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CN1368975A - 具有核激素受体调节活性的有机硅化合物 - Google Patents

具有核激素受体调节活性的有机硅化合物 Download PDF

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CN1368975A
CN1368975A CN00811425A CN00811425A CN1368975A CN 1368975 A CN1368975 A CN 1368975A CN 00811425 A CN00811425 A CN 00811425A CN 00811425 A CN00811425 A CN 00811425A CN 1368975 A CN1368975 A CN 1368975A
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CN
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carbon atom
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phenyl
alkyl group
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CN00811425A
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R·L·贝尔德
M·加斯特
R·A·钱德拉拉特纳
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Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Sales LLC
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Abstract

含硅有机化合物用作哺乳动物核激素受体,特别是视黄素和法尼素受体调节剂。

Description

具有核激素受体调节活性 的有机硅化合物
按35USC119(e)本申请要求1999年6月11日提交的序列号为60/138,731的临时专利申请的优先权，该临时专利申请在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及人类医学和兽医学、生理学和生物化学，特别是哺乳动物中的细胞增殖和脂质代谢的调节。
发明背景
体内大量特异性代谢、发育和分解代谢过程似乎直接或间接受较小分子，例如甾族化合物、视黄素(retinoids)和甲状腺激素调控。当发现这些化合物各具有与转录的活性蛋白受体结合的能力时，对于简单的这种化合物可调控无数不同的分子事件的机制直到最近仍是有许多推测的主题。反之，这些蛋白受体能够与位于一些基因编码序列的逆流、被称为应答单元或RE’S的特异性顺式作用核酸调控序列区域结合并能活化这些基因的转录。因此，这些蛋白受体可作为基因转录和表达的特异性的配体依赖性调节剂。
这些各种受体的氨基酸序列被很快发现具有同源性区域，因此使每一这种受体成为被配体调节的受体分子家族中的一员。这一家族被称为核激素受体的甾类大家族。之所以称为“核”是因为常发现这些受体高浓度存在于在细胞核中。
核激素受体之间的结构和功能关系的进一步研究表明除序列同源性外它们之间有一些共同特性。参见，例如Evans等，Science240：889-895(1988)。如上所述，核激素受体能够结合到存在于靶基因启动子中的顺式作用调节单元。糖皮质激素、雌激素、雄激素、孕激素和盐皮质激素受体被发现作为同二聚体结合到构成转化重复的特异性应答单元上。
另一类核激素受体，包括视黄素受体RAR(视黄酸受体)、甲状腺受体、维生素D受体、过氧物酶体增殖受体和昆虫蜕皮激素受体，作为杂二聚体结合连带视黄素X受体(RXR)的应答单元，其被9-顺视黄酸正性激活。参见Mangelsdorf等，在视黄素中的视黄素受体：Biology，化学和医学第8章(Sporn等编辑，第2版，Raven Press Ltd.1994)；Nagpal和Chandraratna，Current Pharm.Design 2：295-316(1996)，其在此引入作为参考。视黄素受体RAR和RXR，象许多核激素受体一样，有很多亚型(RARα、RARβ、RARγ和RXRα、RXRβ及RXRγ)。此外，各亚型可以不同的异构体(isoforms)存在。
另一这种受体是相对近期表征的核激素受体称为法呢素(farnesoid)X-活化的受体(FXR)。Foreman等，Cell 81：687-693(1995)已证明这一被称为法呢素-X活化的受体(FXR)被法呢醇和相关分子活化，该参考文献在此引入作为参考。FXR表达主要限定于肝、肠、肾上腺和肾。
与其它核激素受体一样，FXR的氨基酸序列显示一保守的DNA-结合区(DBD)和配体-结合区(LBD)。LBD包括引起配体结合、受体二聚和传递活化(trans activation)的亚区。另外，表达包含FXR(其溶合到酵母GAL4转录激活剂的DBD上)的LBD的嵌合蛋白的细胞不转录含有GAL4应答单元的报道(reporter)基因，除非FXR构建体被用另一包含RXR的二聚和配体结合亚区的蛋白共表达。这些数据表明FXR和RXR相互作用形成转录活性二聚体。FXR和任何其它核激素受体之间没有发现相互作用。文献同前。
最近发现FXR为胆汁酸合成的重要调节剂。当与合适的配体结合时，FXR被活化并调节Cyp7a表达的功能，因此，控制胆固醇、胆汁酸前体和甾族激素降解的关键步骤。参见Wang等，Molec.Cell 3：543-553(May 1999)，其在此引入作为参考。
发明概述
本发明涉及具有式1-4(见下文)所示通式结构的含硅有机化合物和包含该类化合物的组合物。这类化合物用于调节核激素受体的转录调节活性，例如，但不限于，视黄酸受体(RAR)、视黄素X受体(RXR)、法呢素受体(FXR)、perioxisome增殖剂活化受体(PPAR)等。一些这类化合物是RAR或RXR或者是二者的配体并能引起视黄素受体以压制、抑制或刺激给定靶基因的转录。优选地，在本发明的这一实施方案中要求保护的化合物对RXR或RAR的活性基本是特异性的，并且不活化或抑制任何其它的核激素受体。
本发明的一些化合物可对一种或多种非视黄素受体的核激素受体具有活性，这些受体例如，但不限于，FXR、PPAR、TR、DAX、CAR。优选地，该化合物作为FXR活性调节剂具有活性。还优选该化合物作为其它核激素受体调节配体基本不具有活性，尽管不是必须的。
还发现本发明化合物具有核激素受体传递活化活性的激动剂活性、拮抗剂活性或倒转的激动剂活性。一些本发明化合物在用报道基因作为转录模板的传递活化测定中具有RAR和/或RXR激动剂活性。
本发明的一些组合物包含作为FXR激动剂或拮抗剂具有活性的化合物，它能调节哺乳动物中血浆胆固醇的浓度。在另一实施方案中，可用FXR激动剂增加血胆固醇过少哺乳动物中胆固醇的浓度。如上所述，发现当被胆汁酸结合并活化时，FXR抑制Cyp7a表达。因此，FXR拮抗剂将阻止胆汁酸-引起的Cyp7a合成抑制。
本发明的核激素受体配体可以是受体激动剂、受体拮抗剂或受体倒转的激动剂。“激动剂”是指配体刺激配体-依赖性受体，使其特征活性高于无配体存在时的任何基线水平。“受体特征活性”是指直接或间接抑制或刺激基因表达，该表达受所讨论的受体调控。“拮抗剂”是指配体结合受体并作为受体特征激动剂活性的竞争性或非竞争性抑制剂起作用。“倒转激动剂”或“反转激动剂”是指配体将结合到所讨论的受体上并抑制受体活性使之低于在无受体配体时观察到的活性。
因此，本发明涉及组合物，它包含选自式1、2、3和4的化合物或其可药用盐、基本上由或由选自式1、2、3和4的化合物或其可药用盐组成：
Figure A0081142500081
式1
Figure A0081142500091
式2
Figure A0081142500092
式3式4
其中虚线代表键或没有键；
X为S、O、NR’，其中R’是H或1-6个碳原子的烷基，或
X为(C(R1)2)n，其中R1是H或1-6个碳原子的烷基，并且n为0或1的整数；
R2为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I、CF3、1-6个碳原子的氟取代的烷基、OH、SH、1-12个碳原子的烷氧基，或1-12个碳原子的烷基硫基、苄基氧基或C1-C12烷基苄基氧基；
R3为氢、1-6个碳原子的低级烷基或氟；m为0-3的整数；
o当虚线代表没有键时为0-4的整数，和当虚线是键时为0-3的整数；
R3’为氢、1-6个碳原子的低级烷基、氟或R3’为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F或(R15)r-苯基、(R15)r-萘基或(R15)r-杂芳基，其中的杂芳基具有1-3选自O、S和N的杂原子，r是0-5的整数；
R4为1-8个碳原子的烷基或苯基；
Y为苯基或萘基，或选自下列的杂芳基：吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基(pyrrazolyl)，所述苯基和杂芳基任选被一或两个R2基团取代；
R15独立为H、F、Cl、Br、I、NO2、N(R8)2、NH(R8)、COR8、NR8CON(R8)2、OH、OCOR8、OR8、CN、具有1-10个碳原子的烷基、具有1-10个碳原子的氟取代的烷基、具有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基、具有1-10个碳原子和1-3个三键的炔基、或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷基氧基，其中的烷基独立具有1-6个碳原子；
A为(CH2)q，其中q为0-5、具有3-6个碳原子的低级支链烷基、具有3-6个碳原子的环烷基、具有2-6个碳原子和1-2个双键的链烯基、具有2-6个碳原子和1-2个三键的炔基；
B为氢、COOH、NO2、P(O)(OH)2、P(O)(OH)OR8、P(O)(OR8)2、SO2OH、SO2(OR8)、COOR8、CONR8R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低级烷基甲硅烷基，其中R7为烷基、环烷基或链烯基，其具有1-5个碳原子，R8为具有1-10个碳原子的烷基或三甲基甲硅烷基烷基，其中烷基具有1-10个碳原子、或具有5-10个碳原子的环烷基、或R8为苯基或低级烷基苯基，R9和R10独立为氢、具有1-10个碳原子的烷基、或具有5-10个碳原子的环烷基、或苯基或低级烷基苯基，R11为低级烷基、苯基或低级烷基苯基，R12为低级烷基及R13为具有2-5个碳原子的二价烷基。
