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CN1358190A - 炔丙基苯基醚a2a受体激动剂 - Google Patents

炔丙基苯基醚a2a受体激动剂 Download PDF

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CN1358190A CN00809444A CN00809444A CN1358190A CN 1358190 A CN1358190 A CN 1358190A CN 00809444 A CN00809444 A CN 00809444A CN 00809444 A CN00809444 A CN 00809444A CN 1358190 A CN1358190 A CN 1358190A
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Abstract

具有化学式(A)的2－腺苷炔丙基苯基醚化合物,以及为了治疗心脏和显像目的,采用这种化合物作为A2A受体激动剂以刺激哺乳动物冠状血管舒张的方法。

Description

炔丙基苯基醚A2A受体激动剂
发明领域
本发明包括用作A2A受体激动剂的2-腺苷炔丙基苯基醚化合物。本发明化合物是用作心脏显像剂的血管舒张剂，这种显像剂有助于罹患诸如冠状动脉灌注不良(冠状动脉疾病(CAD)的指征)疾病的哺乳动物(尤其是人)的诊断。
技术介绍
怀疑患有CAD的病人在进行T1闪烁扫描术或回波心动描记术显像之前，通常以腺苷或双嘧达莫诱发药理学应激。两种药物通过活化细胞表面A2受体引起冠脉阻力血管的扩张。药理学应激本来作为刺激不能运动的病人冠脉扩张的方法被引入，但若干研究已经显示给以腺苷或双嘧达莫药理学应激病人的201T1的预测值或回波心动描记术显像与接受传统运动应激试验的病人相当。然而，在用这些药物进行药理学应激显像期间，与药物有关的不良的副作用发生率高，例如头痛和恶心，用新的治疗剂可有所改善。
涉及腺苷A2B和A3受体使非-特异性腺苷激动剂。肥大细胞脱颗粒，并且，因此，哮喘未产生诱导药理学应激试验。此外，腺苷刺激心房和A-V结内的A1受体会减少可引起AV阻滞的S-H间隔(N.C.Gupto等人；J.AmColl.Cardiol二醇；(1992)19：248-257)。腺苷刺激腺苷A1受体也可能是引起恶心的原因，因为在肠道内发现了A1受体(J.Nicholls等；Eur.J.Pharm.(1997)338(2)143-150)。
动物资料表明冠脉阻力血管上的特异性腺苷A2A亚型受体介导冠脉对腺苷的扩张反应，而A2B亚型受体刺激舒张外周血管(注意：后者降低了全身血压)。因而，需要寻求A2A受体激动剂药物组合物，它们不具有刺激体内A1受体所致的药理效应。而且，需要寻求半裹期短的A2A受体激动剂，它们可被接受药理学冠脉应激测评的患者很好地耐受。
发明概述
一方面，本发明包括2-腺苷炔丙基苯基醚化合物，它们是有用的A2A受体激动剂。
另一方面，本发明包括含有耐受性好、副作用少的2-腺苷炔丙基苯基醚化合物的药物组合物。
本发明的又一方面是2-腺苷炔丙基苯基醚化合物，它们易于与放射性显像剂结合使用以促进冠脉显像。
一项实施方案中，本发明包括具有下列化学式的2-腺苷炔丙基苯基醚化合物：
Figure A0080944400111
另一实施方案中，本发明包括为了使心脏显像而采用本发明的化合物刺激哺乳动物(尤其是人)的冠状血管扩张，以便使心脏应激诱发窃血状态(steal situation)的方法。
又一实施方案中，本发明是含有一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药物赋形剂的重要的药物组合物。
目前实施方案的描述
本发明的化合物包括一类炔丙基苯基醚取代的2-腺苷化合物，化学式如下：
Figure A0080944400121
其中n＝1或2；
Y＝O，NH和S；
R1是-CH2OH，和-C(＝O)NR7R8；
R2，R3，R4，R5和R6分别选自下列基团：氢原子，卤素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，SO2NR20COR22，SO2NR20CO2R22，SO2NR20CON(R20)2，N(R20)2NR20COR22，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，NR20C(NR20)NHR23，COR20，CO2R20，CON(R20)2，CONR20SO2R22，NR20SO2R22，SO2NR20CO2R22，OCONR20SO2R22，OC(O)R20，C(O)OCH2OC(O)R20，OCON(R20)2，C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，杂环基，芳基和杂芳基，这里的烷基、烯基、炔基、C1-15烷氧基、芳基、杂环基和杂芳基可任选地由1至3个分别选自以下基团的取代基取代：卤素，NO2，杂环基，芳基，杂芳基，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，SO2NR20COR22，SO2NR20CO2R22，SO2NR20CON(R20)2，N(R20)2NR20COR22，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，NR20C(NR20)NHR23，COR20，CO2R20，CON(R20)2，CONR20SO2R22，NR20SO2R22，SO2NR20CO2R22，OCONR20SO2R22，OC(O)R20，C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2，并且其中每个任选的杂芳基、芳基和杂环基取代基可进一步任选地以卤素，NO2，烷基，CF3，氨基，单-或二-烷基氨基，烷基或芳基或杂芳基酰胺，NCOR22，NR20SO2R22，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20CON(R20)2，OC(O)R20，OC(O)N(R20)2，SR20，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，CN，或OR20任选地取代；
R7和R8分别选自H，和C1-15烷基，它可任选地由1至2个分别选自以下基团的取代基取代：卤素，NO2，杂环基，芳基，杂芳基，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，SO2NR20COR22，SO2NR20CO2R22，SO2NR20CON(R20)2，N(R20)2NR20COR22，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，NR20C(NR20)NHR23，COR20，CO2R20，CON(R20)2，CONR20SO2R22，NR20SO2R22，SO2NR20CO2R22，OCONR20SO2R22，OC(O)R20，C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2，并且每个任选的杂芳基、芳基和杂环基取代基可进一步任选地以卤素，NO2，烷基，CF3，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基，烷基酰胺，芳基酰胺或杂芳基酰胺，NCOR22，NR20SO2R22，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20CON(R20)2，OC(O)R20，OC(O)N(R20)2，SR20，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，CN，和OR20取代；
R20选自以下基团：H，C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，杂环基，芳基，和杂芳基，这里烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基各自可任选地以1至3个分别选自卤素，烷基，单-或二烷基氨基，烷基或芳基或杂芳基酰胺，CN，O-C1-6烷基，CF3，芳基和杂芳基的取代基取代；和
R22选自下列基团：C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，杂环基，芳基，和杂芳基，这里烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基各自可任选地以1至3个分别选自卤素，烷基，单-或二烷基氨基，烷基或芳基或杂芳基酰胺，CN，O-C1-6烷基，CF3，和杂芳基的取代基取代。
R1优选CH2OH或C(O)NHEt，最优选CH2OH；R2，R3，R4，R5，和R6分别选自下列基团：氢原子，卤素，CF3，CN，OR20，C1-4烷基，杂环基，和芳基，这里烷基和芳基各自任选地以芳基取代；R20选自由H和C1-3烷基组成的组。
更优选地，选自R2，R3，R4，R5，和R6的一个取代基是杂环基，它与含有1至3个选自O，N，和S的杂原子的5至7元环稠合，甚至更优选地，1至3个杂原子是两个氧原子，最优选的是，具有2和3位连接点的两个氧原子。
进一步优选的实施方案中，选自R2，R3，R4，R5，和R6组成之组的至少一个、更优选2个、甚至更优选3至4个取代基是氢原子。
更进一步优选的实施方案中，本发明的化合物选自(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[3-(2-苯基苯氧基)丙-1-炔基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇，(4S，2R，3R，5R)-2-[6-氨基-2-(3-苯氧基丙-1-炔基)嘌呤-9-基]-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇，4-(3-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧戊环-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}丙-2-炔氧基)苯腈，(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[3-(4-苯基苯氧基)丙-1-炔基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇，(4S，2R，3R，5R)-2-(6-氨基-2-{3-[2-苄基苯氧基]丙-1-炔基}嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇，2-[2-(3-(2H-苯并[2，3-d]1，3-二氧杂环戊烯-4-基氧)丙-1-炔基)-6-氨基嘌呤-9-基](4S，2R，3R，5R)-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇，(4S，2R，3R，5R)-2-(6-氨基-2-{3-[3，5-双(叔-丁基)苯氧基]丙-1-炔基}嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇，及其混合物。
