CN1362400A

CN1362400A - 特比萘芬盐酸盐的合成

Info

Publication number: CN1362400A
Application number: CN 01139198
Authority: CN
Inventors: 姜标; 周健; 李欢; 李斌; 刘冲; 解德良; 张华欣; 陈琦
Original assignee: Research Center Of Organic Synthetic Engineering Chinese Academy Of Sciences; Shanghai Zhongke Hechen Co ltd; Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Research Center Of Organic Synthetic Engineering Chinese Academy Of Sciences; Shanghai Zhongke Hechen Co ltd; Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2001-12-25
Filing date: 2001-12-25
Publication date: 2002-08-07
Anticipated expiration: 2021-12-25
Also published as: CN1155557C

Abstract

本发明提供了一种合成特比萘芬盐酸盐(Terbinafine Hydrochloride)的方法。以叔丁基乙炔为原料,转化为3,3－二甲基－1－丁炔基锂或3,3－二甲基－1－丁炔基格氏试剂,再合成中间体1－卤－6,6－二甲基－2－庚稀－4－炔;上述中间体1－卤－6,6－二甲基－2－庚稀－4－炔与N－甲基－1－萘甲胺在碱性体系中经加热缩合后,用HCl成盐得产物特比萘芬盐酸盐。本发明的反应容易控制而且简捷,原料易得,操作方便。合成过程中,减少了中间操作环节,收率都有所提高。

Description

特比萘芬盐酸盐的合成

技术领域

本发明涉及一种特比萘芬盐酸盐(Terbinafine Hydrochloride)的合成路线。

背景技术

特比萘芬盐酸盐作为一种烯丙基胺类抗真菌药物，它可以有效的专一抑制角鲨烯环氧化酶，而真菌繁殖过程中，麦角固醇的生物合成需要角鲨烯环氧化酶的作用，所以抑制角鲨烯环氧化酶就能够有效的杀死真菌，从而治愈因受真菌感染所引起的疾病。因此特比萘芬盐酸盐具有较大的市场需求，其分子式为：

特比萘芬的合成路线有多种：①W.Granitzer等(Tetra.Lett.1979，34，3145.)在甲苯溶液中，用Dibal(diisobutylaluminum hydride)可以选择性的将二炔化合物还原为trans-式烯炔，反应式如下：

②在甲醛和硼氢化钠存在下，A.Stutz(Canadian Patent 1157023)将萘胺和trans-6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔-1-醛还原胺化可以得到Terbinafine，反应式如下：

③K.Karimian等(US Patent 5817875)以N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐为起始原料，通过形成中间体2，3-epoxypropane，加成反应以及去水，得到了Terbinafine，反应式如下：

④K.Karimian等(US Patent 5817875)还报道了应用Wittig反应来合成Terbinafine，反应式如下：

⑤在钯催化剂存在下，Gotteland等(SYNLETT，1995，931.Tetra.Lett.1996，37(1)，57.)可以立体选择性的将乙烯基氯与端基炔偶联，高收率的合成Terbinafine，反应路线如下：

以上各路线不是收率不高，原料难得，就是中间体不易制备，或者催化剂昂贵而不适应工业化生产。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种高效简便合成中间体1-卤-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔，进而制备特比萘芬盐酸盐的方法。

本发明以叔丁基乙炔为原料，转化为3，3-二甲基-1-丁炔基锂或3，3-二甲基-1-丁炔基格氏试剂，再合成中间体1-卤-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔；上述中间体1-卤-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔与N-甲基-1-萘甲胺在碱性体系中经加热缩合后，用HCl成盐得产物特比萘芬盐酸盐。

反应式描述如下：

本发明主要反应步骤如下：

1)合成1-卤-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔：

-10～60℃时，在有机溶剂中，以叔丁基乙炔为原料，通过与烷基格氏(R-MgX)试剂或锂试剂(RLi)的摩尔比为1∶0.5～3，推荐为1∶0.8～1.5，反应0.5～36小时，转化为3，3-二甲基-1-丁炔基锂或3，3-二甲基-1-丁炔基格氏试剂，所述的R基为C₁～C₁₀的直链或支链烃基，例如：甲基、乙烯基、正/异丙基、正/叔丁基、正己基等，所述的X为卤素原子如Cl和Br等。锂试剂(RLi)中R基推荐正丁基等烷基；