本发明的其它方面和实施方案包含于下列公开内容中并且权利要求总结该说明书。发明祥述
本发明涉及能够调节哺乳动物核激素受体，优选人类RXR、RAR或FXR受体蛋白活性的组合物。
该组合物包含将与核激素受体结合的化合物，从而直接或者通过阻断天然存在的受体配体发挥其对受体的作用的能力而影响受体的生物活性。在一些实施方案中，本发明的组合物也包含可药用赋型剂或载体。本发明的组合物可包含该受体的拮抗剂、激动剂或倒转的激动剂。优选地，尽管并非必需，这些化合物对单一受体类型有活性，而对其它的核激素受体基本无活性。
在本发明范围内还涉及包含可药用组合物的组合物，其包含用于治疗疾病状态的受体激动剂、拮抗剂或倒转激动剂。一方面，该受体是RAR激动剂，并且疾病状态是疾病，例如痤疮、牛皮癣、类风温性关节炎和病毒感染。众所周知RAR活性化合物对治疗这些疾病有用。
另一方面，如本文所公开的，该组合物包括含有FXR拮抗剂的可药用组合物。这种有效阻断通过胆汁酸抑制胆汁酸合成的化合物将通过分解胆固醇促进胆汁酸的合成。
特别是，本发明化合物为下述通式结构的含硅有机化合物。
本发明化合物有益于用作细胞增殖和分化及脂质代谢的调节剂，特别是作为皮肤病治疗剂，皮肤病，例如痤疮、毛囊角化病、牛皮癣、鳞癣(icthyosis)、湿疹和特应性皮炎、及用于治疗和预防恶性过度增生性疾病，如上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、头和颈癌和骨髓白血病，用于逆转和预防动脉粥样硬化和由于neointimal过度增生导致的再狭窄，用于治疗和预防其它非恶性过度增生性疾病，例如子宫内膜增生、良性前列腺肥大、增生性vitreal retinopaythy和发育不良，用于治疗自身免疫疾病和免疫疾病(例如红斑狼疮)，用于治疗慢性炎症疾病，例如肺纤维化，用于治疗和预防与脂质代谢和转运有关的疾病，例如异常脂血症(dyslipidemias)，高胆固醇血症和低胆固醇血症，用于刺激伤口愈合，用于治疗干眼综合症(dry eye syndrome)及用于逆转和预防阳光对皮肤的损伤作用。
在皮肤病治疗中，虽然在一些情况下，例如严重的囊性痤疮也可口服给药，但一般优选局部给药，可用任何常用局部给药制剂，例如溶液剂、悬浮剂、凝胶剂、软膏剂或油膏剂等。这些局部用制剂在药物制剂领域中有详细描述，其举例如，Remington’s PharmaceuticalScience，Edition 17，Mack Publishing Company，Easton，Pa。为局部应用，这些化合物也可以粉末或喷雾剂，尤其是气雾剂的形式给药。
如果该药物全身给药，可将其制成粉剂、药丸、片剂等或制成糖浆剂或酏剂用于口服，对于静注或腹膜内给药，将该化合物制成可注射给药的溶液剂和悬浮剂。在一些情况下可将这些化合物制成栓剂形式或作为持续释放的制剂沉积于皮下，作为透皮给药体系或者通过肌间注射给药。
可将其它药物加到这种局部用制剂中用于第二种目的，作为皮肤干燥治疗、提供防光照；其它药物用于治疗皮肤病、防止感染、降低刺激、炎症等。
通过给药治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物将有效治疗皮肤病或任何其它已知的或发现可能通过视黄酸或法呢素受体调节剂治疗的指征。治疗浓度是产生逆转或抑制特定疾病或阻止其扩大的浓度。在一些情况下，该药物可以预防的方式用于阻止特定疾病的发作。给定的治疗浓度随疾病的不同而不同并且在一些情况下可随要治疗的疾病的严重程度和待治疗病人的易感性而变化。因此，给定的治疗浓度最后由随时随地由通过常规实验确定。然而，预期在治疗中，例如治疗痤疮或其它这些皮肤病，含有0.001-5％重量，优选约0.01-1％重量的制剂常常会构成有效的治疗浓度。如果全身给药，每公斤体重每天0.01-100mg，优选约0.1-10mg/kg在大多情况下将产生治疗效果。
实施例1
视黄酸受体传递活化的活性和结合效能基本按照美国专利：5,298,429和5,071,773测定，其在此引入作为参考。传递活化测试应用表达编码全长受体RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ和RXRγ的质粒。报道质粒含有疱疹病毒胸苷激酶启动子和合适的视黄酸受体应答要素(RAREs)或视黄素X受体应答要素(RXREs)，其位于编码萤火虫荧光素酶的敞口编码区的上游。
结合试验用经典的竞争试验程序进行，其中首先将克隆受体RAR和RXR分子用放射性标记的全反式视黄酸(RAR)或放射性标记的9-顺视黄酸(RXR)负载，然后测定随测试化合物浓度升高释放的放射性的量。测试的典型的化合物具有下列结构：
Figure A0081142500131
这些化合物分别被命名为AGN192192、AGN192337、AGN192294、AGN192295和AGN192452。EC50表示能够给出受体基因最大转录50％的测试化合物的浓度；KD50表示50％的化合物与受体结合时测试化合物的浓度。NT表示在特定试验中未测定的那些点。结果如下：
  AGN号码   测试     RARα     RARβ   RARγ   RXRα   RXRβ     RXRγ
  192192   转录(EC50)结合(KD50)     5502640     88699     NA2022     990＞103     780＞103     960＞103
  192337   转录(EC50)结合(KD50)     NA2279     2602426     15005836     NANT     NANT     NANT
  192294   转录(EC50)结合(KD50)     NA0     NA7998     NA8937     0NT     0NT     0NT
  192295   转录(EC50)结合(KD50)     3501296     290499     3301551     0NT     0NT     0NT
  192452   转录(EC50)结合(KD50)     00     03299     04523     3100NT     0NT     2900NT
这些结果表明，在这些试验中测试化合物能够刺激报道基因表达的受体-介导的活化。
下列实施例详细描述如何制备本发明化合物。本领域的技术人员将意识到用这些受体激动剂的结构(例如在上述实施例1测试的那些)可选择一种或多种共同特点用于其它FXR激动剂的分子模型设计中。类似地，如果给出受体激动剂如上述那些的结构，有关将受体激动剂转变成拮抗剂的的修饰类型大多为已知的。的确，对受体激动剂的修饰已经用于拮抗剂的设计中并使视黄素受体激动剂倒转。参见，例如U.S.Patent 5,776,699，其在此引入作为参考。由于激动剂结合到核激素的LBD上发挥其作用，这样已知激动剂的修饰以产生受体拮抗剂一般包括保留与激动剂相同的一般结构(这样使拮抗剂仍然结合受体)并加进稍微“大体积”的基团以阻止受体与结合化合物之间的特异性相互作用，这种相互作用导致受体活性的活化。
因此，在本发明中，人们或本领域的普通技术人员预计拮抗剂或倒转的激动剂具有类似上述激动剂的结构。例如，一种拮抗剂将含有一种或多种选自，但不限于和对于AGN192337，在环己基部分，尤其是在环的最高的位置上加进一酰基(相应于式1-4，见下文)；在甲硅烷基部分加进链长多于两个碳原子的烷基或芳基，和在三甲基甲硅烷基的右边的不饱和双键碳上加进一芳基。其它的这种修饰对本领域的技术人员是显而易见的，并包括在实施例2和总结本说明书的权利要求中。
实施例2：一般实施方案和合成方法学定义
术语烷基指并包括被称为一般烷基、支链烷基和环烷基的任何和所有基团。术语链烯基指并包括具有一个或多个不饱和点的一般链烯基、支链链烯基和环烯基。类似地，术语炔基是指和包括具有一个或多个三键的一般炔基和支链炔基。
除非另有说明，在一般低级烷基的情况下，低级烷基指上述定义的烷基宽定义中具有1-6个碳原子的烷基，含有3到6个碳原子的低级支链烷基和环烷基。
低级链烯基类似地定义为，对于一般低级链烯基具有2到6个碳原子，和对于支链和环低级烯基具有3到6个碳原子。低级炔基也被类似定义，对于一般的低级炔基具有2到6个碳原子，对于支链低级炔基具有4到6个碳原子。
本文所用术语“酯”是指并包括落在有机化学中传统所用的术语的定义中的任何化合物。它包括有机酸酯和无机酸酯。在式1、2、3或4中的B为-COOH时，该术语包括用醇或硫醇，优选具有1-6个碳原子的脂肪醇处理这样官能团衍生得到的产物。当酯是由其中B为-CH20H的化合物衍生时，该术语包括由能成酯的有机酸，包括基于磷和基于硫的酸衍生的化合物，或者式-CH2OCOR11化合物，其中R11为任何取代的或未取代的脂肪族、芳香族、杂芳族或脂肪芳香族基团，优选脂肪族部分具有1-6个碳原子。
术语“合成化合物”是指哺乳动物中一般不存在的有机化合物，特别地，合成化合物是指除外天然存在的胆汁酸。
除非在本申请中另有说明，优选的酯是从十个或少于十个碳原子的饱和的脂肪醇或酸，或5到10碳原子的环状的或饱和的脂肪族的环醇或酸衍生的。特别优选的脂肪族酯是由低级烷酸和醇衍生的那些。苯基或低级烷基苯基酯也是优选的。
酰胺具有有机化学中该术语的传统含义。在这种情况下，它包括未取代的酰胺和所有脂肪族的和芳香族的单-和二取代的酰胺。除非在本申请中另有说明，优选的酰胺是由10个或少于10个碳原子的饱和的脂肪族基团或5-10个碳原子的脂环族或饱和的脂肪-脂环基团衍生得到的单-和二取代的酰胺。特别优选的酰胺是由取代的和未取代的低级烷基胺衍生得到的那些。同样优选的是由取代的和未取代的苯基或低级烷基苯基胺衍生得到的单-和二取代的酰胺。未取代的酰胺也是优选的。
缩醛和缩酮包括式-CK的基团，其中，K是(-OR)2。这里，R为低级烷基。K也可以是-OR7O-，其中R7是2-5个碳原子的直链或支链低级烷基。
在本发明中对于任何具有能形成盐的官能团，例如酸官能团的化合物都可制备可药用盐。可药用盐是保持母体化合物活性且对给药的个体在给药前后不产生有害或不适宜作用的任何盐。
可药用盐可由有机或无机碱衍生得到，该盐可以是单或多价离子，特别重要的是无机离子，钠、钾、钙和镁离子。有机盐可与胺，特别是铵盐，例如单-，二-和三烷基胺或乙醇胺形成的盐。也可以是与咖啡因、氨丁三醇和类似分子形成的盐。如果存在一个足够碱性以形成酸加成盐的氮，则可以与任何无机或有机酸或烷基化试剂，例如碘甲烷形成盐，优选的盐是与无机酸例如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐。也可应用大量有机酸，例如单-、二-或三-酸中的任何一种。
很多本发明化合物具有反和顺(E和Z)异构体，取代基相对于双键的特定取向在各自化合物的命名中表明，和/或通过结构式中取代基相对于双键的取向特别表明。除非特别指明，本发明包括反和顺式异构体。如果化学命名指明特定的异构体，命名的目的是控制画出的模糊的结构或表示不同的异构体。