下列定义适用于本文的术语。
″卤素″或″卤原子″-单独或组合地指一切卤素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)。
″羟基″指基团-OH。
″硫醇″或″巯基″指基团-SH。
″烷基″-单独或组合地指含有1至20、优选1至15个碳原子的烷烃衍生的基团(如果未明确定义)。它是直链烷基、支链烷基或环烷基。直链或支链烷基含有1-15个碳原子为佳，更优选1至8个，还优选1-6个，又更优选1-4个，最优选1-2个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-丁基等等。本文使用的术语″低级烷基″是描述以上刚介绍的直链烷基。优选地，环烷基是单环、双环或三环体系，每个环优选3-8、更优选3-6元环，例如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基(adamantyl)等等。烷基也包括含有或由环烷基部分间隔的直链或支链烷基。这种直链或支链烷基连接在任何可利用的位置以生产稳定的化合物。这类烷基的例子包括(但不限于)4-(异丙基)-环己基乙基或2-甲基环丙基戊基。取代的烷基是前面定义的直链烷基、支链烷基或环烷基，分别以1至3个选自如下基团的取代基取代：卤素，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，任选地以烷基、芳基或杂芳基单-或二取代的氨基，脒基，任选地以烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的脲，任选地以烷基、芳基或杂芳基N-单取代-或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，等等。
″烯基″-单独或组合地指直链、支链或环烃，含有2-20、优选2-17、更优选2-10、还优选2-8、最优选2-4个碳原子，及至少一个、优选1-3、更优选1-2、最优选一个碳碳双键。在环烷基情形下，多于一个碳碳双键的共轭未达到给予环芳香性的程度。碳碳双键可以被包含在环烷基部分(除了环丙基外)之内，或者在直链或支链部分内。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、环己烯基、环己烯基烷基等等。取代的烯基是前面定义的直链烯基、支链烯基或环烯基，分别以1至3个连接在任何可利用位置以产生稳定化合物的基团或取代基取代，这些取代基选自卤素，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，任选地以烷基、芳基或杂芳基单-或二取代的氨基，脒基，任选地以烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的脲，任选地以烷基、芳基或杂芳基N-单取代-或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，杂芳氧基羰基等等。
″炔基″-单独或组合地指直链或支链烃，含有2-20、优选2-17、更优选2-10、还优选2-8、最优选2-4个碳原子并含有至少一个、优选一个碳碳三键。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等等。取代的炔基指前面定义的直链或支链炔基，分别以1至3个连接在任何可利用位置以产生稳定化合物的基团或取代基取代，这些取代基选自卤素，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，任选地以烷基、芳基或杂芳基单-或二-取代的氨基，脒基，任选地以烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的脲，任选地以烷基、芳基或杂芳基N-单取代-或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基等等。
″烷基烯基″指基团-R-CR’＝CR″’R’″’，这里R是低级烷基或取代的低级烷基，R’，R″’，R’″’可分别是氢原子、卤原子、低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或如下定义的取代的杂芳基。
″烷基炔基″指基团-RC≡CR’，这里R是低级烷基或取代的低级烷基，R’是氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或如下定义的取代的杂芳基。
″烷氧基″表示基团-OR，这里R是低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、杂芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或如下定义的取代的环杂烷基。
″烷硫基″表示基团-SR、-S(O)n＝1-2-R，这里R是低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或如本文所定义的取代的芳烷基。
″酰基″表示基团-C(O)R，这里R是氢原子、低级烷基取代的低级烷基、芳基、取代的芳基等等，如本文所定义。
″芳氧基″表示基团-OAr，这里Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基或如本文所定义的取代的杂芳基。
″氨基″表示基团NRR’，这里R和R’可分别由氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或如本文定义的取代的杂芳基或酰基。
″酰氨基″表示基团-C(O)NRR’，这里R和R’可分别由氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、如本文定义的取代的杂芳基。
″羧基″表示基团-C(O)OR，这里R是氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和如本文定义的杂芳基。
″芳基″-单独或组合地指苯基或萘基，它们任选地与优选5-7、更优选5-6元环的环烷基的碳环稠合，和/或以1至3个选自如下基团的取代基取代：卤素，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，任选地以烷基、芳基或杂芳基单-或二-取代的氨基，脒基，任选地以烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的脲，任选地以烷基、芳基或杂芳基N-单取代-或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，等等。
″取代的芳基″指任选地以一个或多个官能团取代的芳基，这些官能团为例如卤原子、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等。
″杂环″指饱和、不饱和或芳香族碳环基团，具有一个单环(例如吗啉基、吡啶基或呋喃基)或稠合多环(例如，萘吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、中氮茚基或苯并[b]噻吩基)，环内含有至少一个杂原子，例如N、O或S，它可任选地未取代或以例如卤原子、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等取代。
″杂芳基″-单独或组合地指含有5至6个环原子的单环芳环结构，或者具有8至10个原子的双环芳香基团，含有一个或更多，优选1-4、更优选1-3、还优选1-2个分别选自O、S和N的杂原子，并且任选地被以下基团的取代基取代：1至3个选卤素，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，任选地以烷基、芳基或杂芳基单-或二-取代的氨基，脒基，任选地以烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的脲，任选地以烷基、芳基或杂芳基N-单取代-或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，等等。杂芳基也包括氧化的S或N，例如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮原子的N-氧化物。碳或氮原子位于杂芳环结构的连接点，这样得到稳定的芳环。杂芳基基团的例子是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、噁噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基等等。取代的杂芳环含有连接在可利用的碳原子或硝基的取代基，以产生稳定的化合物。
″杂环基″-单独或组合地指具有5至10个原子的非芳香环烷基基团，其中环上1至3个碳原子被杂原子O、S或N取代，并且被任选地苯并稠合，或为5-6元环稠合杂芳基和/或如环烷基情形下的被任选地取代。杂环基也包括氧化的S或N，例如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮原子的N-氧化物。连接点在碳或氮原子上。杂环基基团的例子是四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基等等。取代的杂环基含有连接在可利用的碳或氮原子上的取代基硝基以产生稳定的化合物。
″取代的杂芳基″指任选地以如下一种或多种官能团单取代或多取代的杂环，例如卤原子、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等。
″芳烷基″指基团-R-Ar，这里Ar是芳基基团，R是低级烷基或取代的低级烷基基团。芳基基团可任选地为未取代或被如卤原子、低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等取代。
