CN1344267A

CN1344267A - 取代的1－(哌啶－4－基)－3－(芳基)异硫脲、其制备方法及其治疗应用

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Publication number: CN1344267A
Application number: CN00805327A
Authority: CN
Inventors: J－P·里; J－F·帕托伊塞奥; G·约翰; B·莱格兰德; Y·弗斯科尔
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1999-01-22
Filing date: 2000-01-21
Publication date: 2002-04-10
Anticipated expiration: 2020-01-21
Also published as: ZA200105921B; DK1144408T3; PT1144408E; JP2002535329A; DE60000500D1; CA2359103A1; ATE224892T1; ES2182770T3; FR2788775B1; US6531469B1; WO2000043391A1; AU3058100A; BR0007674A; DE60000500T2; FR2788775A1; EP1144408A1; EP1144408B1; CN1129599C; AU767132B2

Abstract

本发明涉及新型取代的N－苯并噻嗪/噁嗪－2－基－1－芳基烷氧基烷基－4－哌啶胺,它们的制备方法及它们的治疗用途。本发明涉及式(I)的化合物,其中:X表示氧或硫原子;Y表示C_2－6支化或非支化亚烷基或者－CH₂－CH(OH)－CH₂－基;R表示氢、C_1－7饱和或不饱和、支化或非支化烷基;R₁到R₆可以相同或不同,表示氢,C_1－5支化或非支化、饱和或不饱和烷基,C_1－5支化或非支化、饱和或不饱和烷氧基,卤基,硝基,羟基,C_2－3酰基或酰氧基,C_1－5烷基氨基,三氟甲基或三氟甲氧基;n是1－6的整数;以及它们的纯对映异构体或它们的混合物,和式I化合物的治疗学上可接受的无机或有机盐和它们的可能的水合物。

Description

取代的1-(哌啶-4-基)-3-(芳基)异硫脲、其制备方法及其治疗应用

本发明涉及式I的新型取代的N-苯并噻嗪/噁嗪-2-基-1-芳基烷氧基烷基-4-哌啶胺：

(其中各基团如本发明所定义)，还涉及其制备方法及其治疗应用。

在申请人的近期专利(WO97/05134)中，提及了尤其在心肌局部缺血的治疗中具有治疗价值的N-烷基-N-[1-(ω-芳氧基烷基)-4-哌啶]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺。

在结构/活性研究过程中，决定通过引入亚烷基来增加苯基和氧之间的空间以衡量这种结构改变对细胞保护活性产生的影响。哌啶氮用芳基烷氧基烷基而不是芳氧基烷基取代使呈现优于基本系列化合物的活性的一类新型化合物得到确认。该新型系列化合物构成了本发明的主题。

要求保护的分子：

本发明的分子属于取代的N-烷基-N-[1-(ω-(芳基烷氧基)烷基)哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪/噁嗪-2-胺类，具有式I的结构：

其中

-X表示氧或硫原子

-Y表示

*依旧含有2-6个碳原子的支化或非支化亚烷基或者

*基团-CH₂-CH(OH)-CH₂-

-R表示氢、含有1-7个碳原子的饱和或不饱和、支化或非支化烷基，

-R₁到R₆可以相同或不同，表示

*氢，

*含有1-5个碳原子的支化或非支化、饱和或不饱和的烷基，

*含有1-5个碳原子的支化或非支化、饱和或不饱和的烷氧基，

*卤基，

*硝基，

*羟基，

*含有2-3个碳原子的酰基或酰氧基，

*含有1-5个碳原子的二烷基氨基，

*三氟甲基或三氟甲氧基，

n是1-6的整数。

本发明还包括治疗学上可接受的式I化合物的无机或有机盐及其任选的水合物。本发明还涉及要求保护的衍生物的制备方法及其作为药物的应用。式I的本发明分子具有显著的细胞保护性能，它的活性优于在专利WO97/05134中要求保护的基本家族化合物的活性。

式I化合物的合成：

式I化合物可以根据两条主路线，即通过N-烷基化或杂环化封端来制备。

1)经最后N-烷基化的合成：

a)当Y表示亚烷基时，式I的化合物一般通过在有机或无机碱存在下在有机溶剂中根据以下反应将式III的芳基烷氧基烷基卤或其甲磺酸酯与N-(哌啶-4-基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺II缩合来制备：