本发明的一些化合物可能含有一个或多个手性中心，因此可存在对映异构和非对映异构形式。本发明的范围本身包括所有异构体，以及顺和反异构体混合物、非对映异构体混合物和对映异构体(光学异构体)的外消旋混合物。
关于式1、2、3和4中的符号Y，优选的本发明化合物是其中的Y是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或呋喃基的那些。更优选的是其中的Y是苯基的化合物。至于涉及Y(苯基)和Y(吡啶基)基团上的取代，优选的是其中的苯基为1，4(对位)-取代的和其中的吡啶环是2，5-取代的化合物。(在“吡啶”的2-位取代的命名相当于在“烟酸”6-位取代的命名)。本发明优选的化合物中，在Y基团上没有R2取代基。
优选的化合物的A-B基团是(CH2)qCOOH或(CH2)q-COOR8，其中R8如上定义。更优选q为0和R8是低级烷基或(三烷基甲硅烷基)乙基(或烷基)或(三甲基甲硅烷基)乙基，且更优选R8为氢。其中A-B基团是CH2OH的化合物也是优选的。
关于式1和3中的基团X，在优选的本发明化合物中X是O(苯并二氢吡喃或苯并吡喃化合物)，或者X代表C(R1)2(四氢萘或二氢萘衍生物)。更优选C(R1)2的R1为甲基。
R2优选为氢或低级烷基，更优选为甲基且R2优选在四氢萘或二氢萘部分的3-位，和优选在苯并二氢吡喃、苯并吡喃、硫代苯并二氢吡喃、硫代苯并吡喃、二氢或四氢喹啉部分的8-位。如果R2不是氢，则优选只有一个R2取代基在稠环的芳香部分。
R3优选为氢或甲基。本发明稠环中非芳香部分最优选取代，当在式1和3中的虚线代表没有键时优选为在6或8位一对二甲基，或当X为杂原子时在6和8位各一对二甲基，且当稠环是四氢萘时，成对的二甲基在5和8位，和当稠环是二氢萘时，成对的二甲基在5-位。当虚线表示一条键时，R3优选为(R15)r-苯基、(R15)r-萘基，或(R15)r-杂芳基，更优选为(R15)r-苯基，或(R15)r-噻吩基且R15优选为烷基。如本文所代表的，双环结构的编号如下述。
在目前优选的本发明化合物中，含硅取代基优选连接在苯并二氢吡喃、苯并吡喃、硫代苯并二氢吡喃、硫代苯并吡喃、四氢喹啉或二氢喹啉核的6位且连接在四氢萘或二氢萘核的2位。
本发明特定化合物的举例公开于表1中，参考如下描述的式5和6及其通过目前优选的合成方法的制备
Figure A0081142500171
式5
Figure A0081142500181
式6表1
化合物     式     R2 Y   B
  3     5     CH3 1，4-取代的苯基   CH2OH
  4     5     CH3 1，4-取代的苯基   COOEt
  5     5     CH3 1，4-取代的苯基   COOH
  6     5     H 1，4-取代的苯基   CH2OH
  7     5     H 1，4-取代的苯基   COOEt
  8     5     H 1，4-取代的苯基   COOH
  10     6     H ——   COOEt
  11     6     H ——   COOH
  14     5     CH3 2，5-取代的噻吩基   CH2OH
  15     5     CH3 2，5-取代的噻吩基   COOEt
  16     5     CH3 2，5-取代的噻吩基   COOH
  17     5     H 2，5-取代的噻吩基   CH2OH
  18     5     H 2，5-取代的噻吩基   COOEt
  19     5     H 2，5-取代的噻吩基   COOH
本发明化合物可通过在反应路线1、1a和反应路线2中表示的一般化的合成路线合成。
对于反应路线1和1a，公开了合成式3的本发明化合物目前优选的合成路线。根据路线1，式7的溴代芳基甲基醇化合物为原料，在式7中符号Y和R2如在式1-4中所定义。用于合成本发明目前优选的典型化合物的式7化合物的实例是4-溴苄基醇和(5-溴噻吩-2-基)-甲基醇。其它实例是3-溴苄基醇、(6-溴吡啶-3-基)甲基醇和(5-溴呋喃-2-基)甲基醇。这些原料或可商购或可容易地按照化学文献制得。式7的醇与在伯醇基上引入保护基的试剂反应。用于引入保护基且用于合成目前本发明优选的化合物的合适试剂是在反应路线1中示出的叔丁基二苯基甲硅烷基氯。与叔丁基二苯基甲硅烷基氯(在碱存在下进行)反应的产物是式8的(溴代芳基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。反应路线1
Figure A0081142500211
反应路线1a式8的(溴代芳基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚与(三甲基甲硅烷基)乙炔在氯化双(三苯基膦)钯(II)催化剂、碘化亚铜(I)和合适的碱例如三乙胺存在下反应。后者溴代芳基化合物与(三甲基甲硅烷基)乙炔在钯络合物催化剂存在下的偶联反应本身是本领域已知的并描述在例如美国专利5,663,347和5,808,083，其说明书明确引入本文作为参考。与(三甲基甲硅烷基)乙炔的偶联产物是式9的((三甲基甲硅烷基)乙炔基芳基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。
对于反应路线1a，原料是式13的溴代芳基化合物，其中的符号Y、R2、A和B也如式1-4所定义。式13原料化合物的实例是4-溴苯甲酸乙酯、6-溴烟酸乙酯、2-溴噻吩-3-甲酸乙酯和2-溴呋喃-3-甲酸乙酯。这些化合物和溴代芳基酯类似物可容易地按照化学文献制得。式13的溴代芳基化合物与(三甲基甲硅烷基)乙炔按在反应路线1中描述的方式反应得到式14的(三甲基甲硅烷基)乙炔基芳基化合物。当然，对本领域的技术人员显而易见的是代替溴代衍生物在式7和式13化合物中也可用碘代衍生物。
在路线1和1a所示的反应系列的下一步，式9(路线1)或式14(路线1a)的(三甲基甲硅烷基)乙炔基芳基化合物与双(环己基)甲硼烷反应，双(环己基)甲硼烷是由甲硼烷甲基硫化物与两当量的环己烯在醚类溶剂例如四氢呋喃(THF)中反应制得。在反应路线中示出的双(环己基)甲硼烷与式9(路线1)或式14(路线1a)中的(三甲基甲硅烷基)乙炔基芳基化合物反应形成中间体加合物。在四(三苯基膦)钯(O)存在下于醚类溶剂，例如THF中该加合物与式10的溴代芳基化合物反应。式10的溴代(或碘代)芳基化合物与该加合物的偶联典型在惰性(氩)气氛、回流条件下进行。然后向反应混合物中加入碱(NaOH)和过氧化氢得到路线1a中式15的(三甲基甲硅烷基)乙烯基产物。按照路线1偶联反应的产物仍包含二苯基-叔丁基甲硅烷基保护基，该保护基用氟化四丁基铵处理得到式11的(三甲基甲硅烷基)乙烯基)芳基甲基醇衍生物。
用于偶合反应的式10的稠环状的溴芳基化合物可按化学科技或专利文献制得，或者可由普通技术人员按类似于科技或专利文献的合成方法制得。用于制备本发明目前优选的化合物所用的式10化合物的实例是2-溴-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘、2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘和6-溴-2，2，4，4-四甲基苯并二氢吡喃。此外的实例是6-或7-溴-4，4-二甲基苯并二氢吡喃、6-或7-溴-4，4-二甲基二氢苯并噻喃和2-或3-溴代四氢喹啉衍生物，其可按照美国专利5,348,972、5,053,523和5,877,207的说明制得，这些专利的说明书在此引入作为参考。此外的实例是美国专利5,278,318、5,407,937和5,407,937描述的2-烷基和/或4-烷基取代的二氢苯并噻喃，其也在6-位被溴取代。美国专利5,346,585描述了在7-位被溴取代的2-烷基和/或4-烷基取代的二氢苯并噻喃。美国专利5,324,744、5,348,975和5,346,585描述了在7-位被溴取代的2-烷基和/或4-烷基取代的苯并二氢吡喃。美国专利5,348,972描述了在2-位被溴取代的4-烷基取代的四氢喹啉化合物。美国专利5,278,318、5,324,744、5,346,585、5,348,975和5,407,937的说明书也特意引入本文作为参考。
其中虚线表示一条键和特别是那些其中虚线表示一条键且R3’取代基为芳基或杂芳基的式10的稠环状溴芳基化合物可由相应的溴化的苯并二氢吡喃-4-酮、二氢苯并噻喃-4-酮、四氢喹啉-4-酮和四氢萘酮衍生物通过如下方法得到：先由氧代官能化形成(三氟甲基)磺酰基氧基衍生物，然后类似于美国专利5,877,207中的描述与(有机金属)衍生物反应引入R3’基团。或者，其中虚线表示一条键和R1 3取代基为芳基或杂芳基的本发明化合物可由相应的在苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃或四氢喹啉的4-位，和在四氢萘核的8-位包括氧代官能团的(三甲基甲硅烷基)乙烯基衍生物制得。类似于美国专利5,877,207的说明，这些反应也通过(三氟甲基)磺酰基氧基中间体进行。
再回到反应路线1，式11的伯醇衍生物是本发明范围内的化合物，具体是在式3的范围内。该伯醇可被氧化成酯，例如，如在路线1中所示，通过用二氧化锰处理，其首先将伯醇氧化成醛，然后用二氧化锰和氰化钠在醇中处理该醛得到式12的乙基酯衍生物。通过本领域已知的方法可将反应路线1中式11和12化合物和反应路线1a中式15化合物转化为本发明的其它化合物。这作为转化成“同系物和衍生物”表示于反应路线1和1a中，并且这里标识的转化主要是指分子式中标为A-B的基团的反应。在这些和相关的反应中可应用下列已知的和发表的一般原理及合成方法。
羧酸一般通过在合适醇的溶液中，在酸催化剂，例如氯化氢或氯化亚砜存在下回流酯化。或者，该羧酸可与合适的醇在二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)存在下缩合。可通过常规手段得到并纯化该酯。缩醛和缩酮易于通过在March的“AdvancedOrganic Chemistry”，第二版，McGraw-Hill Book Company，第810页)中描述的方法制得。醇、醛和酮都可通过已知方法，例如在McOmie，P1enum Publishing Press，1973和Protecting Groups，Ed.Greene，John Wiley & Sons，1981中描述的方法分别形成醚和酯、缩醛或缩酮进行保护。
由本发明化合物衍生的酸和盐可容易地由相应的酯得到。用碱金属碱的碱性皂化将得到酸。例如，可将本发明的酯溶于极性溶剂，例如链烷醇，优选在惰性气氛于室温下，用三摩尔过滤的碱，例如氢氧化锂或氢氧化钾处理。在15-20小时的延长时间期间搅拌该溶液，冷却，酸化并通过常规手段得到水解物。
