CN1368959A

CN1368959A - 前列腺素衍生物

Info

Publication number: CN1368959A
Application number: CN00811542A
Authority: CN
Inventors: 佐藤史卫; 田名见亨; 田中英雄; 小野直哉; 八木慎
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-08-13
Filing date: 2000-08-11
Publication date: 2002-09-11
Also published as: AU770867B2; HK1048302A1; KR20020022798A; EP1219600A1; US6822112B1; CA2382265A1; AU6475900A; EP1219600A4; WO2001012596A1

Abstract

用式(1)表示的前列腺素衍生物、其药学上可允许的盐或其水合物,(式中,X表示卤原子、R¹表示氢原子、C_1－10的烷基或C_3－10的环烷基、m表示0～5的整数、Y是用式(Ⅱ)表示的基(式中,R²表示C_3－10的环烷基、用C_1－4的烷基取代的C_3－10的环烷基、用C_3－10的环烷基取代的C_1－4的烷基、C_1－10的烷基、C_2－10的烯基、C_2－10的炔基或交联环式烃基。)或用式(Ⅲ)表示的基(式中,n表示1～8的整数)。

Description

前列腺素衍生物

技术领域

本发明涉及新的前列腺素衍生物、其药学上容许的盐及水合物。

背景技术

在特开昭52-100446号公报、特表平2-502009号等公开了用微量的前列腺素(以下称为PG)就可发挥各种重要的生理作用，因此为了应用在医药上，进行了从天然PG合成很多衍生物及对其生物活性的研究。其中，在特表平2-502009号中公开了用卤素取代9位的一组PG衍生物。另外，在[K-HThierauch等、未来药物(ドラツグ·オブ·ザ·フュ-チヤ-)(Drug of the Future)、第17卷、第809页(1992年)]中报告了具有PGD₂类的激动剂活性的PG衍生物。

发明的公开

本发明者们进行锐意地研究结果，发现用下述式(I)表示的在13、14位具有三键的新的前列腺素衍生物具有优良的PGD₂类的激动剂活性从而完成了本发明。

即，本发明是用通式(I)表示的前列腺素衍生物、其药学上容许的盐或其水合物，(式中，X表示卤原子、R¹表示氢原子、C_1-10的烷基或C_3-10的环烷基、m表示0～5的整数、

Y是用下式表示的基

(式中，R²表示C_3-10的环烷基、用C_1-4的烷基取代的C_3-10的环烷基、用C_3-10的环烷基取代的C_1-4的烷基、C_1-10的烷基、C_2-10的烯基、C_2-10的炔基或交联环式烃基。)或用下式表示的基

(式中，n表示1～8的整数。)。

另外，本发明是医药组合物，其特征是含有通式(I)表示的化合物或其药学容许的盐或其水合物。发明实施的方案

在本发明中，所说的卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

作为C_3-10的环烷基的例子，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

所说的C_1-10的烷基是指直链或支链状的烷基，例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-乙基丙基、己基、异己基、1-乙基丁基、庚基、异庚基、辛基、壬基、癸基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、2，4-二甲基戊基、2-乙基戊基、2-甲基庚基、2-乙基己基、2-丙基戊基、2-丙基己基、2，6-二甲基戊基等。

所说的C_2-10的烯基是指直链或支链状的烯基，例如是乙烯基、烯丙基、丁烯基、3-戊烯基、4-己烯基、5-庚烯基、4-甲基-3-戊烯基、2，4-二甲基-4-戊烯基、6-甲基-5-庚烯基、2，6-二甲基-5-庚烯基等。

所说的C_2-10的炔基是指直链或支链状的炔基，例如是乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、3-己炔基、4-己炔基、1-甲基戊烷-3-炔基、2-甲基戊烷-3-炔基、1-甲基己烷-3-炔基、2-甲基己烷-3-炔基等。

作为交联环式烃基的例子，可举出降冰片烯基、金刚烷基(アダマンチル基)、蒎烷基(ピナニル基)、苧基(ツヨイル)、查尔(カルイル)基、冰片基、莰基等。

作为药学上容许的盐，可举出与钠、钾等的碱金属的盐、与钙、镁等的碱土类金属的盐、与氨、甲基胺、二甲基胺、环戊胺、苄基胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、一甲基一乙醇胺、氨基丁三醇、赖氨酸、四烷基铵、三(羟基甲基)氨基甲烷等的盐。

