8-六氢环戊二烯并(cyclopent)[g]吲哚基)]-2-丙胺富马酸盐4-氨基茚满富马酸盐
按照在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.l，1975，519-23中描述的方法，制备4-氨基茚满富马酸盐。环戊二烯并[g]靛红
按照在J.Med.Chem.，1991，34(1)，217-222中描述的方法，制备环戊二烯并[g]靛红。得量：5.25g，69％，m.p.＞330℃；NMR(400MHz；DMSO-d6)δH11.11(1H，s)，7.30(1H，d，J 7.6)，6.94(1H，d，J 7.6)，2.88(2H，t，J 7.5)，2.75(2H，t，J 7.4)，2.06(2H，m，J 7.4和7.5)。1，6，7，8-四氢环戊二烯并[g]吲哚
于氩气氛下，将环戊二烯并[g]靛红(4.68g，25mmol)和氢化铝锂(4.78g，5当量)在无水四氢呋喃(250mL)中的混合物回流加热18小时。把混合物冷却至0℃，先后滴加水(5mL)、氢氧化钠水溶液(4mL)和水(16mL)。搅拌混合物1小时，然后过滤，用四氢呋喃(100mL)洗涤。向滤液中加入硅胶(25g)。真空浓缩悬浮液且经柱层析[SiO2；庚烷-乙酸乙酯(19∶1)]纯化，得到为灰白色固体的产物(1.64g，42％)；m.p.79-81℃(己烷)；实测值：C，83.99；H，7.05；N，8.93％。C11H11N的理论值：C，84.04；H，7.05；N，8.91％；(S)-[2-[1-[1-(1，6，7，8-四氢环戊二烯并[g]吲哚基)]]丙基]氨基甲酸叔丁酯
使用以上对实施例1描述的方法，从1，6，7，8-四氢环戊二烯并[g]吲哚制备(S)-[2-[1-[1-(1，6，7，8-四氢环戊二烯并[g]吲哚基)]]丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.1g，66％)；m.p.115-116℃(己烷)；实测值：C，72.59；H，8.43；N，8.91％。C19H26N2O2的理论值：C，72.58；H，8.33；N，8.91％。(S)-[2-[1-[1-(1，2，3，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]吲哚基)]]丙基]氨基甲酸叔丁酯
使用以上对实施例1描述的方法，从(S)-[2-[1-[1-(1，6，7，8-四氢环戊二烯并[g]吲哚基)]]丙基]氨基甲酸叔丁酯，制备(S)-[2-[1-[1-(1，2，3，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]吲哚基)]]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.36g，86％)；m.p.124℃(己烷)；实测值：C，72.05；H，8.97；N，8.82％。C19H28N2O2的理论值：C，72.12；H，8.92；N，8.85％。(S)-1-[1-(1，2，3，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]吲哚基)]-2-丙胺富马酸盐
在0℃下，向搅拌着的(S)-[2-[1-[1-(1，2，3，6，7，8-六氢环戊二烯并[g]吲哚基)]]丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.31g，1.0mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中滴加氯化氢在二噁烷中的溶液(4M；5.0mL，20mmol)。把混合物温热至室温，搅拌2小时，真空浓缩且在二氯甲烷(25mL)和在水(10mL)中的氢氧化钠水溶液(5N，2mL)之间分配。干燥(硫酸钠)分离的有机相，真空浓缩且经柱层析[SiO2，氯仿-甲醇(19∶1)]纯化，得到无色的油(0.11g)。把油溶于热的2-丙醇中且加入到搅拌着的富马酸(0.068g)在热的2-丙醇(2mL)中的悬浮液中。把溶液冷却至室温且经过滤收集出现的沉淀，用2-丙醇洗涤且真空干燥，得到为白色固体的产物(0.11g，33％)；m.p.182℃(分解)。实测值：C，65.09；H，7.29；N，8.42％。C14H20N2.C4H4O4的理论值：C，65.04；H，7.28；N，8.42％。实施例9：[2S，3’(R或S))-1-(3-乙基-2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺富马酸盐；和实施例10：[2S，3’(S或R))-1-(3-乙基-2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺富马酸盐
Figure A0081151600441
3-乙酰基-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚
在0℃、Ar下，在10分钟内，向搅拌着的N，N-二甲基乙酰胺(2.1mL)中滴加磷酰氯(1.0mL，10.7mmol)。使生成的浅黄色混合物温热至环境温度，然后在3分钟内加入7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚(800mg，5.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中的溶液且搅拌混合物2小时。在65℃下，加热生成的悬浮液30分钟，然后在冰水浴中冷却。向搅拌着的混合物中分批加入冰(10g)，随后小心加入20％氢氧化钠水溶液(10mL)，然后加入水(15mL)。加热生成的混合物至回流10分钟，然后冷却至室温且用冰水(50mL)稀释。过滤悬浮液并干燥，得到为米色固体的粗产物(870mg，86％)。从热的乙醚(10mL)中重结晶，得到为乳白色固体的产物(746mg，74％)：m.p.233-234.5℃；NMR(400MHz，DMSO-d6)δH2.41(3H，s)，3.32(1H，2H，t，J 8.5Hz)，4.58(2H，t，J 8.5Hz)，6.69(1H，d，J 8.5Hz)，7.91(1H，d，J 8.5Hz)，8.18(1H，d，J 3.0Hz)和11.76(1H，br s)。3-乙基-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚
在环境温度、Ar气氛下，在5分钟内，向搅拌着的3-乙酰基-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚(721mg，3.58mmol)在四氢呋喃(25mL)中的混合物中加入硼烷(1.0M在THF中；18mL，18mmol)。在环境温度下，搅拌生成的混合物30分钟，然后加热至回流2小时，之后，冷却至室温。加入丙酮(25mL)且加热混合物至回流另外30分钟。把混合物冷却至室温，然后真空除去所有溶剂。加入甲醇(40mL)，并再次加热混合物至回流30分钟，然后冷却至室温，随后真空除去溶剂。经快速柱层析[SiO2，乙酸乙酯-庚烷(1∶4)]纯化，得到为白色固体的产物(302mg，45％)：m.p.91-92.5℃；实测值：C，76.90；H，7.02；N，7.44％。C12H13NO的理论值：C，76.98；H，7.00；N，7.48％。(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-3-乙基-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚
按照在实施例1中描述的方法，使用3-乙基-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚(284mg，1.52mmol)，制备(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-3-乙基-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚。经短的硅胶塞(二氯甲烷洗脱液)纯化，随后通过用热的甲醇研磨，得到为白色固体的产物(225mg，43％)：m.p.185-186℃(分解)；NMR(400MHz，CDCl3)δH1.11(3H，d，J 6.5Hz)，1.29(3H，t，J 7.5Hz)，1.41(9H，br s)，2.70(2H，qd，J 7.5，1.0Hz)，3.43-3.68(2H，m)，3.89-4.05(2H，m)，4.10-4.53(2H，m)，4.60-4.67(2H，m)，6.69(2H，m)和7.31(1H，d，J 8.5Hz)。(2’S，3R)和(2’S，3S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-3-乙基-2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚
在5℃、Ar下，向搅拌着的(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-3-乙基-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]吲哚(209mg，0.69mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(130mg，2.00mmol)，且在环境温度下搅拌生成的混合物16小时。把反应物倾入到冰水(75mL)中且分批加入氢氧化铵(至pH9-10)。用氯仿(3×40mL)提取混合物。用盐水(40mL)洗涤合并的有机提取液，干燥(MgSO4)且真空除去溶剂，得到为非对映异构体的2∶1混合物的粗产物(228mg，109％)[如经1H-NMR(400MHz)-经CHCH3双峰积分测定的那样]。
将粗产物溶于二氯甲烷(1mL)中且经重复注射(50μL注射液)到半制备型手性HPLC柱[ChiralCel OD，己烷-2-丙醇(95∶5)，3mL/min，210nm]上分离成为组分单一的非对映体。该方法得到为白色固体的异构体1(95mg，45％)：LC[ABZ+(15cm×4.6mm；5μm)；210nm；1mL/min；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]99.1％(4.53min)；MS(ES+)m/z 291[M+H-(CH3)2C＝CH2]+；和为无色油(其缓慢结晶为白色固体)的异构体2(50mg，24％)：LC[ABZ+(15cm×4.6mm；5μm)；210nm；1mL/min；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]98.0％(4.58min)；MS(ES+)m/z 291[M+H-(CH3)2C＝CH2]+。[2S，3(R或S)]-1-(3-乙基-2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺富马酸盐
按照在实施例1中描述的方法形成盐，得到为白色固体的标题化合物(富马酸盐)(76.5mg，77％)：LC[ABZ+(15cm×4.6mm；5μm)；210nm；1mL/min；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(70∶30)]98.3％(2.98min)；实测值：C，63.04；H，7.28；N，7.79％。C19H26N2O5的理论值：C，62.97；H，7.23；N，7.73％。[2S，3(S或R)]-1-(3-乙基-2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺富马酸盐