其中Z＝Cl、Br、I或MeSO₃。

醚III的制备方法根据在二价亚烷基Y中碳链的长度来变化。

*当主链Y含有多于3个碳原子时，根据A.W.Burgstahler等(J.Org.Chem.，1977，42,566-8)根据以下反应通过在强碱性介质中使用相转移催化剂如四丁基硫酸氢铵缩合过量的1，ω-二溴链烷烃V与相应的醇IV来制备醚：

*当Y表示三亚甲基时，应用于1，3-二溴丙烷的上述反应以低收率(10-30％)得到了预期的衍生物III和尤其是形成烯丙基醚。在这种情况下，优选使用1-溴-3-氯丙烷以大约50-60％的收率制备含氯衍生物III(Z＝Cl)。

*当Y表示亚乙基时，前述反应不能够进行，优选根据Van den BrockL.A.G.，Vermaas D.J.等(Recueil Trav.Chim.荷兰，1994，113,507-516)在氢化钠存在下缩合起始醇IV与碳酸乙二醇酯。在这种情况下，获得了中间产物(2-芳基烷氧基)乙醇VI，在根据以下反应用甲磺酰氯处理之后，它能以甲磺酸盐III(Z＝MeSO₃-)的形式活化：

b)当Y表示基团-CH₂-CH(OH)-CH₂-时，根据以下反应，以类似方式但是通过使用芳基烷氧基甲氧基环氧化物VII作为烷基化剂制备本发明的化合物I：

缩水甘油醚VII通过早已描述的方法(Mouzin G.等，Synthesis，1983，117-119)借助相转移催化法根据以下反应缩合表氯醇与相应的醇IV来制备：

-当起始醇IV不能商购时，它们可以通过在铝氢化物存在下经过还原由相应的乙酯或甲酯VIII来获得：

-杂环III的合成早已描述在基本系列WO97/05314的申请中。

2)通过最后杂环化的制备：

化合物I可以使用连接于杂环的胺的两种活化类型通过最后环化来制备。

a)在第一种情况下，芳族胺可以如在专利WO97/05134中描述的那样通过与适当地被取代的氨基哌啶X反应来以异硫氰酸邻溴甲基苯基酯IX的形式活化：

b)活化还可以从由哌啶核提供的胺来获得。活化过程可以根据基团R的性质以两种方式进行，且总是以两步法进行：

-如果R是氢，胺X可以通过根据Staab H.A.和G.Walther(Ann.，1962，657，104-107)的描述与三光气或(硫)羰基二咪唑反应来以异(硫)氰酸酯XI的形式被活化，例如：

该化合物易于与适合取代的邻氨基苄基醇XII反应以产生羟基(硫)脲XIII(R＝H)，它容易在含水强酸性介质中被环化成属于本发明主题的式I化合物，如在专利申请WO97/05314中描述的那样：

在采用NaH得到钠化合物处理之后通过I(R＝H)与烷基卤进行N-烷基化反应，以类似方式制备其中R＝烷基的化合物I。

-当R不是氢时，胺X的活化用硫光气或三光气进行，得到处在碱性介质中在质子惰性溶剂中的(硫代)氨基甲酰氯XIV。

该衍生物未经分离，可直接加到邻氨基苄基醇XII中，得到可通过与上述相同的方法被环化的相应羟基(硫)脲XIII：

*当它们不能商购时，氨基苄基醇XII通过还原适当地被取代的相应邻氨基苯甲酸酯来制备。

*氨基哌啶X通过采用在基础专利WO97/05314中描述的方法来制备：根据以下路线采用相应的卤醚III使受保护的4-哌啶酮XV进行N-烷基化，随后使所得化合物去保护，得到酮胺XVI，再用胺R-NH₂(XVII)在硼烷-吡啶或三乙酸硼氢化钠存在下进行还原胺化：

实施例1：

N-甲基-N-[5-[5-(4-氟苄氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(1)

1.1-[5-溴戊氧基甲基]-4-氟苯(1.1)

在25℃下强烈搅拌含有2g(15.8mmol)4-氟苄基醇、18.3g(79mmol)1，5-二溴戊烷、3.2g(79mmol)氢氧化钠颗粒在6.4ml水中的溶液和270mg(0.79mmol)四丁基硫酸氢铵的混合物2天。反应混合物用醚萃取，用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在去除无机盐之后，将混合物在真空下蒸发到干燥，残余油在真空下精馏。回收了5.12g(收率：63％)式1.1的无色油：

经验式：C₁₂H₁₆BrFO

分子量：275.168

无色油

沸点：97-102℃/0.1mbar

RMN(CDCl₃)δ：1，15-1，73(m，4H)；1，75-1，95(m，2H)； 3，28-3，56(m，4H)；4，44(s，2H)；6，9-7，1(m，2H)；7，2-7，37(m，2H).