″杂烷基″指基团-R-Het，这里Het是杂环基团，R是低级烷基基团。杂烷基基团可任选地为未取代或被如卤原子、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等取代。
″杂芳基烷基″指基团-R-HetAr，这里HetAr是杂芳基基团，R是低级烷基或取代的低级烷基。杂芳基烷基基团可任选地是未取代或被例如卤原子、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等取代。
″环烷基″指含有3至15个碳原子的二价环或多环烷基基团。
″取代的环烷基″指包括一个或多个取代基的环烷基，上述取代基例如是卤原子、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等。
″环杂烷基″指环烷基基团，其中一个或多个环碳原子以杂原子(例如，N、O、S或P)取代。
″取代的环杂烷基″指如本文定义的环杂烷基基团，它含有一种或多种取代基，例如卤原子、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等。
″烷基环烷基″表示基团-R-环烷基，这里环烷基是环烷基基团，R是低级烷基或取代的低级烷基。环烷基基团可任意地是未取代的或以例如卤原子、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等取代。
″烷基环杂烷基″表示基团-R-环杂烷基，这里R是低级烷基或取代的低级烷基。环杂烷基基团可任选地是未取代或以例如卤原子、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇、磺酰氨基等等取代。
本发明的化合物可如以下方案1-3所略述的进行制备。
方案1
Figure A0080944400211
在存在或缺乏铜盐时，通过钯介导的化合物1与化学式III表示的炔基衍生物(Y＝O，NH，S)的交联(cross-coupling)，可制备具有通式IV的化合物(方案1)(Matsuda等，Chem.Phar.Bull，(1985)，33，19766-19769；Kochetkov等，Organic Chemistry of Nucleic Acids，PartB，Plenum Press，New York，(1972)，333；Nair等，Tet.Lett.(1990)，31，807-810)。某些情形下，化合物III可由商业渠道得到。商业上可得到的化合物III之化合物例子包括苯基炔丙基醚，3-(2，6-二氯苯氧基)丙-1-炔，3-(4-氰基苯氧基)丙-1-炔，3-(4-羧乙基苯氧基)丙-1-炔，3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-丁-1-炔，和苯基炔丙基硫化物。在适当的溶剂(例如，DMF，丙酮)中，采用碱(例如，碳酸钾)，通过炔丙基或者高-炔丙基(homo-propargyl)溴化物与取代的苯酚、苯硫酚和苯胺反应，可制备化合物III。特别地，Y＝NH时，通过烷基化之后制备三氟乙酰胺可活化苯胺原料。在Mitsunobu反应条件下，通过炔丙醇或高炔丙醇与苯酚和苯硫酚反应完成化合物III的另一种合成(O.Mitsunobu，Bull.Chem.Soc.Jpn.，(1967)，40，2380；A.Hassner，J.Org.Chem.(1990)，55，2243)。
如方案2所示可制备通式VII的化合物。
方案2
可采用高锰酸钾或氯铬酸吡啶将由化合物1与2，2-二甲氧基丙烷在酸存在下制得的化合物2氧化成羧酸3，基于结构上类似的化合物，或者TEMPO等(M.Hudlicky，(1990)Oxidations in Organic Chemistry，ACSMonographs，American Chemical Society，Washington，D.C.；B.Coxet al，WO 9828319)至化合物3。采用DCC(M.Fujino等，Chem.Pharm.Bull.(1974)，22，1857)，PyBOP(J.Martinez等，J.Med.Chem.(1988)28，1874)或PyBrop(J.Caste等Tetrahedron，(1991)，32，1967)偶合条件反应，式HNR6R7所示伯胺或仲胺与化合物3反应，可产生化合物V。在存在或缺乏铜盐的适当的溶剂(如DMF，丙酮)中，通过钯介导的化合物V与化学式III表示的炔基衍生物(Y＝O，N，S)交联，可制备化合物VI(方案1)。与80％含水乙酸(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，(1991)Protective Groups in Organic Synthesis，A.Wiley-Intersciencepublication)或者以无水盐酸(4N)一起加热可完成化合物VI的去保护，以得到化合物VII。
方案3图示化合物10的具体合成。
方案3
Figure A0080944400241
如前所述，将第售鸟苷(化合物6)转化成三乙酸盐7(M.J.Robins和B.Uznanski，Can.J.Chem.(1981)，59，2601-2607)。由以下Cerster等人文献之方法制备的化合物8(J.F.Cerster，A.F.Lewis，和R.K.Robins，Org.Synthesis，242-243)，如先前介绍的以两个步骤转化成化合物1(V.Nair等，J.Org.Chem.，(1988)，53，3051-3057)。利用二氯-双-(三苯基膦)钯(II)作为催化剂，使化合物1与化合物(5)进行钯介导的交联产生化合物10。以同样的方式制备化合物11-18。
用于制备本发明化合物的方法并不限于以上介绍的那些方法。以下来源中可发现另外的方法，作为参考包括在本发明中(J.March，AdvancedOrganic Chemistry；Reaction Mechanisms and Studies(1992)，A WileyInterscience Publications and J.Tsuji，Palladium Reagents和Catalyst，Innovations in Organic Synthesis(1996)，John Wiley &Sons Publications)。
本发明的化合物可与放射性显像剂联合使用，以使冠脉活动显像。本发明的化合物是A2A激动剂，据信它们与心房内的腺苷A1受体和外周血管的AV-结和/或A2B受体相反，能使冠状血管中的腺苷A2A受体特异性激活，从而避免不希望的副作用。以治疗量给药后，本发明的化合物成分引起冠状血管舒张，以诱发冠脉窃血，这里健康冠脉从导致流向心脏组织血液不足的不健康血管窃血。然后冠脉显像识别具有健康和不健康血流的冠脉区域。较低剂量的A2A激动剂在慢性CAD的治疗中可提供有益的冠状血管舒张(较不严重)。
作为A2A激动剂，本发明的化合物也用于血管成形术的辅助治疗，以引起扩张、抑制血小板聚集，以及用作一般的抗炎剂。A2A激动剂，例如本发明的化合物，可通过防止嗜中性白细胞活化提供上述治疗益处(Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics K.A.Jacobson和M.F.Jarvis 1997 Wiley，New York)。本发明的化合物也可有效抑制血小板和嗜中性白细胞聚集并阻滞血管的称之为无回流(no-reflow)的症状。作为A2A激动剂，本发明的化合物通过防止嗜中性白细胞和血小板激活而有效地抑制无回流(例如，据信它们防止嗜中性白细胞释放超氧化物)。作为A2A激动剂，通过它们对嗜中性白细胞的抗炎作用，本发明的化合物也可用作心脏保护剂。从而，在心脏将经历局部缺血状态例如移植的情形，它们是有用的。
本发明也包括以上确定的A2A激动剂的前体药物。前体药物是一种化学上改性并且在其作用部位是生物学惰性的药物，但是通过一种或多种酶促或体内过程，它会降解或改性至生物活性形式。本发明的前体药物应该具有不同于母体的药动学特性、使经粘膜上皮吸收改善，得到较好的盐制剂和/或溶解度以及改善全身稳定性。上述化合物优选在一个或更多的羟基基团上改性。这种改性可以是(1)例如，可经酯酶或脂肪酶分解的酯或氨基甲酸酯衍生物；(2)可由特异性或非特异性蛋白酶识别的肽；或者(3)经过膜选择可蓄积在作用部位的衍生物或者前体药物形式或者改性的前体药物形式，或者以上(1)至(3)的任何组合。
这些组合物可以经口、静脉内、经皮或者通过本领域已知的给予治疗剂的任何其它方式给药。治疗方法包括给予有效量的选择的化合物，优选分散在制药学载体中。活性成分的剂量单位通常选自0.01至100mg/kg的范围，但是本领域熟练技术人员根据给药途径、病人的年龄和病情，可以容易地确定。在冠脉显像之前大约5分钟至大约1小时或更长时间，一般以溶液形式给予该剂量。给予治疗量的本发明的化合物时，预计无不可接受的毒理学反应。
如果本发明的最终化合物含有碱性基团，可以制成酸加成盐。在适当的溶剂和过量的酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸和甲磺酸)中，以标准方法由母体化合物制得该化合物的酸加成盐。盐酸盐形式是尤其有益的。如果最终化合物含有酸性基团，则可以制成阳离子盐。一般地，用过量的含有适当阳离子的碱性试剂，例如氢氧化物、碳酸盐或醇盐处理母体化合物。阳离子，例如Na+，K+，Ca+2和NH4 +，是存在于药学上可接受的盐中的阳离子例子。某些化合物形成惰性盐或两性离子，它们亦是可接受的。
包括本发明化合物的药物组合物，和/或其衍生物，可配制成用于非肠道给药的溶液或冻干粉。在使用之前通过加入适当的稀释剂或其它药学上可接受的载体可重新组成粉末。如果以液体形式使用，本发明的组合物优选掺入缓冲过的、等渗的水溶液。适当的稀释剂的例子是常规的等渗盐水溶液，标准的5％葡萄糖水溶液和缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。这类液体制剂适于非肠道给药，但也可用于口服给药。向包括本发明化合物的药物组合物中加入赋形剂是合乎需要的，例如加入聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠或本领域熟练人员已知的任何其它赋形剂。或者，可将药物化合物装胶囊、压片或制备成口服的乳剂或糖浆剂。可以加入药学上可接受的固体或液体载体以增强或稳定组合物，或者促进组合物的制备。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、醇类和水。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙、二水合物、teffa alba、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。载体亦可包括持续释放的材料，例如一硬脂酸？由酯或二硬脂酸甘油酯，单独或蜡合用。固体载体的用量可变化，但优选的是每剂量单位约20mg至约1克之间。采用常规的技术，例如磨粉、混合、制粒、压片，将药物剂量制成片剂；或者磨粉、混合和充填入硬明胶胶囊。当使用液体载体时，制剂为糠浆剂、酏剂、乳剂或者水性或非水性悬浮液。这样的液体制剂可以直接给药，或者填充入软明胶胶囊。本发明的组合物优选作为溶液经口或者静脉内给药。