按照在实施例1中描述的方法形成盐，得到为白色固体的标题化合物(37.6mg，62％)(1.5富马酸盐)：NMR(400MHz，DMSO)δH0.90(3H，t，J 7.5Hz)；1.23(3H，d，J 6.5Hz)；1.36-1.50(1H，m)；1.65-1.77(1H，m)；2.93-3.04(2H，m)；3.08-3.31(4H，m)；3.32-3.44(1H，m)；3.45-3.55(1H，m)；4.36-4.47(2H，m)；6.60(1H，d，J 7.5Hz)；6.48(3H，s)；6.74(1H，d，J 7.5Hz)和2.8-4.6(非常宽的峰-NH3 +)；LC[ABz+(15cm×4.6mm；5μm)；210nm；1mL/min；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(70∶30)]97％(3.06min)。实施例11：(S)-2-[6-(乙酰基)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢-吡咯并[2，3-f]喹啉基)]-2-丙胺富马酸盐
Figure A0081151600471
(R)-1-[1-(1H-吡咯并[2，3-f]喹啉基)]-丙-2-醇
在Ar下，将氢化钠(60％，0.76g，18.5mmol)和四氢呋喃(30mL)的混合物冷却至0℃。加入1H-吡咯并[2，3-f]喹啉(G.Bartoli，G.Palmieri，M.Bosco和R.Dalpozzo，Tetrahedron Letters，1989，30，2129-2132)(2.5g，14.8mmol)和四氢呋喃(20mL)的溶液且在0℃下放置混合物1小时。加入(R)-1，2-环氧丙烷(2.1mL，30mmol)并在室温下放置混合物48小时。加入饱和氯化铵水溶液(100mL)且用乙醚(3×100mL)提取混合物，合并提取液，用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩且经柱层析(SiO2；乙醚)纯化，得到为浅黄色油的产物(0.61g，18％收率)：IR V最大(Nujol)/cm-13106，1361，1117，826，805，和731；NMRδH(400MHz；CDCl3)1.35(3H，d，J 6.5Hz)，2.76(1H，br)，4.33(1H，m)，4.44(1H，m)，4.56(1H，m)，6.64(1H，d，J 3.0Hz)，7.20(1H，d，J 3.0Hz)，7.30(1H，dd，J 8.5和4.5Hz)，7.71(1H，d，J 9.0Hz)，7.87(1H，d，J 9.0Hz)，8.52(1H，d，J 8.5Hz)和8.67(1H，m)。(S)-1-(2-叠氮基丙基)-1H-吡咯并[2，3-f]喹啉
将(R)-1-[1-(1H-吡咯并[2，3-f]喹啉基)]-丙-2-醇(0.58g，2.6mmol)、二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.4mL，2.8mmol)的搅拌着的混合物冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.2mL，2.8mmol)且在室温下搅拌黄色混合物1小时。加入盐水(50mL)且用二氯甲烷(3×50mL)提取混合物。合并提取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩，得到浅黄色固体(0.76g)，将其加入到DMF(10mL)和叠氮化钠(0.3g，4.8mmol)的混合物中。加热混合物至70℃且搅拌16小时，然后冷却至室温。加入盐水(50mL)，用乙醚(3×50mL)提取混合物，合并提取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩且经柱层析[SiO2；乙酸乙酯-己烷(1∶1)]纯化，得到为浅黄色油的产物(0.32g，53％收率)：IR V最大(液体薄膜)/cm-12119，1356，1259，826，807，734，和696；NMRδH(400MHz；CDCl3)1.37(3H，d，J 6.5Hz)，4.0(1H，m)，4.50(2H，m)，6.70(1H，d，J 3.0Hz)，7.17(1H，d，J 3.0Hz)，7.46(1H，dd，J 8.5和4.5Hz)，7.80(1H，d，J 9.0Hz)，7.94(1H，J 8.5Hz)，8.47(1H，d，J 8.5Hz)和8.85(1H，d，J 4.5Hz)。(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-1H-吡咯并[2，3-f]喹啉
在氢气氛下，搅拌(S)-1-(2-叠氮基丙基)-1H-吡咯并[2，3-f]喹啉(14.9g，59.4mmol)、乙醇(200mL)和氧化铂(IV)(0.5g)的混合物36小时。经celite过滤混合物，用乙醚(2×200mL)洗涤且真空浓缩滤液，得到浅绿色的油。加入水(60mL)和2-甲基-2-丙醇(60mL)，在室温下搅拌混合物10分钟，然后加入新鲜碾碎了氢氧化钠(9.4g，0.23mol)且搅拌混合物另外5分钟。加入二碳酸二叔丁酯(12.8g，58.6mmol)且在室温下放置混合物16小时。加入水(100mL)且用乙酸乙酯(3×30mL)提取混合物，合并提取液，用盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩且经柱层析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶8)]纯化，得到为浅棕色固体的标题化合物(10.3g，53％)：m.p.185℃；δH(400MHz；CDCl3)1.13(3H，s)，1.44(9H，s)，4.16-4.27(2H，m)，4.49-4.56(1H，m)，4.91-5.01(1H，m)，6.65-6.66(1H，d，J 1Hz)，7.12-7.13(1H，d，J 2.5Hz)，7.48-7.54(1H，m)，7.80-7.82(1H，d，J 9Hz)，7.91-7.94(1H，d，J 9Hz)，8.83-8.86(1H，m)和9.05(1H，brs)。(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-1H-6，7，8，9-四氢-吡咯并[2，3-f]喹啉