-20～40℃时，在有机溶剂中，上述反应产物再与丙烯醛反应1～30小时，生成6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇，其中丙烯醛的用量摩尔比为叔丁基乙炔的0.5～5倍，推荐为0.8～1.5倍；

在ZnCl₂催化下，-20℃～回流温度下，在有机溶剂中，用卤化试剂卤化重排，卤化试剂用量摩尔比为叔丁基乙炔的1～6倍，推荐为1∶1～2.4倍，反应0.5～30小时，得1-卤-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，所述的卤原子是Cl、Br等。其中催化剂ZnCl₂的用量摩尔比为叔丁基乙炔的0.2-4倍，所述的卤化试剂是PCl₅、POCl₃、PBr₃/HBr、氯化亚砜或二氯化砜等。

2)合成特比萘芬盐酸盐：

N-烷基-1-萘甲胺和1-卤-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔在有机溶剂中，通过碱的作用在10～140℃进行缩合，而后在醇的体系中用HCl成盐得产物特比萘芬盐酸盐，最后通过重结晶得到符合要求的合格产品，含量＞99％(HPLC)。所述的碱如Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃或KHCO₃以及有机碱吡啶、三乙胺或三丁胺等。所述的醇为C₁～C₁₀的直链或支链的醇，例如：甲醇、乙醇、异丙醇等。

上述反应中延长反应时间有利于反应。所述的有机溶剂是甲苯、苯、低碳链的醇、醚、环己烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氯化碳、二氯甲烷、石油醚、丙酮、三氯甲烷、正己烷、正庚烷或二氧六环等。上述反应过程中中间体能够不提纯就尽量不提纯。

本发明的显著优点是：在合成1-卤-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔中，克服了高成本问题、操作的安全性和工业上具有的局限性，而且减少了损耗，提高了收率。另外在反应过程中若不提纯中间产物6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇于反应和操作都有利，在卤化重排反应中我们用ZnCl₂作为催化剂，使得反应物中正反式产物的比能够达到1∶7左右，通过精馏我们可以得到反式产物的含量＞95％，总收率达到60％以上。

在合成Terbinafine盐酸盐中，使得这一步的收率可以达到90％以上。

采用本发明的方法合成特比萘芬盐酸盐，反应容易控制而且比较简洁，原料易得，操作方便。合成过程中，在尽量不影响收率的情况下，中间体能够不提纯就尽量不提纯，这样减少了中间操作环节，结果表明，收率都有所提高，因此本发明方法是一种适合工业化生产的方法。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。

实施例一

一、1-溴-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔

1000ml反应瓶，在N₂保护下，加入150mlTHF、24.8g叔丁基乙炔。冷却，滴加丁基锂环己烷溶液180ml(2.0M)，滴加结束后保温2小时，升温至微弱回流状态下反应4小时。冷却至-10～0℃。

加17.9g丙烯醛及100mlTHF的混合液，室温反应3～5小时。冷却反应液，并调PH值至5～6，反应液分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相。用饱和NaCl水溶液洗涤、干燥、浓缩，得66.6g(GC含量：51.5％)。

3000ml的反应瓶中加入10g无水氯化锌，N₂保护下加入165gPBr₃，加热至80～90℃0.5小时。冷却，加入1000ml环己烷与500mlTHF，0～5℃下加上述所得的66.6g浓缩液与200ml环己烷的混合液，室温反应5小时。

冷却反应液，倒入冰水中，分出有机相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有机相用饱和NaCl溶液洗涤、干燥、浓缩，得104g棕褐色液体，GC含量：33.4％(反式)，6.37％(顺式)，反/顺＝5.24∶1。

精馏得：36.5g淡黄色液体，GC含量：90.15％(反式)，2.75％(顺式)。

Bp：51-55℃/1～2mmHg

理论产量：60.3g，

实际产量：36.5g。

实际收率：60.5％

实施例二

一、1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔

1000ml反应瓶，在N₂保护下，加入150mlTHF、24.8g叔丁基乙炔。加乙基溴化镁的THF溶液245ml(1.43M)，升温至微弱回流状态下反应4小时。冷却至-10～0℃。

加17.9g丙烯醛及100mlTHF的混合液，室温反应3～5小时。冷却反应液，并调PH值至5～6，反应液分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相。用饱和NaCl水溶液洗涤、干燥、浓缩，得60.2g(GC含量：57.6％)。