式(I)的化合物，例如是用简要成以下的反应式的方法制作的。

(反应式中，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基、R³表示用TBS或三乙基甲硅烷基保护Y的羟基的、R⁴表示C_1-10的直链或支链状烷基或C_3-10的环烷基、X、Y、m与上述定义相同。)

下面说明上述反应式，

(1)首先，通过将用式(III)表示的有机铝化合物0.8～2.0当量以佐藤等的方法[有机化学杂志(J.org.Chem.)，第53卷、第5590页(1988年)]与公知的式(II)的化合物在-10～30℃、优选的是0～10℃下在惰性溶剂(例如，苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、正己烷等)中反应，即得到立体定向的式(IV)的化合物。

(2)将用式(V)表示的有机铜化合物0.5～4当量和三甲基氯硅烷0.5～4.0当量与式(IV)的化合物在惰性溶剂(例如，苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、正己烷、正戊烷等)中在-78～40℃下反应，进而使用无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸等)或有机酸(例如醋酸、对甲苯磺酸等)或者其胺盐(例如对甲苯磺酸吡啶盐)，在有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚或者这些的混合溶剂等)中，在0～40℃下水解，由此获得立体选择地得到式(VI)的化合物。

(3)使式(VI)的化合物与硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化三仲丁基硼锂、2，6-二叔丁基-对甲酚-氢化二异丁基铝等的还原剂0.5～5当量在有机溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、乙醇、甲醇等)中，在-78～40℃下反应，得到式(VII)及(VII’)的化合物。这些式(VII)及(VII’)的化合物可使用通常使用的柱色谱等的分离法进行精制。

(4)将式(VII)(或式(VII’))的化合物，与例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯1～6当量，在吡啶等的适当的溶剂中，根据需要在0.8～6当量的4-二甲基氨基吡啶存在下，在-20～40℃下甲磺酰化或对甲苯磺酰化后，以四正丁基氯化氨1～16当量进行氯化，得到式(VIII)(或式(VIII’))的化合物(X是氯原子)。在此，也可用通常的方法进行溴化、氟化。例如，溴化是使用1～10当量的四溴化碳，在三苯基膦1～10当量及吡啶1～10当量的存在下在乙腈中反应而得到的。氟化，例如是在二氯甲烷中与二乙基氨基三氟化硫(ジエチルアミノサルフア-トリフロリド)(DAST)5～20当量反应而得到的。

(5)将式(VIII)(或式(VIII’))的化合物在使用氢氟酸、吡啶鎓、聚(氟化氢(ハイドロゲンフロリド))、盐酸等的通常的条件下，在甲醇、乙醇、乙腈或者这些的混合溶剂或这些和水的混合溶剂中，脱去作为羟基的保护基的叔丁基二甲基甲硅烷基及三乙基甲硅烷基，得到在式(I)中，R¹是氢原子以外的基的式(Ia)(或式(Ia’))的PG衍生物。

(6)通过将式(Ia)(或式(Ia’))的化合物，使用1～6当量的碱，在通常水解使用的溶剂中进行水解，得到在式(I)中，R¹是氢原子基的式(Ib)(或式(Ib’))的PG衍生物。作为碱，可举出氢氧化锂、碳酸钾等，作为溶剂，可举出乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、水或者这些的混合溶剂等。

本发明的化合物，可以全身或局部地、以经口或非经口地常用的给药剂型进行给药。它们，例如，可以用通常的方法制造的片剂、粉剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、液剂、乳剂、悬浮剂等形式经口给药。作为静脉内给药的制剂，可以使用水性或非水性溶液剂、乳剂、悬浮剂、在使用之前溶解在注射溶剂中后使用的固形制剂等。另外，本发明的化合物也可以形成与α、β或γ-环糊精或甲基化环糊精等包合物后，进行制剂化。进而，可通过注射其水性或非水性溶液剂、乳剂、悬浮剂等进行给药。给药量根据年龄、体重而不同，但对于成人是1ng～1mg/日，它可1日1次或数次给药。

本发明涉及的代表性的式(I)的化合物如表1、2所示。

表1

X m n CO₂R¹化合物1 β-Cl 1 3 p-CO₂Me化合物2 β-Cl 1 4 p-CO₂Me化合物3 α-Cl 1 4 p-CO₂Me化合物4 β-Cl 2 1 p-CO₂Me化合物5 β-Cl 2 2 p-CO₂Me化合物6 β-Cl 2 3 o-CO₂Me化合物7 β-Cl 2 3 p-CO₂tBu化合物8 β-Cl 2 3 p-CO₂Me化合物9 β-Cl 2 3 p-CO₂H化合物10 α-Cl 2 3 p-CO₂Me表1续

