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CN1360576A - 制备螺[(4－环己酮)－[3h]吲哚－2′[1′h]－酮衍生物的新方法 - Google Patents

制备螺[(4－环己酮)－[3h]吲哚－2′[1′h]－酮衍生物的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备通式I的螺[(4－环己酮)－[3H]吲哚－2′[1′H]－酮衍生物的方法,其中,R1和R2独立地表示氢、C1－4烷基、C1－4烷氧基、C1－4烷硫基、C1－4全氟烷基、C1－4全氟烷氧基、C3－7环烷氧基、C3－7环烷硫基、苯氧基、苄氧基或硝基,所述方法的特征在于,将通式II的二氢吲哚－2－酮衍生物,其中,R1和R2定义同上,与能引入保护基的化合物反应,将得到的通式III化合物,其中,R1和R2定义同上且A表示保护基,与丙烯酸C1－4酯偶合,将得到的通式IV化合物环化,其中,R1和R2定义同上,R3表示C1－4烷基且A表示保护基,消去通式V表示的酮酸酯的－COOR3和A保护基,其中,R1和R2定义同上,R3表示C1－4烷基且A表示保护基,任选不分离通式IV和/或V和/或VI的化合物。

Description

制备螺[(4-环己酮)-[3H]吲哚-2′[1′H] -酮衍生物的新方法
螺[(4-环己酮)-[3H]吲哚-2′[1′H]-酮和二螺[(1，3-二氧戊环)-2，4′-环己烷-[3H]吲哚]-2″[1″H]-酮衍生物是后叶加压素V2拮抗化合物SR121463的重要中间体。例如，如WO 9715556所述，将4-乙氧基苯肼与4-(1，3-二氧戊环)环己烷羧酸钠盐反应，然后将得到的1-(4′-乙氧基苯基)-2-(4″-/1，3-二氧戊环/-环己烷-羰基)-肼环化，可制得二螺[(1，3-二氧戊环)-2，4′-环己烷-1，3″-(5″-乙氧基)-[3H]吲哚]-2″[1″H]-酮(式VII化合物)。
根据其它合成路线(EP636608)，通过将螺[(4-羟基-环己烷)-1，3′-(5′-乙氧基)-[3H]吲哚-2′[1′H]-酮氧化成适当的环己酮衍生物，然后与乙二醇反应，制得式VII化合物缩酮。
上述合成方法的缺点在于反应原料有毒、合成步骤多、一些合成步骤的收率低、试剂昂贵而且某些反应的反应条件激烈。
令人吃惊的是，我们发现，与文献(Annalen 1941，548，117-146；J.Am.Chem.Soc.1953，75，5301-5305；J.Chem.Soc.C，1970，796-800，J.Med.Chem.1993，36，2459-2469)公开的类似反应大不相同，将丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯与5-乙氧基-吲哚满酮加成，然后进行迪克曼缩合、水解和脱羧反应，不会形成均一产物。这就是为什么上述文献描述的方法不适合于工业合成的原因。我们发现，如果希望后续反应按预定方向进行，则5-乙氧基吲哚满酮1-位上的氢原子必须被保护基取代。
本发明的目的是提供一种制备通式I所示的螺[(4-环己酮)-[3H]吲哚-2′[1′H]-酮衍生物的方法，其中，R1和R2独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4全氟烷基、C1-4全氟烷氧基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷硫基、苯氧基、苄氧基或硝基，所述方法的特征在于，将通式II的二氢吲哚-2-酮衍生物，其中，R1和R2定义同上，与能引入保护基的化合物反应，将得到的式III化合物与丙烯酸C1-4酯偶合，式III中，R1和R2定义同上，A表示保护基，将得到的式IV化合物环化，其中，R1和R2定义同上，R3表示C1-4烷基，A表示保护基，消去通式V表示的酮酸酯的-COOR3和A保护基，其中，R1和R2定义同上，R3表示C1-4烷基，A表示保护基，任选不分离通式IV和/或通式V和/或通式VI化合物(参见“图1和2”)。至于能引入保护基的化合物，优选使用2，3-二氢吡喃、原甲酸三乙酯或丙烯酸C1-4酯。
通式II化合物与能引入保护基的化合物之间的反应优选在催化剂存在下，更优选在对甲苯磺酸存在下进行，其中，R1和R2定义同上。至于溶剂，可使用卤代烃，优选使用二氯甲烷。
通式II或III化合物，其中R1、R2和A定义同上，与丙烯酸C1-4酯之间的反应在催化剂存在下，优选在碱金属醇盐存在下，更优选在醇钠存在下进行。
在碱金属醇盐存在下，优选在乙醇钠、叔丁醇钾存在下进行通式IV化合物的环化反应。
在碱存在下，在极性溶剂中，使用丙烯酸C1-4酯引入保护基，上述方法能有利地按“一锅”法进行。
通式III、IV、V和VI化合物是新化合物，其中R1、R2、R3和A定义同上。
通过下述实施例进一步详细说明本发明，但所述实施例不限制本发明权利要求。