3000ml的反应瓶中加入10g无水氯化锌，N₂保护下加入70gSOCl₂，回流0.5小时。冷却，加入1000ml环己烷与500mlTHF，0～5℃下加上述所得的60.2g浓缩液与200ml环己烷的混合液，室温反应5小时。

冷却反应液，反应液倒入冰水中，分出有机相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有机相用饱和NaCl溶液洗涤、干燥、浓缩，得87.6g棕褐色液体，GC含量：39.34％(反式)，5.47％(顺式)，反/顺＝6.08∶1。

精馏得：29.8g淡黄色液体，GC含量：92.36％(反式)，2.17％(顺式)。

Bp：64～68℃/10mmHg(反式)，59～64℃/10mmHg(顺式)。

理论产量：47.2g，

实际产量：28.2g。

实际收率：59.7％

二、特比萘芬盐酸盐的合成

在500ml反应瓶中加入40gN-甲基萘甲胺，24.8g碳酸钠，250mlDMF，冷却至-5℃，加38.5g 1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔，反应0.5小时。然后加热至80～100℃反应，用TLC检测，至原料1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔消失，反应结束。

过滤除去反应液中的固体，滤液干燥、浓缩得深褐色液体69.7g，加入354ml无水乙醚，与浓缩液混合均匀，再加入适量水洗涤，分去水相，有机相经洗涤，干燥、浓缩得65g褐色稠状液体。用650ml无水乙醇溶解，搅拌下，慢慢加入35mlC₂H₅OH-HCl饱和溶液，室温搅拌20分钟，浓缩至干得94.4g土黄色固体。

固体用278ml异丙醇，100ml无水乙醚，加热溶解后，冷却至室温，再加入500ml乙醚，冷却析出固体，过滤得68g白色粉末(HPLC含量：＞99％)。

理论产量：80.8g，

实际产量：68.0g，

实际收率：84.15％。

实施例三

一、1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔

1000ml反应瓶，在N₂保护下，加入150mlTHF、25.6g叔丁基乙炔。加乙烯基溴化镁的THF溶液250ml(1.52M)，升温至微弱回流状态下反应4～6小时。冷却至-10～5℃。

加17.9g丙烯醛及100mlTHF的混合液，室温反应2～4小时。冷却反应液，并调PH值至5～6，反应液分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相。用饱和NaCl水溶液洗涤、干燥、浓缩，得63.2g(GC含量：57.6％)。

3000ml的反应瓶中加入10g无水氯化锌，N₂保护下加入70gSOCl₂，回流0.5小时。冷却，加入1000ml环己烷与500mlTHF，0～5℃下加上述所得的63.2g浓缩液与200ml环己烷的混合液，室温反应5～7小时。

冷却反应液，反应液倒入冰水中，分出有机相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有机相用饱和NaCl溶液洗涤、干燥、浓缩，得85.3g棕褐色液体，GC含量：38.26％(反式)，5.44％(顺式)，反/顺＝7.03∶1。

精馏得：30.2g淡黄色液体，GC含量：91.53％(反式)，2.05％(顺式)。

Bp：64～68℃/10mmHg(反式)，59～64℃/10mmHg(顺式)。

理论产量：48.7g，

实际产量：30.2g。

实际收率：62.01％

实施例四

一、1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔

1000ml反应瓶中，在N₂保护下，加入150mlTHF、28.7g叔丁基乙炔。室温下，滴加正己基溴化镁的THF溶液310ml(1.32M)，维持反应温度不超过35℃，53℃至微弱回流状态下反应5小时。冷却至-10～0℃。

开始滴加21.0g丙烯醛及100mlTHF的混合液，室温反应3～5小时。冷却反应液，并调PH值至5～6，反应液分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相。用饱和NaCl水溶液洗涤、干燥、浓缩，得71.5g(GC含量：57.6％)。

3000ml的反应瓶中加入15g无水氯化锌，在N₂保护下加入83.6gSOCl₂，回流0.5小时。冷却，加入1000ml环己烷与500mlTHF，0～5℃下滴加上述所得的71.5g浓缩液与200ml环己烷的混合液，室温反应3～6小时。

把反应液倒入冰水中，分出有机相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有机相用饱和NaCl水溶液洗涤、干燥、浓缩，得100.3g棕褐色液体，GC含量：38.53％(反式)，7.11％(顺式)，反/顺＝5.42∶1。