1.2)N-甲基-N-[1-[5-(4-氟苄氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(1)。600mg(2.3mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺(根据专利W097/05134制备)和633mg(2.3mmol)1-[5-溴戊氧基甲基]-4-氟苯在10ml DMF中的溶液用480mg(3.5mmol)干燥、研磨过的K₂CO₃和少量碘化钾处理，然后在搅拌下在90℃加热3小时。在冷却到30-40℃之后，该混合物在真空下蒸发到干燥，残留物分配在CH₂Cl₂/水混合物中。进行相分离。有机相用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在去除无机物和蒸发滤液后获得的残留物通过快速色谱法来纯化，用95/4.5/0.5 CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH混合物洗脱。合并含有预期化合物的馏分，蒸发到干燥状态，得到710mg底料，再将其溶解在乙醇中，用溶解在2ml热乙醇中的1当量富马酸处理。使混合物缓慢回复到25℃，然后过滤式1的盐晶体(m＝740mg，收率：56％)：

经验式：C₃₀H₃₈FN₃O₅S

分子量：571.71

白色晶体

熔点：167℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，2-1，75(m，8H)；1，8-2，1(m，2H)；2，25-2，65(m，4H)；3(s，3H)；3，1-3，3 (m，2H)；3，41(t，2H)；3，94(s，2H)；4，25-4，6(m，1H)；4，41 (s，2H)；6，55(s，2H)；6，93(t，2H)；7，06-7，23(m，4H)；7，26-7，42(m，2H)；10-12(m，2H).

实施例2：

N-甲基-N-[1-[4-(4-氟苄氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(2)

2.1)1-[4-溴丁氧基甲基-4-氟苯(2.1)

通过将实施例1.1的操作方式应用于10.3g1，4-二溴丁烷，以61％的收率制备式2.1的化合物：

经验式：C₁₁H₁₄BrFO

分子量：261.13

无色油

沸点：123-125℃/0.46mbarRMN(CDCl₃)δ：1，6-1，82(m，2H)；1，85-2，1(m，2H)；3，32-3，58(m，2H)；4，44(s，2H)；6，92-7，08(m，2H)；7，22-7，35(m，2H).

2.2)N-甲基-N-[1-[4-(4-氟苄氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(2)。660mg(2.53mmol)上述溴化合物2.l与600mg(2.3mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，11-苯并噻嗪-2-胺经过缩合得到792mg(收率：62％)式2的白色晶体：

经验式：C₂₉H₃₆FN₃O₅S

分子量：557.67

白色晶体

熔点：174-175℃RMN(CDCl₃)δ：1，4-1，7(m，6H)；1，76-2，1(m，2H)；2，32(t，2H)；2，42-2，64；(m，2H)；2，99(s，3H)；3，06-3，15(m，2H)；3，41(t，2H)；3，91(s，2H)；4，25-4，6(m，1H)；4，4(s，2H)；6，55(s，2H)；6，91(t，2H)；7，07-7，25(m，4H)；7，25-7，4(m，2H)；10，5-12，5(m，2H).

实施例3：

N-甲基-N-[1-[3-(4-氟苄氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(3)

3.1)1-[3-溴丙氧基甲基]-4-氟苯(3.1)

根据实施例1.1的方法，16g 1，3-二溴丙烷与2g(15.8mmol)4-氟苄基醇经过缩合在蒸馏后得到1.05g(收率：27％)无色油状式3.1的化合物：

经验式：C₁₀H₁₂BrFO

分子量：247.11

无色油

沸点：92-95℃(0.63mbar)RMN(CDCl₃)δ：2，05-2，25(m，2H)；3，45-3，70(m，4H)；4，48(s，2H)；6，95-7，12(m，2H).7，22-7，4(m，2H).

3.2)N-甲基-N-[1-[3-(4-氟苄氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(3)。根据实施例1.2，586mg(2.24mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺用582mg(2.35mmol)上述溴衍生物3.1进行N-烷基化得到785mg(收率：64％)式3的化合物：

经验式：C₂₈H₃₄FN₃O₅S

分子量：543.64

白色晶体

熔点：163-164℃RMN(DMSO d₆)δ：1，57-2，1(m，6H)；2，34(t，2H)；2，55-2，7(m，2H)；3，02(s，3H)；3，08-3，2(m，2H)；3，48(t，2H)；3，96(s，2H)；4，25-4，57(m，1H)；4，45(s，2H)；6，6(s，2H)；6，95(t，2H)；7，05-7，28(m，4H)；7，3-7，5(m，2H)；11-13(m，2H).