由相应的酯或羧酸，按本领域已知的任何适当的酰化方法可生成酰胺。制备这些化合物的一种方法是将酸转化成酰氯，然后用氢氧化铵或合适的胺处理该化合物。例如，在室温下，用碱的醇溶液，例如KOH的乙醇溶液(约10％摩尔过量)处理该酯30分钟。除去溶剂并用有机溶剂，例如乙醚处理残余物，用二烷基甲酰胺，然后用10-倍过量的草酰氯处理。所有这些均在-10-10℃的适度降低的温度下进行。然后在低温下搅拌最后提到的溶液1-4小时，优选2小时。除去溶剂得到残余物，将其用惰性有机溶剂例如苯处理，冷却至约0℃并用浓的氢氧化铵处理，在低温下搅拌所得混合物1-4小时。通过常规方法得到产物。
通过用氯化亚砜或其它方法(J.March，“Advanced OrganicChemistry”，第二版，McGraw-Hill Book Company)将相应的酸转化成酰氯，然后用硼氢化钠还原酰氯(March，同上，第1124页)得到相应的醇。或者，可用氢化铝锂在低温下还原酯。在Williamson反应条件(March，同上，第357页)下用合适的烷基卤烷基化这些醇得到相应的醚。通过与合适的酸，在酸催化剂或二环己基碳化二亚胺和二甲基氨基吡啶存在下可将这些醇转化成酯。
由相应的伯醇，用温和的氧化剂，例如重铬酸吡啶鎓在二氯甲烷中(Corey，E.J.，Schmidt，G.，Tet.Lett.，399，1979)或二甲亚砜/草酰氯在二氯甲烷中(Omura，K.，Swern，D.，Tetrahedron，1978，34，1651)可制备醛。
用烷基格氏试剂或类似试剂处理相应的醛，然后氧化可由相应的醛制得酮。
用在March，同上，第810页中描述的方法，由适当的醛或酮可制备缩醛或缩酮。
按照式4的本发明化合物可类似于反应路线1和1a的合成路线制备。为了得到这些本发明化合物，用卤代苯衍生物，例如溴苯，碘苯(或其其中取代基为R2的衍生物)与式9(路线1)或式14(路线1a)的(三甲基甲硅烷基)乙炔基芳基化合物反应。
对于反应路线2，描述了制备式1本发明化合物的合成路线。反应路线2
Figure A0081142500271
                 反应路线2(续)
用于反应路线2的原料是式10稠合的环状溴代芳基化合物，其已在反应路线1和1a相关部分中描述过。如路线2所示，将式10的溴代芳基化合物转化成有机金属，优选转化成有机锂试剂。溴(或如果用碘代芳基试剂时为碘)与锂的交换是在本领域常规实践的条件下进行的，典型是用两当量的叔丁基锂，在醚类试剂(THF)中，典型在-78°F的低温下进行。然后，得到的式16的稠环状的芳基锂试剂与式17的二烷基二氯硅烷、烷基苯基二氯硅烷或二苯基二氯硅烷试剂反应。式17中的R4基团具有与在式1-4中相应部分相同的定义。所述二烷基二氯硅烷、烷基苯基二氯硅烷或二苯基二氯硅烷试剂是可商购的，或可按本领域普通技术人员已知方法制备。
如在反应路线2所示，式10的溴芳基化合物与(R4)2SiCl2试剂生成式18的芳基二烷基氯硅烷。后者一般不分离，而直接用于与式19的有机锂化合物反应，其也可通过由上述反应路线1描述的式8的(溴芳基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚的溴-锂交换制备。该式19的(芳基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚锂在与式18的试剂反应之前一般也不分离。这通过在反应路线中将式18和19的试剂置于大方括号中表明。
式18的芳基二烷基氯硅烷和式19的(芳基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚锂试剂的反应产物是式20的二芳基硅烷化合物，其在伯醇官能团上仍然具有叔丁基二苯基甲硅烷基保护基。这可用氟化四丁基铵处理除去，并且得到的伯醇可类似于反应路线1中描述的反应被氧化成酯(式21)。式21的二芳基硅烷化合物在本发明的范围内，具体在式1的范围内，并且可如上所述被转化成上述的其它类似物和衍生物。这种转化特别优选的步骤是用碱皂化酯得到本发明的游离羧酸(或其盐)。
式2的二芳基硅烷化合物可按类似于式1的二芳基硅烷化合物的制备方法制备。在这一合成路线中的原料是卤代的苯衍生物，例如溴代苯、碘代苯或者是其其中的取代基为R2的取代衍生物。
Figure A0081142500291
Figure A0081142500301
反应路线3和4举例说明一些本发明化合物实例的合成。在这两条路线中举例说明的合成方法在下述题为“具体化学实施例”部分详细描述。
                         具体化学实施例4-溴苄基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物1)
将叔丁基二苯基甲硅烷基氯(10.4mL，40.1mmol)加到4-溴苄基醇(5.0g，26.7mmol)和50mL二氯甲烷的溶液中。用三乙基胺(3.72mL，26.7mmol)和(二甲基氨基)吡啶(163mg，1.34mmol)处理该溶液并在在室温下搅拌过夜。该溶液用300mL二氯甲烷稀释并用50mL10％HCl洗涤。分层，水层用50mL二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并在真空下除去溶剂，残余物硅胶柱(6@X 2@)过滤，用97％己烷/乙酸乙酯洗脱。除去溶剂后，将残余物在真空(3torr)下加热到170℃ 1小时以除去低沸杂质，剩下标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·1.09(s，9H)，4.70(s，2H)，7.20(d，2H，J＝7.9Hz)，7.35-7.45(m，8H)，7.65(ds重叠，4H)。4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苄基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物2)
在高真空下用火焰干燥25mL圆底烧瓶，通过通入干燥的氩气破坏真空并将烧瓶冷却到室温。将2.0g(4.70mmol)4-溴苄基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物1)、2.0mL(14.1mmol)(三甲基甲硅烷基)乙炔和16.5mL三乙基胺加到烧瓶中。用氩气吹扫溶液15分钟并加入氯化双(三苯基膦)钯(II)(83mg，0.12mmol)和碘化亚铜(I)(22mg，0.12mmol)并在室温下搅拌该溶液3天。将该溶液倒入含有水和乙醚的分液漏斗中。将层分离并用乙醚萃取水层3次，合并的醚层用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。残余物经蒸馏(bp＝180°B 185 ℃，1torr)得到标题化合物。
PNMR(300MHz，CDCl3)·0.23(s，9H)，1.09(s，9H)，4.73(s，2H)，7.23(d，2H，J＝7.9Hz)，7.31-7.45(m，8H)，7.65(ds重叠，4H)。(Z)-4-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苄基醇(化合物3)
通用方法A在高真空下用火焰干燥带有回流冷凝器的25mL三颈圆底烧瓶。向烧瓶中通入干燥氩气(3x)破坏真空并冷却至室温。向烧瓶中加入0.5mL(1.0mmol)的甲硼烷-甲基硫化物和THF(0.3mL)并冷至0℃。用0.20mL(2mmol)的环己烯处理该溶液并在0℃搅拌1小时。加入纯的4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苄基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物2，443mg，1mmol)并在15分钟后将溶液温至室温并搅拌2.25小时。在另一个烧瓶中制备四(三苯基膦)钯(O)(58mg，0.05mmol)和2-溴-3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氢萘(1.26g，4.5mmol)在5mL THF中的溶液，用氩气吹扫该溶液10分钟。在高真空下除去第一个烧瓶中的溶剂，将残余物溶于1mL THF和1mL 2MNaOH水溶液中并用氩气吹扫所得溶液10分钟。将1mL第二烧瓶中的等分溶液加到第一个烧瓶中，并在避光条件下回流反应5小时。将反应冷至室温并用2M NaOH(1mL)和30％过氧化氢(0.4mL)处理。将该溶液倒到含有水和戊烷的分液漏斗中，将层分离，水层用戊烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。残余物部分经硅胶色谱纯化(99∶1，己烷∶乙酸乙酯)。合并后面的级分并减压浓缩。将残余物(203mg)溶于3.2mL THF中并用313mg吸附在硅胶上的氟化四丁基铵(Tbaf)(每克1.6mmol氟化物)处理。在室温下搅拌该悬浮液5小时，然后用乙醚洗涤硅胶，分离出的乙醚萃取物用硫酸镁干燥，过滤后在减压除去溶剂，残余物经硅胶色谱纯化(4∶1，己烷∶乙酸乙酯)得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)-0.10(s，9H)，1.29(s，12H)，1.68(s，4H)，2.24(s，3H)，4.72(s，2H)，6.87(s，1H)，7.07(s，1H)，7.17(s，1H)，7.35(s，4H)。(Z)-4-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物4)  通用方法B
将二氧化锰(265mg，2，96mmol)加到(Z)-4-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苄醇(化合物3，60mg，0.15mmol)和3.65mL己烷的溶液中。在室温下搅拌该溶液16小时，过滤出二氧化锰并在真空下除去己烷。将残余物溶于2mL乙醇中并用氰化钠(37.5mg，0.77mmol)和乙酸(13.7mg，0.23mmol)处理。15分钟后，用265mg(3.0mmol)二氧化锰处理该溶液，在室温下搅拌该悬浮液6小时并经过滤除去二氧化锰。将该溶液倒到含有水和乙醚的分液漏斗中，将层分离，水层用乙醚萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤一次并用硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂，残余物经硅胶色谱(97∶3，己烷∶乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)-0.11(s，9H)，1.28(s，12H)，1.41(t，3H，J＝7.1Hz)，1.68(s，4H)，2.23(s，3H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，6.86(s，1H)，7.08(s，1H)，7.17(s，1H)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz)，8.03(d，2H，J＝8.5Hz)。(Z)-4-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸(化合物5)通用方法C
