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CN1348377A - 用气溶胶化的抗生素治疗严重慢性支气管炎(支气管扩张症)的方法 - Google Patents

用气溶胶化的抗生素治疗严重慢性支气管炎(支气管扩张症)的方法 Download PDF

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CN1348377A
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Chiron Corp
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Abstract

一种使用浓缩氨基糖苷抗生素制剂治疗严重慢性支气管炎(支气管扩张症)的方法,将抗生素以直径主要在1－5微米之间的气溶胶或干粉形式传递到肺支气管粘膜内空间。该方法包括以高于目标细菌最小抑制浓度1000－10000倍的浓度施用抗生素。优选该方法包括在支气管粘膜内施用气溶胶或干粉状的托布拉霉素,来治疗严重慢性支气管炎(支气管扩张症)病人中的假单胞菌属感染。

Description

用气溶胶化的抗生素治疗严重慢性支气管炎(支气管扩张症)的方法
发明领域
本发明涉及通过向支气管粘膜传递氨基糖苷抗生素化合物，如托布拉霉素治疗严重慢性支气管炎或支气管扩张症的方法和组合物。具体说，本发明涉及包括氨基糖苷粉末或pH5.5-7.0之间的其浓缩溶液的制剂。该制剂能将氨基糖苷抗生素化合物以干粉形式或以1-5微米中位平均直径的气溶胶传递到肺气道的支气管粘膜空间。氨基糖苷抗生素化合物(如托布拉霉素)制剂和传递的有效量足以治疗和预防急性和慢性支气管粘膜感染，特别是由铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)引起的感染。在其它方面，本发明涉及向支气管粘膜传递有效量的氨基糖苷抗生素(如托布拉霉素)给患有由铜绿假单胞菌引起的支气管扩张症病人，导致基本上完全根除该微生物。本发明的新颖制剂体积小，但能有效的将氨基糖苷抗生素化合物制剂传递到感染部位。
发明背景
支气管扩张症的定义是气道不可逆异常扩张。支气管扩张症可由破坏气道清除和/或宿主防御正常过程的后天或先天机制引起。这些原因可包括纤毛运动异常和囊性纤维变性(CF)，或导致持续损伤如细菌或病毒性肺炎等过程。宿主防御的缺陷，如无丙球蛋白血症，或可导致阻塞后感染的异物等机械过程也可引起支气管扩张症(Barker，A.F.等。“支气管扩张症：孤儿疾病的新情况”Am Rev RespirDis；137(4)：969-78(1998))。支气管扩张症的死亡是由持续气道感染引起的。治疗感染可使死亡率下降。在CF中肺部感染的微生物学和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)和铜绿假单胞菌按以年龄相关顺序定居于肺中。全部CF病人的60％有铜绿假单胞菌感染(囊性纤维变性基金会囊性纤维变性基金会病人注册，年度报告1992(1993))。然而，未患CF的病人中支气管扩张症的微生物学特征尚未完全确定。支气管扩张症的回顾研究发现，最常分离到的微生物是铜绿假单胞菌(病人的30.9％)、流感嗜血菌(30.1％)、分支杆菌(22.8％)、禽-胞内分支杆菌(Mycobacterium avium-intracellulare)(17.1％)、其它革兰氏阴性芽孢杆菌(13％)和肺炎链球菌(Streptolococcus pneumoniae)(10.6％)(Nicotra，M.B.等“老年人群中支气管扩张症的临床，病理生理学和微生物学特征”Chest 108(4)：955-61(1995))。
临床上，支气管扩张症的特征是伴有间歇性恶化的慢性气道感染。感染的症状为咳出脓性痰、发烧、不适和体重下降。估计支气管扩张症恶化的病人痰中的铜绿假单胞菌密度在107cfu/ml(Currie，D.C.等“监测慢性支气管败血症中定居微生物负荷的简单方法：间歇和连续使用抗生素减少定居微生物负荷的前驱比较”，J Clin Pathol 40：830-836(1987))。可用口服或胃肠外施用抗生素治疗恶化，但治疗铜绿假单胞菌的选择有限。一种常见方案(14-21日胃肠外施用氨基糖苷联合第三代头孢霉素的疗程)已被广泛采用，但具有几个严重缺点。胃肠外施用氨基糖苷渗透入支气管分泌物中很少，因此为了达到其高痰液浓度，必须使用高剂量(Pennington J.E.“抗生素在呼吸道分泌物中的渗透”Rev Infect Dis3(1)：67-73(1981))。高剂量和多疗程治疗导致高痰液浓度并增加了严重不良反应(如耳中毒和肾脏中毒)的危险。治疗铜绿假单胞菌引起的支气管扩张症病人很少甚至从未根除过该微生物，口服或静脉内施用抗生素的最大治疗效果只是抑制该菌生长，但在抗生素治疗停止后又发生重新生长。因此，能在任何时期根除感染的方法将是有用的和新颖的，在本领域中是一个进步。
托布拉霉素常常是治疗铜绿假单胞菌严重感染的处方药。它是由放线菌黑暗链霉菌(Streptomyces tenebrarius)产生的一种氨基糖苷抗生素。低浓度的托布拉霉素(＜4μg/ml)能有效抑制许多革兰氏阴性细菌的生长，并在某些条件下可杀死细菌(Neu，H.C.，“托布拉霉素：综述”J Infect Dis 134，Suppl：S3-19(1976))。托布拉霉素透过粘液表面吸收很少，需要胃肠外给药。脓性痰液可抑制托布拉霉素的活性：高浓度二价阳离子、酸性条件、提高的离子强度和与药物结合的大分子在这种环境中都抑制托布拉霉素。估计在痰液中需要5-10倍高浓度的托布拉霉素来克服这些抑制作用(Levy J.等，“囊性纤维变性或支气管扩张症病人脓性痰液中庆大霉素的生物活性：与血清中活性的比较”J Infect Dis 148(6)：1069-76(1983))。
已记载了用气溶胶途径将吸收差的抗生素托布拉霉素传递给囊性纤维变性(CF)病人的气道。对于治疗铜绿假单胞菌慢性肺部感染的囊性纤维变性(CF)病人已作了许多工作。在71个CF病人中，进行了多中心双盲交叉法(用安慰剂作对照)每日三次施用600毫克气溶胶化的托布拉霉素治疗铜绿假单胞菌的支气管粘膜感染的临床试验，证明了治疗组痰液该病原体密度显著降低和肺活量增加。安慰剂组和治疗组托布拉霉素高度抗药性(定义为MIC≥128μg/ml)铜绿假单胞菌的出现相等。在施用托布拉霉素或安慰剂期间，除了固有的托布拉霉素抗性铜绿假单胞菌外，痰液中还以相等的频率存在其它托布拉霉素抗性革兰氏阴性菌(Ramsey B.等，“答编者信：囊性纤维变性病人中的气溶胶化托布拉霉素”N Engl J Med329：1660(1993))。
虽然发现该方案既安全又有效，但它花费昂贵，而且不方便。1993年，对华盛顿州西雅图儿童医院CF中心的病人原始痰液培养物的铜绿假单胞菌分离物进行了MIC调查，发现90％的分离物MIC≤16μg/ml，而98％的所有分离物MIC≤128μg/ml。该调查提示，达到128μg/ml的痰液托布拉霉素浓度，应能治疗CF病人的支气管粘膜感染(Levy J.等，“囊性纤维变性或支气管扩张症病人脓性痰液中的庆大霉素生物活性：和血清中的活性比较”J Infect Dis 148(6)：1069-76(1983))。
一项随机交叉研究比较了几种喷雾器传递托布拉霉素的能力，测量了气溶胶剂量完成10分钟后收集的样品中痰液托布拉霉素浓度峰值。该研究使用了一种新颖制剂，TOBI Pathogenesis Corporation，Seattle，Washington，在5ml 1/4生理盐水中含有60mg/ml的托布拉霉素。Pari LC喷射喷雾器，Pari RespiratoryEquipment Inc.，Richmond，Virginia传递托布拉霉素的平均痰液峰值浓度是678.8μg/g(s.d.661.0μg/g)，痰浓度峰值中位数是433.0μg/g。仅13％病人的痰液水平≤128μg/g；87％病人的痰液浓度达到≥128μg/g(Eisenberg.J.等，“采用喷射和超声喷雾器系统的囊性纤维变性病人中痰液托布拉霉素浓度峰值比较。气溶胶化托布拉霉素研究组”Chest111(4)：955-962(1997))。该喷雾器在短时间内(10分钟)完成喷雾，产生具有理想空气动力学直径的颗粒(中位数3.3μm)。