                           实施例1./  将2.12g对甲苯磺酸和880ml二氯甲烷加入到38.33g 5-乙氧基-茚满-2-酮中，然后搅拌加入59ml二氢吡喃。搅拌反应混合物直至完全溶解(约2小时)，然后静置36小时。用8％碳酸氢钠水溶液洗涤所得的棕色溶液，用硫酸钠干燥，并蒸发。将残余物缓慢倾入500ml石油醚中。滤出沉淀，用少量石油醚洗涤。得到42.4g 1-(2-四氢吡喃基)-5-乙氧基-二氢吲哚-2-酮，熔点：108-110℃。收率：75％。
将1.2g乙醇钠和440ml甲苯加入到41.8g 1-(2-四氢吡喃基)-5-乙氧基-二氢吲哚-2-酮中。在25℃，在搅拌下，用4小时向所得溶液中缓慢加入34ml丙烯酸乙酯。再搅拌反应混合物2小时，然后用8％碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，用活性炭澄清，过滤并真空浓缩。
将残余物缓慢倾入到250ml石油醚中，滤出固体物质，用石油醚洗涤。得到58g1-(2-四氢吡喃基)-3-(二-/乙氧基羰基乙基/)-5-乙氧基-二氢吲哚-2-酮，熔点：84-86℃。收率：78％。
在55℃，将178g1-(2-四氢吡喃基)-3-(二-/乙氧基羰基乙基/)-5-乙氧基-二氢吲哚-2-酮的1300ml甲苯溶液与60.4g乙醇钠和6g溴化四丁基铵一起搅拌3.5小时。冷却后，依次用300ml冰冷水、300ml1N盐酸和150ml水萃取反应混合物，用活性炭和漂白土澄清并过滤。真空蒸发滤液，在790ml 50％乙醇和315ml浓盐酸的混合物中搅拌加热回流残余物3.5小时。然后将混合物倾入3000ml水中，水相用2×600ml和3×300ml甲苯萃取，用硫酸钠干燥并真空蒸发。在异丙醚中结晶残余物。滤出所得物料，用异丙醚洗涤。得到60.1g螺[(4-环己酮)-1，3′(5′-乙氧基)-[3H]吲哚-2′[1′H]-酮，熔点：171-172℃。收率：60％。2./  将112.7g 5-乙氧基-茚满-2-酮加入到318ml二甲亚砜中，然后搅拌加入3.82g叔丁醇钾。搅拌所得悬浮液10分钟后，在40-45℃，用70分钟滴加172.1g丙烯酸甲酯。在上述温度下再搅拌混合物65分钟，然后，保持温度低于60℃，用30分钟加入161g叔丁醇钾。蒸馏出叔丁醇，将粘稠残余物倾入1780ml水中，用活性炭澄清溶液并过滤。在85℃浴中搅拌滤液。当其温度为68℃时(约25分钟)，加入晶种，然后在最高81℃的温度下，再连续搅拌3小时。冷却混合物至室温，滤出沉淀，并用水充分洗涤。得到110.7g螺[(4-环己酮)-1，3′(5′-乙氧基)-[3H]吲哚-2′[1′H]-酮，熔点：184-186℃，所得产物适合用于下一步反应。收率：67％。3./  在135-140℃，将11.2g 5-乙氧基-茚满-2-酮和220ml原甲酸三乙酯搅拌20小时，然后真空蒸发反应混合物。得到17.2g油状1-(二乙氧基-亚甲基)-5-乙氧基-二氢吲哚-2-酮。其结构已被NMR证实。收率：92％。
在20-30℃，用1小时，向17.2g 1-(二乙氧基-亚甲基)-5-乙氧基-二氢吲哚-2-酮、1.5g叔丁醇钾和170ml甲苯的混合物中滴加12.6ml丙烯酸乙酯。再搅拌90分钟后，向反应混合物中加入50ml水，进行相分离，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发。得到22.2g黄棕色结晶油状1-(二乙氧基-亚甲基)-3-(二-/乙氧基羰基乙基/)-5-乙氧基-二氢吲哚-2-酮，将其从110ml正己烷中结晶，得到15.1g结晶产物。熔点：82-83℃。收率：62％。
将15g1-(二乙氧基-亚甲基)-3-(二-/乙氧基羰基乙基/)-5-乙氧基-二氢吲哚-2-酮溶解于150m1甲苯中，搅拌，用10分钟向溶液加入7.2g叔丁醇钾。室温搅拌反应混合物2小时，然后加入水，进行相分离。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发。得到10.2g棕色油状螺[(3-乙氧基羰基-4-环己酮)-1，3′(1′-二乙氧基-亚甲基-5′-乙氧基)-[3H]吲哚]-2′-酮。其结构已被NMR证实。收率：76％。
在室温下，在20ml 96％乙醇和0.5ml 2N盐酸混合物中搅拌4.05g螺[(3-乙氧基羰基-4-环己酮)-1，3′(1′-二乙氧基-亚甲基-5′-乙氧基)-[3H]吲哚]-2′-酮2小时，用冰水冷却反应混合物至5℃。过滤出沉淀的螺[(3-乙氧基羰基-4-环己酮)-1，3′(1′-甲酰基-5′-乙氧基)-[3H]吲哚]-2′-酮。熔点：133-136℃。收率：52％。将5g螺[(3-乙氧基羰基-4-环己酮)-1，3′(1′-甲酰基-5′-乙氧基)-[3H]吲哚]-2′-酮溶解于100ml乙酸中，向其中加入25ml 5N硫酸。搅拌回流反应混合物，然后真空蒸发。向残余物中加入水，用氢氧化钠溶液调节pH至7。得到3.1g固化的油状沉淀，其与用另一合成途径得到的螺[(4-环己酮)-1，3′(5′-乙氧基)-[3H]吲哚]-2′[1′H]-酮相同。熔点：139-140℃。收率：86％。