在氢气氛(50psi)下，将(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-1H-吡咯并[2，3-f]喹啉(5g，15.4mmol)、10％载于活性炭上的钯(0.5g)和乙醇(30mL)的混合物振摇4小时。通过celite过滤混合物，用乙醚(3×50mL)洗涤且真空浓缩，得到绿色的油。柱层析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶4)]纯化，得到为无色固体的标题化合物(1.02g，20％)：IR V最大(Nujol)/cm-13370，1690，1523，1460，1223，1173，1056和700；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.08(3H，d，J 6.5Hz)，1.39(9H，s)，2.01-2.07(2H，m)，3.08-3.21(2H，m)，3.28-3.30(2H，m)，3.95-4.00(1H，m)，4.15-4.39(1H，m)，4.39(2H，brs)，6.20(1H，d，J 3.5Hz)，6.37(1H，d，J 9Hz)，6.77(1H，d，J 3.5Hz)和7.21(1H，d，J 9Hz)。(S)-6-乙酰基-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-1H-6，7，8，9-四氢吡咯并[2，3-f]喹啉
向搅拌着的(S)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-1H-6，7，8，9-四氢-吡咯并[2，3-f]喹啉(0.9g，2.7mmol)和甲苯(15mL)的混合物中加入乙酸酐(0.3mL，3.2mmol)。回流下，加热混合物1小时，冷却至室温，然后真空浓缩且经柱层析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶1)]纯化，得到为无色泡沫的标题化合物(0.84g，84％)；IR V最大(Nujol)/cm-1 1706，1631，1458，1378，1056和723；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.09(3H，d，J 6.5Hz)，1.38(9H，s)，2.01-2.11(2H，m)，2.17(3H，s)，3.05-3.10(1H，m)，3.12-3.18(1H，m)，3.83-3.86(2H，m)，3.94-4.09(1H，m)，4.20-5.07(3H，m)，6.45-6.46(1H，m)，6.88-6.90(1H，m)，6.98-6.99(1H，m)和7.31-7.36(1H，d，J9Hz)。(S)-6-乙酰基-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-1H-2，3，6，7，8，9-六氢吡咯并[2，3-f]喹啉
按照在实施例1中描述的方法，从(S)-6-乙酰基-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-1H-6，7，8，9-四氢吡咯并[2，3-f]喹啉制备(S)-6-乙酰基-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-1H-2，3，6，7，8，9-六氢吡咯并[2，3-f]喹啉，得到浅黄色的油(0.54g，91％)；IR V最大(DCM涂片)/cm-1 1707，1633，1251，1169和736；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.26-1.28(3H，d，J 6Hz)，1.44(9H，s)，1.83-1.99(2H，m)，2.17(3H，s)，2.53-2.71(2H，m)，2.94-3.26(4H，m)，3.42-3.59(2H，m)，3.67-3.82(2H，m)，3.86-3.97(1H，m)，4.66(1H，brs)，6.49-6.61(1H，m)和6.92-6.95(1H，d，J 8Hz)。(S)-2-[6-(乙酰基)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢-吡咯并[2，3-f]喹啉基)]-2-丙胺富马酸盐
按照在实施例1中描述的方法，从(S)-6-乙酰基-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-1H-2，3，6，7，8，9-六氢吡咯并[2，3-f]喹啉制备(S)-2-[6-(乙酰基)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢-吡咯并[2，3-f]喹啉基)]-2-丙胺富马酸盐，得到为无色固体的产物(0.37g，74％)；m.p.230℃(分解)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.32-1.33(3H，d，J 6.5Hz)，1.76-1.98(2H，m)，2.15(3H，s)，2.61-2.79(2H，m)，2.91-3.78(XH，m)，6.53(2H，s)，6.79-6.88(1H，m)和7.01-7.03(1H，d，J 7.5Hz)。