近来，通过加入一单向流动阀门稍微改进了PariLC喷射喷雾器，并改名为PariLC Plus。测试肺的体外实验提示，Pari LC Plus比PariLC喷射喷雾器传递的药物多20％。粒径相同。该单向阀门还减少了偶然溢出的可能性，并可用作呼吸过滤器。由于这些原因，在对于CF病人的慢性铜绿假单胞菌感染的两个大型第三期TOBI试验中选用了PariLC Plus喷射喷雾器。这些3期测试的初步研究治疗显示，用Pari LC Plus喷射喷雾器所达到的痰液托布拉霉素平均峰值浓度明显比使用Eisenberg等(1997，见上)所述的PariLC喷射喷雾器的峰值浓度高。
Ramsey，B.W.等“对囊性纤维变性病人间歇性吸入托布拉霉素。囊性纤维变性吸入托布拉霉素研究组”N Engl J Med 340(1)：23-30(1999)报道了在铜绿假单胞菌感染的囊性纤维变性病人中，间歇性吸入托布拉霉素的两个安慰剂对照、多中心随机双盲试验。在这些研究中，520个受验者随机每日两次接受300mg吸入托布拉霉素或安慰剂28日，随后28日停用研究药物。受验者继续使用和停用治疗药物或安慰剂三个轮次共24周。效力变量包括痰液铜绿假单胞菌密度。用托布拉霉治疗的病人的铜绿假单胞菌密度从0周到20周平均下降了0.8log10，与之相比安慰剂治疗的病人增加了0.3log10(P＜0.001)。从0周到4周，托布拉霉素治疗的病人的铜绿假单胞菌密度平均下降了1.9log10，而用安慰剂治疗的病人没有变化(P＜0.001)。
发明简述
本发明的一个方面是一种治疗由铜绿假单胞菌或其它假单胞菌引起的严重慢性支气管炎或支气管扩张症的方法，该方法是施用需要这种治疗的病人一种含有浓度比最小抑制浓度(MIC)高约1000-10000倍的有效氨基糖苷抗生素(如托布拉霉素)的制剂。
另一个方面，本发明提供了治疗由铜绿假单胞菌或其它假单胞菌引起的严重慢性支气管炎或支气管扩张症的方法，该方法是通过支气管粘膜途径施给需要这种治疗的病人治疗有效量的合适的氨基糖苷抗生素。在本发明的该方面的一个代表性实施例中，该抗生素可以支气管粘膜给药每日两次，至少1日，更优选至少5日，和最优选至少14日，该制剂含有约8-80mg/ml的合适氨基糖苷抗生素(如托布拉霉素)，溶于pH在5.5-7.0的完全或1/4生理盐水中。在其它代表性实施例中，该抗生素的给药可通过干粉吸入器或计量剂量(metered-dose)吸入器以粉末化形式，或通过喷射或超声喷雾器以5ml浓缩形式的气溶胶的溶液形式，形成中位平均直径主要为1-5微米之间的粒径。
本发明的其它方面还提供了治疗铜绿假单胞菌引起的严重慢性支气管炎或支气管扩张症的方法，通过给予需要这种治疗的病人含有约40-400mg，更优选约300mg的合适氨基糖苷抗生素(如托布拉霉素)，溶于5毫升pH约5.5-7.0的完全或1/4生理盐水中。
本发明的另一个方面是一种治疗严重慢性支气管炎或支气管扩张症的制剂，其含有浓度为约8-80mg/ml的托布拉霉素，溶于约5ml完全或1/4生理盐水中，其中所述托布拉霉素浓度比MIC浓度高1000-10000倍。
本发明的另一个方面是一种治疗由肺炎链球菌、流感嗜血菌、金黄色链球菌和粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella pneumoniae)引起的严重慢性支气管炎，以及肺炎军团菌(Legionella pneumonia)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)和肺炎枝原体(Mycoplasma pneumoniae)，包括铜绿假单胞菌引起的非典型性肺炎的方法，通过气溶胶传递施给需要这种治疗的病人抗生素制剂，其中该制剂含有约8-80mg/ml托布拉霉素溶于约1-5ml盐水，稀释到1/4生理盐水强度，其中所述制剂具有5.5-7.0之间的pH，并通过喷射喷雾器以5ml浓缩形式的气溶胶传递，产生中位平均直径主要在1-5微米之间的粒径。
为了评估吸入托布拉霉素治疗支气管扩张症和铜绿假单胞菌感染病人中的微生物学效力和安全性，进行了安慰剂作对照的随机研究，肯定了本发明上述方法。在支气管扩张症中获得的结果非常明显，比囊性纤维变性病人的抗微生物效力大10,000倍。在该研究中，20％支气管扩张症病人完全根除了感染，这是口服或静脉内治疗所罕见的发现。实际上，尽管静脉内施用托布拉霉素(通常联合其它抗生素)已有20年，一直未报道过这样的结果。因此，获得的结果得出了下列结论：
1.气溶胶化氨基糖苷抗生素对于治疗支气管扩张症是极其有效的。
2.气溶胶方法提高了该药剂效力；优于静脉给药和
3.治疗持续时间不需要长：两周内见效。
由于支气管扩张症是慢性支气管炎的最严重形式，这些结果说明，在治疗该疾病中，短期施用气溶胶抗生素是有效的。
附图简述
本发明的上述方面和许多其它优点可参见下文的详述变得更明白，更有利的理解，其中：
图1描述了肺内气道的分区和结构。
图2是实施例1中描述的研究的概述。
图3是图表，代表如实施例1所述在0-4周内接受TS1或安慰剂每日两次的病人的痰液铜绿假单胞菌密度的平均变化。两组基线都是n＝37。图3所示的误差条代表95％置信区间。
图4描述了适用于气溶胶化本发明的浓缩抗生素溶液的喷射喷雾器。
优选例详述
如本文所用的：
“生理盐水”意味着含有0.9％NaCl的水溶液。
“稀盐水”意味着稀释含0.9％NaCl的生理盐水成强度较小的盐水。
“1/4生理盐水”或“1/4 NS”意味着将生理盐水稀释到1/4强度，即含0.225％NaCl的盐水。
本发明基于以下发现，即当在严重慢性支气管炎(支气管扩张症)病人的支气管粘膜内施用浓度约8-80mg/ml的有效氨基糖苷抗生素(如托布拉霉素)时，能有效的基本抑制铜绿假单胞菌感染。在一些病人中，铜绿假单胞菌的菌落形成单位降低了106倍或以上。因此，本发明涉及治疗和/或预防严重慢性支气管炎(支气管扩张症)并减少需要这种治疗的病人肺中细菌数的方法。在其它方面，本发明提供了用于治疗严重慢性支气管炎或支气管扩张症的浓缩抗生素制剂，它适合通过干粉传递或气溶胶化进入支气管粘膜空间，向支气管粘膜有效传递氨基糖苷抗生素，如托布拉霉素。
在一个方面，本发明提供了治疗或预防病人患慢性支气管炎的方法，包括施给病人干粉或喷雾的气溶胶制剂，这些制剂含有约1-800mg氨基糖苷抗生素，每日一次或两次，施用至少一日，更优选至少五日，最优选至少14日。
用于实施本发明的氨基糖苷抗生素包括例如：庆大霉素、氨丁卡霉素、卡那霉素、链霉素、新霉素、硫酸奈替米星和托布拉霉素。为了该目的目前特别优选的氨基糖苷抗生素是托布拉霉素。本发明的制剂在每5ml1/4生理盐水中通常含有约20-500mg、更优选约40-400、最优选约300mg氨基糖苷硫酸酯。这相当于约4-100mg/ml、更优选约8-80mg/ml，最优选约60mg/ml氨基糖苷，这是在支气管粘膜空间有效抑制铜绿假单胞菌感染的糖苷量的最小值。通常，将300mg氨基糖苷抗生素溶于5毫升溶液(通常是含约0.225％NaCl的1/4生理盐水)中。1/4生理盐水(即含0.225％氯化钠)是目前优选的将氨基糖苷传递入支气管粘膜空间的载体。
为了说明，通过气溶胶化作用向肺施用高浓度托布拉霉素，可得到托布拉霉素的最大痰液水平和托布拉霉素最小的血清水平。因此，通过气溶胶化作用施用托布拉霉素具有全身性毒性降低，同时在痰液中提供了有效的托布拉霉素浓度的优点。支气管屏障限制了气溶胶化托布拉霉素的运动，防止其达到全身性高水平。