向(Z)-4-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物4，0.034g，0.076mmol)和2mL乙醇的溶液中加入1N KOH(0.5mL)溶液。将所得溶液在50℃浴上加热直到通过薄层色谱判断水解反应完成。将该溶液冷至室温，用水稀释并用1∶1的乙醚∶己烷溶液洗涤，将层分离，水层用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取产物3次。合并的有机萃取物用盐水洗涤并用MgSO4干燥、过滤并在真空下除去溶剂得到白色固体标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·-0.09(s，9H)，1.28(s，12H)，1.68(s，4H)，2.24(s，3H)，6.86(s，1H)，7.08(s，1H)，7.18(s，1H)，7.46(d，2H，J＝8.1Hz)，8.11(d，2H，J＝8.1Hz)。(Z)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苄醇(化合物6)
按照通用方法A，使4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苄基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物2，0.89g，2.0mmol)和2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(0.60g，2.25mmol)偶合得到标题化合物。2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘可按在J.Med.Chem.34：2930-41(1994)描述的方法制备。其戊甲基衍生物可按同样的方法制备。PNMR(300MHz，CDCl3)-0.05(s，9H)，1.30(s，6H)，1.32(s，6H)，1.70(s，4H)，4.72(s，2H)，6.97(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，7.10(d，1H，J＝2.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，7.28(s，1H)，7.33(s，4H)。(Z)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物7)
按照通用方法B，将(Z)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苄醇(化合物6，0.50g，1.3mmol)氧化得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·-0.05(s，9H)，1.29(s，6H)，1.31(s，6H)，1.41(t，3H，J＝7.1Hz)，1.69(s，4H)，4.39(d，2H，J＝7.1Hz)，6.95(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，7.09(d，1H，J＝2.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，7.27(s，1H)，7.38(d，2H，J＝8.3Hz)，8.02(d，2H，J＝8.3Hz)。(Z)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸(化合物8)
按照通用方法C，将(Z)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物7，0.205g，0.47mmol)水解得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)-0.04(s，9H)，1.29(s，6H)，1.32(s，6H)，1.70(s，4H)，6.97(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，7.09(d，1H，J＝2.0Hz)，7.25(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29(s，1H)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，8.09(d，2H，J＝8.1Hz)。4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物9)
在高真空下用火焰干燥可再密封管，通过通入干燥氩气破坏真空并将烧瓶冷至室温。向烧瓶中加入5.0g(18.1mmol)4-溴苯甲酸乙酯，7.7mL(54.3mmol)(三甲基甲硅烷基)乙炔和65mL二乙胺。用氩气吹扫该溶液15分钟并加入氯化双(三苯基膦)钯(II)(320mg，0.45mmol)和碘化亚铜(I)(87mg，0.45mmol)，将管密封并在55℃下搅拌该溶液3天。将该溶液倒入含有水和乙醚的分液漏斗中，将层分离并用乙醚萃取水相3次。合并的乙醚层用盐水洗涤一次并用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶色谱纯化(95∶5，己烷∶乙酸乙酯)得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.26(s，9H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，4.36(q，2H，J＝7.1Hz)，7.51(d，2H，J＝8.6Hz)，7.97(d，2H，J＝8.6Hz)。(Z)-4-[2-(2，2，4，4-四甲基苯并二氢吡喃-6-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物10)
按照通用方法A，将4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物9，0.51g，2.0mmol)和6-溴-2，2，4，4-四甲基苯并二氢吡喃(0.57g，2.25mmol)偶联得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·-0.06(s，9H)，1.36(s，6H)，1.37(s，6H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.85(s，2H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，6.75(d，1H，J＝8.3Hz)，6.94(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，7.07(s，1H)，7.26(d，1H，J＝2.3Hz)，7.38(d，2H，J＝7.9Hz)，8.02(d，2H，J＝7.9Hz)。(Z)-4-[2-(2，2，4，4-四甲基苯并二氢吡喃-6-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基苯甲酸(化合物11)
按照通用方法C，将(Z)-4-[2-(2，2，4，4-四甲基苯并二氢吡喃-6-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物10，0.48g，1.1mmol)水解得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·-0.04(s，9H)，1.37(s，6H)，1.39(s，6H)，1.86(s，2H)，6.76(d，1H，J＝8.3Hz)，6.94(dd，1H，J＝2.2，8.3Hz)，7.09(d，1H，J＝2.2Hz)，7.29(s，1H)，7.44(d，2H，J＝8.2Hz)，8.11(d，2H，J＝8.2Hz)。(5-溴噻吩-2-基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物12)
将叔丁基二苯基甲硅烷基氯(7.8mL，30.1mmol)加到5-溴(噻吩-2-基)甲醇(4.9g，25.1mmol)和9.7mL二甲基甲酰胺的溶液中。该溶液用咪唑(4.29g，62.8mmol)处理并在室温下搅拌过夜。该溶液用乙醚稀释并用2％HCl水溶液洗涤，将层分离，水相用乙醚萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并过滤，在真空下除去溶剂，残余物经硅胶色谱纯化(己烷)得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·1.10(s，9H)，4.80(s，2H)，6.56(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88(d，1H，J＝2.4Hz)，7.38-7.50(m，8H)，7.70(m，4H)。5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩-2-基甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物13)
在高真空下用火焰干燥圆底烧瓶，通过通入干燥氩气破坏真空并将烧瓶冷至室温。向烧瓶中加入2.16g(5.0mmol)(5-溴噻吩-2-基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物12)、2.12mL(15mmol)(三甲基甲硅烷基)乙炔和17.5mL三乙胺。用氩气吹扫该溶液15分钟并加入氯化双(三苯基膦)钯(II)(88mg，0.125mmol)和碘化亚铜(I)(24mg，0.125mmol)，并在室温下搅拌该溶液3天。将该溶液倒入含有水和乙醚的分液漏斗中，将层分离并用乙醚萃取水层3次。合并的乙醚层用盐水洗涤一次并用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶色谱(己烷)纯化得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.25(s，9H)，1.08(s，9H)，4.83(s，2H)，6.63(d，1H，J＝3.8Hz)，7.06(d，1H，J＝3.8Hz)，7.41(m，8H)，7.68(ds重叠，4H)。(Z)-5-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-基甲基醇(化合物14)
