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CN1370164A - 用于治疗心脏心律失常的新的桥合二哌啶化合物 - Google Patents

用于治疗心脏心律失常的新的桥合二哌啶化合物 Download PDF

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CN1370164A
CN1370164A CN00811600A CN00811600A CN1370164A CN 1370164 A CN1370164 A CN 1370164A CN 00811600 A CN00811600 A CN 00811600A CN 00811600 A CN00811600 A CN 00811600A CN 1370164 A CN1370164 A CN 1370164A
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Abstract

本发明提供了式(I)化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、X、A、B和D具有说明书中给出的含义,该化合物可用于预防和治疗心律失常、特别是房性和室性心律失常。

Description

用于治疗心脏心律失常的新的桥合二哌啶化合物
发明领域
本发明涉及新的药用化合物，尤其是用于治疗心脏心律失常的化合物。
背景和现有技术
心脏心律失常可定义为心脏搏动的速率、规律性或起点的异常或者引起活化顺序异常的传导障碍。临床上，心律失常可根据推定的起点(即室上性的，包括心房和房室的心律失常以及心室的心律失常)和/或速率(即心动过缓(缓慢型)和心律加快(快速型))来分类。
在心脏心律失常的治疗中，主要通过减慢传导速度起作用的“传统”抗心律失常药物(I类抗心律失常药)在临床试验中的阴性结果(参见，例如New England Journal of Medicine，321，406(1989)中报道的心脏心律失常抑制试验(CAST)的结果)促进了针对可以选择性延迟心脏复极化从而延长QT间断的化合物的药物开发。III类抗心律失常药可定义为延长跨膜动作电位持续时间(通过阻断向外的K+流或者增加向内的离子流产生)和不应性但不影响心脏传导的药物。
此前通过延迟复极化起作用的已知药物(III类或其它药物)的最主要缺点是已知它们都会表现出被称为尖端扭转型室速的独特的致心律失常形式，其有时是致命的。从安全性的角度来讲，这一现象(也是由于给药非心脏病药物，如吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、抗组胺药和抗生素所表现出的现象)的最小化是提供有效抗心律失常药物所要解决的关键问题。
以桥合二哌啶(bispidine)(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)为基础的抗心律失常药物已知记载于国际专利申请WO 91/07405，欧洲专利申请306871、108343和655228，美国专利3962449、4556662、4550112、4459301和5468858，以及期刊文章，包括J.Med.Chem.，39，2559(1996)；Pharmacol.Res.，24，149(1991)；Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429(1993)。已知的以桥合二哌啶为基础的抗心律失常化合物包括比沙雷米(3-甲基-7-乙基-9α，4’-(C1-苯甲酰氧基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、替地沙米(3’，7’-二(环丙基甲基)螺(环戊烷-1，9’)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、SAZ-VII-22(3-(4-氯苯甲酰)-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、SAZ-VII-23(3-苯甲酰基-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、GLG-V-13(3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、KMC-IV-84(7-[4’-(1H-咪唑-1-基)苯磺酰基]-3-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二氢高氯酸盐和氨巴利特(3-(4-氨基苯甲酰基)-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)。
我们出人意料地发现以桥合二哌啶为基础的一组新化合物可以表现出电生理活性，优选III类药的电生理活性，因此预期可用于治疗心脏心律失常。
发明公开
本发明提供了式I化合物或其可药用衍生物，
Figure A0081160000151
其中
R1表示C1-12烷基、-(CH2)a-芳基或-(CH2)a-Het1(所有这些基团均可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基)；
a表示0、1、2、3或4；
Het1表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-10元杂环，该杂环还可以选择性地含有一个或多个＝O取代基；
X表示O或S；
R5a和R5b独立地表示H或C1-3烷基；
R2和R3独立地表示H、C1-4烷基(选择性地被一个或多个硝基或氰基取代和/或终止)、OR7、N(R7a)R7b、OC(O)R8或者合在一起形成-O-(CH2)2-O-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；
R7和R8独立地表示H、C1-6烷基或-(CH2)b-芳基(后两个基团可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止：-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基)；
R7a和R7b独立地表示H或C1-6烷基；
b表示0、1、2、3或4；
R4表示H或C1-6烷基；
D表示H、C1-4烷基、-OH或-(CH2)cN(R10)(R11)；
c表示0、1、2、3或4；
R10表示H、C1-6烷基、-(CH2)d-芳基、-C(NH)NH2、-S(O)2R13、-[C(O)]eN(R14)(R15)、-C(O)R16或-C(O)OR17；
e表示1或2；
R11表示H、C1-6烷基、-C(O)R18或-(CH2)f-芳基(后一基团可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)；
R14、R15、R16、R17和R18独立地表示H、C1-6烷基、Het2或-(CH2)g-芳基(后三个基团可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)；
R13表示C1-6烷基、芳基或-(CH2)h-芳基(所有这些基团均可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：卤素、硝基、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)；
d、f、g和h独立地表示0、1、2、3或4；
Het2表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-10元杂环，该杂环还可以选择性地含有一个或多个＝O取代基；
R6表示一个或多个选自下列的选择性的取代基：-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-6烷基(选择性地被-N(H)C(O)OR18a终止)、C1-6烷氧基、-C(O)N(H)R19、-NHC(O)N(H)R20、-N(H)S(O)2R21和/或-OS(O)2R22；
R19和R20独立地表示H或C1-6烷基；
R18a、R21和R22独立地表示C1-6烷基；
A表示单键、C1-6亚烷基、-N(R23)(CH2)j-、-O(CH2)j-或-(CH2)j-C(H)(OR23)(CH2)k-(在后三个基团中，-(CH2)j-基团与桥合二哌啶的氮原子相连，并且后四个基团选择性地被一个或多个-OH基团取代)；
B表示单键、C1-4亚烷基、-(CH2)mN(R24)-、-(CH2)mS(O)n-、-(CH2)mO-(在后三个基团中，-(CH2)m-基团与带有D和R4的碳原子相连)、-C(O)N(R24)-(在该基团中，-C(O)-基团与带有D和R4的碳原子相连)、-N(R24)C(O)O(CH2)m-或-N(R24)(CH2)m-(在后两个基团中，N(R24)基团与带有D和R4的碳原子相连)；
j、k和m独立地表示0、1、2、3或4；
n表示0、1或2；
R23表示H、C1-6烷基或C(O)R25；
R24表示H或C1-6烷基；
R25表示H、C1-6烷基、Het3或-(CH2)p-芳基(后两个基团选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)；
Het3表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-10元杂环，该杂环还可以选择性地含有一个或多个＝O取代基；
p表示0、1、2、3或4；
条件是：
(a)当D表示H或-OH并且R5a和R5b均表示H时，则R2和R3中至少有一个表示OR7、OC(O)R8或C1-4烷基，所述烷基被一个或多个硝基或氰基取代和/或终止；和
(b)当D表示-OH或是其中的c表示0的-(CH2)cN(R10)R11时，则：
    (i)A不表示-N(R23)(CH2)j-、-O(CH2)j-或-(CH2)jC(H)(OR23)(CH2)k-
     (其中k是0)；和/或
    (ii)当B表示-(CH2)mN(R24)-、-(CH2)mS(O)n-或-(CH2)mO-
时，m不表示0，
这些化合物在下文中称为“本发明的化合物”。
可提及的芳基包括C6-10芳基，例如苯基、萘基等。可提及的氧芳基包括C6-10氧芳基，例如氧苯基(苯氧基)、氧萘基(萘氧基)等。当被取代时，芳基和芳氧基优选被1-3个取代基取代。
可提及的Het1、Het2和Het3基团包括含1-4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)并且其中环原子总数为5-10的基团。Het(Het1、Het2和Het3)基团可以是完全/部分芳香性的，并且可以是双环的。可提及的杂环基团包括吗啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噌啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、嘌呤基、苯并咪唑基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、三唑基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二噁烷基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环庚烷基、苯并吗啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、苯并噻吩基、噻吩基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢噻喃基、苯并呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基等。可提及的Het2值包括吡咯烷酮基(例如2-吡咯烷酮-5-基)。如果合适，Het(Het1、Het2和Het3)基团上的取代基可位于环系的任何原子、包括杂原子上。Het(Het1、Het2和Het3)基团的连接点可以是环系中的任何原子，包括杂原子(如果合适的话)。Het(Het1、Het2和Het3)基团还可以选择性地是N-或S-氧化形式的。
可药用衍生物包括盐和溶剂化物。可提及的盐包括酸加成盐。可药用衍生物还包括C1-4烷基季铵盐和N-氧化物，条件是，当N-氧化物存在时：
(a)Het(Het1、Het2和Het3)基团不含有未氧化的S-原子；
(b)X不表示S；和/或
(c)当B表示-(CH2)mS(O)n-时，n不表示0。
本发明的化合物可以表现出互变异构现象。所有这些互变异构形式以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可包含一个或多个不对称碳原子，因此可表现出旋光和/或非对映异构现象。非对映异构体可采用常规技术，例如色谱或分级结晶方法分离。各种立体异构体可通过采用常规技术，如分级结晶或HPLC分离外消旋体或化合物的其它混合物得到。或者，所需的旋光异构体可通过如下方法制备：在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下用适宜的旋光活性原料进行反应；或者用例如纯手性的酸衍生化，然后通过常规方法(例如HPLC、硅胶色谱)分离非对映体形式的酯。所有立体异构体均包括在本发明范围内。