气溶胶化的托布拉霉素制剂将高浓度的该药物直接传递给气道，全身性吸收很低。气溶胶化的浓缩托布拉霉素制剂优选通过喷射、超声或电子喷雾器喷雾，这些喷雾器能产生粒径主要在1-5微米之间的托布拉霉素气溶胶。这些粒径的颗粒是将浓缩托布拉霉素有效传递到支气管粘膜以治疗慢性支气管炎感染所优选的。为了同时在上下气道和痰液中达到高浓度的托布拉霉素，优选用喷射喷雾器喷洒托布拉霉素，特别是加了一个单向流量阀改进的那种，例如Pari LC Plus TM喷雾器，可从Pari Respiratory Equipment Inc.，Richmond，Virginia商品购得，它比其它未改进的喷雾器多传递20％的药物。
托布拉霉素气溶胶制剂含有高浓度的托布拉霉素。约4-100mg/ml，更优选约8-80mg/ml，和最优选的约60mg/ml，足以抑制或根除铜绿假单胞菌，该制剂配制在最小可能体积约1-5毫升的生理学上可接受的溶液中，特别是1/4强度的生理盐水中，其盐份调节到可产生病人能良好耐受的托布拉霉素气溶胶，但又能防止产生继发性不良副作用，如支气管痉挛和咳嗽。
在其它方面，可以干粉形式向支气管粘膜施用本发明的氨基糖苷抗生素化合物，采用干粉或计量剂量吸入器将细磨的抗生素有效传递到支气管粘膜空间，作为气溶胶递送的可另选治疗方法。当施用剂量导致将至少约10mg，更优选约15-45mg的氨基糖苷抗生素化合物传递入接受治疗的病人的肺部时，干粉吸入和计量剂量吸入最实用。根据干粉传递装置的效率(通常是70％)，典型的有效干粉剂量水平通常在约20-60mg范围之间。在这方面，本发明提供了足够强的纯氨基糖苷抗生素或药物学上可接受的盐，它们是干粉形式或计量剂量形式的研磨到粒径主要在1-5微米范围内的药物颗粒。这样的制剂使用方便，因为它不需要任何额外的处理，如稀释干粉。另外，它采用的装置足够小，完全便携式，而且不需要喷射喷雾器所需的空气压缩机。另外，干粉制剂比气溶胶化的液态抗生素制剂保质期长。
对于本发明的干粉制剂，将纯化的氨基糖苷抗生素或其药物学上可接受的盐通过介质研磨、喷射研磨、喷雾干燥或颗粒沉淀技术研磨成质量平均直径在1-5微米之间的粉末。可用多级Anderson级联冲击取样器或其它合适的方法进行粒径测定。可将药物物质置于含不锈钢或陶瓷球的磨机中，旋转或翻转材料，直到达到所需的药物粒径，来完成介质研磨。介质研磨的优点包括粒径控制好、产物粒径范围小，回收效力高和加工规模易扩大。缺点包括加工时间长(以小时或天计)、在完成时需要从产物中分离去除研磨介质、和产物可能被介质污染。另外，可用喷射研磨技术制备干粉制剂。喷射研磨使用高压气流，使颗粒彼此碰撞，从磨机中回收所需粒径的细颗粒。优点包括快速(完成仅需几秒到几分钟)，在研磨中能量转换少，导致药物产物温度上升小。缺点包括收集效力更差(回收率通常是50-80％)。这两种技术和其它任何和所有的改进都将在本发明的范围内。
在其它实施例中，可用喷射干燥或溶液沉淀技术制备干粉制剂。通过在载体上喷洒药物溶液的细雾并干燥该颗粒进行喷射干燥。然后收集颗粒。喷雾干燥的优点是最不可能降解化学物质。通过加入辅助溶剂，来降低药物形成均匀药物溶剂的可溶性，进行溶液沉淀。当加入足够的辅助溶剂时，药物的可溶性跌落到形成可通过过滤或离心收集的固态药物颗粒的点。沉淀的优点是高度可重现的，并能在低温条件下进行，其减少了降解。
本发明的干粉制剂可直接用于计量剂量器或干粉吸入器。一种计量剂量吸入器由三个组件构成：一个含有推进剂/药物悬液的金属容器，一个设计成能准确传递计量体积的推进剂悬液的配量阀，和一个含有喷射口(从该口传递计量好的剂量)的口腔接头。在静息位，阀门的计量分配室与药物悬液储器通过填充槽或口连接。在阀门降低时，该填充槽被密封，计量分配室则通过口腔接头中的喷射口和阀杆口与大气压接触。该压力的迅速下降导致推进剂闪蒸，迅速膨胀的混合物从计量分配室冲出。然后，该液/气混合物进入膨胀室，它是由阀门杆和口腔接头的内部空间构成的。混合物在其自身压力下从喷射口推出之前经过进一步膨胀。在从喷射口喷出前，包埋在推进剂蒸汽中的液丝被气动力撕开。通常在该阶段液滴直径是20-30微米，并以二相气液混合物的音速(约30米/秒)运动。随着液滴云离开喷嘴，它从周围环境中带走空气并减速。随着推进剂通过蒸发作用而蒸发，带走的液滴使其最终达到剩余直径。此时，颗粒/液滴由表面活性剂包裹的粉末化药物核心构成。根据悬浮物的浓度和大小，粉末化药物核心可由单独的药物颗粒或聚集体构成。目前，计量剂量吸入技术已优化到能传递80-100毫克质量的药物，可传递药物的上限是1毫克。
干粉传递的一种另选方法是通过干粉吸入器。干粉吸入器有两种主要设计，装置计量的设计在于将药物储器放在装置内，病人将一个剂量的装置“加到”吸入室中，而厂家计量的装置在于每一剂量是装在独立容器中的。两种系统都依赖于将药物配制成质量平均直径1-5微米之间的小颗粒，而且通常包括与较大赋型剂颗粒(通常是100微米直径的乳糖颗粒)一起配制。将药物粉末置于吸入室(通过装置计量或通过破坏厂家计量的剂量)，病人的吸气流使粉末加速离开该装置并进入口腔。粉末通道的非层流流动特征导致赋型剂-药物聚集而分解，大的赋型剂颗粒块导致它们冲击喉咙后部，而较小的药物颗粒沉降在肺的深处。目前干粉吸入器的技术是负荷量极限在10毫克左右粉末(此时药物常常仅占质量的一小部分)。
干粉吸入和计量剂量吸入的氨基糖苷抗生素有效用量水平导致对接受治疗的病人肺部至少传递约10毫克、更优选约15-45毫克氨基糖苷抗生素。视干粉传递装置的效力不同，适用于本发明的干粉配方包括约0.5-100毫克，优选约20-60毫克的无定型或晶体粉末，其粒径在1-5微米之间的质量中位平均直径，这是抗生素有效传递入支气管粘膜空间，用于治疗和预防铜绿假单胞菌所必须的。可每日传递干粉制剂1-4次，优选2次，至少1日，更优选至少5日，最优选至少14日。该干粉制剂是温度稳定的，而且具有4.0-7.5，优选6.5-7.0的生理学上可接受的pH，和长保质期。
本发明的托布拉霉素气溶胶制剂含有比其最低极限抑制量至少高1000倍，通常高10000倍的托布拉霉素。托布拉霉素主要被喷雾成能传递到存在呼吸道病原体的末梢和呼吸道细支气管与肺泡(下部肺)中的颗粒大小。因此，高浓度的气溶胶化托布拉霉素可与痰液接触，穿透痰液杀死其中的细菌。
图一表示肺内气道(下部肺)的分区和结构。呼吸道微生物病原体存在于上部气道，支气管和细支气管中，特别是末梢和呼吸性细支气管中。感染恶化时也可在肺泡中找到细菌。因此治疗剂必须传递到末梢细支气管和肺泡中。
本发明的上述和其它方面结合下列代表性实施例将被更好的理解。
                 实施例1
               体内临床研究
进行了以安慰剂作对照的双盲随机研究，来评估吸入托布拉霉素治疗支气管扩张症和铜绿假单胞菌感染病人的微生物学效力和安全性。让患铜绿假单胞菌的病人(≥104菌落形成单位/g痰液)随机接受吸入托布拉霉素溶液(TSI)(n＝37)或安慰剂(n＝37)，每日两次，共4周。在2、4和6周(治疗后2周)测量痰液中铜绿假单胞菌密度的变化。临床医师在6周评估了病人总体医学状况。安全性参数包括不良事件、血清化学和气道反应性。第4周，TSI组中的铜绿假单胞菌平均下降了4.54log10菌落形成单位/克痰液，而安慰剂组无变化(p＜0.001)。第6周，35％TSI-治疗的病人中根除了铜绿假单胞菌，但在所有安慰剂病人中仍检测到铜绿假单胞菌。调查者指出62％TSI病人相对于38％安慰剂病人显示了改善的医学状态(机会比＝2.7，95％CI：1.1-6.9)。相对于安慰剂病人，更多用TSI治疗的病人报告咳嗽增加、气喘、喘鸣和非心脏性胸痛，但症状并不限制治疗。几乎没有病人由于不良事件退出。TSI有希望作为患支气管扩张症的病人的治疗方法。该研究如下进行：
病人从美国各地16个地方招募。各地设置的伦理委员会批准了研究方案和试服同意书。在和当地的调查人员讨论了该研究后，所有病人签署了试服同意书并进行了筛选。
研究设计
本研究包括的病人经常规和高分辨率计算机X射线体层摄影术确诊为支气管扩张症，每克脓痰含有至少104菌落形成单位(CFU)铜绿假单胞菌。如果病人患有CF、过敏性支气管肺曲霉病的诊断，一种急性肺炎症(需要医疗介入，如胸部照片上新的浸润所表明的那样)、最近有显著咯血或在筛选随访两周内接受过抗生素的，则予以排除。