以下的实施例有助于说明本发明。这些实施例决不意在限制本发明的范围，提供它们仅仅是显示如何制备和使用本发明的化合物。在实施例中，所有温度是摄氏度。
实施例1
Figure A0080944400281
(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[3-(2-苯基苯氧基)丙-1-炔基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇(10)
合成2-苯基-1-丙-2-炔氧基苯(化合物5)
Figure A0080944400282
在23℃向丙酮(15ml)中的炔丙基溴溶液(80％甲苯溶液，500δ3.36mmol)加入2-苯基苯酚(316mg，1.86mmol)和碳酸钾(1.05g，7.61mmol)。在密封的反应瓶中于65℃搅拌14小时，真空浓缩反应物，残余物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷∶9∶1)，产生化合物5，收率95％。1H NMR(CDCl3)δ 2.45-2.55(m，1H)，4.60-4.70(m，2H)，6.99-7.43(m，9H)。
合成(4S，2R，3R，5R)-2-[6-氨基-2-(3-苯氧基丙-1-炔基)嘌呤-9-基]-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇(化合物10)
在23℃向(4S，2R，3R，5R)-2-(6-氨基-2-碘嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇(化合物1)(50mg，0.126mmol)和丙-2-炔氧基苯(22mg，0.1605mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)和三乙胺(21mg，16.065mmol)溶液加入碘化铜(5mg，0.026mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(22mg，0.031mmol)催化剂。在密封的反应瓶中于80℃搅拌6小时之后，真空浓缩反应物，经制备性薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇9∶1)纯化以产生化合物10(9.6mg，0.024mmol)20％收率。1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1)δ3.02-3.04(m，1H)，3.07(s，1H)，3.55，3.74(dd，2H)，4.02(s，1H)，4.11-4.13(m，1H)，4.48-4.52(m，1H)，4.72(s，2H)，5.65(d，1H)，6.75-6.82(m，3H)，7.08-7.12(m，2H)，7.94(s，1H)。
实施例2
(4S，2R，3R，5R)-2-[6-氨基-2-(3-苯氧基丙-1-炔基)嘌呤-9-基]-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇(11)
按化合物10的方法制备化合物11。1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1)δ3.02-3.04(m，1H)，3.07(s，1H)，3.55，3.74(dd，2H)，4.02(s，1H)，4.11-4.13(m，1H)，4.48-4.52(m，1H)，4.72(s，2H)，5.65(d，1H)，6.75-6.82(m，3H)，7.08-7.12(m，2H)，7.94(s，1H).)，4.48-4.52(m，1H)，4.72(s，2H)，5.65(d，1H)，6.90-7.00(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.15-7.32(m，5H)，7.35-7.45(m，2H)，7.94(s，1H)。
实施例3
Figure A0080944400301
4-(3-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧戊环-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}丙-2-炔氧基)苯腈(12)
按照化合物10的方法制备化合物12。1H NMR(CDCl3∶CD3OD9∶1).δ3.55(d，1H)，3.70(d，1H)，4.05-4.07(m，1H)，4.10-4.12(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.80(s，2H)，5.65(d，1H)，6.90(d，2H)，7.45(d，2H)，7.95(s，1H)
实施例4
(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[3-(4-苯基苯氧基)丙-1-炔基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇(13)
按照化合物10的方法制备化合物13。1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1)δ3.02-3.04(m，1H)，3.07(s，1H)，3.55，3.74(dd，2H)，4.02(s，1H)，4.11-4.13(m，1H)，4.48-4.52(m，1H)，4.72(s，2H)，5.65(d，1H)，6.90-7.00(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.15-7.32(m，5H)，7.35-7.45(m，2H)，7.94(s，1H)。
实施例5
Figure A0080944400311
(4S，2R，3R，5R)-2-(6-氨基-2-{3-[2-苄基苯氧基丙-1-炔基}嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇(14)
按化合物10的方法制备化合物14。1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1)δ3.02-3.04(m，1H)，3.07(s，1H)，3.55，3.74(dd，2H)，3.92(s，2H)，4.02(s，1H)，4.11-4.13(m，1H)，4.48-4.52(m，1H)，4.72(s，2H)，5.65(d，1H)，6.80-6.88(m，1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.15-7.22(m，6H)，7.94(s，1H)。
实施例6
Figure A0080944400312
2-[2-(3-(2H-苯并[2，3-d]1，3-二氧杂环戊烯-4-基氧)丙-1-炔基)-6-氨基嘌呤-9-基](4S，2R，3R，5R)-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇(15)
按化合物10的方法制备化合物15。1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1)_3.61(d，J＝13.2Hz，1H)，3.78(d，J＝13.2Hz，1H)4.10-4.12(m，1H)，4.21-4.22(m，1H)，4.58-4.59(m，1H)，4.68(s，2H，O-CH2-O)，5.73-5.75(m，3H)，6.30(d，J＝8.4Hz，2H)，6.45(s，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(s，1H)。
实施例7
(4S，2R，3R，5R)-2-(6-氨基-2-{3-[3，5-双(叔-丁基)苯氧基]丙-1-炔基}嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇(16)
按化合物10的方法制备化合物16。1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1)δ1.22(s，9H)，3.02-3.04(m，1H)，3.07(s，1H)，3.55，3.74(dd，2H)，4.02(s，1H)，4.11-4.13(m，1H)，4.48-4.52(m，1H)，4.72(s，2H)，5.65(d，1H)，6.78(s，2H)，6.99(s，1H)，7.94(s，1H)。
实施例8
(4S，2R，3R，5R)-2-[6-氨基-2-(3-苯氧基丙基)嘌呤-9-基]-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇(17)
按化合物10的方法制备化合物17。1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1)δ2.15-2.25(m，2H)，3.02-3.04(m，1H)，3.07(s，1H)，3.55，3.74(dd，2H)，3.90-4.00(m，2H)，4.02(s，1H)，4.11-4.13(m，1H)，4.48-4.52(m，1H)，4.65-4.75(s，2H)，5.65(d，1H)，6.75-6.82(m，3H)，7.08-7.12(m，2H)，7.94(s，1H)。
实施例9
Figure A0080944400332
(4S，2R，3R，5R)-2-[6-氨基-2-(4-羟基丁-1-炔基)嘌呤-9-基]-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇(18)
按化合物10的方法制备化合物18。1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1)δ2.45-2.55(m，2H)，3.02-3.04(m，1H)，3.07(s，1H)，3.55，3.74(dd，2H)，4.02(s，1H)，4.11-4.13(m，1H)，4.48-4.52(m，1H)，4.65-4.73(m，2H)，5.65(d，1H)，7.94(s，1H).