R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18a、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和D可以表示的烷基和可以对R1、R7、R8、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R25进行取代的烷基；以及R6可以表示的烷氧基和可以对R1、R7、R8、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R25进行取代的烷氧基可以是直链的，或者当存在足够数量的(即，三个)碳原子时，它们也可以是支链或环状的。此外，当存在足够数量的(即，四个)碳原子时，该烷基和烷氧基也可以是部分环状/无环形式的。该烷基和烷氧基还可以是饱和的，或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，它们可以是不饱和的和/或被氧间断和/或被一个或多个氟基团取代。
A和B可表示的亚烷基基团，以及R1、R2和R3(合在一起)、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R25、A、B和D可包括的含有-(CH2)-的基团，可以是直链的，或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，可以是支链形式的。该亚烷基和包含-(CH2)-的链可以是饱和的，或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，它们可以是不饱和的和/或被氧间断。
本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。
缩写列在本说明书的最后。
另一方面，本发明提供了以上定义的式I化合物，但进一步的条件是：
(a)当A表示-N(R23)(CH2)j-或-O(CH2)j-时，则j不表示0或1；和
(b)当D表示-OH或是其中的c表示0的-(CH2)cN(R10)R11时，则B不表示-N(R24)C(O)O(CH2)m-或-N(R24)(CH2)m-。
优选的本发明化合物包括如下化合物，其中：
R1表示选择性取代的-(CH2)a-苯基，其中a是0、1、2或3，或选择性取代的、选择性不饱和的、直链、支链或环状的C1-18烷基(后一基团还可以被氧原子间断)；
R2表示H、OR7、-CH2NO2、-OC(O)R8，或者与R3合在一起表示-O-(CH2)2-O-；
R3表示H、OR7、C1-4烷基或与R2合在一起表示-O-(CH2)2-O-；
R4表示H或C1-2烷基；
R5a和R5b同时表示H或者同时表示甲基；
R6表示一个或多个选自C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C(O)N(H)R19或-N(H)S(O)2R21的取代基；
X表示O；
A表示单键或直链或支链的C1-4亚烷基(该基团还可以选择性被O间断)；
B表示单键、C1-4亚烷基、-(CH2)mO-或-(CH2)mN(R24)-(在后两种情况下，m是1、2或3)；
当带有A的桥合二哌啶的氮选择性地带有C1-4烷基从而形成季铵盐时，该烷基是甲基。
当D表示-(CH2)cN(R10)(R11)时，优选的本发明化合物包括如下化合物，其中：
c表示0、1或2；
R10表示H、C1-4烷基、-C(O)R16(其中R16是H、C1-3烷基或Het2)、-C(O)OR17(其中R17是C1-5烷基、苯基或C1-3烷基苯基)、-C(NH)NH2或-[C(O)]e-N(H)R15(其中R15是H或C1-3烷基)；
R11表示H。
更优选的本发明化合物包括如下化合物，其中：
R1表示苯基、C1-2烷基苯基或直链或支链的C2-6烷基(所有这些基团均选择性地被一个或多个氰基、甲基和/或卤素所取代)；
R2表示H、OR7(其中R7是H或C1-2烷基)、-CH2NO2或-OC(O)R8(其中R8是C1-3烷基或选择性取代的苯基)；
R3表示H、OR7(其中R7是H或C1-2烷基)或甲基；
R4表示甲基或(优选地)H；
R6表示氰基，优选在B的对位；
A表示单键或C1-2亚烷基(例如-CH2-)；
B表示单键、-(CH2)mN(H)-或-(CH2)mO-(在后两种情况下，m是1或2)；和
D表示H、OH、-CH2NH2、-NHR10(其中R10是H、C1-2烷基、-C(O)H、-[C(O)]2NH2、-C(NH)NH2、-C(O)N(H)R15(其中R15是H或C1-2烷基)、-C(O)[2-吡咯烷酮-5-基]或-C(O)OR17(其中R17是C1-4烷基或苄基))。
优选的本发明化合物包括以下实施例中描述的化合物。制备方法
本发明还提供了制备式I化合物的方法，该方法包括：
(a)在室温或高于室温的温度下、在适宜的碱(例如氢氧化钠水溶液、碳酸钾或三乙胺)和适宜的有机溶剂(例如CH2Cl2、THF、乙腈、甲苯或这些溶剂的混合物)的存在下，将式II化合物其中R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、A、B和D如上所定义，与式III化合物反应，
      R1XC(O)L1                   III其中L1表示离去基，例如Hal、咪唑基或-OC(O)XR1，Hal表示Cl、Br或I，R1和X如上所定义；
(b)对于其中A表示CH2并且D表示-OH或-N(H)R10的式I化合物，在升高的温度(例如60℃至回流)下、在适宜的溶剂(例如低级烷基醇(例如IPA)、乙腈或低级烷基醇和水的混合物)的存在下，将式IV化合物
Figure A0081160000221
其中R1、R2、R3、R5a、R5b和X如上所定义，与式V化合物反应，
Figure A0081160000222
其中Y表示O或N(R10)，R4、R6、R10和B如上所定义；
(c)在升高的温度(例如35℃至回流温度)下、在适宜的碱(例如三乙胺或K2CO3)和适宜的有机溶剂(例如乙腈或二甲亚砜)的存在下，将以上定义的式IV化合物与式VI化合物反应，
Figure A0081160000231
其中L2表示离去基(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或Hal，其中Hal如上所定义)，R4、R6、A、B和D如上所定义；
(d)对于其中D表示H或OH并且R4表示H的式I化合物，在存在适宜的还原剂并且在适当的反应条件下，将式VII化合物还原
Figure A0081160000232
其中R1、R2、R3、R5a、R5b、R6、A、B和X如上所定义；例如，为了形成其中D表示-OH的式I化合物，可以在温和的反应条件下、在例如硼氢化钠和适宜有机溶剂(例如THF)的存在下进行还原；为了形成其中D表示H的式I化合物，可以通过将所涉及的C＝O基团用适宜的试剂(例如甲苯磺酰基肼)在适宜还原剂(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)和适宜有机溶剂(例如低级烷基醇)的存在下活化来进行还原；
(e)对于其中R2和R3均表示H的式I化合物，将相应的式VIII化合物还原，其中R1、R4、R5a、R5b、R6、A、B、D和X如上所定义，其中的桥头C＝O基团可以用适宜的试剂例如甲苯磺酰基肼在适宜还原剂(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)和适宜有机溶剂(例如低级烷基醇)的存在下活化，或在本领域技术人员已知的常规Wolff-Kischner条件下活化；当C＝O基团被活化时，活化步骤可以在室温至回流温度下、在适宜有机溶剂(例如低级烷基醇如甲醇、乙醇或IPA)的存在下进行，然后可向反应混合物中加入还原剂并在60℃至回流的温度下、优选在适宜的有机酸(例如乙酸)的存在下进行还原；
(f)对于其中R2和R3之一表示H而另一个表示-OH的式I化合物，将以上定义的相应的式VIII化合物在温和还原剂例如硼氢化钠和适宜的有机溶剂(例如低级醇如甲醇或乙醇)的存在下还原；
(g)对于其中R2和/或R3表示OC(O)R8并且R8如上所定义的式I化合物，在室温(例如25℃)和适宜的偶联剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、适宜的催化剂(例如4-二甲基氨基吡啶)和反应惰性有机溶剂(例如THF)的存在下，将其中R2和/或R3(如果合适的话)表示OH的相应的式I化合物和式VIIIA化合物偶联，
           R8CO2H                   VIIIA其中R8如上所定义；
(h)对于其中D表示-(CH2)cNH2的式I化合物，通过在适宜的压力下、在适宜的催化剂(例如钯/碳)和适宜溶剂(例如水-乙醇混合物)的存在下氢化将相应的式IX化合物还原，其中c、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、A、B和X如上所定义；
(i)对于其中D表示-N(R11)C(O)NH(R15)、其中R11和R15如上所定义但R11不表示C(O)R18的式I化合物，在室温(例如25℃)和适宜溶剂(例如苯)的存在下，将其中D表示-N(R11)H、其中R11如上所定义但不表示C(O)R18并且其中的R18如上所定义的相应的式I化合物与式X化合物反应，
      R15N＝C＝O                  X其中R15如上所定义；
(j)对于其中D表示-N(H)[C(O)]2NH2的式I化合物，在-10℃至25℃和适宜偶联剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、适宜的活化剂(例如1-羟基苯并三唑)、适宜的碱(例如三乙胺)和反应惰性有机溶剂(例如DMF)的存在下，将其中D表示-NH2的相应的式I化合物与草酸二酰胺反应；
(k)对于其中D表示-N(R11)C(O)R16、其中R11和R16如上所定义但R11不表示C(O)R18的式I化合物，在室温至回流温度下、在适宜的溶剂(例如甲醇或DMSO)和(如果合适的话)适宜的碱(例如KCO3或TEA)的存在下，将其中D表示-N(R11)H、其中R11如上所定义但不表示C(O)R18的相应的式I化合物与式XI化合物反应，
         R16C(O)Rx                  XI其中Rx表示适宜的离去基，例如C1-4烷氧基、Hal(例如Cl、Br)或对-硝基苯基，R16如上所定义；
(l)对于其中D表示-N(H)R10，R10如上所定义但不表示H或-C(NH)NH2的式I化合物，在本领域技术人员已知的条件下，将其中D表示NH2的相应的式I化合物与式XIA化合物反应，
     R10aL1                   XIA其中R10a表示以上所定义的R10，但不表示H或-C(NH)NH2，L1如上所定义；
(m)对于桥合二哌啶-氮的N-氧化物衍生物形式的式I化合物，在适宜氧化剂(例如间氯过苯甲酸)的存在下，在例如0℃和适宜有机溶剂(例如DCM)的存在下，氧化相应式I化合物的相应的桥合二哌啶氮原子；
(n)对于C1-4烷基季铵盐衍生物形式的式I化合物(其中的烷基与桥合二哌啶的氮原子相连)，在室温和适宜有机溶剂(例如DMF)的存在下，使相应的式I化合物的桥合二哌啶氮原子与式XII化合物反应，
         RaHal                XII其中Ra表示C1-4烷基并且Hal如上所定义；然后在适宜的抗衡离子提供剂(例如NH4OAc)的存在下(用例如HPLC)进行纯化；
(o)对于其中D和R4均表示H，A表示C1-6亚烷基，B表示-N(R24)(CH2)m-并且m和R24如上所定义的式I化合物，在40℃和适宜有机溶剂(例如乙腈)的存在下，将式XIII化合物其中Aa表示C1-6亚烷基，R1、R2、R3、R5a、R5b、R24和X如上所定义，与式XIV化合物反应，
Figure A0081160000272
其中R6、m和Hal如上所定义；
(p)在1，1’-羰基二咪唑的存在下、通过在适宜有机溶剂(例如THF)的存在下回流，将以上定义的式II化合物与式XV化合物反应，
       R1XH                   XV其中R1和X如上所定义；
(q)对于其中R2和R3之一表示-NH2而另一个表示H的式I化合物，在适宜还原剂(例如LiAlH4)的存在下，在本领域技术人员已知的条件下，将式XVA化合物还原，
Figure A0081160000281
其中R1、R4、R5a、R5b、R6、A、B、D和X如上所定义；
(r)对于其中R2和R3之一或者二者均表示-N(R7a)R7b并且其中R7a和R7b之一或者二者均表示C1-6烷基的式I化合物，将其中R2和/或R3表示-N(R7a)R7b(如果合适的话)并且其中R7a和/或R7b(如果合适的话)表示H的相应的式I化合物用式XVB化合物在本领域技术人员已知的条件下烷基化，