实施例4：

N-甲基-N-[1-[2-(4-氟苄氧基)乙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(4)

4.1)4-氟-1-[2-羟基乙氧基甲基]苯(4.1)。将4g(31.7mmol)4-氟苄醇在30ml干燥DMF中的溶液冷却到0℃，然后用3.8g(95mmol)60％氢化钠处理25分钟。然后在25℃下继续搅拌100分钟，随后滴加溶解在20mlDMF中的3.6g(63.4mmol)碳酸乙二醇酯，在25℃下继续搅拌该混合物1小时。将反应混合物倒入碎冰中，用醚萃取，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤该无机盐，滤液蒸发到干燥，然后通过快速色谱法纯化残留油，再用90/10和然后用70/30石油醚/乙酸乙酯混合物洗脱。以通常的方式回收含有预期醚的馏分，得到5.95g(收率：56％)式4.1的羟基醚：

经验式：C₉H₁₁FO₂

分子量：170.18

浅黄色油

RMN(CDCl₃)δ：2，1(m，1H)；3，52-3，63(m，2H)；3，75(t，2H)；4，51(s，2H)；6，95-7，12(m，2H)；7，14-7，45(m，2H).

4.2)甲磺酸2-[4-氟苄氧基]乙酯(4.2)。将1.5g(8.8mmol)上述醇4.1在15ml干燥THF中的溶液冷却到0℃，然后用1.84ml(1.34g；13.2mmol)三乙胺和通过滴加1.11g(9.7mmol)甲磺酰氯来处理。让所得混合物回到25℃，并在该温度下另外保持1/2小时，然后过滤混合物，将20ml水加到滤液中，所得混合物用醚萃取，然后用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。在蒸发到干燥后回收2.29g(收率92％)甲磺酸酯，它具有结构式4.2：

经验式：C₁₀H₁₃FO₄S

分子量：248.26

黄色油RMN(CDCl₃)δ：3，03(s，3H)；3，65-3，8(m，2H)；4，35-4，45(m，2H)；4，54(s，2H)；6，95-7，12(m，2H)；7，22-7，38(m，2H).

4.3)N-甲基-N-[1-[2-(4-氟苄氧基)乙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(4)。使用甲磺酸2-[4-氟苄氧基]乙酯(627mg或2.53mmol)和应用实施例1.2的方法，制备920mg(收率：76％)式4的白色粉料：

经验式：C₂₇H₃₂FN₃O₅S

分子量：529.61

白色晶体

熔点：160-161℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，45-2，05(m，4H)；2，33(t，2H)；

2，71(t，2H)；3，01(s，3H)；3-3，15(m，2H)；3，59(t，

2H)；3，93(s，2H)；4，25-4，52(m，1H)；4，47(s，2H)；6，59

(s，2H)；6，93(t，2H)；7，05-7，28(m，4H)；7，3-7，46(m，

2H)；11-3(m，2H).

实施例5：

N-甲基-N-[1-[4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丁基]哌啶-4-基]-H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(5)

5.1)4-氟-1-[2-[4-溴丁氧基]乙基]苯(5.1)。根据1.1，将2g(14.3mmol)4-氟-苯乙醇用15.4g(71.3mmol)1，4-二溴丁烷进行O-烷基化得到了3.1g(收率：79％)式5.1的化合物：

经验式：C₁₂H₁₆BrFO

分子量：275.16

无色油

沸点：115-120℃/0.24mbar

RMN(CDCl₃)δ：1，6-1，8(m，2H)；1，8-2，05(m，2H)；2，85(t，2H)；3，3-3，5(m，4H)；3，6(t，2H)；6，9-7，05(m，2H)；7，07-7，26(m，2H).

5.2)N-甲基-N-[1-[4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丁基]哌啶-4-基]-H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(5)。将方法1. 2应用于665mg(2.41mmol)上述溴衍生物5.1得到780mg(收率：59％)式5的盐：

经验式：C₃₀H₃₈FN₃O₅S

分子量：571.69

白色晶体

熔点：173-174℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，35-2，1(m，8H)；2，29(t，2H)；2，42-2，57(m，2H)；2，78(t，2H)；3(s，3H)；3-3，2(m，2H)；3，37(t，2H)；3，53(t，2H)；3，93(s，2H)； 4，39(m，1H)；6，56(s，2H)；6，92(t，2H)；7-7，32(m，6H)；11，5-13(m，2H).