按照通用方法A，将5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩-2-基甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物13，0.75g，1.8mmol)和2-溴-3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氢萘(0.45g，1.67mmol)偶联得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.2(s，9H)，1.42(s，6H)，1.43(s，6H)，1.83(s，4H)，2.34(s，3H)，4.95(s，2H)，6.97(s，1H)，7.04(s，2H)，7.19(s，1H)，7.21(s，1H)。(Z)-5-[2-(3.5.5.8.8-戊甲基-5.6.7.8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基噻吩-2-甲酸乙酯(化合物15)
按照通用方法B，将(Z)-5-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-基甲基醇(化合物14，0.088g，0.213mmol)氧化得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·-0.029(s，9H)，1.26(s，6H)，1.27(s，6H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.67(s，4H)，2.17(s，3H)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz)，6.80(s，1H)，7.00(d，1H，J＝3.8Hz)，7.02(s，1H)，7.06(s，1H)，7.69(d，1H，J＝3.8Hz)。(Z)-5-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-甲酸(化合物16)
按照通用方法C，将(Z)-5-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-甲酸乙酯(化合物15，0.050g，0.11mmol)水解得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.04(s，9H)，1.26(s，6H)，1.27(s，6H)，1.67(s，4H)，2.18(s，3H)，7.02(s，1H)，7.04(s，1H)，7.05(d，1H，J＝4.1Hz)，7.26(s，1H)，7.79(d，1H，J＝4.1Hz)。(Z)-5-[2-(5，5.8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-基甲醇(化合物17)
按照通用方法A，将5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩-2-基甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物13，0.75g，1.8mmol)和2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(0.46g，1.62mmol)偶联得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.2(s，9H)，1.42(s，6H)，1.43(s，6H)，1.83(s，4H)，4.95(s，2H)，6.97(s，1H)，7.04(s，2H)，7.19(s，1H)，7.21(s，1H)。(Z)-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-甲酸乙酯(化合物18)
按照通用方法B，将(Z)-5-[2-(3，5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-基甲醇(化合物17，0.30g，0.753mmol)氧化得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·-0.029(s，9H)，1.26(s，6H)，1.27(s，6H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.67(s，4H)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz)，6.80(s，1H)，7.00(d，1H，J＝3.8Hz)，7.02(s，1H)，7.06(s，1H)，7.69(d，1H，J＝3.8Hz)。(Z)-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7.8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基噻吩-2-甲酸(化合物19)
按照通用方法C，将(Z)-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-甲酸乙酯(化合物18，0.125g，0.284mmol)水解得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.04(s，9H)，1.26(s，6H)，1.27(s，6H)，1.67(s，4H)，7.02(s，1H)，7.04(s，1H)，7.05(d，1H，J＝4.1Hz)，7.26(s，1H)，7.79(d，1H，J＝4.1Hz)。4-[二乙基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲硅烷基苄醇(化合物20)
在-78℃下，向2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(1.34g，5.0mmol)的6.9mL THF溶液中加入正丁基锂(1.6M，3.13mL，5.0mmol)。10分钟后，通过导管将该溶液加到B78℃的二乙基二氯硅烷(0.61mL，5.0mmol)和THF(4.4mL)的溶液中并继续搅拌1小时。在-78℃下，向含有4-溴苄基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物1，3.19g，7.5mmol)和THF(2mL)的第二个烧瓶中加入正丁基锂(1.6M，4.69mL，7.5mmol)。10分钟后，将第二个烧瓶中的物料通过导管加到第一个烧瓶中。在-78℃下搅拌30分钟后，加入5mL饱和的NH4Cl溶液终止反应。将该溶液倒入含有水和己烷的分液漏斗中，将层分离并用己烷萃取水层3次。合并的有机层用盐水洗涤一次，并用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，将残余物溶于20mLTHF中并用3.2g吸附在硅胶上的氟化四丁基铵(Tbaf)(每克1-1.6mmol氟化物)处理。在室温下搅拌该悬浮液5小时，然后用乙醚洗涤硅胶，分出的乙醚萃取物用硫酸镁干燥，减压除去溶剂并且残余物经硅胶色谱纯化(9∶1，己烷∶乙酸乙酯)得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.91-1.06(m，10H)，1.25(s，6H)，1.28(s，6H)，1.68(s，4H)，4.70(s，2H)，7.22-7.25(ds重叠，2H)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.44(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.1Hz)。4-[二乙基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲硅烷基苯甲酸乙酯(化合物21)
Figure A0081142500391
                         化合物21
按照通用方法B，将4-[二乙基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲硅烷基苄醇(化合物20，1.25g，3.30mmol)氧化得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.99-1.09(m，10H)，1.24(s，6H)，1.28(s，6H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.67(s，4H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，7.22-7.29(ds重叠，2H)，7.42(s，1H)，7.60(d，2H，J＝8.1Hz)，8.00(d，1H，J＝8.1Hz)。4-[二乙基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲硅烷基苯甲酸(化合物22)
Figure A0081142500401
                           化合物22
按照通用方法C，将4-[二乙基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲硅烷基苯甲酸乙酯(化合物21，0.650g，1.54mmol)水解得到标题化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.99-1.10(m，10H)，1.25(s，6H)，1.28(s，6H)，1.68(s，4H)，7.22-7.30(ds重叠，2H)，7.42(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.1Hz)，8.07(d，1H，J＝8.1Hz)。4-[(Z)-(5，5-二甲基-8-对甲苯基-5，6-二氢萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]苄醇(化合物23)
Figure A0081142500402
                          化合物23