         R7cL1                   XVB其中R7c表示C1-6烷基，L1如上所定义；或
(s)用本领域技术人员已知的方法将一种R6取代基转化成另一种。
式II化合物可以通过将式XVI化合物，
Figure A0081160000282
其中R2、R3、R5a和R5b如上所定义，与以上所定义的式VI化合物按照以上合成式I化合物的描述(步骤(c))反应进行制备，或者，对于其中A表示CH2并且D表示OH或N(R10)H的式II化合物，将式XVI化合物与式V化合物按照以上合成式I化合物的描述(步骤(b))反应进行制备。
其中R2和R3均表示H的式II化合物可以通过将式XVII化合物还原进行制备，
Figure A0081160000291
其中R4、R5a、R5b、R6、A、B和D如上所定义，其中的C＝O基团可以用适宜的试剂例如甲苯磺酰基肼按照以上合成式I化合物的描述(步骤(e))进行活化。
其中R2表示OH并且R3表示选择性取代的C1-4烷基的式II化合物可以通过在适宜溶剂(例如乙醚)的存在下于-25℃至室温下将式XVII化合物或其保护了的衍生物与式XVIIA化合物反应进行制备，
       R3aMgHal                           XVIIA其中R3a表示C1-4烷基(选择性地被一个或多个氰基取代和/或终止)，Hal如上所定义。
式IV化合物可以通过将以上所定义的式XVI化合物与以上所定义的式III化合物按照以上合成式I化合物的描述(步骤(a))反应进行制备。
式IV化合物还可以通过将以上所定义的式XVI化合物与以上所定义的式XV化合物在1，1’-羰基二咪唑的存在下按照以上合成式I化合物的描述(步骤(p))反应进行制备。
其中R2和R3表示H的式IV化合物还可以通过将相应的式XVIII化合物还原进行制备，
Figure A0081160000301
其中R1、R5a、R5b和X如上所定义，其中的桥头C＝O基团可以用适宜的试剂例如甲苯磺酰基肼按照以上合成式I化合物的描述(步骤(e))进行活化。
式V化合物可以按照本领域技术人员已知的方法制备。例如，对于如下式V化合物：
(1)当B表示-CH2O-并且Y表示O时，可以通过在升高的温度(例如60℃至回流温度)和适宜的碱(例如K2CO3或NaOH)和适宜有机溶剂(例如乙腈或甲苯/水)的存在下，或者按照现有技术中的描述，将式XIX化合物，其中R6如上所定义，与式XX化合物反应进行制备，
Figure A0081160000311
其中R4如上所定义；
(2)当B表示-CH2O-并且Y表示O时，还可以通过在室温至升高的温度(例如40℃)下、在适宜的碱(例如K2CO3或乙醇钾)和适宜有机溶剂(例如乙腈或DMF)的存在下，将以上所定义的式XIX化合物与式XXI化合物反应进行制备，
Figure A0081160000312
其中R4如上所定义；
(3)当B表示单键、Y表示O并且R4表示H时，可以通过如下方法制备：将式XXII化合物，其中R6如上所定义，在-15℃至室温下、在适宜的还原剂(例如NaBH4)和适宜的有机溶剂(例如THF)的存在下还原，然后将形成的中间体在室温和适宜的碱(例如K2CO3)和适宜有机溶剂(例如乙腈)的存在下进行分子内置换反应；
(4)当B表示C1-4亚烷基、-(CH2)mN(R24)-、-(CH2)mS(O)2-或-(CH2)mO-(后三个基团中的m表示1、2、3或4)并且Y表示O时，可以通过在适宜氧化剂(例如间-氯过苯甲酸)的存在下、通过在适宜有机溶剂(例如二氯甲烷)的存在下回流将式XXIII化合物氧化进行制备，
Figure A0081160000321
其中Ba表示单键、C1-3亚烷基、-(CH2)m-1N(R24)-、-(CH2)m-1S(O)2-或-(CH2)m-1O-(后三个基团中的m表示1、2、3或4)并且R24如上所定义；或者
(5)当B表示-(CH2)mO-、Y表示N(R10)并且R10表示-S(O)2R13或-C(O)OR17时，可以通过在0℃至回流温度下、在适宜的碱(例如氢氧化钠)和适宜溶剂(例如二氯甲烷、水或其混合物)的存在下，以及，如果需要的话，在相转移催化剂(例如四丁基硫酸氢铵)的存在下，将式XXIIIA化合物环化进行制备，其中R10a表示-S(O)2R13或-C(O)OR17并且m、R4、R6、R13、R17和L2如上所定义。
式VI化合物可以通过常规方法制备。例如，对于如下式VI化合物：
(1)当B表示-(CH2)mO-时，可以通过将以上所定义的式XIX的化合物与式XXIV化合物偶联进行制备，
      L4-(CH2)m-C(D)(R4)-A-L2            XXIV其中L4表示适宜的离去基(例如Hal)并且Hal、m、R4、A、D和L2如上所定义；
(2)当B表示-C(O)N(R24)-时，可以通过将式XXV化合物
Figure A0081160000331
其中R6和R24如上所定义，与XXVI化合物偶联进行制备，
      L4-C(O)-C(D)(R4)-A-L2         XXVI其中L4、R4、A、D和L2如上所定义；
以上两种情况均在本领域技术人员已知的条件下进行。
其中B表示-(CH2)mS(O)-或-(CH2)mS(O)2-的式V和VI化合物可以通过在适宜量的适宜氧化剂(例如间-氯过苯甲酸)和适宜有机溶剂的存在下，分别将其中B表示-(CH2)mS-(其中m如上所定义)的相应的式V或VI化合物氧化进行制备。
式VII化合物可以按照与式I化合物类似的方式制备(参见，例如步骤(a)、(b)或(c))。
或者，其中A表示C2亚烷基的式VII化合物可以通过在室温和适宜有机溶剂(例如乙醇)的存在下，将以上所定义的相应的式IV化合物与式XXVII化合物反应进行制备，
Figure A0081160000341
其中R6和B如上所定义。
式IX化合物可以通过如下方法制备：在-10至25℃和适宜溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，将相应的式XXVIIA化合物
Figure A0081160000342
其中c、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、X、A和B如上所定义，与式XXVIIB化合物反应，
   RyS(O)2Cl                XXVIIB其中Ry是C1-4烷基或芳基(这两个基团选择性地被一个或多个选自C1-4烷基或卤素的取代基取代)如上所定义，然后与适宜的可以提供叠氮化物离子的物质(例如叠氮化钠)在室温至回流温度下、在适宜的溶剂(例如DMF)和适宜碱(例如NaHCO3)的存在下反应。
式IX化合物还可以通过在与以上制备式I化合物(步骤(c))时所述类似的条件下，将以上所定义的式IV化合物与式XXVIIC化合物反应进行制备，其中L2、R4、R6、A、B和c如上所定义。
式XIII化合物还可以通过在本领域技术人员已知的条件下从其中D和R4均表示H，B表示-N(R24)C(O)O(CH2)-，A表示Aa并且Aa如上所定义的相应的式I化合物上除去选择性取代的苄氧羰基单元(即，脱保护)进行制备。
式XVA化合物可以通过在升高的温度(例如回流)和适宜有机溶剂(例如甲醇)的存在下，将相应的式VIII化合物与羟胺反应进行制备。
其中R2和R3均表示H的式XVI化合物可以通过将式XXVIII化合物在适宜的条件(例如制备式I化合物时(步骤(e))所描述的条件)下还原进行制备，
Figure A0081160000352
其中R5a和R5b如上所定义。
其中R2表示OH并且R3表示R3a的式XVI化合物可以通过在适宜的条件(例如在制备其中R2表示OH并且R3表示R3a的式II化合物时所描述的条件)下，将以上所定义的相应的式XXVIII化合物与以上所定义的式XVIIA化合物反应进行制备。
其中R2和R3合在-起表示-O-(CH2)2-O-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-的式XVI化合物可以通过在适宜还原剂(例如LiAlH4)的存在下，在本领域技术人员已知的条件下将式XXVIIIA化合物还原进行制备，
Figure A0081160000361
其中R2a和R3a合在一起表示-O-(CH2)2-O-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-，R5a和R5b如上所定义。
式XXVIIA化合物可以按照与相应的式I化合物类似的方式制备。
式XXVIIC化合物可以按照与式IX化合物类似的方式制备(即，从包含-(CH2)cOH基团的相应的醇制备)。
式VIII、XVII、XVIII和XXVIII的化合物可以通过如下方法进行制备：将式XXIX化合物，其中Rz表示H或-C(O)XR1并且R1、R5a、R5b和X如上所定义，与(如果合适的话)(1)式XXX化合物或其保护了的衍生物反应，其中R4、R6、A、B和D如上所定义，或者(2)与NH3(或其保护了的(例如苄基)衍生物)反应，在所有情况下，反应均在甲醛(即，能够提供甲醛的适宜物质，例如低聚甲醛或福尔马林溶液)的存在下进行。
形成式VIII、XVII、XVIII和XXVIII化合物的反应可以通过该方式在室温至回流下(取决于反应物的浓度)、在适宜溶剂(例如乙醇或甲醇)的存在下、优选在有机酸(例如C1-6羧酸、特别是乙酸)的存在下完成。
式XXVIIIA化合物可以按照本领域技术人员已知的方法制备。例如，其中R2a和R3a合在一起表示-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-并且R5a和R5b表示H的式XXVIIIA化合物可以通过将式XXXI化合物与磷酸和硫酸的混合物在例如120℃下反应进行制备，其中R2a’和R3a’合在一起表示-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-，X和R1如上所定义。
式XXX化合物是文献中已知的或者很容易用已知的方法制得。例如，其中D表示-OH，R4表示H并且A表示CH2的式XXX化合物可以通过将其中R4表示H的式V化合物与氢氧化铵在本领域技术人员已知的条件下反应进行制备。
式III、VIIIA、X、XI、XIA、XII、XIV、XV、XVB、XVIIA、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIIIA、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIIB、XXIX和XXXI的化合物及其衍生物可以购买到或是文献中已知的，或者可以通过类似于本文描述的方法，或者通过常规合成方法，按照标准技术，由简便易得的原料采用适宜的试剂和反应条件获得。
可用本领域技术人员熟知的技术，将本文定义的化合物中的芳基(如苯基)和(如果合适的话)杂环基团上的取代基转化为其它取代基。例如，可将硝基苯还原为氨基苯，将羟基转化为烷氧基，将烷氧基水解为羟基等。
本发明的化合物可采用常规技术从它们的反应混合物中分离。
本领域技术人员应该清楚，在上述方法中，中间体化合物的功能基可以，或者需通过保护基进行保护。
需要保护的功能基包括羟基、氨基和羧酸。羟基的适宜保护基包括三烷基硅烷基和二芳基烷基硅烷基(如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或者三甲硅烷基)、四氢吡喃基和烷基羰基氧基(如甲基-和乙基羰基氧基)。适宜的氨基保护基包括苄基、叔丁基氧羰基、9-芴基甲氧羰基或苄氧羰基。适宜的羧酸保护基包括C1-6烷基或苄基酯。
功能基的保护和脱保护可在上文所述的任何反应步骤之前或之后进行。
保护基可按照本领域技术人员熟知的技术并如下文所述除去。
J W F McOmie编辑的《有机化学中的保护基》(Protective Groupsin Organic Chemistry)，Plenum Press(1973)和《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T WGreene & P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)全面描述了保护基的使用。
本领域技术人员应该清楚，为了以另一种、在某些情况下是更方便的方式获得本发明化合物，本文所提及的各方法步骤可以以不同的顺序进行，和/或将各反应在整个路线的不同阶段进行(即，对与上文有关的那些不同中间体，可用特定反应增加取代基和/或进行化学转化)。这取决于特定反应物中存在的其它功能基的性质、关键中间体的可利用性和采用的保护基策略(如果有的话)等因素。显然，所涉及的化学过程的类型将影响上述合成步骤中所用试剂的选择、对保护基的需求和所采用的保护基的类型，以及完成合成的顺序。
本领域技术人员还应该清楚，虽然某些式I化合物的保护了的衍生物(它们可在最终的脱保护阶段之前制得)可能不具有此类药理活性，但它们可经胃肠外或口服给药并在体内代谢之后形成药理活性的本发明化合物。此类衍生物可被描述为“前药”。此外，我们发现某些式I化合物可作为其它式I化合物的前药。
式I化合物的所有前药均包括在本发明的范围内。
上文提及的某些中间体是新的。因此，另一方面，本发明提供了以上所定义的式II、VIII和XVII化合物或所有这些化合物的保护了的衍生物，条件是，当R5a和R5b均表示H时，则D不表示H或OH。本发明还提供了以上所定义的式IV化合物或其保护了的衍生物，条件是当R5a和R5b均表示H时，则R2和R3中至少有一个表示OR7、OC(O)R8或C1-4烷基，所述烷基被一个或多个硝基或氰基取代和/或终止。医药用途