将合格病人在每个研究中心随机编成两个一组的平行组，接受TSI或安慰剂。TSI(TOBI，PathoGenesis Corporation，Seattle，WA)是一种无致热原的、无防腐剂、pH调节好的溶液，设计用于吸入。每5毫升TSI剂量含有300mg托布拉霉素，和11.25mg注射用的氯化钠无菌水溶液。安慰剂是1.25毫克硫酸奎宁酯和相同的赋型剂，选择它是因为它的味道和托布拉霉素相似。两个治疗组中的病人每日2次用PARI LC PLUSTM喷射喷雾器(Pari，Richmond，VA)和Pulmo-Aide压缩机(deVilbiss，Somerset，PA)自己施用研究药物共28日。
在8周研究中每2周安排1次研究随访。0周(筛选2周后)时施用第一剂药物。病人在第2周、第4周治疗的最后1日作中期访问，和第6周作随访。如果在研究参与过程的任何时间，病人需要其它抗生素治疗，就将他们撤出研究。
在全部研究访问时测量了生命体征，记录了不良事件并收集痰液样本，作定量微生物学和易感性测试。在第0周时，给予病人研究药物前和30分钟后，用美国胸科协会监测气道反应性的标准方法(美国胸科协会，呼吸量测定法标准，Amer JRespir Crit Care Med 1995；152：1107-36)测量1秒中的强力呼吸容积(FEV1)。施药30-60分钟后抽血分析血清托布拉霉素浓度。在第4周，再次监测气道反应性，进行医学检测，并重复筛选时进行过的实验室测试。
在中央实验室进行了血清化学、血液学和血清托布拉霉素浓度的测试。如Burns等，“美国囊性纤维病变中心病人痰液的微生物学”，Clin Infect Dis27：158-63(1998)所述，在中央实验室进行了定量痰液细菌培养和托布拉霉素对于铜绿假单胞菌的最低抑制浓度(MIC)的测定(儿童医院和地区医疗中心，Seattle，WA)。将各研究访问收集的痰液样本用湿冰包装在48小时内运到中央实验室。
终点
最初效果的终点是铜绿假单胞菌密度(表达成log10 CFU/g痰液)从基线到第4周的变化。其它效力终点包括下列：(1)铜绿假单胞菌密度从基线到第2周，和到第6周的变化；(2)在整个研究中(第6周记录)调查人员对病人总体医疗情况变化的评估(“改善”或“未改善”)；(3)从第0周到第4周预测的FEV1％和强迫肺活量(FVC)％变化百分数。通过将实际FEV1或FVC值除以正常健康个人基于性别、年龄、身高用Knudson公式预测的值，乘以100，计算出预测值百分数20。安全性终点包括不良事件的发生率、血清化学和血液学测量值的变化、以及气道反应性的变化。
根据铜绿假单胞菌通过治疗是否被根除，减少，还是对治疗无反应，对各病人的微生物学反应进行了分类。如果在第6周未检测到铜绿假单胞菌，或如果病人不能在第6周产生痰液样本，而且在第4周未分离到铜绿假单胞菌，就认为该菌已被根除。通过治疗如果在第6周回收到铜绿假单胞菌，但比第4周痰液样本减少了至少2log10 CFU/g，病人的反应就定为减少。如果铜绿假单胞菌在第4周时不下降2log10CFU/g，或病人从研究中撤出，则认为病人无微生物学反应。
统计分析
样品大小计算根据能检测出各组之间铜绿假单胞菌密度1.0log10差异的85％能力。所有接受至少1剂TSI或安慰剂(假装治疗)的病人都包括在统计分析中。用二样品二方面t检验比较各组之间铜绿假单胞菌密度距离基线的平均变化。用第0周时的测量值作为基线值。除非没有则用筛选访问时的测量值。任何“未分离到铜绿假单胞菌”的结果用数据表示成19CFU/g，比定量细菌培养的检测极限低1CFU/g。
用逻辑回归分析了基线特征和第6周时调查人员对病人总体医学状况(改进或未改进)评估之间的关系。还用逻辑回归(logistic regression)评估了总体医学状况和铜绿假单胞菌密度变化之间的关系。
如果(1)在基线上不存在不良事件，在研究医疗开始后发生；(2)在基线上存在不良事件，但研究医疗开始后严重程度增加；或(3)调查人员认为它与研究医疗相关，则该不良事件被定义为治疗所发生的。在每个治疗组内，用Wilcoxon符号秩次检验分析了气道反应性(FEV1中从施用研究药物前后的变化百分数)。
结果
对该研究筛选出125个病人(见图2)。未通过筛选的47个病人，因为他们的痰液含铜绿假单胞菌在104CFU/g以下。随机编排78个病人，74个病人接受至少一剂研究药物；37人接受TSI，37人接受安慰剂。在各治疗组中撤出研究的病人数量相似，TSI组37个中有6个(16％)，安慰剂组37个中有8个(22％)。如下文表1所示，两治疗组在与性别、年龄、痰液中的铜绿假单胞菌密度和肺功能方面的基线相似。两治疗组都遵守剂量要求：TS1组中81％的病人和安慰剂组中86％的病人服用了80％以上的药物剂量。
表1
人口统计和基线特征特征TSI(n＝37)    安慰剂(n＝37)    p-值性别女性              23(62.2％)    22(59.5％)    1.000年龄              66.6(13.0)    63.2(13.5)    0.270§人种白人*            36(97.3％)    32(86.5％)    0.199铜绿假单胞菌      7.1(1.4)      6.7(1.6)      0.331§log10CFU/g痰液预测的FEV1％     56.2(21.2)    53.3(22.1)    0.574§支气管扩张症持续  14.1(15.4)    18.7(17.0)    0.232§年数烟龄*            24(64.9％)    16(43.2％)    0.102*n(％)平均值(标准误差)用Fisher精确检验比较了各治疗组。§用双样本两方面t检验比较了各治疗组。
如图3所示，在研究的所有时间点，用TS1治疗的病人与用安慰剂治疗的病人比较，痰液铜绿假单胞菌显著减少。在治疗结束时(第4周)，TS1-治疗的病人平均有4.54log10CFU/g痰液的下降，而相比之下接受安慰剂的病人有0.02log10CFU/g痰液的平均上升(p＜0.001)。在两周随访期中(第6周)，TS1组中观察到的平均下降比先前几周小，表明TS1治疗停止后发生了某种该菌的重新生长。安慰剂组显示在所有时间点铜绿假单胞菌密度的变化都可忽略。
在研究终点(第6周)，更多的TS1治疗的病人(37中27人，62％)比安慰剂治疗的病人(37个中14个，38％)被评估为医学状况改进。接受TS1的病人所改进的差值比接受安慰剂的病人高2.7倍(95％ CI：1.1-6.9)。除了治疗组，性别也是临床改进的显著预示；62％的妇女相对于31％的男性被评估为具有改进(p＝0.010)。其它基线特征例如病人是否吸烟和基线FEV1不具可预测性。进行了逻辑回归分析，用于评估临床改善和铜绿假单胞菌密度变化的关系显示：第2周(p＝0.005)、4周(p＝0.003)和6周(p＝0.039)时的CFU/g痰液的减少是医学状况改进的显著预示。
对单个病人的微生物学反应检测显示1/3(37人中13个)TS1治疗的病人从其痰液中根除了铜绿假单胞菌。另1/3(12/37)病人显示第4周该菌密度至少减少2Log10。最后1/3(12/37)TS1治疗的病人无微生物学反应。相反，安慰剂病人35个人中有33人(94％)无微生物学反应。35人中只有2人(6％)该菌密度下降大于2log10。37个安慰剂病人中2人没有评估微生物学反应。
细菌对药物的抗性增加是用抗生素治疗慢性感染病人的常见结果。因为尚未建立施用气溶胶化托布拉霉素治疗铜绿假单胞菌的抗性转效点，用胃肠外施药的值(MIC≥16微克/毫升)21来确定治疗期间产生抗药性铜绿假单胞菌的病人数。研究开始时患有易感性铜绿假单胞菌的TS1组36个病人中4个(11％)和安慰剂组32个病人中1个(3％)病人在其最后访问时仍具有抗性的铜绿假单胞菌(p＝0.360)。
肺功能的变化在各治疗组之间没有显著差异。0周-4周预测的FEV1％平均变化百分数对TS1和安慰剂组是相似的(分别为-2.2％对1.5％，p＝0.408)。预测的FVC％平均变化百分数对于TS1和安慰剂组也是相似的(分别为-2.8％对2.2％，p＝0.187)。