X m n CO₂R¹化合物11 α-Cl 2 3 p-CO₂H化合物12 β-Cl 2 4 p-CO₂Me化合物13 β-Cl 2 4 p-CO₂H化合物14 α-Cl 2 4 p-CO₂Me化合物15 α-Cl 2 4 p-CO₂H化合物16 β-Br 2 4 p-CO₂Me化合物17 β-Br 2 4 p-CO₂H化合物18 F 2 4 p-CO₂Me化合物19 F 2 4 p-CO₂H化合物20 β-Cl 3 4 p-CO₂Me化合物21 β-Cl 3 4 p-CO₂H化合物22 β-Cl 4 4 p-CO₂Me化合物23 β-Cl 4 4 p-CO₂H化合物24 β-Cl 5 4 p-CO₂Me化合物25 β-Cl 5 4 p-CO₂H化合物26 β-Cl 2 4 m-CO₂Me化合物27 β-Cl 2 5 p-CO₂Me化合物28 β-Cl 2 5 p-CO₂H化合物29 β-Cl 2 6 p-CO₂Me表2

X R² m CO₂R¹化合物30 β-Cl 环戊基 1 p-CO₂Me化合物31 β-Cl 环戊基 2 p-CO₂Me化合物32 β-Cl 环戊基 2 p-CO₂H化合物33 β-Cl 环戊基 3 p-CO₂Me化合物34 β-Cl 环己基 2 p-CO₂Me化合物35 β-Cl 环己基 2 p-CO₂H化合物36 α-Cl 环己基 2 p-CO₂Me化合物37 α-Cl 环己基 2 p-CO₂H化合物38 β-Cl 环己基 2 o-CO₂Me化合物39 β-Cl 环己基 2 o-CO₂H化合物40 β-Br 环己基 2 p-CO₂Me表2续

X R² m CO₂R¹化合物41 β-Br 环己基 2 p-CO₂H化合物42 F 环己基 2 p-CO₂Me化合物43 F 环己基 2 p-CO₂H化合物44 β-Cl 环己基 3 p-CO₂Me化合物45 β-Cl 环庚基 2 p-CO₂Me化合物46 β-Cl 环庚基 2 p-CO₂H化合物47 β-Cl 环戊基甲基 2 p-CO₂Me化合物48 β-Cl 环戊基甲基 2 p-CO₂H化合物49 β-Cl 环己基甲基 2 p-CO₂Me化合物50 β-Cl 环己基甲基 2 p-CO₂H化合物51 β-Cl (S)-2-甲基己基 2 p-CO₂Me化合物52 β-Cl (S)-2-甲基己基 2 p-CO₂H化合物53 β-Cl (R)-2-甲基己基 2 p-CO₂Me化合物54 β-Cl (R)-2-甲基己基 2 p-CO₂H化合物55 β-Cl (S)-2，6-二甲基-5-庚烯基 2 p-CO₂Me化合物56 β-Cl (S)-2，6-二甲基-5-庚烯基 2 p-CO₂H化合物57 β-Cl (R)-2，6-二甲基-5-庚烯基 2 p-CO₂Me化合物58 β-Cl (R)-2，6-二甲基-5-庚烯基 2 p-CO₂H化合物59 β-Cl (S)-1-甲基-3-己炔基 2 p-CO₂Me化合物60 β-Cl (S)-1-甲基-3-己炔基 2 p-CO₂H化合物61 β-Cl (R)-1-甲基-3-己炔基 2 p-CO₂Me化合物62 β-Cl (R)-1-甲基-3-己炔基 2 p-CO₂H.o：邻位取代 m：间位取代 p：对位取代产业上的可利用性

本发明显示优良的PGD₂样的激动剂作用、作为肾病及缺血性心脏病、心功能不全、高血压等的循环系统疾病的治疗药、催眠剂是有用的。

以下，举出试验例具体地说明本发明的效果。试验例

来自牛胎儿气管细胞EBTr[NBL-4]的cAMP产生促进作用的测定

按照Ito等的方法[Br.J.Pharmacol.，第99卷、第13页(1990年)]进行。

即，在24孔板(住友贝克拉特社制)上，以6×10⁴细胞/孔撒上来自牛胎儿气管细胞EBTr[NBL-4](大日本制药社制)，用增殖培养基(含有10％小牛血清、2mM谷氨酸、非必须氨基酸的MEMR培养基)培养48小时。接着，在含有被试验化合物及0.5mM的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤的0.5ml的增殖培养基中培养15分钟。反应终了后，用磷酸缓冲液(不含Ca⁺⁺，Mg⁺⁺)洗涤细胞，加入65％乙醇水溶液0.6ml在4℃下放置1小时，萃取生成的cAMP。用离心蒸发器蒸出溶剂后，使用cAMPEIASystem(阿吗夏姆(アマシヤム)社制)测定cAMP量。