本发明化合物具有药理活性，因而是有用的。因此，可将它们标示为药物。
因此，另一个面，本发明提供用作药物的本发明化合物。
具体地讲，本发明的化合物表现出心肌电生理活性，例如在下述试验中证实的活性。
预期本发明的化合物可用于预防和治疗心律失常，尤其是房性心律失常和室性心律失常。
因此，本发明化合物可用于治疗或预防据信心律失常在其中起主要作用的心脏病或者与心脏病有关的适应症，包括缺血性心脏病、突发性心脏病、心肌梗塞、心衰、心脏手术和血栓栓塞性疾病。
在心律失常的治疗中，发现本发明的化合物可以选择性地延迟心脏的复极化，由此延长QT间隔，具体地说，它表现出III类药的活性。虽然发现本发明化合物表现出III类药活性，但在心律失常的治疗中，它们的活性模式并不一定局限于该类药。
另一方面，本发明提供了一种治疗心律失常的方法，该方法包括给患有或易患该病症的人施用治疗有效量的本发明化合物。药物制剂
本发明化合物一般可经口服、皮下、静脉内、动脉内、透皮、鼻内、吸入或通过其它胃肠外途径以药物制剂的形式给药，所述药物制剂是可药用剂型，它包含游离碱、可药用离子交换剂或者无毒的有机或无机酸加成盐形式的活性成分。根据治疗的疾病和患者，以及给药途径，组合物可以以不同剂量施用。
本发明化合物还可与任何其它用于治疗心律失常和/或其它心血管疾病的药物联用。
另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用辅剂、稀释剂或载体的药物制剂。
在通过胃肠外给药对人进行治疗时，本发明化合物的适宜每日剂量为约0.05-5.0mg/kg体重。
本发明的化合物具有有效对抗心脏心律失常的优点。
与本领域的已知化合物相比，本发明化合物还具有如下优点：更有效、毒性更低、活性范围更宽(包括表现出I类、II类、III类和/或IV类药的联合活性(尤其是除III类药活性外，还表现出I类、II类和/或IV类药的活性))、更强效、作用时间更长、副作用较少(包括较低的致心律失常、例如尖端扭转型室速的发生率)、更易吸收或者还具有其它有用的药理学性质。生物学试验试验A在麻醉的豚鼠中的主要电生理作用
使用重660-1100g的豚鼠。在实验前，将动物笼养至少一周，在该期间允许动物自由进食和饮水。
通过腹膜内注射戊巴比妥(40-50mg/kg)诱导麻醉，并将导管插入颈动脉(用于记录血压和采集血样)和颈静脉内(用于输注药物)。在四肢上放置针状电极以记录ECG(II导联)。在直肠中放入热敏电阻并将动物放置在加热垫上，使直肠温度调节到37.5-38.5℃。
施行气管切开术并用小型动物换气机用室内空气对动物进行人工换气，以使血气保持在其正常范围。为减少自主性影响，在颈部将两侧的迷走神经割断，在实验开始前15分钟静脉内施用0.5mg/kg普萘洛尔。
通过左侧的胸廓切开术使左心室的心外膜暴露，并在左心室游离壁上放置定制的吸引电极以记录单相动作电位(MAP)。使电极固定在能够记录到可接受的信号的位置上，否则将该电极移到新的位置上。将用于起搏的双极电极夹住左心房。用定制的恒电流刺激器进行起搏(持续时间为2秒，两倍舒张阈值)。在整个研究过程中，每5分钟内有1分钟的时间以刚好高于正常窦性心率的频率起搏心脏。
用Mingograph喷墨记录仪(Siemens-Elema，Sweden)记录血压、MAP信号和II导联ECG。在每次起搏的最后10秒和接下来的窦性节律的最后10秒内用PC收集所有信号(采样频率为1000Hz)。使用为采集和分析实验动物中测定的生理信号而开发的定制的程序处理这些信号(参见Axenborg和Hirsch，Comput.Methods ProgramsBiomed.41，55(1993))。
试验过程包括在起搏和窦性节律期间，间隔5分钟采集两组基础对照记录。在采集第二次对照记录后，用30秒钟将0.2mL体积的第一剂试验物质注入颈静脉导管。三分钟后，开始起搏并进行新的记录。前次给药5分钟后，给予下一剂试验物质。在每次实验期间，连续给药6-10次。数据分析
从该分析中测定的众多可变参数中，选择3个最重要的参数用于比较和选择活性化合物。所选择的3个可变参数是起搏期间内75％再极化时的MAP持续时间、起搏期间的心房-心室(AV)传导时间(定义为心房起搏脉冲和心室MAP开始之间的间隔)和心率(定义为窦性节律期间的RR间隔)。为评价麻醉动物的血液动力学状况，测定收缩压和舒张压。此外，检查ECG以评价心律失常和/或形态学变化。
将两次对照记录的平均值设定为零，以该值的变化百分数表示连续给药试验物质后记录到的影响。通过绘制这些百分数对每次记录前施用的累积剂量的图，可构建剂量-反应曲线。以此方式，每次实验可产生三条剂量-反应曲线，一条是MAP持续时间曲线，一条是AV传导时间曲线，一条是窦性节律(RR间隔)曲线。计算用一种实验物质进行的所有实验的平均曲线，并由平均曲线得出效价值。通过线性关联所得的数据点，构建所有剂量-反应曲线。用使MAP持续时间延长10％(距基线)的累积剂量作为评估所研究物质的III类电生理效能的指标(D10)。
通过如下实施例对本发明进行说明。
实施例一般实验方法
用下列装置记录质谱：安装有电子喷雾界面的Finnigan MAT TSQ700三联四极质谱仪(FAB-MS)和安装有电子喷雾界面的VG PlatformII质谱仪(LC-MS)，通过Hewlett Packard HP-5-MS GC柱与Hewlett-Packard 5973A型质谱仪相连的Hewlett Packard 6890型气相色谱仪，或Shimadzu QP-5000 GC/质谱仪(CI，甲烷)。1H NMR和13C NMR的测定用BRUKER ACP 300和Varian UNITY加400和500光谱仪进行，分别在300、400和500MHz的1H频率下和在75.5、100.6和125.7MHz的13C频率下进行操作。或者用BRUKER ACE 200光谱仪以50.3MHz的频率进行13C NMR测定。
根据光谱解析的难易程度，在光谱中注出或没有注出旋转异构体。除非另有说明，化学位移值以ppm给出，用溶剂作为内标。
实施例17-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯；非对映异构体1(i)4-(2-环氧乙基甲氧基)苄腈
将环氧氯丙烷(800ml)和K2CO3(414g)加入到搅拌中的对-氰基苯酚(238g)的2.0L乙腈溶液中。将反应混合物在惰性气氛下加热回流2小时，然后趁热过滤。将所得滤液浓缩得到澄清的油。将其用二异丙基醚结晶得到小标题的化合物，收率75％。(ii)3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基胺
将IPA(300ml)加入到搅拌中的4-(2-环氧乙基甲氧基)苄腈(由以上步骤(i)制得；100g；571mmol)的NH3(500ml；浓氨水)悬浮液中，然后将反应混合物室温搅拌3天。滤出沉淀，将残余物浓缩然后用MeCN重结晶得到小标题的化合物，收率46％。(iii)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯
将冰乙酸(0.30g；5.0mmol)的甲醇(5ml)溶液和低聚甲醛(0.33g；11.0mmol)在惰性气氛(N2)下依次加入到搅拌中的3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基胺(由以上步骤(ii)制得；0.96g；5.0mmol)的甲醇(5ml)悬浮液中。将温度升温至55℃，然后加入1-乙氧羰基-4-哌啶酮(0.86g；5.0mmol)的MeOH(5ml)溶液并将反应混合物搅拌6小时。滤出固体并将溶液浓缩。将固体残余物在水和乙醚之间进行分配。合并水层，将pH调至10(4M NaOH)并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层浓缩然后通过柱色谱纯化(CH2Cl2：MeOH；19∶1)得到小标题的化合物，收率30％。13C NMR(CDCl3)；δ14.5，48.0，50.6，57.3，61.2，62.2，65.4，70.3，104.2，115.3，119.0，133.9，157.9，161.9，211.7。(iv)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯；非对映异构体1
将硼氢化钠(100mg；2.6mmol)加入冷的(0℃)、搅拌中的7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧基-3，7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(由以上步骤(iii)制得；354mg；0.91mmol)的MeOH(3ml)溶液中。然后将反应混合物室温搅拌1小时。蒸除溶剂并将残余物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间进行分配。分出有机层，干燥，浓缩然后进行柱色谱处理(己烷∶EtOAc∶MeOH；35∶60∶5)得到两种可分离的非对映异构体对。标题化合物是指极性较小的非对映异构体，以58％的收率分离得到。13C NMR(CDCl3)：δ15.0，37.0，48.9，54.2，61.5，63.3，66.1，69.2，72.1，84.0，104.5，116.4，119.6，134.7，161.9，163.4。
实施例27-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯；非对映异构体2
标题化合物以24％的收率从以上实施例1分离得到，为极性较大的非对映异构体。
实施例37-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯；非对映异构体1(i)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
小标题的化合物按照以上实施例1(iii)描述的方法，用1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮代替1-乙氧羰基-4-哌啶酮制得。CI-MS(甲烷)：m/z＝416(MH+)。(ii)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯；非对映异构体1
小标题的化合物按照以上实施例1(iv)描述的方法，用7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(i)制得)代替7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯制得。光谱数据与非对映异构体2(如实施例4所述)的一致。标题化合物是指极性较小的非对映异构体。
实施例47-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯；非对映异构体2
标题化合物从以上实施例3分离得到，为极性较大的非对映异构体。13C NMR(CDCl3)：δ28.6，35.5，47.4，53.5，61.4，65.1，69.2，70.7，79.9，103.9，115.3，119.2，133.9，156.0，162.2。
实施例57-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-羟基-9-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(i)3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮
小标题的化合物按照J.Org.Chem.，41(9)，1976，1593-1597页中描述的方法制备。(ii)3，7-二苄基-9-羟基-9-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
将3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(由以上步骤(i)制得；2.05g；6.4mmol)的乙醚(15ml)溶液在80分钟内加入到搅拌中的甲基氯化镁(12.8mmol)的乙醚(8ml)溶液中。将反应混合物搅拌20分钟，然后用HCl(1M)终止反应。分出水层，浓缩，然后在EtOAc和NaOH(2M)之间进行分配。分出有机层然后用离子交换树脂(Amberlyst IRA 400)处理，蒸除溶剂并将残余物进行柱色谱处理(己烷∶EtOAc；1∶1加NH3饱和的MeOH；梯度0-32％)得到非对映异构体形式的小标题化合物，收率60％。(iii)7-苄基-9-羟基-9-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将3，7-二苄基-9-羟基-9-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(ii)制得，1.0g，4.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.98g，4.25mmol)的EtOH(50ml)溶液用Pd/C氢化20分钟，用硅藻土垫过滤然后浓缩。通过柱色谱纯化得到小标题的化合物，收率40％。(iv)9-羟基-9-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将7-苄基-9-羟基-9-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(iii)制得；450mg，1.3mmol)的含水乙醇(50ml，95％)溶液用5％Pd/C在1大气压下氢化直至tlc显示反应完成。用硅藻土垫过滤除去催化剂；将滤液减压浓缩，以定量收率得到小标题的化合物。(v)4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈
小标题的化合物按照以上实施例1(i)中描述的方法用(R)-(-)-环氧氯丙烷制得，收率90％。13C NMR(CDCl3)：δ44.4，49.7，69.0，104.6，115.3，119.0，134.0，161.6。(vi)7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-羟基-9-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈(由以上步骤(v)制得，247mg，1.4mmol)加入到搅拌中的9-羟基-9-甲基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(iv)制得，328mg，1.28mmol)的乙腈∶水(4∶1)溶液中。将反应液于60℃加热12小时，然后于室温下继续搅拌48小时。将反应混合物浓缩，溶于CH2Cl2，干燥(MgSO4)然后再次浓缩。将残余物用柱色谱纯化得到标题化合物，收率44％。13C NMR(CDCl3)：δ14.10，21.21，21.79，22.81，25.95，26.05，28.44，28.86，31.75，39.62，39.99，40.13，40.31，43.99，46.45，47.65，52.21，54.09，55.71，57.82，60.02，60.32，60.55，65.24，67.95，68.42，68.65，70.54，79.43，79.74，103.82，108.03，115.30，119.11，126.22，129.47，133.81，133.92，139.48，143.11，156.05，156.12，156.19，156.33，162.09
实施例67-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-苯甲酰氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(i)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基丙基)]-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将叔丁基二甲基氯硅烷(5.39g，35.7mmol)、7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上实施例3(i)制得；13.5g；32.5mmol)和咪唑(4.86g；71.4mmol)在DMF中的混合物室温搅拌20小时。将混合物用CH2Cl2(200ml)稀释，然后用水(2×100ml)和饱和盐水(2×100ml)洗涤。分出有机层，干燥(Na2SO4)然后浓缩得到黄色的油。将其通过柱色谱纯化(EtOAc)得到小标题的化合物，收率77％。(ii)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基丙基)]-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将硼氢化钠(2.66g；70.2mmol)分批加入到冷的(0℃)、搅拌中的7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基丙基)]-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(i)制得；13.3g；25.1mmol)的甲醇(75ml)溶液中。将该混合物室温搅拌3小时，然后减压蒸除溶剂。将油状残余物用100ml饱和碳酸氢钠水溶液稀释然后用CH2Cl2(3×100ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)然后浓缩得到白色泡沫。将其通过柱色谱纯化(EtAc∶己烷；1∶1)得到小标题的化合物，收率50％。CI-MS(甲烷)：m/z＝532(MH+)。13C NMR(CDCl3)：δ-4.7，-4.5，25.7，28.6，35.4，35.6，41.7，42.6，47.7，48.6，53.0，53.8，60.3，61.5，61.9，68.9，69.9，71.5，78.9，79.5，103.6，103.9，115.6，119.3，133.9，155.2，162.3(iii)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基-丙基)]-9-苯甲酰氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将苯甲酸(517mg；4.23mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(811mg；4.23mmol)和4-二甲基氨基吡啶(35mg；0.282mmol)加入到7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基丙基)]-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(ii)制得；1.5g；2.82mmol)的15ml THF溶液中。将该混合物室温搅拌24小时然后用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤。然后分离出有机层，干燥(Na2SO4)然后浓缩得到油。将其通过柱色谱纯化(EtOAc∶己烷；1∶5)得到可分离的非对映异构体混合物形式的小标题化合物，总收率为44％。(a)非对映异构体1(极性较小的化合物)13C NMR(CDCl3)：δ-4.8，-4.6，18.0，25.7，28.6，33.1，42.4，43.3，58.3，58.8，59.5，59.9，61.2，61.5，69.3，69.8，71.1，71.5，72.0，79.1，103.6，115.6，119.2，128.4，129.9，133.1，133.8，154.9，162.4，165.4。CI-MS(甲烷)：m/z＝636(MH+)。(b)非对映异构体2(极性较大的化合物)CI-MS(甲烷)：m/z＝636(MH+)。13C NMR(CDCl3)：δ-4.7，-4.5，18.0，25.7，28.5，33.5，47.6，48.6，53.2，54.0，54.5，55.0，62.4，69.3，69.7，71.3，71.6，79.2，103.6，115.6，119.2，128.4，129.5，130.2，133.1，133.9，154.7，162.4，165.4。(iv)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-苯甲酰氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯；非对映异构体1
将以上步骤(iii)制得的非对映异构体1(200mg；0.315mmol)与四丁基氟化铵(0.47ml；0.47mmol；1.0M的THF溶液)在THF(2.0ml)中混合然后室温搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯(3×20ml)和水(20ml)之间进行分配，分出有机层，用硫酸钠干燥然后浓缩。将得到的油用柱色谱纯化(己烷∶Et0Ac；1∶1)得到小标题的化合物，收率79％。CI-MS(甲烷)m/z＝522(MH+)13C NMR(CDCl3)：δ28.6，32.9，33.3，42.3，43.5，55.8，59.3，60.2，60.7，65.5，70.5，72.3，79.9，104.0，115.3，119.0，128.4，129.5，129.9，133.2，133.8，156.0，162.0，165.4。(v)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-苯甲酰氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯；非对映异构体2
小标题的化合物按照以上步骤(iv)的方法，用以上步骤(iii)制得的非对映异构体2制备，收率75％。CI-MS(甲烷)m/z＝522(MH+)。13C NMR(CDCl3)：δ28.6，33.1，33.6，47.3，48.4，49.0，50.7，54.4，61.6，65.1，65.9，70.7，72.2，80.0，104.0，115.3，119.0，128.4，129.4，130.0，133.1，133.8，155.9，162.1，165.3。
实施例77-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-丙酰氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯；非对映异构体1(i)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基丙基)]-9-丙酰氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
小标题的化合物按照以上实施例6(iii)中描述的方法，用丙酸代替苯甲酸制得，收率69％。CI-MS(甲烷)：m/z＝588(MH+)。(ii)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-丙酰氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯；非对映异构体1
标题化合物按照以上实施例6(iv)的方法，用7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基丙基)]-9-丙酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(i)制得)进行制备，收率64％。CI-MS(甲烷)m/z＝474(MH+)。实施例87-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(i)7-苄基-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将低聚甲醛(4.00g；127mmol)加入到苄基胺(13.7g；126mmol)的乙醇(190ml)溶液中。将该溶液加热至60℃，然后在2小时内加入乙酸(15.2g；252mmol)的乙醇(160ml)溶液。继续搅拌1小时后，将溶液冷却至室温。将溶液在2小时内加入到已加热至60℃的1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(25.5g；127mmol)和低聚甲醛(4.80g；152mmol)在乙醇(270ml)中的混合物中。回流过夜后，将溶液冷却至室温。蒸除乙醇。用甲苯：水进行萃取，然后用硅胶过滤，用甲苯：乙酸乙酯系统洗脱。将洗脱液蒸发得到固体状物质(37.4g)。纯度为90面积％(HPLC)，收率为60％。在IPA中进行结晶，得到纯度为98面积％(HPLC)的化合物，收率70％。EI-MS：m/z＝330(M+)。13C NMR(CDCl3)：δ28.72，47.71，49.91，50.60，58.83，59.16，61.96，80.18，127.37，128.45，128.89，137.57，154.89，213.66。(ii)7-苄基-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将硼氢化钠(2.77g；73.2mmol)加入到冷的(0℃)、搅拌中的7-苄基-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(i)制得；8.01g；24.4mmol)的甲醇(125ml)溶液中。加料完成后，将反应液室温搅拌过夜。然后蒸除溶剂并将残余物重新溶于甲苯。将溶液用水和盐水洗涤，分出有机层，干燥(Na2SO4)然后浓缩，以定量收率得到小标题的化合物。(iii)9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
小标题的化合物按照以上实施例5(iv)的方法，用7-苄基-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯代替7-苄基-9-羟基-9-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯以定量收率制得。(iv)(4-氰基苯氨基)丙-3-醇