各治疗组37个病人中的31个(84％)报道了至少1起治疗产生的不良反应。TS1病人中26个(70％)和安慰剂病人中19个(51％)报道了呼吸系统不良反应。较多的TS1治疗的病人报告的症状包括咳嗽增加、呼吸困难、喘鸣和胸痛(表2)。
表2
在10％以上TS1病人中发生因治疗出现的不良反应的发生率
                  TS1(n＝37)             安慰剂(n＝37)症状病人报告1起不良反应* 31(83.8％)             31(83.8％)咳嗽增加              15(40.5％)             9(24.3％)呼吸困难              12(32.4％)             3(8.1％)痰液增加              8(21.6％)              5(13.5％)胸痛                  7(18.9％)              0喘鸣                  6(16.2％)              0疲劳                  5(13.5％)              6(16.2％)咯血               5(13.5％)              3(8.1％)发热                  4(10.8％)              6(16.2％)痰液产生减少          5(13.5％)              0
*n(％)
轻度或中度，包括具有血丝的痰液；两组中都没有发生严重咯血
根据调查人员的评价(如胸闷和胸膜痛)和治疗介入(支气管扩张术和镇痛药)，作为胸痛所报告的反应看来和呼吸系统有关。医师评价，因为15个用TS1治疗的病人中12个报告咳嗽增加，12个病人中3个经历了呼吸困难，6个病人中3个具有喘鸣，和7个病人中3个报告了胸痛，所以不良反应与该研究药物有关。
住院并治疗其肺部疾病恶化的病人包括TS1组中的4人和安慰剂组中的1人。用静脉内抗生素治疗了安慰剂病人和4个用TS1治疗的病人中的3个。第4个TS1病人接受了抗炎症药物，但在医院中持续接受TS1。该病人完成了研究，从其肺中根除了铜绿假单胞菌。撤出研究的另一个TS1治疗病人经历了呼吸系统症状增加，并撤出后数天住院治疗。
在该研究中给药30分钟后FEV1下降大于12％者定义为急性气道反应性发生于36个TS1病人中的3个(8.3％)，和37个安慰剂病人中的6个(16.2％)。在进入该研究前所有用TS1治疗的病人和6个安慰剂病人中的4个处方用过支气管扩张药，表明每人都曾有过反应性气道病历史。
总的说，在两治疗组的病人中都未发生临床实验室检测值的显著变化，包括BUN和肌酐。施药30-60分钟后测量的TS1治疗病人血清托布拉霉素浓度中位值是0.54微克/毫升，范围从检测最低值(0.18微克/毫升)到2.64微克/毫升。
                    实施例2
                   喷雾器评估
为了用气溶胶制剂实施本发明，重要的是使用能将本发明的制剂雾化成粒径主要是1-5微米的气溶胶颗粒的喷射或超声喷雾器。在本申请中“主要”指所有产生的气溶胶颗粒中至少70％，但优选90％以上在1-5微米范围内。
目前可得的两类喷雾器(如喷射和超声)可产生并传递1-5微米粒径之间的颗粒，它是治疗铜绿假单胞菌感染最佳的。喷射喷雾器通过气压将液态溶液打碎成气溶胶液滴。超声喷雾器通过压电晶体将液体剪切成小气溶胶液滴。然而，仅有一些托布拉霉素制剂能被两种喷雾器有效喷雾化，因为两种装置对制剂的pH及其离子强度都是敏感的。可喷雾化的制剂通常必须含有大量红霉酰胺，它以大体积的气溶胶传递。
虽然可以得到各种各样的喷雾器，但是仅有有限数量的这些喷雾器适用于本发明的目的。图4中说明了适用于本发明的喷雾器。
图4显示了用于气溶胶化托布拉霉素的喷射喷雾器10。
通过取下和重新放置杯盖16将液体制剂置于喷雾器杯22中。盖16具有一个或多个气体吸入孔20，它使室内空气进入Venturi室28。Venturi室28使进入的室内空气与气溶胶混合，以提高药物传递。供气管24(通常是8 1/M)与喷雾器液态药物杯22连接。空气通过杯22进入喷射喷雾器口26，在其中它通过将液态溶液剪切成小的液体丝，小液体丝撞击挡板18时破碎成小颗粒，从而产生气溶胶。喷雾器10还含有管嘴，来吸入气溶胶。管嘴含有挡板阀12，使能呼出。管嘴30与喷雾器10的主体连接。
为了鉴定用于本发明的有效和合适的喷雾器，进行了两种独立的研究。
下文描述的第一个研究是确定在体外，哪种喷雾器符合传递气溶胶化抗生素的重要标准。同时研究了超声和喷射喷雾器。第二个研究是确定痰液中托布拉霉素的药物动力学，这是气溶胶化传递效力的量度。
用于传递托布拉霉素制剂的Ultraneb99(DeVilbiss)超声喷雾器的主要限制在于其高成本、药物浪费和不方便。如表3所见，该喷雾器需要30毫升药物溶液，而且它具有庞大的1200ml的气溶胶储器。为了托布拉霉素气溶胶治疗的广泛应用和门诊或住在家中的慢性支气管扩张症病人使用，需要更有效和更易使用的喷雾器。
该研究是测试是否第一种喷射喷雾器可代替超声喷雾器，和是否可用喷射喷雾器获得足够的痰液氨基糖苷水平的第一步。随后的研究包括长期的临床效力观察。
一项体外比较研究评估了各种可商品购得的喷射喷雾器，包括Marquest的Acorn II、Hudson的T-Updraft、Medicaid的Sidestream、和Pari的Pari LC。设计了PulmoAide压缩机。
对所有这些喷雾器更仔细的观察，发现它们中大部分在传递可吸入雾时效果相对不好。用于该临床方案的三种所选喷雾器(超声DeVilbiss 99、Pari LC喷雾和Medicaid Sidestream喷射)显示了性能，提示它们可能能将托布拉霉素气溶胶传递入支气管粘膜。在这三种中，两种喷射喷雾器明显比超声DeVilbiss好。因此，已在体外评估了这些喷雾器，以确定它们之中哪种能对气道提供最大量的药物，发现两种喷射喷雾器符合该要求。
Ultraneb99 DeVilbiss(超声)和两种喷射喷雾器Sidestream和PariLC(配有PulmoAide压缩机)的比较特征显示了体外特性中最好的一种，列于表1。
表3
不同喷雾器的比较特征喷雾器         DeVilbiss       Sidestream        Pari LC类型             超声            喷射            喷射气流             8L/m            8L/m            8L/m液体储器         30ml            5ml             5ml喷雾时间         10-12分钟       13分钟          10分钟红霉胺制剂       20mg/ml于1/2生  60mg/ml于1/4生  60mg/ml于1/4生
             理盐水          理盐水          理盐水MMAD             4-5微米         2.2微米         4-5微米药物剂量/毫升    33±1.8mg       30±1.8mg       30±5mg总药物剂量       600mg           300mg           300mg
如表3所见，在超声和喷射喷雾器系统之间存在很大的差别。两种喷射喷雾器需要的溶液体积小六倍，而且没有或不需要大型储器以使气溶胶被吸入。就剂量而言，例如在DeVilbiss99超声喷雾器中用了600mg剂量，而发现在喷雾喷雾器中使用仅一半量就足够了。为了在喷射喷雾器中达到600mg的剂量，喷射喷雾器中所需的制剂应是120mg/ml的5ml溶液，这是所需的两倍大。在这些条件下，需要降低溶液张力来维持溶液的生理性同渗容摩浓度。同渗容摩浓度是红霉胺和溶液中的盐水渗摩的和。生理性同渗容摩浓度是不引起支气管痉挛或咳嗽的一种范围。