实施例10
试验本发明化合物，以测定它们对猪纹状体膜中A2A受体的亲和性，用腺苷脱氨酶和50mM Tris缓冲液(pH＝7.4)处理0.2mg猪纹状体膜制备混合。向猪膜中加入2μl连续稀释的本发明化合物的DMSO储液，浓度范围为100μM至10nM，单独加入2μl DMSO作为对照，接着加入Tris缓冲液(50mM，pH7.4)配制的氚标记拮抗剂ZM 241385以获得2nM最终浓度。23℃培养2小时，采用膜收集器过滤溶液多次洗涤膜(3x)。将滤器板在闪烁混合物中计数，得出本发明竞争性结合化合物替代氚标记ZM的量。采用5点以上曲线以产生IC50’s，如下表1标出的一栏中标明了实验的次数(n)。
表1
    化合物序号     Ki(nM)     N
    10     ++     2
    11     +++     4
    12     ++     3
    13     +     3
    14     ++     3
    15     +++     1
    16     +     2
+++＝10-100nM
++＝100-1,000nM
+＝1,000-10,000nM
这些结果表明本发明的化合物的强度，足以用作血管舒张剂。
表2-5的化合物可采用以上描述的合成方案加以制备：
表2
R2，R3，和R4＝H；
    R1     R5     R6
    CH2OH     3-甲氧基     5-甲氧基
    CH2OH     3-乙氧基     5-乙氧基
    CH2OH     3-丙氧基     5-丙氧基
    CH2OH     3-异-丙氧基     5-异-丙氧基
    CH2OH     3-甲基     5-甲基
    CH2OH     3-乙基     5-乙基
    CH2OH     3-丙基     5-丙基
    CH2OH     3-异丙基     5-异丙基
    CH2OH     3-甲基     5-异丙基
    CH2OH     3-三氟甲基     5-三氟甲基
    CH2OH     3-氯代     5-氯
    CH2OH     3-氟代     3-氟
    CH2OH     2-甲氧基     3-甲氧基
    CH2OH     2-甲基     3-甲基
    CH2OH     2-甲氧基     4-甲氧基
表3
R2，R3，R4，和R5＝H；
    R1     R6
    CH2OH     3-甲基
    CH2OH     3-乙基
    CH2OH     3-丙基
    CH2OH     3-异-丙基
    CH2OH     3-仲-丁基
    CH2OH     3-叔-丁基
    CH2OH     3-三氟甲基
    CH2OH     4-叔-丁基
    CH2OH     4-氯
    CH2OH     4-氟
表4
R2，R3，和R4＝H；
    R1     R5     R6
    C(O)NHEt     3-甲氧基     5-甲氧基
    C(O)NHEt     3-乙氧基     5-乙氧基
    C(O)NHEt     3-丙氧基     5-丙氧基
    C(O)NHEt     3-异-丙氧基     5-异-丙氧基
    C(O)NHEt     3-甲基     5-甲基
    C(O)NHEt     3-乙基     5-乙基
    C(O)NHEt     3-丙基     5-丙基
    C(O)NHEt     3-异丙基     5-异丙基
    C(O)NHEt     3-甲基     5-异丙基
    C(O)NHEt     3-三氟甲基     5-三氟甲基
    C(O)NHEt     3-氯     5-氯
    C(O)NHEt     3-氟     5-氟
    C(O)NHEt     2-甲氧基     3-甲氧基
    C(O)NHEt     2-甲基     3-甲基
    C(O)NHEt     3-甲氧基     4-甲氧基
表5
R2，R3， R4，和R5＝H；
    R1     R6
    C(O)NHEt     3-甲基
    C(O)NHEt     3-乙基
    C(O)NHEt     3-丙基
    C(O)NHEt     3-异-丙基
    C(O)NHEt     3-仲-丁基
    C(O)NHEt     3-叔-丁基
    C(O)NHEt     3-三氟甲基
    C(O)NHEt     4-叔-丁基
    C(O)NHEt     4-氯
    C(O)NHEt     4-氟
实施例12
本试验的目的是确定本发明化合物对A1，A2A，A2B和A3腺苷受体的亲和力和受体结合选择性。分子克隆已经鉴别和确认四种亚型腺苷受体(AdoR)的存在，规定为A1，A2A，A2B和A3A腺苷受体(linden，1994)。这些AdoR亚型具有不同的解剖学分布、药理学性质和生理学功能(Shryock和Belardinelli，1997)。A1和A3AdoR偶联以抑制G蛋白(Gi/o)和降低腺苷酰-环化酶的活性，而A2A和A2B腺苷受体经偶联增加细胞内cAMP含量以刺激G蛋白(Gs)。
高效配体和组织/器官对于不同腺苷受体亚型的选择性，对于各种疾病(例如心律失常、局部缺血性心脏疾病、哮喘和帕金森氏疾病)具有治疗和诊断潜力，并且是学术和工业界重要研究的焦点。这里我们报道本发明的一系列新型腺苷类似物的药理学和功能特征，采用哺乳动物细胞系表达内源性AdoR或重组的人AdoR。
材料
腺苷脱氨基酶购自Boehringer Manheim Biochemicals Indianapolis，IN，U.S.A)。[3H]ZM241385购自Tocris Cookson Ltd(Langford，Bristol，UK)。[3H]CPX购自New England Nuclear(Boston，MA，USA)。CGS21680，NECA，R-PIA，Rolipram和HEK-hA2AAR膜购自Sigma-RBI(Natick，MA)。WRC-0470如文献介绍制备(K.Niiya等人，J.Med.Chem.35：4557-4561(1992)。本发明的化合物11如上描述进行合成并在DMSO中制备成储液(10mmol/L)。
细胞培养和膜制备-PC12细胞得自American Type CultureCollection，在含5％胎牛血清、10％马血清、0.5mmol/L L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、0.1mg/mL链霉素和2.5μg/mL两性霉素的DMEM中生长。稳定表达重组人A2BAdoR(HEK-hA2BAdoR)的HEK-293细胞在补充了10％胎牛血清和0.5mg/mL G-418的DMEM中生长。稳定表达重组人A1AdoR(CHO-hA1AdoR)和A3AdoR(CHO-hA3AdoR)的CHOK1细胞，在0.5mg/mL G-418存在的情形下，在150-mm塑料培养皿内的补充10％牛胎血清的Ham′s F-12培养基内单层生长。细胞在5％CO2/95％空气的氛围中37℃保温培养。
为了制备膜，从培养板分离细胞至冰冷的50mmol/L Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中。用Polytron(设于4)匀化细胞悬浮液30秒，并于48,000g旋转15分钟。通过在冰冷的Tris-HCl缓冲剂再悬浮和离心将沉淀物洗涤三次。最后的沉淀物再悬浮于小体积的Tris-HCl中，等分并在-80℃冷冻直到用于受体结合试验。采用Bradford法(Bio-Rad)以牛血清作为标准测定膜悬浮液的蛋白浓度。
竞争性结合试验-进行竞争性试验以测定下列未标记的化合物(竞争试剂)的亲和性(Ki)：化合物WRC-0470；本发明的化合物11；NECA；CGS21680；和适于A1AdoR(CHO-hA1AdoR细胞膜上的[3H]DPCPX结合位点)、A2AAdoR(PC12和HEK-hA2AAR细胞膜上的[3H]ZM241385结合位点)、A2BAdoR(HEK-hA2AAdoR细胞膜上的[3H]DPCPX结合位点)和A3AdoR(CHO-hA3AdoR细胞膜上的[125I]ABMECA结合位点)的R-PIA。在含有ADA(1U/mL)、Gpp(NH)p(100μM)、放射性配体{[3H]ZM241385(-1.5至5nmol/L)，[3H]DPCPX(对于A1为~2.5至3.0nmol/L对于A2B为30nM)或者[125I]ABMECA(lnM)}和浓度递增的竞争试剂的50mmol/L Tris-HCl缓冲剂(pH7.4)中，室温培养膜悬浮液2小时。培养末期，采用Brandel组织收集器(Gaithersburg，MD)，经WhatmanGF/C玻璃纤维滤器分离结合和游离的放射性配体。对于每个浓度的竞争剂进行三份检测。
研究设计(草案)
用在源自CHO-hA1AdoR，PC12或HEK-HA2AAdoR细胞的膜上竞争[3H]CPX(A1)或[3H]ZM241385(A2A)结合位点的能力测定本发明的化合物11对A1和A2A腺苷受体的亲和性(Ki)。采用R-PIA和CGS21680(它们分别对A1和A2A是选择性的激动剂)用非选择性AdoR激动剂NECA作为对照。为了利于比较和避免由于受体与G-蛋白偶合的多亲和性状态，这种竞争性结合研究在Gpp(NH)P(100μM)存在下进行，以使受体从G-蛋白上解偶合。用在源自HEK-hA2BAdoR和CHO-A3AdoR细胞的膜上分别竞争[3H]CPX(A2B)和[125I]ABMECA(A3)结合位点的能力来评定所选择的化合物对A2B和A3受体的亲和性。