将4-氟苄腈(1.0g，8.26mmol)和3-氨基丙醇(4.54g，58.7mmol)的混合物在惰性气氛(N2)下回流15小时。然后加入水(500ml)和乙醚(500ml)并分出形成的有机层，干燥(Na2SO4)然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(庚烷∶EtOAc；1∶3)得到小标题的化合物，收率84％。(v)(4-氰基苯氨基)丙基-3-甲磺酸酯
将甲磺酰氯(0.33g，2.9mmol)加入到冷的(0℃)、搅拌中的(4-氰基苯氨基)丙-3-醇(由以上步骤(iv)制得；0.48g，2.76mmol)和三乙胺(0.56g，5.54mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中。加料完成后，于室温下继续搅拌，直至所有的原料被消耗掉(通过tlc监测)。加入碳酸氢钠溶液，分出形成的有机层，干燥(Na2SO4)然后浓缩，以定量收率得到小标题的化合物。(vi)7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(iii)制得；0.84g；3.48mmol)在惰性气氛(N2)下加入到搅拌中的无水碳酸钾(0.67g；4.8mmol)和(4-氰基苯氨基)丙基-3-甲磺酸酯(由以上步骤(v)制得；0.89g；3.48mmol)的MeCN(5ml)溶液中。将反应混合物室温搅拌10小时，然后减压蒸除溶剂。将残余物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间进行分配，分出有机层，干燥(Na2SO4)然后浓缩。通过柱色谱纯化得到标题化合物，收率41％。FAB-MS：m/z＝401.08(MH+)13C NMR(CDCl3)：δ25.9，28.5，35.5，41.2，47.6，48.6，51.8，52.8，56.1，70.0，79.5，97.8，111.9，120.6，133.7，151.4，155.3
实施例97-[2-氨基-2-(4-氰基苯基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯(i)3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
小标题的化合物按照J.Org.Chem.，41(1976)1593-1597中描述的方法，用3，7-二苄基-3，7二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(由以上实施例5(i)制得)代替N-苄基-N’-甲基桥合二哌啶酮制得。(ii)3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
小标题的化合物按照以上实施例5(iv)的方法，用3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(i)制得)代替7-苄基-9-羟基-9-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯，以定量收率制得。13C NMR(CDCl3)：δ30.1，33.4，36.0，52.5，59.6，64.3，126.9，128.3，128.7，138.8。(iii)7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯
将氯甲酸异丙酯(55mmol)和浓NaOH(6.0ml；10M)与10ml水一起加入到3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(ii)制得；10.8g；50mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中。将反应混合物搅拌3小时然后分液。将有机相用水和盐水洗涤，干燥然后浓缩得到小标题的化合物，收率95％。(iv)3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯
小标题的化合物按照以上实施例5(iv)的方法，用7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯(由以上步骤(iii)制得)代替7-苄基-9-羟基-9-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯，以定量收率制得。FAB-MS：m/z＝213.2(MH+)。13C NMR(CD3CN)：δ22.53，29.34，32.23，49.46，52.40，68.67，156.24。(v)7-[2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯
将4-氰基苯甲酰甲基溴(225mg；1mmol)加入到搅拌中的3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯(由以上步骤(iv)制得；212mg；1mmol)的MeCN(2ml)溶液中。于0℃搅拌15分钟后，加入NaBH4(40mg；1mmol)并将反应液在45分钟内升温至室温。将反应混合物浓缩，溶于CH2Cl2并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分出有机层，干燥然后浓缩得到油，将其用柱色谱纯化(己烷∶EtOAc∶IPA；50∶49∶1)得到小标题的化合物，收率35％。(vi)7-[2-(4-氰基苯基)-2-氯乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯
将甲磺酰氯(2.15ml；27mmol)加入到冷的(-10℃)、搅拌中的7-[2-(4-氰基苯基)-2-羟基-乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯(由以上步骤(v)制得；7.35g；21mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中。加料完成后，将反应混合物室温搅拌3小时。蒸除溶剂，以定量收率得到小标题的化合物。(vii)7-[2-叠氮基-2-(4-氰基苯基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯
将叠氮化钠(6.5g；100mmol)加入到7-[2-(4-氰基苯基)-2-氯乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯(由以上步骤(vi)制得；7.73g；21mmol)的DMF(75ml)溶液中。将形成的悬浮液室温搅拌12小时。将反应混合物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间进行分配，分出有机层，干燥然后浓缩得到小标题的化合物，收率95％。(viii)7-[2-氨基-2-(4-氰基苯基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯
将7-[2-叠氮基-2-(4-氰基苯基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯(由以上步骤(vii)制得；7.51g；19.5mmol)的含水乙醇(85％)溶液用5％Pd/C在1大气压下氢化直至tlc显示反应完成。用硅藻土垫滤除催化剂并将滤液减压浓缩得到标题化合物，收率98％。FAB-MS：m/z＝357.0(MH+)13C NMR(CDCl3)：δ22.63，30.05，30.30，32.50，48.88，49.26，52.70，57.53，61.32，68.54，68.67，110.97，119.87，128.68，132.90，152.56，156.43
实施例107-[2-氨基甲酰基氨基-2-(4-氰基苯基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯
将四氢-2-吡喃基异氰酸酯(382mg，3.0mmol)的苯(10ml)溶液加入到7-[2-氨基-2-(4-氰基苯基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯(参见上述实施例9；1.07g；3.0mmol)的苯(35ml)溶液中。将反应混合物室温搅拌2小时，然后蒸除溶剂并将残余物重新溶于MeOH(27ml)和稀HCl(4.5ml；0.1M)的混合物。将所得溶液回流3小时，然后将酸中和(NaHCO3)并蒸除甲醇得到沉淀，收集该沉淀并用IPA重结晶得到标题化合物，收率67％。FAB-MS：m/z＝399.7(MH+)13C NMR(CDCl3)：δ22.35，22.69，28.67，29.12，32.42，48.11，49.15，51.76，55.83，59.13，63.54，68.88，110.49，119.11，126.62，132.29，149.14，156.62，159.76
实施例117-[2-氨基甲酰基甲酰氨基-2-(4-氰基苯基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯
将7-[2-氨基-2-(4-氰基苯基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯(参见上述实施例9；0.36g；1.0mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.28g；2mmol)加入到搅拌中的草酸二酰胺(0.1g；1.1mmol)的DMF(8ml)溶液中。加入三乙胺直至pH达到7-8，然后将反应混合物冷却至0℃并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.23g；1.2mmol)。然后将反应混合物室温搅拌10小时，然后加入水(15ml)并蒸除DMF。将残余物在乙醚和NaHCO3水溶液之间进行分配，分出有机层，用水洗涤，干燥然后浓缩。将所得残余物用MeOH和异丙基醚重结晶得到标题化合物，收率45％。ESI-MS：m/z＝428.3(MH+)13C NMR(CDCl3)：δ22.34，28.62，29.58，29.89，48.04，51.10，52.03，58.67，59.48，59.66，63.65，68.03，111.38，118.53，127.25，132.41，145.77，155.71，159.24，161.43
实施例127-[2-(4-氰基苯基)-2-甲酰氨基乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯
将甲酸乙酯(0.5ml)加入到搅拌中的7-[2-氨基-2-(4-氰基苯基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯(由以上实施例9(viii)制得；0.71g；2.0mmol)的溶液中并将反应混合物回流5小时。蒸除溶剂并和将残余物在乙醚和NaOH(2M)之间进行分配。分出有机层，用水洗涤，干燥然后浓缩。然后将所得残余物用MeOH和异丙基醚重结晶得到标题化合物，收率40％。FAB-MS：m/z＝384.9(MH+)13C NMR(CDCl3)：δ22.44，22.78，28.68，29.13，32.39，48.13，49.17，50.54，56.00，59.16，63.07，68.39，110.97，118.81，126.68，132.43，147.02，156.76，163.01
实施例137-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(i)3-(4-氰基苯氧基)2-羟基丙基氨基甲酸苄酯
将4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)苄腈(参见上述实施例1(ii)；30.0g；0.156mol)和三乙胺(23.7g；0.234mol)溶于150ml氯仿并冷却至0℃。滴加溶于150ml氯仿的N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(42.9g；0.172mol)。将混合物室温搅拌过夜。蒸除溶剂，将残余物溶于DCM并用水(2×250ml)和盐水(250ml)洗涤，干燥然后蒸发得到51g(100％)小标题的化合物。(ii)2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基甲磺酸酯
将3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基氨基甲酸苄酯(2g；6.1mmol；由以上步骤(i)制得)和催化量的(10mol％)的DMAP在6ml干燥的吡啶中混合。将混合物冷却至0℃，于0℃下滴加甲磺酰氯(0.52ml；1.1当量)。将混合物升温至室温3小时。蒸除吡啶。加入乙酸乙酯，将溶液用水洗涤然后分出有机层，干燥然后蒸发得到2.3g(93％)小标题的化合物。(iii)2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-氮杂环丙烷甲酸苄酯