Claims (9)

1.一种制备通式I的螺[(4-环己酮)-[3H]吲哚]-2′[1′H]-酮衍生物的方法，其中，R1和R2独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4全氟烷基、C1-4全氟烷氧基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷硫基、苯氧基、苄氧基或硝基，
其特征在于，将通式II的二氢吲哚-2-酮衍生物，其中R1和R2定义同上，与能引入保护基的化合物反应，将得到的通式III化合物与丙烯酸C1-4酯偶合，式III中，R1和R2定义同上，A表示保护基，将得到的通式IV化合物环化，其中R1和R2定义同上，R3表示C1-4烷基，A表示保护基，消去通式V所示的酮酸酯的-COOR3和A保护基，其中R1和R2定义同上，R3表示C1-4烷基，A表示保护基，任选不分离通式IV和/或V和/或VI化合物。
2.权利要求1的方法，其特征在于，用2，3-二氢吡喃、原甲酸三乙酯或丙烯酸C1-4酯作为能引入保护基的化合物。
3.权利要求1-2的方法，其特征在于，在催化剂存在下进行通式II化合物，其中R1和R2定义同权利要求1，与能引入保护基的化合物之间的反应。
4.权利要求1的方法，其特征在于，在催化剂存在下进行通式II或III化合物，其中R1、R2和A定义同权利要求1，与丙烯酸C1-4酯之间的反应。
5.权利要求3-4的方法，其特征在于，用酸性或碱性催化剂作为催化剂，优选用对甲苯磺酸或碱金属醇盐作为催化剂。
6.通式III的化合物，其中，R1、R2和A定义同权利要求1。
7.通式IV的化合物，其中，R1、R2、R3和A定义同权利要求1。
8.通式V的化合物，其中，R1、R2、R3和A定义同权利要求1。
9.通式VI的化合物，其中，R1、R2和R3定义同权利要求1。
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