其结果如表3所示。

表3

1×10^-9M(加入化合物的浓度)	cAMP产生促进作用(对于PGD₂的％)
1×10^-9M(加入化合物的浓度)	cAMP产生促进作用(对于PGD₂的％)	化合物35	150

注)表中的化合物35是用后述实施例制造的化合物。将被试验化合物作成乙醇溶液，将对照物作为溶剂处理群进行比较。

以上的结果表明，化合物35具有cAMP产生促进作用。

实施发明的最佳方案

以下，举出实施例具体地说明本发明。另外，化合物的命名中，所说的如“2，3，4-三去-1，5-嵌入-m-亚苯基”中的“三去”是指其位置上没有碳链(此例，是指2～4位没有碳链。)，所说的“嵌入亚苯基”是指在其中间插入苯环(此例是指1位和5位的碳分别结合在苯环的间位上。)。参考例1

1-乙炔基-1-三乙基甲硅烷氧基环戊烷

在1-乙炔基-1-羟基环戊烷(5.45g，49.5mmol)的二甲基甲酰胺(49.5ml)溶液中在室温下加入咪唑(6.74g，99.0mmol)及三乙基氯硅烷(9.97g，59.4mmol)，搅拌30分钟。将反应液加入到正己烷∶饱和碳酸氢钠水中，分离有机层。用己烷萃取水层后，合并有机层用饱和碳酸氢钠水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸馏滤液得到标题化合物(9.26g)。b.p.98℃/10.0 torr.¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.45-1.15(m，15H)，1.48-2.04(m，8H)，2.43(s，1H)IR(neat)；3308，2956，2913，2876，1459，1415，1321，1239，1204，1116，1059，1008，946，850，743，729，655，623，519cm^-1参考例2

1-乙炔基-1-三乙基甲硅烷氧基环己烷

在参考例1中，除了使用1-乙炔基-1-羟基环己烷代替1-乙炔基-1-羟基环戊烷之外，其他与参考例1相同地得到标题化合物。

b.p.72℃/0.80 torr.

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.58-0.78(m，6H)，0.87-1.08(m，9H)，1.14-1.95(m，10H)，2.45(s，1H)IR(neat)；3309，2937，2876，1459，1415，1378，1341，1283，1240，1150，1155，1105，1058，1004，950，905，884，868，843，815，797，743，728，654，626，551，519cm^-1参考例3

1-乙炔基-1-三乙基甲硅烷氧基-环庚烷

在参考例1中，除了使用1-乙炔基-1-羟基环庚烷代替1-乙炔基-1-羟基环戊烷之外，其他与参考例1相同地得到标题化合物。 b.p.82℃/0.67 torr.¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.43-0.76(m，6H)，0.86-1.04(m，9H)，1.36-2.03(m，12H)，2.43(s，1H)IR(neat)；3308，2935，2876，1459，1415，1378，1282，1239，1190，1070，1006，835，743，690，654，625，544cm^-1

实施例1

9-脱氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-五亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁α甲基酯(化合物12)

(1)将1-乙炔基-1-三乙基甲硅烷氧基环己烷(5.58g，23.4mmol)溶解在甲苯(72ml)中，在0℃下加入正丁基锂(2.5M，己烷溶液，8.6ml)，在该温度下搅拌30分钟。在0℃下向该溶液中加入二乙基氯化铝(0.95M，己烷溶液，26.5ml)，搅拌30分钟直到室温。在室温下向该溶液中加入(4R)-2-(N，N-二乙氨基)甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊-2-烯-1-酮(0.25M，甲苯溶液，72ml)，搅拌15分钟。一边搅拌一边将反应液注入到己烷(120ml)-饱和氯化铵水溶液(170ml)-盐酸水溶液(3M，50ml)的混合液中，然后分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，过滤后进行浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝49∶1)精制，得到(3R，4R)-2-亚甲基-3-[3，3-五亚甲基-3-(三乙基甲硅烷氧基)丙-1-炔基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊烷-1-酮(3.07g)。