这些药物对于A2A与A2BAdoR的作用强度和选择性，通过它们对A2A或A2B-介导的PC12和HEK-293细胞中cAMP的积聚效应分别加以测定。在这些实验中，采用CGS21680和NECA作为阳性对照。
结果
用竞争性结合研究测定的WRC-0470和本发明的化合物11对人A1、大鼠和人A2AAdoR的亲和性(Ki)总结于下表6。所有化合物显示对人A2A受体相对于A1受体有适当的选择性。此外，化合物16(N-Py)在10μM浓度时，分别使[3H]CPX(HEK-hA2BAdoR)或[125I]ABMECA(CHO-hA3AdoR)的特异性结合减少了20％和22％。
表6.腺苷受体激动剂对A2AAdoR和A1AdoR的结合亲和性Ki/nmol/L(pKi±SEM)
    HEK-hA2AAR细胞     CHO-hA1AR
  结合亲和性     n   结合亲和性     n
化合物11 305(6.52+0.04)[0.75±0.09]     6  866(6.07±0.05)[0.87±0.07]     3
WRC-0470  272(6.55±0.04)[0.83±0.07]     6  7278(5.16±0.09)[1.13±0.21]     3
NECA  360(6.45±0.06)[0.83±0.08]     3  328(6.49±0.06)[0.88±0.03]     3
R-PIA  1656(5.78±0.02)[1.05±0.02]     3 477(6.35±0.11)[1.03±0.08]     3
本实验结果显示化合物11是高亲和性A2A激动剂。
实施例13
本实施例的目的是研究本发明的A2AAdoR激动剂对冠状动脉传导作用的药理学特性。具体地，设计本实验以测定本发明的化合物11的效力，并且与腺苷和其它选择的A2AAdoR激动剂进行效力比较。
在心脏，A2A腺苷受体激动剂介导腺苷引起的冠状血管舒张，而A1受体介导腺苷的心脏抑制作用，例如阴性变时和负变导(AV阻滞)作用。
现已合成几种对A1和A2AAdoR有效和选择性的激动剂和拮抗剂配体。对于心脏，有人建议A1AdoR激动剂用作抗心律失常剂，而A2AAdoR激动剂则发展为选择性冠状血管舒张剂。
为了发展冠状血管舒张剂，合成了靶向选择性激活A2A腺苷受体(A2AAdoR)的一系列腺苷衍生物。更具体地，在此研究中我们报道在大鼠和豚鼠离体灌注心脏上，一系列新型A2AAdoR激动剂对冠状动脉传导(血管舒张)的作用。
材料
大鼠(Sprague Dawley)和豚鼠(Hartley)分别购自Simonsen和Charles River。WRC-0470如文献介绍加以制备(K.Niiya等人，J.Med.Chem.35：4557-4561(1992)。本发明的化合物11如上描述进行合成。CGS21680(批号89H4607)和腺苷(批号123H094)购自Sigma。Krebs-Henseleit溶液按照标准方法制备，0.9％的生理盐水购自McGraw，Inc.(批号J8B246)。
方法
本研究分别采用体重230至260克和300至350克的成熟SpragueDawley大鼠和Hartley豚鼠，性别不拘。腹腔注射含有氯胺酮和赛拉嗪(氯胺酮100mg，赛拉嗪20mg/ml)混合物麻醉动物。开胸，迅速取出心脏。将心脏在冰冷的Krebs-Henseleit溶液(参见以下)中简单地清洗，主动脉插套管。然后用含NaCl 117.9、KCl 4.5、CaCl2 2.5、MgSO4 1.18、KH2PO4 1-18、丙酮酸盐2.0mmol/L的改良Krebs-Henseleit(K-H)溶液，以10ml/分钟的流速灌注心脏。持缓以95％O2和5％CO2充气于K-H溶液(pH7.4)并且温暖至35±0.50℃。采用双极电极置于左心房上，以340ms固定周期长度(250次心跳/分钟)电起搏心脏。用Grass刺激器(S48型，W.Warwick，RI)产生电刺激，并通过Stimuli Isolation Unit(SIU5型，Astro-Med，Inc.NY)作方波脉冲输出，脉冲宽度3-毫秒，振幅至少为阈强度的两倍。
采用压力传感器测量冠脉灌注压(CPP)，传感器经位于心脏以上约3cm的T-接管连接主动脉套管。通过本实验监测冠脉灌注压，并记录于图形记录器(Gould Recorder 2200S)，或电脑控制的记录系统(PowerLab/4S，Adinstrumens Pty Ltd，Australia)。本研究仅采用CPP在60至80mmHg范围(无药物时)的心脏。计算冠脉传导(以ml/分钟/mmHg)，为冠脉灌注速率(10ml/分钟)和冠脉灌注压之比。
在测量A1腺苷受体-介导的负变导作用的试验中，在连续的心房起搏期间记录心房和心室表面电描记图。如Jenkins和Belardinelli Circ.Res.63：97-116(1988)介绍的测定各种腺苷受体激动剂对房室传导时间的作用。
制备本发明化合物(5mM)和CGS 21680(5mM)的二甲亚砜(DMSO)(购自Aldrich，PS 04253MS)储液。制备腺苷的盐水储液(1mg/ml)。由储液通过盐水稀释得到一种浓度，以产生2×10-4或2×10-5M的溶液。这些溶液注入仪器的灌注管，以20μl为一剂(boluses)。一些实验中，溶液放入30ml的玻璃注射器，达到希望的灌流浓度(例如10,100nM等)所需的速率注入药物以。
A2A腺苷受体激动剂的冠状血管舒张
得到本发明的化合物11(0.1-400nM)和CGS21680(0.1至10nM)提高冠脉传导作用的浓度-反应关系。在记录对照测量的冠脉灌注压之后，给予逐渐增高浓度的腺苷受体激动剂，直至观察到最大冠状血管舒张作用。记录对每个浓度腺苷受体激动剂的稳态反应。在此系列的每个心脏(每个激动剂为4至6个心脏)，得到仅仅一种激动剂和一种浓度-反应关系。
为了测定本发明化合物引起的腺苷受体亚型(A1或A2A)介导的冠状血管舒张作用，分别采用A1或A2A腺苷受体拮抗剂CPX和ZM241385。心脏(n＝6)暴露于待试验的化合物(10nM)，在此激动剂的作用达到稳态之后，先加入CPX(60nM)，然后加入ZM241385至灌注液中，记录CPP的变化。
在以340毫秒连续心房周期长度起搏的离体灌注心脏(n＝36个大鼠和18个豚鼠)，腺苷、CGS21680、WRC0470和本发明的化合物11引起浓度依赖性的冠脉传导增高。CGS21680、WRC0470和化合物11是比腺苷更强的激动剂。
实施例14
设计本研究以检验亲和性(Ki或pKi)和A2A腺苷受体(AdoR)作用时间之间逆向关系的假设。具体地，本研究的目的是确定所选择的系列高、低亲和性A2AAdoR激动剂在大鼠离体心脏和麻醉猪上引起的冠状血管舒张时间与这些激动剂对猪纹状体A2AAdoR的亲和性之间的关系。
材料：大鼠(Sprague Dawley)购自Simonsen。家猪得自肯塔基大学，Laboratory Animal Resource部。本发明的化合物11、12和14按如上介绍的方法制备。如美国专利4956345所述，制备YT-0146，该专利的说明书引入本文作为参考。如文献所述，制备WRC-0470(K.Niiya等，J.Med.Chem.35：4557-4561(1992)。CGS21680购自Research Biochemicals，Inc.和Sigma，R-PLA(Lot No.WY-V-23)购自Rearch Biochemicais，Inc.。HENECA是意大利Camerino大学Gloria Cristalli教授赠予。
麻醉剂：氯胺酮购自Fort Dodge Animal Health。赛拉嗪购自Bayer。戊巴比妥钠购自Butler co.。苯福林购自Sigma。DMSO购自Sigma和American Tissue Type Collections。Krebs-Henseleit溶液按照标准方法制备，0.9％生理盐水购自McGraw，Inc.。
大鼠离体灌注心脏制备
本研究采用重量为230至260克的任何性别的成年Sprague Dawley大鼠。腹腔注射含有氯胺酮和赛拉嗪(氯胺酮100mg，赛位嗪20mg/ml)的混合物麻醉动物。开胸迅速取出心脏。用冰冷的Krebs-Henseleit溶液(参见下文)简单地清洗心脏，主动脉插管。然后以含有NaCl 117.9、KCl 4.5、CaCl2 2.5、MgSO4 1.18、KH2PO4 1-18、丙酮酸盐2.0mmol/L的改良Krebs-Henseleit(K-H)溶液，以10ml/分钟的流速灌注心脏。持续以95％O2和5％CO2充气于K-H溶液(pH7.4)并且温暖至35±0.50℃。采用双极电极置于左心房上，以340ms固定周期长度(250次心跳/分钟)电起搏心脏。用Grass刺激器(S48型，W.Warwick，RI)产生电刺激，并通过StimuliIsolation Unit(SIU5型，Astro-Med，Inc.NY)作方波脉冲3-毫秒，振幅至少为阈强度的两倍。
采用压力传感器测量冠脉灌注压(CPP)，传感器经位于心脏以上约3cm的T-接管连接主动脉套管。通过本实验监测冠脉灌注压，并记录于图形记录器(Gould Recorder 2200S)，或电脑控制的记录系统(PowerLab/4S，Adinstrumens Pty Ltd，Australia)。本研究仅采用CPP在60至80mmHg范围(无药物时)的心脏。计算冠脉传导(以ml/分钟/mmHg)，为冠脉灌注速率(10ml/分钟)和冠脉灌注压之比。
离体灌注心脏
为了测量由腺苷和腺苷受体激动剂引起的A2A腺苷受体介导的冠状血管舒张作用时间，激动剂通过弹丸注射静脉内给药。对于此系列(每种激动剂3至11个心脏)的每个心脏，将腺苷(20μl，2×10-4M)，本发明的化合物(20至40μl，2×10-5M)，以及其它腺苷受体激动剂一次注入灌注管中。测量CPP下降逆转至50％(t 0.5)和90％(t 0.9)的时间。每个心脏暴露于最大量的三种血管舒张剂。