精馏得：30.5g淡黄色液体，GC含量：91.52％(反式)，2.01％(顺式)。

Bp：64～68℃/10mmHg(反式)，59～64℃/10mmHg(顺式)。

理论产量：55.1g，

实际产量：30.5g。

实际收率：55.4％

二、Terbinafine盐酸盐的合成

250ml反应瓶中加入20g N-甲基-1-萘甲胺，130mlDMF，19.7gKHCO₃，通氮气保护。

冷却至-5℃，滴加18.4g 1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔，保温0.5小时。加热至80-90℃反应4～6小时，反应液过滤，浓缩得42g黑色稠状液体。加入50ml二氯乙烷使其混溶，分别用水、2％酒石酸、饱和NaHCO₃水溶液洗涤，干燥、浓缩得35.4g。

用140ml异丙醇溶解浓缩液，加入40mlHCl-异丙醇饱和溶液，搅拌，过滤，浓缩，得45.9g固体。

再用50g异丙醇加热溶解固体后，冷却析出固体。再用乙二醇二甲醚中洗涤固体，得30.8g白色粉末(含量HPLC＞99％)。

理论产量：33.7g，

实际产量：30.8g，

实际收率：91.4％。

实施例五

一、1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔的合成

1000ml反应瓶，在N₂保护下，加入150mlTHF、24.8g叔丁基乙炔。加丁基锂的THF溶液245ml(1.43M)，升温至微弱回流状态下反应4小时。冷却。

3000ml的反应瓶中加入10g无水氯化锌，N₂保护下加入70gSOCl₂，回流0.5小时。冷却，加入1000ml环己烷与500mlTHF，加上述所得的60.2g浓缩液与200ml环己烷的混合液，室温反应5小时。

冷却反应液，分出有机相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有机相用饱和NaCl溶液洗涤、干燥、浓缩，得86.7g棕褐色液体，GC含量：38.56％(反式)，6.78％(顺式)，反/顺＝5.69∶1。

精馏得：26.7g淡黄色液体，GC含量：91.54％(反式)，2.56％(顺式)。

Bp：64～68℃/10mmHg(反式)，59～64℃/10mmHg(顺式)。

理论产量：47.2g，

实际产量：26.7g。

实际收率：56.6％

Claims

1.一种特比萘芬盐酸盐的合成路线，其特征是包括如下步骤：

1)合成1-卤-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔：

-10～60℃时，在有机溶剂中，以叔丁基乙炔为原料，与锂试剂RLi或烷基

格氏试剂RMgX的摩尔比为1∶0.5～3，反应0.5～36小时，转化为3，3-二甲基-1-

丁炔基锂或3，3-二甲基-1-丁炔基格氏试剂，所述的R基为C₁～C₁₀的直链或支

链饱和或不饱和的烃基，X为卤素原子；

-20～40℃时，在有机溶剂中，上述产物再与丙烯醛反应1～30小时，生成

6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇，其中丙烯醛的用量摩尔比为叔丁基乙炔的0.5～5

倍；

在催化剂ZnCl₂催化下，在有机溶剂中，-20℃～回流温度下，用卤化试剂卤

化重排，卤化试剂用量摩尔比为叔丁基乙炔的1～6倍，反应0.5～30小时，得

1-卤-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，其中催化剂ZnCl₂的用量摩尔比为叔丁基乙炔的

0.2～4倍，所述的卤化试剂是PCl₅、POCl₃、PBr₃/HBr、氯化亚砜或二氯化砜；

2)合成特比萘芬盐酸盐：

在有机溶剂中，N-烷基-1-萘甲胺和1-卤-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔，碱性条

件下在10～140℃进行缩合，而后用HCl成盐得产物特比萘芬盐酸盐。

2.如权利要求1所述的一种特比萘芬盐酸盐的合成路线，其特征是所述的有机溶剂是甲苯、苯、低碳链的醇、醚、环己烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、四氯化碳、二氯甲烷、石油醚、丙酮、三氯甲烷、正己烷、正庚烷或二氧六环。

3.如权利要求1所述的一种特比萘芬盐酸盐的合成路线，其特征是所述的碱是Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃或KHCO₃以及有机碱吡啶、三乙胺或三丁胺。

4.如权利要求1所述的一种特比萘芬盐酸盐的合成路线，其特征是反应过程中中间体不经提纯。