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.11(s，3H)，0.14(s，3H)，0.54-0.73(m，6H)，0.80-1.02(m，9H)，0.90(s，9H)，0.80-1.02(m，9H)，1.12-1.90(m，10H)，2.34(dd，J＝18.0，7.1Hz，1H)，2.74(dd，J＝18.0，6.4Hz，1H)，3.50-3.62(m，1H)，4.23-4.37(m，1H)，5.57(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)，6.17(dd，J＝2.9，0.7Hz，1H).IR(neat)；2935，2876，2858，2209，1736，1715，1621，1462，1412，1362，1289，1255，1104，1063，1005，942，905，867，837，812，779，744，672cm^-1

(2)氩气流下，-70℃下，在2-(4-甲氧甲酰苯基)乙基锌(II)碘化物(0.88M，四氢呋喃溶液，3.8ml)中加入氰化铜(1)·2氯化锂(1.0M，四氢呋喃溶液，2.9ml)，在该温度下搅拌20分钟。在-70℃下，向该溶液中加入上式(1)得到的化合物(0.25M，乙醚溶液，8.8ml)和氯代三甲基硅烷(0.59ml)，在搅拌下大约用一小时升温到0℃。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用己烷萃取。用饱和碳酸氢钠水及饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤后进行浓缩，将得到的残渣溶解在乙醚(2.2ml)-异丙醇(8.8ml)中，加入对甲苯磺酸吡啶盐(27.6mg)，室温下搅拌12小时。向反应液中加入己烷，用饱和碳酸氢钠水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤后进行浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂；己烷∶醋酸乙酯＝15∶1)精制，得到2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-五亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁甲基酯11-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-15-三乙基甲硅烷基醚(730mg)。

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.11(s，3H)，0.53-0.74(m，6H)，0.78-1.04(m，9H)，0.88(s，9H)，1.15-1.94(m，14H)，2.07-2.30(m，1H)，2.17(dd，J＝18.2，6.8Hz，1H)，2.58-2.78(m，4H)，3.90(s，3H)，4.22-4.36(m，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.90-8.00(m，2H)IR(neat)；2934，2875，2858，2232，1929，1747，1725，1611，1461，1436，1414，1376，1309，1279，1254，1179，1108，1058，1019，1005，971，905，868，838，811，779，744，705，671cm^-1

(3)将(2)式得到的化合物(730mg)的甲醇(12ml)溶液冷却到0℃，加入硼氢化钾(126mg)，搅拌15分钟。加入水，用乙醚萃取，用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压下浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝10∶1～3∶2)精制，得到2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-五亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁α甲基酯11-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-15-三乙基甲硅烷基醚(279mg)及2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-五亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁β甲基酯11-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-15-三乙基甲硅烷基醚(401mg)。

2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-五亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁α甲基酯11-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-15-三乙基甲硅烷基醚

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.55-0.72(m，6H)，0.83-1.02(m，9H)，0.88(s，9H)，1.13-2.07(m，17H)，2.42-2.52(m，1H)，2.57(d，J＝9.7Hz，1H)，2.66-2.78(m，2H)，3.90(s，3H)，4.05-4.20(m，1H)，4.23-4.34(m，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.91-7.99(m，2H)IR(neat)；3467，2933，2875，2857，2230，1725，1610，1461，1436，1414，1279，1254，1179，1107，1057，1019，1004，868，837，778，743，705cm^-1

2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-五亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁β甲基酯11-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-15-三乙基甲硅烷基醚¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.55-0.73(m，6H)，0.82-1.04(m，9H)，0.87(s，9H)，1.17-1.94(m，18H)，2.25(dd，J＝9.2，6.2Hz，1H)，2.70(t，J＝7.5Hz，1H)，3.86-4.29(m，2H)，3.90(s，3H)，7.21-7.29(m，2H)，7.90-8.01(m，2H)IR(neat)；3467，2933，2874，2857，2229，1725，1610，1461，1436，1414，1385，1279，1254，1178，1107，1057，1019，1004，868，837，778，743，705，410cm^-1

(4)在氩气流下，向用(3)得到的2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-五亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁α甲基酯11-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-15-三乙基甲硅烷基醚(260mg)的吡啶(2.1ml)溶液中，0℃下，加入甲磺酰氯(0.064ml)，室温下搅拌2小时。向此溶液中，加入四正丁基氯化铵(1.84g)的甲苯溶液(2.1ml)，在45℃下搅拌一夜。向其中加入水，用正己烷萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤。浓缩滤液，得到9-脱氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-五亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁α甲基酯11-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-15-三乙基甲硅烷基醚(232mg)的粗产物。