Claims (29)

1.一种式(I)的化学化合物及其药学上可接受的盐、加合化合物和前药，其中：R1和R2独立选自氢和烷基；R3为烷基；R4和R5选自氢和烷基；R6和R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基、腈、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基；和A为任选包含一个或多个杂原子的5-或6-元环，其中环A的原子，除环A稠合的苯环的不饱和碳原子以外，为饱和或不饱和的。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自H和低级烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2为氢。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中R3为低级烷基。
5.权利要求1、2或3的化合物，其中R3为甲基。
6.上述权利要求任一项的化合物，其中R4和R5独立选自氢和低级烷基。
7.上述权利要求任一项的化合物，其中R6和R7独立选自氢和低级烷基。
8.权利要求1-5中任一项的化合物，其中一个或多个R4-R7为氢。
9.上述权利要求任一项的化合物，其中A为5-元环。
10.上述权利要求任一项的化合物，其中A为部分不饱和的。
11.上述权利要求任一项的化合物，其中A为杂环。
12.权利要求11的化合物，其中A包含一个或多个O或S杂原子。
13.权利要求1-8中任一项的化合物，其中A选自环己烯基、环戊烯基、苯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、2，3-二氢-1，4-二氧芑基和四氢吡啶基。
14.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物选自(S)-1-(苯并[g]二氢吲哚-1-基)-2-丙胺、(S)-1-(2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺、(S)-1-(2，3，7，8-四氢噻吩并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺、(S)-1-(2，3，7，8-四氢-9H-吡喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺、(S)-1-[1-(1，2，3，6，7，8-六氢-环戊二烯并[g]吲哚基)]-2-丙胺、[2S，3’(R或S)]-1-(3-乙基-2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺和[2S，3(S或R)]-1-(3-乙基-2，3，7，8-四氢呋喃并[2，3-g]吲哚-1-基)-2-丙胺。
15.用于治疗的权利要求1-14中任一项的式(I)化合物。
16.权利要求1-14中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗中枢神经系统疾病、中枢神经系统损伤、心血管疾病、胃肠疾病、尿崩症和睡眠呼吸暂停的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中中枢神经系统疾病选自抑郁、非典型性抑郁、双相性精神障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、社会恐怖症或恐慌病、睡眠紊乱、性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头部疼痛或其它疼痛有关的疾病、升高的颅内压、癫痫、人格障碍、与年龄有关的行为异常、与痴呆有关的行为异常、器质性心理障碍、儿童精神异常、攻击、与年龄有关的记忆障碍、慢性疲劳综合征、药物和酒精滥用、肥胖症、食欲过盛、神经性食欲缺乏和经前期紧张。
18.权利要求16的用途，其中中枢神经系统因创伤、中风、神经变性疾病或毒性或感染性CNS疾病受损。
19.权利要求18的用途，其中所述毒性或感染性CNS疾病为脑炎或脑膜炎。
20.权利要求16的用途，其中心血管疾病为血栓形成。
21.权利要求16的用途，其中胃肠疾病为胃肠动力机能紊乱。
22.权利要求16的用途，其中所述药物用于治疗肥胖症。
23.权利要求16-22中任一项的用途，其中所述治疗为预防性治疗。
24.一种治疗权利要求16-21中所述的任何疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者有效剂量的权利要求1-14中任一项的式(I)化合物。
25.权利要求24的治疗方法，其中所述疾病为肥胖症。
26.权利要求24或25的方法，其中所述治疗为预防性治疗。
27.一种制备权利要求1-14中任一项的式(I)化合物的方法。
28.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的载体或赋形剂混合的权利要求1-14中任一项的式(I)化合物。
29.一种制备权利要求28的组合物的方法，该方法包括使权利要求1-14中任一项的式(I)化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合。
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