按照通用方法A，将4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苄基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和6-溴-1，1-二甲基-4-对甲苯基-1，2-二氢萘(按Klein等，U.S.Patent 5,952,345中的描述制备)偶联得到标题化合物(化合物23)。PNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.13(s，9H)，1.47(s，6H)，2.48(d，J＝4.4Hz，2H)，2.54(s，3H)，4.82(d，J＝6.1Hz，2H)，6.10(t，J＝4.4Hz，1H)，7.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，7.30-7.45(m，10H)。(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-对甲苯基-5，6-二氢萘-2-基)三甲基甲硅烷基-乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物24)
Figure A0081142500411
                        化合物24
按照通用方法B，将4-[(Z)-(5，5-二甲基-8-对甲苯基-5，6-二氢萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]苄醇氧化得到标题化合物(化合物24)。PNMR(300MHz，CDCl3)：(化合物34)0.0(s，9H)，1.47(s，6H)，1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，2.48(d，J＝4.7Hz，2H)，2.54(s，3H)，4.50(q，J＝7.0Hz，2H)，6.10(t，J＝4.7Hz，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.30-7.54(m，8H)，8.11(d，J＝8.2Hz，2H)。(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-对甲苯基-5，6-二氢萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]苯甲酸(化合物25)
Figure A0081142500421
                      化合物25
按照通用方法C，将(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-对甲苯基-5，6-二氢萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]苯甲酸乙酯水解得到标题化合物(化合物25)。PNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.0(s，9H)，1.47(s，6H)，2.48(d，J＝4.9Hz，2H)，2.54(s，3H)，6.10(t，J＝4.9Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.30-7.60(m，8H)，8.15(d，J＝8.3Hz，2H)。(Z)-4-(5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氢萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]-苄基醇(化合物26).
                          化合物26
按照通用方法A，将4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苄基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和6-溴-1，1-二甲基-4-苯基-1，2-二氢萘(其可通过Klein等在U.S.Patent 5,952,345中描述的方法制得)偶联得到标题化合物(化合物26)。PNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.0(s，9H)，1.49(s，6H)，2.50(d，J＝4.4Hz，2H)，4.80(d，J＝5.7Hz，2H)，6.13(t，J＝4.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，7.31-7.60(m，7H)。(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氢萘-2-基)三甲基甲硅烷基-乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物27)
                          化合物27
按照通用方法B，将(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氢萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]苄醇氧化得到标题化合物(化合物27)。PNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.0(s，9H)，1.50(s，6H)，1.55(t，J＝Q7.4Hz，3H)，2.51(d，J＝4.8Hz，2H)，4.52(q，J＝7.4Hz，2H)，6.15(t，J＝4.8Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.40-7.60(m，7H)，8.12(d，J＝8.3Hz，2H)。
按照通用方法A，将4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苄基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和6-溴-1，1-二甲基-4-苯基-1，2-二氢萘(其可通过Klein等在U.S.Patent 5,952,345中描述的方法制得)偶联得到标题化合物(化合物26)。PNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.0(s，9H)，1.49(s，6H)，2.50(d，J＝4.4Hz，2H)，4.80(d，J＝5.7Hz，2H)，6.13(t，J＝4.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，7.31-7.60(m，7H)。(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氢萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基苯甲酸乙酯(化合物27)
Figure A0081142500441
                         化合物27
按照通用方法B，将(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氢萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]苄醇氧化得到标题化合物(化合物27)。PNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.0(s，9H)，1.50(s，6H)，1.55(t，J＝Q7.4Hz，3H)，2.51(d，J＝4.8Hz，2H)，4.52(q，J＝7.4Hz，2H)，6.15(t，J＝4.8Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.40-7.60(m，7H)，8.12(d，J＝8.3Hz，2H)。(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氢萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]-苯甲酸(化合物28)
Figure A0081142500442
                      化合物28
按照通用方法C，将(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氢萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]苯甲酸酯水解得到标题化合物(化合物28)。PNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.13(s，9H)，1.49(s，6H)，2.50(d，J＝4.9Hz，2H)，6.13(t，J＝4.9Hz，1H)，6.97(d，J＝1.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝1.7，7.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.39-7.54(m，8H)，8.17(d，J＝8.4Hz，2H)。(Z)-4-{[8-(4-叔丁基苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氢萘-2-基]三甲基甲硅烷基乙烯基苄醇(化合物29)
                           化合物29
按照通用方法A，将4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苄基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和6-溴-4-(叔丁基苯基)-1，1-二甲基-1，2-二氢萘(其可通过Klein等在U.S.Patent 5,952,345中描述的方法制得)偶联得到标题化合物(化合物29)。PNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.0(s，9H)，1.48(s，6H)，1.51(s，9H)，2.49(d，J＝4.8Hz，2H)，4.82(d，J＝4.8Hz，2H)，6.13(t，J＝4.8Hz，1H)，7.00(d，J＝1.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.7，7.9 Hz，1H)，7.30-7.50(m，8H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)。(Z)-4-{[8-(4-叔丁基苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氢萘-2-基]-三甲基甲硅烷基乙烯基}苯甲酸乙酯(化合物30)
                          (化合物30)