接着，将其溶解在甲醇(8.2ml)中，室温下加入浓盐酸(0.041ml)，搅拌2小时。将反应液加入到醋酸乙酯∶饱和碳酸氢钠水中，分离有机层。用醋酸乙酯萃取水层，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1～2∶1)精制，得到标题化合物(132mg)。¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；1.12-2.37(m，20H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，3.86-4.02(m，1H)，3.91(s，3H)，4.36(ddd，J＝12.8，6.4，3.5Hz，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.91-8.00(m，2H)IR(neat)；3400，2933，2857，2235，1721，1702，1610，1573，1510，1436，1415，1311，1281，1179，1111，1062，1020，963，904，852，796，763，705，530，418cm^-1

实施例2

9-脱氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-五亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁α(化合物13)

向实施例1得到的化合物(117mg)的甲醇(9.3ml)-水(0.93ml)溶液中加入氢氧化锂·1水合物(59mg)，室温下搅拌7小时。加入1N盐酸水溶液中和后，浓缩。向残渣中加入醋酸乙酯(20ml)，加入0.1N盐酸作成酸性后，用硫酸铵盐析后分取有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤。减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制，得到标题化合物(98.1mg)。 ¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δppm；1.10-1.98(m，17H)，2.10-2.34(m，3H)，2.30(dd，J＝9.7，6.4Hz，1H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，3.89-4.00(m，1H)，4.31-4.40(m，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.98-8.05(m，2H)IR(neat)；3367，2935，2858，2661，2235，1692，1610，1575，1512，1445，1418，1314，1284，1178，1117，1060，1019，961，905，852，757，703，667，637，609，530cm^-1

实施例3

9-脱氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-四亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁α甲基酯(化合物8)

(1)在实施例1(1)中，除了使用1-乙炔基-1-三乙基甲硅烷氧基环戊烷代替1-乙炔基-1-三乙基甲硅烷氧基环己烷之外，其他与实施例1(1)实质相同地得到(3R，4R)-2-亚甲基-3-[3，3-四亚甲基-3-(三乙基甲硅烷氧基)丙-1-炔基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊烷-1-酮。

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.11(s，3H)，0.14(s，3H)，0.54-0.72(m，6H)，0.80-1.02(m，9H)，0.90(s，9H)，1.60-1.90(m，8H)，2.33(dd，J＝17.9，7.4Hz，1H)，2.72(dd，J＝17.9，6.5Hz，1H)，3.48-3.59(m，1H)，4.20-4.35(m，1H)，5.56(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)，6.16(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)IR(neat)；3401，2955，2876，2210，1737，1714，1621，1463，1412，1362，1255，1187，1109，1063，1007，941，889，837，779，744，671cm^-1

(2)使用上述(1)得到的化合物，与实施例1(2)实质相同地得到2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-四亚甲基-13，14-脱二氢-PGE₁甲基酯11-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-三乙基甲硅烷基醚。

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.11(s，3H)，0.54-0.72(m，6H)，0.79-1.02(m，9H)，0.88(s，9H)，1.20-1.90(m，12H)，2.16(dd，J＝18.3，7.1Hz，1H)，2.15-2.30(m，1H)，2.60-2.75(m，4H)，3.90(s，3H)，4.20-4.34(m，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.90-8.00(m，2H)IR(neat)；2952，2874，2858，1749，1724，1610，1462，1435，1414，1376，1309，1279，1251，1178，1111，1058，1019，971，882，837，778，764，744，705，670，418cm^-1

(3)使用上述(2)得到的化合物，与实施例1(3)实质相同地得到2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-四亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁α甲基酯11-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-三乙基甲硅烷基醚及2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-四亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁β甲基酯11-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-三乙基甲硅烷基醚。

2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-四亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁α甲基酯11-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-三乙基甲硅烷基醚¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.54-0.70(m，6H)，0.88(s，9H)，0.84-1.00(m，9H)，1.50-2.06(m，15H)，2.39-2.56(m，1H)，2.50(d，J＝9.5Hz，1H)，2.64-2.80(m，2H)，3.90(s，3H)，4.06-4.18(m，1H)，4.24-4.30(m，1H)，7.20-7.32(m，2H)，7.88-8.00(m，2H)IR(neat)；3467，2952，2874，2858，2231，1727，1610，1462，1435，1414，1386，1310，1278，1251，1178，1110，1057，1019，970，894，837，778，744cm^-1