将2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基甲磺酸酯(47.7mg；0.12mol；由以上步骤(ii)制得)、四丁基硫酸氢铵(4.81g；0.014mol)和290ml DCM混合并冷却至0℃。加入97ml 50％NaOH并将该混合物剧烈搅拌50分钟。加入500ml水和500ml乙醚。分出有机相，用水洗涤，干燥(Na2SO4)然后蒸发。通过硅胶色谱纯化(DCM)得到33.13g(89％)小标题的化合物。(iv)7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸苄酯
将二碳酸二叔丁酯缓慢加入到3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(参见上述实施例9(ii)；60g；277mmol)的THF(600ml)溶液中。将反应液在室温下搅拌直至所有的原料被消耗掉(通过tlc监测)。然后减压蒸除溶剂，以定量收率得到小标题的化合物。(v)3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
小标题的化合物按照以上实施例5(iv)的方法，用7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(iv)制得)代替7-苄基-9-羟基-9-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯以定量收率制得。13C NMR(CDCl3)：δ28.05，28.29，31.33，48.35，49.11，51.53，79.34，155.16(vi)7-[2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-氮杂环丙烷甲酸苄酯(1.0g；3.2mmol；由以上步骤(iii)制得)与3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(v)制得；0.73g；3.2mmol)和30ml异丙醇混合并于60℃搅拌5小时，然后室温搅拌过夜。蒸除溶剂并将粗品物质在硅胶上纯化(DCM：5％MeOH)得到1.3g(76％)小标题的化合物。(vii)7-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将7-[2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(vi)制得；3g；5.6mmol)溶于乙醇(95％)然后用5％Pd/C在1大气压下氢化2小时。用硅藻土垫过滤除去催化剂。将残余物蒸发并通过色谱纯化(乙酸乙酯：10％MeOH)。收率：2g(91％)。13C NMR(MeOD)：δ29.01，30.43，31.86，59.57，59.96，61.63，61.87，62.71，72.34，80.93，105.03，116.85，119.98，135.25，156.88，163.85((R)-和(S)-异构体从手性的4-(2-环氧乙基甲氧基)苄腈制备：4-(2(R)-环氧乙基甲氧基)苄腈生成7-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯的S-构型，4-(2(S)-环氧乙基甲氧基)苄腈生成R-构型)
实施例147-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(i)7-[2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(3.85g；15.9mmol；参见上述实施例8(iii))与2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-氮杂环丙烷甲酸苄酯(4.44g，14.4mmol；参见上述实施例13(iii))的100ml异丙醇∶水(8∶2)溶液混合。将混合物于60℃搅拌24小时。蒸除溶剂并将残余物通过硅胶色谱纯化(甲苯∶乙酸乙酯∶异丙醇；8∶1∶1)。收率6.21g(78％)。(ii)7-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将7-[2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(i)制得；6.17g；11.2mmol)溶于乙醇(56ml；85％)并用Pd/C(5％)氢化。将所得混合物过滤，蒸除溶剂并将粗产物通过硅胶色谱纯化(甲苯∶乙酸乙酯∶异丙醇；8∶1∶1)得到2.99g(64％)标题化合物。FAB-MS：m/z＝417.4(MH+)13C NMR(MeOD)：δ27.82，35.77，51.40，51.94，53.55，53.91，61.60，68.11，71.23，79.81，103.76，115.55，118.85，133.98，155.41，162.59
实施例157-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-羟基-1，5-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(i)3，7-二苄基-1，5-二甲基-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
小标题的化合物按照Chem.Heterocycl.Compd.，30(1994)353-357中描述的方法制备。(ii)3-苄基-1，5-二甲基-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
将3，7-二苄基-1，5-二甲基-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(i)制得；2.71g，7.74mmol)的无水乙醇(20ml；95％)溶液用5％Pd/C在1大气压下氢化直至tlc显示反应完成。用硅藻土垫过滤除去催化剂，将滤液浓缩，以定量收率得到小标题的化合物。(iii)7-苄基-1，5-二甲基-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯缓慢加入到3-苄基-1，5-二甲基-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(ii)制得；0.68g；2.61mmol)的THF(5ml)溶液中。将反应液在室温下搅拌至所有的原料被消耗掉(通过tlc监测)。减压蒸除溶剂得到小标题的化合物，收率89％。(iv)1，5-二甲基-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
小标题的化合物按照以上步骤(ii)中描述的方法，用7-苄基-1，5-二甲基-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(iii)制得)代替3，7-二苄基-1，5-二甲基-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷以定量收率制得。(v)7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-羟基-1，5-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将1，5-二甲基-9-羟基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(iv)制得；1.05g，3.89mmol)溶于10ml MeCN。加入三乙胺(0.39g，3.89mmol)和(4-氰基苯氨基)丙基-3-甲磺酸酯(参见上述实施例8(v)；0.99g，3.89mmol)。将反应混合物于60℃搅拌72小时，然后减压蒸除溶剂。将残余物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间进行分配，分出有机层，干燥(Na2SO4)然后浓缩。通过柱色谱纯化得到标题化合物，收率4％。FAB-MS：m/z＝429.0(MH)+ 1H NMR(CDCl3)：δ0.99(s，6H)，1.45(s，9H)，2.00-2.18(m，2H)，2.49-3.60(m，12H)，3.61-3.88(m，2H)，3.90-4.08(m，1H)，6.54-6.66(d，2H)，7.38-7.46(d，2H)
实施例16
将以上实施例1至15的化合物在上述试验A中进行测试，测得它们的D10值均大于6.0。
缩写
AcOH＝                     乙酸
aq.＝                      含水的
atm.＝                     大气压
Bu＝                       丁基
DCM＝                      二氯甲烷
DMAP＝                     4-二甲氨基吡啶
DMF＝                      二甲基甲酰胺EI＝                   电子解离Et＝                   乙基EtOAc＝                乙酸乙酯EtOH＝                 乙醇ESI＝                  电子喷雾界面FAB＝                  快原子轰击h＝                    小时IPA＝                  异丙醇LC＝                   液相色谱HPLC＝                 高效液相色谱Me＝                   甲基MeCN＝                 乙腈MeOH＝                 甲醇min.＝                 分钟MS＝                   质谱NADPH＝                还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NMR＝                  核磁共振Pd/C＝                 钯碳rt.＝                  室温satd.＝                饱和的THF＝                  四氢呋喃t.l.c＝                薄层色谱前缀n、s、i和t具有通常的含义：正、异、仲和叔。

Claims (26)

1.式I化合物或其可药用衍生物，
Figure A0081160000021
其中
R1表示C1-12烷基、-(CH2)a-芳基或-(CH2)a-Het1(所有这些基团均可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基)；
a表示0、1、2、3或4；
Het1表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-10元杂环，该杂环还可以选择性地含有一个或多个＝O取代基；
X表示O或S；
R5a和R5b独立地表示H或C1-3烷基；
R2和R3独立地表示H、C1-4烷基(选择性地被一个或多个硝基或氰基取代和/或终止)、OR7、N(R7a)R7b、OC(O)R8或者合在一起形成-O-(CH2)2-O-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；
R7和R8独立地表示H、C1-6烷基或-(CH2)b-芳基(后两个基团可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止：-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基)；
R7a和R7b彼此独立地表示H或C1-6烷基；
b表示0、1、2、3或4；
R4表示H或C1-6烷基；
D表示H、C1-4烷基、-OH或-(CH2)cN(R10)(R11)；
c表示0、1、2、3或4；
R10表示H、C1-6烷基、-(CH2)d-芳基、-C(NH)NH2、-S(O)2R13、-[C(O)]eN(R14)(R15)、-C(O)R16或-C(O)OR17；
e表示1或2；
R11表示H、C1-6烷基、-C(O)R18或-(CH2)f-芳基(后一基团可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)；
R14、R15、R16、R17和R18彼此独立地表示H、C1-6烷基、Het2或-(CH2)g-芳基(后三个基团可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)；
R13表示C1-6烷基、芳基或-(CH2)h-芳基(所有这些基团均可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：卤素、硝基、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)；