按照通用方法B，将(Z)-4-{[8-(4-叔丁基苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氢萘-2-基]三甲基甲硅烷基乙烯基}苄醇氧化得到标题化合物(化合物30)。PNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.0(s，9H)，1.49(s，15H)，1.53(t，J＝7.1Hz，3H)，2.50(d，J＝4.4Hz，2H)，4.51(q，J＝7.1Hz，2H)，6.13(t，J＝4.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.2，8.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.40-7.54(m，7H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)。(Z)-4-{[8-(4-叔丁基苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氢萘-2-基]三甲基甲硅烷基乙烯基}苯甲酸(化合物31)
Figure A0081142500461
                     (化合物31)
按照通用方法C，将(Z)-4-{[8-(4-叔丁基苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氢萘-2-基]三甲基甲硅烷基乙烯基}-苯甲酸乙酯水解得到标题化合物(化合物31)。PNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.0(s，9H)，1.49(s，15H)，2.50(d，J＝4.8Hz，2H)，6.13(t，J＝4.8Hz，1H)，6.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.44-7.54(m，7H)，8.18(d，J＝8.4Hz，2H)。(Z)-4-(2-(3，5-二-叔丁基苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙烯基]苄基醇(化合物32)
                    (化合物32)
按照通用方法A，将4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苄基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和1-溴-3，5-二-叔丁基苯(其可通过Komen和Bickel在Synth.Commun，1996，26，1693-1698中描述的方法制备)偶联得到标题化合物(化合物32)。PNMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(s，4H)，7.33(s，2H)，7.08(s，1H)，7.07(s，1H)，4.78(d，J＝5.9Hz，1H)，1.41(s，18H)，0.00(s，9H)。4-[2-(3，5-二-叔丁基苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物33)
Figure A0081142500472
                          化合物33
按照通用方法B，将(Z)-4-[2-(3，5-二-叔丁基苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙烯基]苄基醇氧化得到标题化合物(化合物33)。PNMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(m，2H)，7.07(s，1H)，7.06(s，1H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)，1.41(s，18H)，0.00(s，9H)。4-[2-(3，5-二叔丁基苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙烯基]苯甲酸(化合物34)
Figure A0081142500481
                            化合物34
按照通用方法C，将4-[2-(3，5-二-叔丁基苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙烯基]-苯甲酸乙酯水解得到标题化合物(化合物34)。PNMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.09(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝7.9Hz，2H)，7.39(m，2H)，7.13(s，1H)，7.14(s，1H)，1.39(s，18H)，0.00(s，9H)。
在此列举的实施理仅仅是为了举例说明，并不是对本发明范围的限制。本发明的范围仅由总结本说明书的权利要求限定。

Claims (34)

1.选自式1、2、3和4的化合物或所述化合物的可药用盐式1式2其中的虚线表示一条键或没有键；
X为S、O、NR’，其中R’为H或1-6个碳原子的烷基，或
X为(C(R1)2)n，其中R1为H或1-6个碳原子的烷基，并且n为0或1的整数；
R2为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I、CF3、1-6个碳原子的氟取代的烷基、OH、SH、1-12个碳原子的烷氧基、或1-12个碳原子的烷硫基、苄基氧基或C1-C12烷基苄基氧基；
R3为氢、1-6个碳原子的低级烷基或F；
m为0-3的整数；
o当虚线代表没有键时为0-4的整数，当虚线表示一条键时为0-3的整数。
R3’为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F或(R15)r-苯基、(R15)r-萘基、或(R15)r-杂芳基，其中杂芳基含有1-3个选自O、S和N的杂原子，r为0-5的整数；
R4为1-8个碳原子的烷基、或苯基；
Y为苯基或萘基、或为选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基的杂芳基，所述苯基和杂芳基任选被一个或两个R2取代；
R15独立为H、F、Cl、Br、I、NO2、N(R8)2、NH(R8)、COR8、NR8CON(R8)2、OH、OCOR8、OR8、CN、含有1-10个碳原子的烷基、含有1-10个碳原子的氟取代的烷基、含有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基、含有1-10个碳原子和1-3个三键的炔基、或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷基氧基，其中的烷基独立含有1-6个碳原子；
A为(CH2)q。其中q为0-5、含有3-6个碳原子的低级支链烷基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有2-6碳原子和1或2条双键的链烯基、含有2-6个碳原子和1或2条三键的炔基；
B为氢、COOH、NO2、P(O)(OH)2、P(O)(OH)OR8、P(O)(OR8)2、SO2OH、SO2(OR8)、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR3O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三-低级烷基甲硅烷基、其中R7为烷基、环烷基或链烯基，其含有1-5个碳原子，R8为1-10个碳原子的烷基或三甲基甲硅烷基烷基，其中的烷基含有1-10个碳原子、或含有5-10个碳原子的环烷基，或R8为苯基或低级烷基苯基，R9和R10独立为氢、1-10个碳原子的烷基、或5-10个碳原子的环烷基、或苯基或低级烷基苯基，R11为低级烷基、苯基或低级烷基苯基，R12为低级烷基，和R13为2-5个碳原子的二价烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中X为(C(R1)2)n和n为1。
3.按照权利要求1的化合物，其中X为S。
4.按照权利要求1的化合物，其中X为O。
5.按照权利要求1的化合物，其中X为NR＝。
6.按照权利要求1的化合物，其中Y为苯基。
7.按照权利要求1的化合物，其中Y为噻吩基。
8.按照权利要求1的化合物，其具有选自式(1)和(2)的结构。
9.按照权利要求8的、具有式(1)结构的化合物，其中虚线代表没有键。
10.按照权利要求8的、具有式(1)结构的化合物，其中虚线代表一条键。
11.按照权利要求1的化合物，其具有选自式(3)和(4)的结构。
12.按照权利要求11的、具有式(3)结构的化合物，其中虚线代表没有键。
13.按照权利要求11的、具有式(3)结构的化合物，其中虚线代表一条键。
14.下式的化合物其中R2为H或甲基，R4为含有1-8个碳原子的低级烷基，Y为苯基或噻吩基和B为CH2OH，或COOR8，其中R8为H或乙基。
15.按照权利要求14的化合物，其中R4为甲基。
16.按照权利要求15的化合物，其中Y为苯基。
17.按照权利要求16的化合物，其中R2为H。
18.按照权利要求17的化合物，其中B为CH2OH。
19.按照权利要求17的化合物，其中B为COOR8。
20.按照权利要求16的化合物，其中R2为CH3。
21.按照权利要求20的化合物，其中B为CH2OH。
22.按照权利要求20的化合物，其中B为COOR8。
23.按照权利要求15的化合物，其中Y为噻吩基。
24.按照权利要求23的化合物，其中R2为H。
25.按照权利要求24的化合物，其中B为CH2OH。
26.按照权利要求24的化合物，其中B为COOR8。
27.下式的化合物
Figure A0081142500051
其中R2为H或甲基，R4为1-8个碳原子的低级烷基且B为CH2OH，或COOR8，其中R8为H或乙基。
28.按照权利要求27的化合物，其中R2为H。
29.按照权利要求28的化合物，其中B为CH2OH。
30.按照权利要求29的化合物，其中B为COOR8。
31.下式的化合物
Figure A0081142500052
其中R2为H或低级烷基，R4为1-8个碳原子的低级烷基且B为CH2OH或COOR8，其中R8为H或乙基。
32.按照权利要求31的化合物，其中R2为H和R4为乙基。
33.按照权利要求32的化合物，其中B为CH2OH。
34.按照权利要求33的化合物，其中B为COOR8。
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