2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-四亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁β甲基酯11-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-三乙基甲硅烷基醚。 ¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.55-0.73(m，6H)，0.88(s，9H)，0.85-1.02(m，9H)，1.44-2.00(m，16H)，2.22(dd，J＝9.3，6.3Hz，1H)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.88-4.04(m，1H)，4.16-4.30(m，1H)，7.20-7.32(m，2H)，7.90-8.02(m，2H)IR(neat)；3436，2953，2874，2857，2232，1727，1707，1610，1574，1510，1461，1436，1414，1361，1310，1280，1251，1179，1112，1058，1019，971，877，836，777，765，744，706，670cm^-1

(4)使用上述(3)得到的2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-四亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁α甲基酯11-叔丁基二甲基甲硅烷基-15-三乙基甲硅烷基醚，与实施例1(4)实质相同地得到标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δppm；1.50-2.30(m，18H)，2.72(t，J＝7.7Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.88-3.98(m，1H)，4.21-4.38(m，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.92-7.99(m，2H)IR(neat)；3400，2945，2235，1720，1610，1437，1384，1281，1179，1111，1020，763，707，499cm^-1

实施例4

9-脱氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15，15-四亚甲基-13，14-脱二氢-PGF₁α(化合物9)

使用实施例3得到的化合物，与实施例2实质上相同地得到标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δppm；1.50-1.95(m，15H)，2.10-2.32(m，4H)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H)，3.88-3.98(m，1H)，4.36-4.39(m，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.85-8.05(m，2H)IR(neat)；3367，2942，2861，2657，2235，1691，1610，1575，1512，1419，1315，1284，1178，1087，1019，991，946，907，857，758，703，636，524cm^-1

实施例5

9-脱氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15-环己基-13，14-脱二氢-PGF₁α甲基酯(化合物34)

(1)在实施例1(1)中，使用(3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基丙-1-炔代替1-乙炔基-1-三乙基甲硅烷氧基环己烷，实质上相同地得到(3R，4R)-2-亚甲基-3-[(3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基丙-1-炔基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊烷-1-酮。¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.10(s，6H)，0.13(s，3H)，0.83-1.92(m，11H)，0.90(s，18H)，2.33(dd，J＝17.9，7.4Hz，1H)，2.72(dd，J＝17.9，6.5Hz，1H)，3.49-3.58(m，1H)，4.13(dd，J＝6.1，1.6Hz，1H)，4.22-4.34(m，1H)，5.56(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)，6.14(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)IR(neat)：2929，2856，2234，1737，1645，1473，1463，1451，1381，1362，1245，1104，1006，899，838，778，669cm^-1

(2)使用上述(1)得到的化合物，与实施例1(2)实质相同地得到2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15-环己基-13，14-脱二氢-PGE₁甲基酯11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.06(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.74-1.90(m，15H)，0.88(s，9H)，0.89(s，9H)，2.06-2.30(m，1H)，2.16(dd，J＝18.3，7.1Hz，1H)，2.57-2.76(m，4H)，3.90(s，3H)，4.07(dd，J＝6.2，1.5Hz，1H)，4.21-4.35(m，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.89-8.01(m，2H)IR(neat)；2929，2855，2234，1746，1723，1610，1471，1462，1436，1413，1361，1279，1252，1179，1109，1020，939，897，837，778，705，670cm^-1

(3)使用上述(2)得到的化合物，与实施例1(3)实质相同地得到2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15-环己基-13，14-脱二氢-PGF₁α甲基酯11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)及2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15-环己基-13，14-脱二氢-PGF₁β甲基酯11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。

2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15-环己基-13，14-脱二氢-PGF₁α甲基酯11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.88(s，9H)，0.89(s，9H)，0.95-2.06(m，18H)，2.39-2.50(m，1H)，2.55(d，J＝9.7Hz，1H)，2.64-2.76(m，2H)，3.90(s，3H)，4.02-4.18(m，1H)，4.05(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，4.24-4.32(m，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.87-8.00(m，2H)IR(neat)；3467，2929，2855，2234，1726，1610，1471，1463，1435，1361，1278，1251，1178，1107，1020，898，836，777，705，668cm^-1