d、f、g和h独立地表示0、1、2、3或4；
Het2表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-10元杂环，该杂环还可以选择性地含有一个或多个＝O取代基；
R6表示一个或多个选自下列的选择性的取代基：-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-6烷基(选择性地被-N(H)C(O)OR18a终止)、C1-6烷氧基、-C(O)N(H)R19、-NHC(O)N(H)R20、-N(H)S(O)2R21和/或-OS(O)2R22；
R19和R20独立地表示H或C1-6烷基；
R18a、R21和R22独立地表示C1-6烷基；
A表示单键、C1-6亚烷基、-N(R23)(CH2)j-、-O(CH2)j-或-(CH2)j-C(H)(OR23)(CH2)k-(在后三个基团中，-(CH2)j-基团与桥合二哌啶的氮原子相连，并且后四个基团选择性地被一个或多个-OH基团取代)；
B表示单键、C1-4亚烷基、-(CH2)mN(R24)-、-(CH2)mS(O)n-、-(CH2)mO-(在后三个基团中，-(CH2)m-基团与带有D和R4的碳原子相连)、-C(O)N(R24)-(在该基团中，-C(O)-基团与带有D和R4的碳原子相连)、-N(R24)C(O)O(CH2)m-或-N(R24)(CH2)m-(在后两个基团中，N(R24)基团与带有D和R4的碳原子相连)；
j、k和m独立地表示0、1、2、3或4；
n表示0、1或2；
R23表示H、C1-6烷基或C(O)R25；
R24表示H或C1-6烷基；
R25表示H、C1-6烷基、Het3或-(CH2)p-芳基(后两个基团选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)；
Het3表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-10元杂环，该杂环还可以选择性地含有一个或多个＝O取代基；
p表示0、1、2、3或4；
条件是：
(a)当D表示H或-OH并且R5a和R5b均表示H时，则R2和R3中至少有一个表示OR7、OC(O)R8或C1-4烷基，所述烷基被一个或多个硝基或氰基取代和/或终止；和
(b)当D表示-OH或是其中的c表示0的-(CH2)cN(R10)R11时，则：
    (i)A不表示-N(R23)(CH2)j-、-O(CH2)j-或-(CH2)jC(H)(OR23)(CH2)k-
(其中k是0)；和/或
    (ii)当B表示-(CH2)mN(R24)-、-(CH2)mS(O)n-或-(CH2)mO-
时，m不表示0。
2.权利要求1的化合物，其中R1表示选择性取代的-(CH2)a-苯基，其中a是0、1、2或3，或选择性取代的、选择性不饱和的、直链、支链或环状的C1-18烷基(后一基团还可以被氧原子间断)。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2表示H、OR7、-CH2NO2或-OC(O)R8，或者与R3合在一起表示-O-(CH2)2-O-。
4.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R3表示H、OR7、C1-4烷基或与R2合在一起表示-O-(CH2)2-O-。
5.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R4表示H或C1-2烷基。
6.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R5a和R5b同时表示H或者同时表示甲基。
7.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R6表示一个或多个选自下列的取代基：C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C(O)N(H)R19或-N(H)S(O)2R21。
8.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中X表示O。
9.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中A表示单键或直链或支链的C1-4亚烷基(该基团还可以选择性地被O间断)。
10.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中B表示单键、C1-4亚烷基、-(CH2)mO-或-(CH2)mN(R24)-(在后两种情况下，m是1、2或3)。
11.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中D表示-(CH2)cN(R10)(R11)，c表示0、1或2。
12.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，当D表示-(CH2)cN(R10)(R11)时，R10表示H、C1-4烷基、-C(O)R16(其中R16是H、C1-3烷基或Het2)、-C(O)OR17(其中R17是C1-5烷基、苯基或C1-3烷基苯基)、-C(NH)NH2或-[C(O)]e-N(H)R15(其中R15是H或C1-3烷基)。
13.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，当D表示-(CH2)cN(R10)(R11)时，R11表示H。
14.药物制剂，含有权利要求1-13中任意一项所定义的化合物和可药用辅剂、稀释剂或载体。
15.用于预防或治疗心律失常的药物制剂，含有权利要求1-13中任意一项所定义的化合物。
16.用作药物的权利要求1-13中任意一项所定义的化合物。
17.用于预防或治疗心律失常的权利要求1-13中任意一项所定义的化合物。
18.权利要求1-13中任意一项所定义的化合物作为活性成分在制备用于预防或治疗心律失常的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中的心律失常是房性或室性心律失常。
20.预防或治疗心律失常的方法，该方法包括，向患有或易患此病症的人施用治疗有效量的权利要求1-13中任意一项所定义的化合物。
21.权利要求1所定义的式I化合物的制备方法，该方法包括：
(a)将式II化合物其中R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、A、B和D如权利要求1所定义，与式III化合物反应，
     R1XC(O)L1           III其中L1表示离去基，R1和X如权利要求1所定义；
(b)对于其中A表示CH2，D表示-OH或-N(R10)H的式I化合物，将式IV化合物
Figure A0081160000062
其中R1、R2、R3、R5a、R5b和X如权利要求1所定义，与式V化合物反应，
Figure A0081160000071
其中Y表示O或N(R10)，R4、R6、R10和B如权利要求1所定义；
(c)将以上定义的式IV化合物与式VI化合物反应，
Figure A0081160000072
其中L2表示离去基，R4、R6、A、B和D如权利要求1所定义；
(d)对于其中D表示H或OH并且R4表示H的式I化合物，将式VII化合物还原，
Figure A0081160000073
其中R1、R2、R3、R5a、R5b、R6、A、B和X如权利要求1所定义；
(e)对于其中R2和R3之一表示H或OH而另一个表示H的式I化合物，将相应的式VIII化合物还原，
Figure A0081160000081
其中R1、R4、R5a、R5b、R6、A、B、D和X如权利要求1所定义；
(f)对于其中R2和/或R3表示OC(O)R8并且R8如权利要求1所定义的式I化合物，将其中R2和/或R3(如果合适的话)表示OH的相应的式I化合物和式VIIIA化合物偶联，
        R8CO2H                 VIIIA其中R8如权利要求1所定义；
(g)对于其中D表示-(CH2)cNH2的式I化合物，将相应的式IX化合物还原，其中c、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、A、B和X如权利要求1所定义；
(h)对于其中D表示-N(R11)C(O)NH(R15)、其中R11和R15如权利要求1所定义但R11不表示C(O)R18的式I化合物，将其中D表示-N(R11)H、其中R11如权利要求1所定义但不表示C(O)R18并且其中的R18如权利要求1所定义的相应的式I化合物与式X化合物反应，
         R15N＝C＝O                         X其中R15如权利要求1所定义；
(i)对于其中D表示-N(H)[C(O)]2NH2的式I化合物，将其中D表示-NH2的相应的式I化合物与草酸二酰胺反应；
(j)对于其中D表示-N(R11)C(O)R16、其中R11和R16如权利要求1所定义但R11不表示C(O)R18的式I化合物，将其中D表示-N(R11)H、其中R11如权利要求1所定义但不表示C(O)R18并且其中的R18如权利要求1所定义的相应的式I化合物与式XI化合物反应，
    R16C(O)Rx               XI其中Rx表示适宜的离去基，R16如权利要求1所定义；
(k)对于其中D表示-N(H)R10，R10如权利要求1所定义但不表示H或-C(NH)NH2的式I化合物，将其中D表示-NH2的相应的式I化合物与式XIA化合物反应，
            R10aL1                   XIA其中R10a表示权利要求1中所定义的R10，但不表示H或-C(NH)NH2，L1如上所定义；
(l)对于桥合二哌啶-氮的N-氧化物衍生物形式的式I化合物，氧化相应式I化合物的相应的桥合二哌啶氮原子；
(m)对于其中的烷基与桥合二哌啶的氮原子相连的C1-4烷基季铵盐衍生物形式的式I化合物，使相应的式I化合物的桥合二哌啶氮原子与式XII化合物反应，
             RaHal                    XII其中Ra表示C1-4烷基并且Hal表示Cl、Br或I；
(n)对于其中D和R4均表示H，A表示C1-6亚烷基，B表示-N(R24)(CH2)m-并且m和R24如权利要求1所定义的式I化合物，将式XIII化合物
Figure A0081160000101
其中Aa表示C1-6亚烷基，R1、R2、R3、R5a、R5b、R24和X如权利要求1所定义，与式XIV化合物反应，
其中R6和m如权利要求1所定义，Hal如上所定义；
(o)在1，1’-羰基二咪唑的存在下，将以上所定义的式II化合物与式XV化合物反应，
           R1XH                  XV其中R1和X如权利要求1所定义；
(p)对于其中R2和R3之一表示-NH2而另一个表示H的式I化合物，将式XVA化合物还原，
Figure A0081160000111
其中R1、R4、R5a、R5b、R6、A、B、D和X如权利要求1所定义；
(q)对于其中R2和R3之一或者二者均表示-N(R7a)R7b并且其中R7a和R7b之一或者二者均表示C1-6烷基的式I化合物，将其中R2和/或R3表示-N(R7a)R7b(如果合适的话)并且其中R7a和/或R7b(如果合适的话)表示H的相应的式I化合物用式XXIB化合物烷基化，
         R7cL1                XXIB其中R7c表示C1-6烷基，L1如上所定义；
(r)将一种R6取代基转化成另一种；或者
(s)将权利要求1所定义的式I化合物的保护了的衍生物脱保护。
22.权利要求21所定义的式II化合物或其保护了的衍生物，条件是当R5a和R5b均表示H时，则D不表示H或OH。
23.权利要求21所定义的式IV化合物或其保护了的衍生物，条件是当R5a和R5b均表示H时，则R2和R3中至少有一个表示OR7、OC(O)R8或C1-4烷基，其中的烷基被一个或多个硝基或氰基取代和/或终止。
24.权利要求21所定义的式VIII化合物或其保护了的衍生物，条件是当R5a和R5b均表示H时，则D不表示H或OH。
25.式XVII化合物或其保护了的衍生物，
Figure A0081160000121
其中R4、R5a、R5b、R6、A、B和D如权利要求1所定义，条件是当R5a和R5b均表示H时，则D不表示H或OH。
26.本文中所定义的式VIII、XVII、XVIII或XXVIII化合物的制备方法，该方法包括，将式XXIX化合物或其保护了的衍生物，
Figure A0081160000122
其中Rz表示H或-C(O)XR1并且R1、R5a、R5b和X如权利要求1定义，与(如果合适的话)：
(1)式XXX化合物或其保护了的衍生物反应，其中R4、R6、A、B和D如权利要求1定义；或者
(2)与NH3(或其保护了的衍生物)反应，
在所有情况下，反应均在甲醛的存在下进行。
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