表3比较的两种喷射喷雾器中，Sidestream可能在对下部气道传递氨基糖苷上更有效，因为输出的颗粒粒径更小(2.2微米)。相反，Pari LC产生较大的粒径(4.5微米)，输出更高，从而减少了传递时间和病人的不适。两种喷射喷雾器都具有Venturi设计，它提高了吸气时的药物传递。更小的装置尺寸减少了在病人吸气前气溶胶颗粒沉降的发生。喷射喷雾器Sidestream和Pari LC还具有在两种可重复使用的可丢弃单元中都可用的优点。
如表3中所见，所有三种喷雾器向气道传递了约30mg/ml的托布拉霉素，尽管超声DeVilbiss99喷雾器需要两倍的药物来传递33mg/ml，即需要600mg托布拉霉素，与之相比两种喷射喷雾器为300毫克。
本发明测试并鉴定出两种喷射喷雾器，它们能用超声喷雾器所需剂量的一半同等有效的传递托布拉霉素。
除了上述测试的喷射喷雾器，两种小体积超声喷雾器DeVilbiss的Aerosonic和Omron的UltraAire也经过了测试并发现适于传递本发明的制剂。这些超声喷雾器与Ultranebb99超声喷雾器不同，因为它们具有较小的储器，并可使用较小体积的溶液。
实用性
本发明的实用性在于可通过喷射或手持式超声喷雾器使用本发明的小体积、高浓度氨基糖苷(如托布拉霉素)制剂，并将有效浓度的该药物传递到因氨基糖苷敏感细菌或其它感染患严重慢性支气管炎(支气管扩张症)的病人支气管粘膜内。该制剂是安全而且是非常节约成本的。另外，该制剂应保存在氮环境中，pH受到控制，以提供商品分发的充分保存时间。
虽然已说明并描述了本发明的优选例，但应理解在不违背本发明的精神和范围的条件下可作出各种改变。
权利要求中限定了本发明要求独立产权或特权的实施例。

Claims (22)

1.一种治疗慢性支气管炎病人的方法，其特征在于，该方法包括每日一次或两次对于病人施用一种干粉或喷雾化气溶胶制剂，至少5日，所述制剂含有约1-500毫克氨基糖苷抗生素。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素选自庆大霉素、氨丁卡霉素、卡那霉素、链霉素、新霉素、硫酸奈替米星和托布拉霉素。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素是庆大霉素。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素是氨丁卡霉素。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素是卡那霉素。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素是链霉素。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素是新霉素。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素是硫酸奈替米星。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素是托布拉霉素。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，以气溶胶或干粉形式施用所述抗生素。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，以气溶胶形式施用所述抗生素。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，以喷射、超声或电子喷雾器传递所述气溶胶。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，以气溶胶化后粒径在1-5微米之间的制剂形式施用所述抗生素。
14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，以干粉形式施用所述抗生素。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，以干粉吸入器或计量剂量吸入器传递所述干粉。
16.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述干粉的粒径在1-5微米之间。
17.如权利要求10所述的方法，其特征在于，以pH在约5.5-6.5之间的制剂形式施用所述抗生素。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，每日两次施用约1-400毫克所述抗生素，至少5日。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，每日两次施用约100-400毫克托布拉霉素，至少5日。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，每日两次施用约250-350毫克托布拉霉素，至少5日。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，每日两次施用约300毫克托布拉霉素，至少5日。
22.一种治疗支气管炎的方法，其特征在于，该方法包括施给需要所述治疗的病人一种支气管粘膜内制剂，该制剂含有溶于5毫升溶液的约250-350毫克的托布拉霉素，该溶液含有pH调节到5.5-6.5之间的四分之一生理盐水，并用能产生粒径主要在1-5微米之间的气溶胶的超声喷雾器喷雾化给药。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102949379A (zh) * 2012-11-14 2013-03-06 中山大学 硫酸奈替米星吸入粉雾剂及其制备方法
CN104510726A (zh) * 2013-09-27 2015-04-15 张金华 一种用于清洁呼吸道系统的食盐干粉吸入剂

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
TW465235B (en) 1998-09-17 2001-11-21 United Video Properties Inc Electronic program guide with digital storage
US6576224B1 (en) * 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US20020061281A1 (en) * 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US7600511B2 (en) 2001-11-01 2009-10-13 Novartis Pharma Ag Apparatus and methods for delivery of medicament to a respiratory system
US8336545B2 (en) 2000-05-05 2012-12-25 Novartis Pharma Ag Methods and systems for operating an aerosol generator
US7971588B2 (en) * 2000-05-05 2011-07-05 Novartis Ag Methods and systems for operating an aerosol generator
TWI290473B (en) 2000-05-10 2007-12-01 Alliance Pharma Phospholipid-based powders for drug delivery
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