2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15-环己基-13，14-脱二氢-PGF₁β甲基酯11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.06(s，6H)，0.07(s，3H)，0.09(s，3H)，0.83-1.92(m，19H)，0.87(s，9H)，0.89(s，9H)，2.23(ddd，J＝9.2，6.2，1.6Hz，1H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.86-4.03(m，1H)，4.06(dd，J＝6.3，1.6Hz，1H)，4.15-4.29(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.90-8.00(m，2H)IR(neat)；3435，2928，2855，2234，1726，1707，1610，1471，1462，1436，1414，1388，1361，1337，1310，1279，1251，1178，1109，1067，1020，1006，962，939，927，898，836，777，705，669cm^-1

(4)使用上述(3)得到的2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15-环己基-13，14-脱二氢-PGF₁α甲基酯11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，与实施例1(4)实质相同地得到9-脱氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15-环己基-13，14-脱二氢-PGF₁α甲基酯11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。 ¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.06(s，6H)，0.07(s，3H)，0.09(s，3H)，0.74-1.90(m，15H)，0.86(s，9H)，0.89(s，9H)，2.02-2.20(m，3H)，2.23-2.33(m，1H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，3.86-3.98(m，1H)，3.91(s，3H)，4.06(dd，J＝6.3，1.4Hz，1H)，4.19-4.29(m，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.90-8.01(m，2H)IR(neat)；2929，2855，2235，1726，1610，1471，1462，1435，1413，1385，1361，1278，1252，1178，1106，1071，1021，898，838，777，704cm^-1

(5)使用上述(4)得到的化合物，与实施例1(5)实质相同地得到标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)δppm；0.97-2.05(m，17H)，2.12-2.34(m，4H)，2.71(t，J＝7.70Hz，2H)，3.89-3.99(m，1H)，3.91(s，3H)，4.10-4.18(m，1H)，4.32-4.42(m，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.93-7.99(m，2H)IR(neat)；3400，2928，2853，2235，1721，1610，1574，1510，1436，1415，1311，1281，1179，1110，1020，893，857，764，705cm^-1

实施例6

9-脱氧-9β-氯-2，3，4，16，17，18，19，20-辛醇-1，5-嵌入-对-亚苯基-15-环己基-13，14-脱二氢-PGF₁α(化合物35)

使用实施例6得到的化合物，与实施例2实质相同地得到标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δppm；0.90-1.95(m，18H)，2.10-2.35(m，4H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，3.88-4.00(m，1H)，4.13(dd，J＝6.0，1.8Hz，1H)，4.31-4.41(m，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.97-8.07(m，2H)IR(neat)；3367，2929，2853，2662，2236，1932，1692，1610，1575，1512，1449，1418，1314，1261，1178，1084，1018，948，893，858，798，757，702，667，636，545cm^-1

Claims

1，一种用式(1)表示的前列腺素衍生物、其药学上可允许的盐或其水合物，(式中，X表示卤原子、R¹表示氢原子、C_1-10的烷基或C_3-10的环烷基、m表示0～5的整数、

Y是用下式表示的基

(式中，R²表示C_3-10的环烷基、用C_1-4的烷基取代的C_3-10的环烷基、用C_3-10的环烷基取代的C_1-4的烷基、C_1-10的烷基、C_2-10的烯基、C_{2- 10}的炔基或交联环式烃基)或用下式表示的基

(式中，n表示1～8的整数)。

2，根据权利要求1所述的前列腺素衍生物、其药学上可允许的盐或其水合物，其中，式(1)中，Y是用下式表示的基，

(式中，R²表示C_3-10的环烷基、用C_1-4的烷基取代的C_3-10的环烷基、用C_3-10的环烷基取代的C_1-4的烷基、C_5-10的烷基、C_5-10的烯基、C_5-10的炔基或交联环式烃基)。

3，根据权利要求1所述的前列腺素衍生物、其药学上可允许的盐或其水合物，其中，式(1)中，Y是用下式表示的基，

(式中，n表示1～8的整数)。

4，根据权利要求1～3任何一项所述的前列腺素衍生物、其药学上可允许的盐或其水合物，其中，式(1)中，X是氯原子或溴原子。

5，根据权利要求1、3或4任何一项所述的前列腺素衍生物、其药学上可允许的盐或其水合物，其中，式(1)中，Y是下式的基，

(式中，n表示3～5的整数)。

6，一种医药组合物，其特征是含有权利要求1～5中任何一项所述的前列腺素衍生物、其药学上可允许的盐或其水合物。