各种激动剂对A2A腺苷受体的亲和性与它们升高冠脉传导作用的逆转时间之间的关系：进行这些实验，以构建各种激动剂对A2A腺苷受体的亲和性与它们各自影响冠脉传导的时间之间的联系。将各种激动剂一次剂量注入大鼠离体灌注心脏(每种激动剂n＝4至6)的灌流管，测量CPP下降逆转至90％(t 0.9)的时间。如上所述，采用放射配体试验测定在猪纹状体膜上各种激动剂对A2A腺苷受体的亲和性。绘制CPP下降的逆转时间(t 0.9)相对于它们对A2A腺苷受体的亲和性(pKi)的曲线图。
结果
腺苷、本发明的化合物和其它腺苷衍生物以引起冠脉传导相等或几乎相等升高的浓度，一次给入灌注管。尽管腺苷和激动剂引起冠脉传导相等的最大升高，它们的作用持续时间显著不同。化合物11、12和14的作用时间居于受试化合物的中间，而CGS21680和WRC0470是最长的。下表7总结了腺苷、本发明的化合物和其它激动剂引起的冠状血管舒张时间，表示为冠脉传导增加逆转至50％和90％(分别为，t 0.5和t 0.9)的时间。
表7-在大鼠离体灌注心脏上由腺苷和腺苷受体激动剂引起的冠状血管舒张作用的逆转时间
    激动剂     t 0.5(分钟)     t 0.9(分钟)     n
    腺苷     1.06±0.1     5.6±0.8    11
    HENECA     28.6±1.1     32.8±3.1     3
    R-PLA     7.9±0.1     12.6±0.8     3
    CGS21680     14.5±0.9     19.5±0.9     3
    YT-146     17.7±1.0     28.5±4.0     3
    化合物11     17.5±1.2     23.2±2.1     4
    化合物14     16.1±0.1     21.8±2.0     3
    WRC-0470     21.9±0.9     27.9±1.4     6
    化合物12     16.7±0.5     25.6±2.3     3
对由腺苷和腺苷激动剂引起的冠脉传导增加逆转至50％和90％(分别为t 0.5和t 0.9)的时间(分钟)。数值是每个制剂(n)单一检测的平均值±SEM。
冠脉舒张的逆转时间取决于腺苷衍生物对于脑纹状体A2A受体的亲和性。在激动剂对于A2AAdoR的亲和性(pKi)和同一激动剂引起的冠状血管舒张的逆转时间(t 0.9)之间存在显著的(P＜0.05)反比关系(r＝0.87)。

Claims (29)

1.具有下式的化合物：
Figure A0080944400021
其中n＝1至2；
Y＝O，NH，和S；
R1是-CH2OH，和-C(＝O)NR7R8；
R2，R3，R4，R5和R6分别选自下列基团：氢原子，卤素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，SO2NR20COR22，SO2NR20CO2R22，SO2NR20CON(R20)2，N(R20)2NR20COR22，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，NR20C(NR20)NHR23，COR20，CO2R20，CON(R20)2，CONR20SO2R22，NR20SO2R22，SO2NR20CO2R22，OCONR20SO2R22，OC(O)R20，C(O)OCH2OC(O)R20，OCON(20)2，C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，杂环基，芳基和杂芳基，其中的烷基、烯基、炔基、C1-15烷氧基、芳基、杂环基和杂芳基可任选地由1至3个分别选自以下基团的取代基取代：卤素，NO2，杂环基，芳基，杂芳基，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，SO2NR20COR22，SO2NR20CO2R22，SO2NR20CON(R20)2，N(R20)2NR20COR22，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，NR20C(NR20)NHR23，COR20，CO2R20，CON(R20)2，CONR20SO2R22，NR20SO2R22，SO2NR20CO2R22，OCONR20SO2R22，OC(O)R20，C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2，并且其中每个任选的杂芳基、芳基和杂环基取代基可进一步任选地以卤素，NO2，烷基，CF3，氨基，单-或二-烷基氨基，烷基或芳基或杂芳基酰胺，NCOR22，NR20SO2R22，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20CON(R20)2，OC(O)R20，OC(O)N(R20)2，SR20，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，CN，和OR20取代；
R7和R8分别选自H，和C1-15烷基，它可以由1至2个选自以下基团的取代基取代：卤素，NO2，杂环基，芳基，杂芳基，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，SO2NR20COR22，SO2NR20CO2R22，SO2NR20CON(R20)2，N(R20)2NR20COR22，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，NR20C(NR20)NHR23，COR20，CO2R20，CON(R20)2，CONR20SO2R22，NR20SO2R22，SO2NR20CO2R22，OCONR20SO2R22，OC(O)R20，C(O)OCH2OC(O)R20，和OCON(R20)2，并且每个任选的取代的杂芳基、芳基和杂环基取代基可进一步任选地以卤素，NO2，烷基，CF3，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基，烷基酰胺或芳基酰胺，杂芳基酰胺，NCOR22，NR20SO2R22，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20CON(R20)2，OC(O)R20，OC(O)N(R20)2，SR20，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，CN，和OR20取代；
R20选自以下基团：H，C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，杂环基，芳基，和杂芳基，这里烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基取代基各自可任选地以1至3个分别选自卤素，烷基，单-或二烷基氨基，烷基或芳基或杂芳基酰胺，CN，O-C1-6烷基，CF3芳基和杂芳基的取代基取代；和
R22选自下列基团：C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，杂环基，芳基，和杂芳基，这里烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基各自可任选地以1至3个分别选自卤素，烷基，单-或二烷基氨基，烷基或芳基或杂芳基酰胺，CN，O-C1-6烷基，CF3和杂芳基的取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2，R3，R4，R5和R6分别选自下列基团：氢原子，卤素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，NR20C(NR20)NHR23，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，OC(O)R20，OCON(R20)2，C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，杂环基，芳基和杂芳基，其中的烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基和杂芳基取代基各自可任选地由1至3个分别选自以下基团的取代基取代：卤素，NO2，杂环基，芳基，杂芳基，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，NR20C(NR20)NHR23，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，OC(O)R20，和OCON(R20)2，并且每个任选的杂芳基，芳基和杂环基取代基可进一步任选地以卤素，烷基，CF3，单-或二-烷基氨基，SR20，CN和OR20取代；
R7和R8分别选自H，和C1-15烷基，它可以由1至2个独立地选自以下基团的取代基取代：芳基，杂芳基，CF3，OR20，其中每个任选的杂芳基，芳基取代基可进一步任选地以卤素，烷基和CF3取代；和
R20选自以下基团：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基和芳基，其中烷基，烯基，炔基和芳基可进一步任选地以1至3个分别选自卤素，烷基，CN，O-C1-6烷基和CF3的取代基取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R2， R3，R4，R5和R6分别选自下列基团：氢原子，卤素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，和N(R20)2，C1-15烷基，C2-15烯基，杂环基，芳基和杂芳基，这里的烷基，烯基，芳基，杂环基和杂芳基可进一步任选地由1至3个分别选自以下基团的取代基取代：卤素，NO2，芳基，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，并且每个任选取代的杂芳基，芳基和杂环基可进一步任选地以卤素，烷基，CF3，SR20，CN和OR20取代；