NZ523693A (en) * 2000-07-10 2004-08-27 Chiron Corp Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections
DK2301524T3 (da) * 2000-12-27 2013-07-15 Gilead Sciences Inc Inhalerbar aztreonam uden arginin til behandling og forebyggelse af bakterielle lungeinfektioner
US7214364B2 (en) 2000-12-27 2007-05-08 Corus Pharma, Inc. Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
DK1320355T3 (da) * 2001-05-18 2006-07-31 Chiron Corp System til administration af en tobramycinformulering
EP1598059A1 (en) * 2001-05-18 2005-11-23 Chiron Corporation Methods and unit dose formulations for the inhalation administration of aminoglycoside antibiotics
AU2007202942B2 (en) * 2001-05-18 2010-05-27 Novartis Ag Methods and unit dose formulations for the inhalation administration of aminoglycoside antibiotics
US20040022740A1 (en) * 2001-07-10 2004-02-05 Baker William R. Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections
WO2003053411A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
US7334580B2 (en) * 2002-05-07 2008-02-26 Smaldone Gerald C Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy
US7607436B2 (en) * 2002-05-06 2009-10-27 The Research Foundation Of State University Of New York Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy
WO2003101390A2 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Childrens Hospital And Regional Medical Center Endobronchial delivery of antibiotic in individuals with impaired lung tissue or lung function
US6966649B2 (en) * 2002-08-12 2005-11-22 John H Shadduck Adaptive optic lens system and method of use
US20070128124A1 (en) * 2002-09-12 2007-06-07 Kraus Carl N Aerosolized capreomycin for inhibition of pulmonary tuberculosis
WO2004037167A2 (en) * 2002-10-18 2004-05-06 Molichem Medicines, Inc. Methods of treating dry eye disease with lantibiotics
US7718189B2 (en) 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
HUE025491T2 (en) * 2002-10-29 2016-04-28 Insmed Inc Delayed release of anti-infective agents
US7879351B2 (en) * 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
DK1673074T3 (da) * 2003-10-15 2007-05-07 Pari Gmbh Flydende præparat, indeholdende tobramycin
EP1750740A4 (en) * 2004-05-06 2009-06-10 Molichem Medicines Inc TREATMENT OF MEMBRANE-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS USING COMPOSITIONS CONTAINING LANTIBIOTICS
WO2005115432A2 (en) * 2004-05-06 2005-12-08 Molichem Medicines, Inc. Treatment of ocular diseases and disorders using lantibiotic compositions
DK1750667T3 (da) 2004-05-17 2011-04-26 Corus Pharma Inc Kombination af fosfomycin/aminoglycosid i aerosolform til behandling af bakterielle luftvejsinfektioner
PT1765288E (pt) * 2004-06-18 2013-01-29 Novartis Ag Métodos de tratamento de infeções endobrônquicas
AU2013206401B2 (en) * 2005-09-29 2016-06-23 Novartis Ag Antibiotic formulations, unit doses, kits, and methods
CA2622193A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Nektar Therapeutics Antibiotic formulations, unit doses, kits, and methods
HUE029994T2 (en) 2005-12-08 2017-04-28 Insmed Inc Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections
US20080089927A1 (en) * 2006-04-06 2008-04-17 Vladimir Malinin Methods for Coacervation Induced Liposomal Encapsulation and Formulations Thereof
JP2008199905A (ja) * 2007-02-16 2008-09-04 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 乳酸菌生残性向上剤
WO2008137717A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Transave, Inc. Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof
US9114081B2 (en) * 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9333214B2 (en) 2007-05-07 2016-05-10 Insmed Incorporated Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
EP2211956A4 (en) 2007-10-10 2014-07-09 Parion Sciences Inc DISPOSAL OF OSMOLYTES WITH A NOSE CANNULA
EP2098219A1 (en) 2008-03-05 2009-09-09 PARI Pharma GmbH Macrolide compositions having improved taste and stability
CN106215451A (zh) * 2008-07-18 2016-12-14 普罗索尼克斯有限公司 用于提高结晶度的方法
JP6000946B2 (ja) * 2010-07-12 2016-10-05 クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエスＸｅｌｌｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＡｐＳ 肺感染症の治療のための組成物
US8689439B2 (en) 2010-08-06 2014-04-08 Abbott Laboratories Method for forming a tube for use with a pump delivery system
US8377001B2 (en) 2010-10-01 2013-02-19 Abbott Laboratories Feeding set for a peristaltic pump system
US8377000B2 (en) 2010-10-01 2013-02-19 Abbott Laboratories Enteral feeding apparatus having a feeding set
US8945605B2 (en) 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
JP6219271B2 (ja) 2011-06-07 2017-10-25 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド 治療の方法
US10471083B2 (en) 2011-07-12 2019-11-12 Savara Inc. Formulations of aminoglycoside and fosfomycin in combination for treatment of ventilator associated pneumonia (VAP) and ventilator associated tracheal (VAT) bronchitis
US8826904B2 (en) 2011-07-12 2014-09-09 Cardeas Pharma Corporation Formulations of aminoglycoside and fosfomycin combinations and methods and systems for treatment of ventilator associated pneumonia (VAP) and ventilator associated tracheal (VAT) bronchitis
SI2852391T1 (sl) 2012-05-21 2022-04-29 Insmed Incorporated Sistemi za obravnavo pljučnih infekcij
RU2675859C2 (ru) 2012-11-29 2018-12-25 Инсмед Инкорпорейтед Стабилизированные составы ванкомицина
AU2015258947B2 (en) 2014-05-15 2020-04-09 Insmed Incorporated Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections
EP3773505A4 (en) 2018-03-30 2021-12-22 Insmed Incorporated PROCESS FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURING OF LIPOSOMAL MEDICINAL PRODUCTS
CA3098573A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 Insmed Incorporated Methods for the manufacture of liposomal drug formulations
CN109172965B (zh) * 2018-10-24 2024-09-13 威海盛洁医疗科技有限公司 一种雾化颗粒大小可调节的雾化杯

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5141674A (en) * 1984-03-08 1992-08-25 Phares Pharmaceutical Research N.V. Methods of preparing pro-liposome dispersions and aerosols
US5512269A (en) * 1993-06-09 1996-04-30 Burroughs Wellcome, Co. Method of treating retained pulmonary secretions
US5522385A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5508269A (en) * 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102949379A (zh) * 2012-11-14 2013-03-06 中山大学 硫酸奈替米星吸入粉雾剂及其制备方法
CN102949379B (zh) * 2012-11-14 2014-11-05 中山大学 硫酸奈替米星吸入粉雾剂及其制备方法
CN104510726A (zh) * 2013-09-27 2015-04-15 张金华 一种用于清洁呼吸道系统的食盐干粉吸入剂

Also Published As

Publication number Publication date
PL348812A1 (en) 2002-06-17
CZ20012147A3 (cs) 2003-01-15
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EP1161247A1 (en) 2001-12-12
HUP0105226A3 (en) 2003-03-28
US6387886B1 (en) 2002-05-14
EP1161247A4 (en) 2002-05-15
AU778797B2 (en) 2004-12-23
HUP0105226A2 (hu) 2002-04-29
AU2370100A (en) 2000-07-03
SI20959A (sl) 2003-02-28
JP2002532430A (ja) 2002-10-02
CH693763A5 (de) 2004-01-30
BR9916296A (pt) 2004-06-29

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