R7和R8分别选自H，和1至2个选自CF3的取代基取代的C1-15烷基；和
R20选自以下基团：H，C1-4烷基，其中C1-4烷基可任选地以1至3个分别选自卤素，烷基，CN，O-C1-3烷基和CF3的取代基取代。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2，R3，R4，R5，和R6分别选自下列基团：氢原子，卤素，CF3，CN，OR20，SR20，和N(R20)2，C1-15烷基，杂环基和芳基，其中烷基，芳基和杂环基取代基可进一步任选地由1至2个分别选自以下基团的取代基取代：卤素，芳基，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，其中每个任选取代的芳基取代基可进一步任选地以卤素，烷基，CF3，CN和OR20取代；
R7和R8分别选自H和C1-15烷基；和
R20选自H和C1-3烷基，其中C1-3烷基可任选地以1至3个分别选自卤素，烷基，CN和CF3的取代基取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2，R3，R4，R5和R6分别选自下列基团：氢原子，卤素，CF3，CN，OR20，SR20，和N(R20)2，C1-15烷基，杂环基和芳基，其中烷基，芳基，和杂环基取代基可进一步任选地由1至2个分别选自以下基团的取代基取代：卤素，芳基，CF3，CN，OR20，SR20和N(R20)2，其中每个任选取代的芳基取代基可进一步任选地以卤素，烷基，CN，和CF3取代；
R7和R8分别选自H，和C1-8烷基；和
R20选自H和C1-3烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中至少一个选自R2，R3，R4，R5和R6的取代基是氢原子。
7.如权利要求5所述的化合物，其中至少两个选自R2，R3， R4，R5和R6的取代基是氢原子。
8.如权利要求5所述的化合物，其中至少三个选自R2，R3，R4，R5和R6的取代基是氢原子，并且其中Y＝0，n＝1。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R1＝CH2OH；
R2，R3，R4，R5和R6分别选自下列基团：氢原子，卤素，CF3，CN，OR20，C1-8烷基，杂环基和芳基，其中烷基，芳基和杂环基取代基可任选地由1个选自以下基团的取代基取代：卤素，芳基，CF3，CN，和OR20，并且每个任选取代的芳基取代基可进一步任选地以卤素，烷基，CN，和CF3取代；和
R20选自H和C1-3烷基。
10.如权利要求8所述的化合物，其中R1＝CH2OH；
R2，R3，R4和R5和R6分别选自下列基团：氢原子，卤素，CF3，CN，OR20，C1-6烷基，杂环基和芳基，其中任选的烷基和芳基取代基可任选地由1个选自以下基团的取代基取代：卤素，芳基，CF3，CN和OR20；和
R20选自H和C1-3烷基。
11.如权利要求8所述的化合物，其中R1＝CH2OH；
R2，R3，R4，R5和R6分别选自下列基团：氢原子，卤素，CF3，CN，OR20，C1-4烷基，杂环基和芳基，其中烷基和芳基取代基可任选地以芳基取代；和
R20选自H和C1-3烷基。
12.如权利要求8所述的化合物，其中R1＝CH2OH；
R2，R3，R4，R5和R6分别选自下列基团：氢原子，卤素，CF3，CN，OR20，可任选地以芳基和杂环基取代的C1-4烷基，其中杂环基是稠合的5至7元环，该环含有1至3个选自O、N、S和其组合的杂原子；和
R20选自H和C1-3烷基。
13.如权利要求8所述的化合物，其中R1＝CH2OH；
R2，R3，R4，R5和R6分别选自下列基团：氢原子，卤素，CF3，CN，OR20，可任选地以芳基和杂环基取代的C1-4烷基和芳基，其中杂环基是含有两个氧原子的稠合5元环；和
R20选自H和C1-3烷基。
14.如权利要求8所述的化合物，其中R1＝CH2OH，并且R2，R3，R4，R5和R6分别选自下列基团：氢原子，CN，可任选地以芳基和含有连接点在2和3位的两个氧原子的稠合五元环取代的C1-4烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中选自R2，R3，R4，R5和R6的四个取代基是氢原子。
16.如权利要求8所述的化合物，其中R1＝C(O)NHEt；
R2，R3，R4，R5，和R6各自独立地选自下列基团：氢原子，卤素，CF3，CN，OR20，C1-8烷基，杂环基和芳基，其中烷基，芳基和杂环基取代基可任选地由1个选自以下基团的取代基取代：卤素，芳基，CF3，CN和OR20，其中每个任选取代的芳基取代基可进一步任选地以卤素，烷基，CN和CF3取代；和
R20选自H和C1-3烷基。
17.如权利要求8所述的化合物，其中R1＝C(O)NHEt；
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自下列基团：氢原子，卤素，CF3，CN，OR20，C1-6烷基，杂环基和芳基，其中任选的烷基和芳基取代基可任选地由1个选自以下基团的取代基取代：卤素，芳基，CF3，CN和OR20；和
R20选自H和C1-3烷基。
18.如权利要求8所述的化合物，其中R1＝C(O)NHEt；
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自下列基团：氢原子，卤素，CF3，CN，OR20，C1-4烷基，杂环基和芳基，其中烷基和芳基取代基可任选地以芳基取代；和
R20选自H和C1-3烷基。
19.如权利要求8所述的化合物，其中R1＝C(O)NHEt；
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自下列基团：氢原子，卤素，CF3，CN，OR20，芳基，C1-4烷基，可任选地以一个选自芳基和稠合的5至7元环取代，该环含有1至3个选自O、N、S的杂原子；和
R20选自H和C1-3烷基。
20.如权利要求8所述的化合物，其中R1＝C(O)NHEt；
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自下列基团：氢原子，卤素，CF3，CN，OR20，芳基，和可任选地以一个选自芳基和含有两个氧原子的稠合5元环取代的C1-4烷基；和
R20选自H和C1-3烷基。
21.如权利要求8所述的化合物，其中R1＝C(O)NHEt；
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自下列基团：氢原子，CN，芳基，和可任选地以一个选自芳基和含有两个连接点在2和3位的氧原子的稠合5元环取代的C1-4烷基；和
R20选自H和C1-3烷基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中选自R2，R3，R4，R5和R6的四个取代基是氢原子。
23.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下组：
(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[3-(2-苯基苯氧基)丙-1-炔基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-氨基-2-(3-苯氧基丙-1-炔基)嘌呤-9-基]-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇；4-(3-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧戊环-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}丙-2-炔氧基)苯腈；(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[3-(4-苯基苯氧基)丙-1-炔基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(6-氨基-2-{3-[2-苄基苯氧基]丙-1-炔基}嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇；2-[2-(3-(2H-苯并[2，3-d]1，3-二氧杂环戊烯-4-基氧)丙-1-炔基)-6-氨基嘌呤-9-基](4S，2R，3R，5R)-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(6-氨基-2-{3-[3，5-双(叔丁基)苯氧基]丙-1-炔基}嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)氧戊环-3，4-二醇，及其混合物。
24.刺激哺乳动物冠状血管扩张的方法，其特征在于，给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物，所述治疗有效量是以使心脏应激，并诱发旨在使心脏显像的冠脉窃血状态。
25.如权利要求24所述的方法，其中治疗有效量范围是约0.01至约100mg/kg哺乳动物体重。
26.如权利要求24所述的方法，其中哺乳动物是人。
27.一种重要的药物组合物，包括权利要求1的化合物和一种或多种药物赋形剂。
28.如权利要求27所述的重要的药物组合物，其中所述药物组合物是溶液剂型。
29.如权利要求27所述的重要的药物组合物，其中所述组合物用于血管成形术辅助治疗中的抗炎剂，作为血小板聚集抑制剂，以及作为血小板和嗜中性白细胞活化的抑制剂。
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