实施例6：

N-甲基-N-[3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(6)

6.1)4-氟-1-[2-(3-氯丙氧基)乙基]苯(6.1)

搅拌含有86g(2.14mol)NaOH颗粒在86g水中的溶液，然后冷却到25℃，此后，依次用20g(0.143mol)4-氟苯乙醇、113ml(1.14mol)1-溴-3-氯丙烷以及4.85g(14mmol)四丁基硫酸氢铵处理。在25℃下强烈搅拌4小时，然后用醚萃取，用水和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。在去除无机盐之后，将滤液蒸发到干燥，残余油在真空下精馏，产生20.3g(收率：65％)式6.1的产物：

经验式：C₁₁H₁₄ClFO

分子量：216.67

无色油

沸点：94-97℃/0.4mbar

RMN(CDCl₃)δ：2，08(q，2H)；2，85(t，2H)；3，46(t，2H)；3，55(t，2H)；3，63(t，2H)；6，97(t，2H)；7，1-7，2(m，2H).

6.2)N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(6)。1.48g(6.83mmo)上述化合物6.1和1.7g(6.5mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺在18ml DMF中的溶液用945mg(6.83mmol)研磨过的K₂CO₃和20mg碘化钾处理，然后在80℃的油浴中保持4小时。在冷却到25℃之后，该混合物如在实施例1.2中那样处理，在通过快速色谱法纯化之后，得到3.12g粗底料，再以通常方式成盐，得到式6.2的化合物(收率：68％)：

经验式：C₂₉H₃₆FN₃O₅S

分子量：557.67

白色晶体

熔点：163-164℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，6-1，72(m，4H)；1，75-1，95(m，2H)；2，24(t，2H)；2，4-2，58(m，2H)；2，79(t，2H)；3，02(s，3H)；3-3，14(m，2H)；3，41(t，2H)；3，55(t，2H)；3，94(s，2H)；4，37(m，1H)；6，58(s，2H)；6，85-6，98(m，2H)；7，02-7，2(m，4H)；7，25-7，3(m，2H)；10-12(m，2H).

实施例7：

N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二盐酸盐(7)

425mg在实施例6.2中获得的基料在4ml无水乙醇中的溶液在冰浴上冷却，然后滴加0.9ml盐酸在乙醇中的2.3N溶液。在搅拌10分钟之后，加入3-4体积乙醚，同时用玻璃棒搅动。该混合物在电冰箱中放置一整夜，然后过滤掉所形成的盐晶体，用醚冲洗，然后在活性硅胶存在下在真空干燥器中干燥：m＝152mg(收率：63％)式7的晶体：

经验式：C₂₅H₃₄Cl₂FN₃OS

分子量：514.52

吸湿性白色晶体(收率：3.2％H₂O)

分解温度＞110℃

RMN(DMSOd₆)1，88-2，08(m，4H)；2，4-2，53(m，2H)；2，81(t，2H)；3-3，23(m，4H)；3，27(s，3H)；3，47(t，2H)；3，5-3，65(m，4H)；4，3(s，2H)；4，57(m，1H)；7，11(t，2H)；7，2-7，45(m，6H)；7，54(m，1H)；11，16(m，1H).

实施例8：

N-甲基-N-[1-[3-[3-(4-氟苯基)丙氧基]丙基]哌啶-4-基]-H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(8)

8.1)1-[3-(3-溴丙氧基)丙基]1-4-氟苯(8.1)

根据程序1.1，在13g 1，3-二溴丙烷存在下采用2g(13mmol)3-4-氟苯基)丙基醇为原料进行醚化反应，在用快速色谱法纯化后得到1.05g(收率：29％)式8.1的化合物：

经验式：C₁₂H₁₆BrFO

分子量：275.17

琥珀色油

沸点：94-97℃/0.1mbar

RMN(CDCl₃)δ：1，75-1，95(m，2H)；2-2，18(m，2H)；2，64(t，2H)；3，4(t，2H)；3，51(t，4H)；6，95(t，2H)；7，05-7，2(m，2H).

8.2)N-甲基-N-[1-[3-[3-(4-氟苯基)丙氧基]丙基]哌啶-4-基]-H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(8.2)。

使用实施例1.1的方法，但用600mg(2.3mmol)上述溴衍生物8.1为原料，制备了995mg(收率75％)式8化合物：

经验式：C₃₀H₃₈FN₃O₅S

分子量：571.71

白色晶体

熔点：176℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，57-2，07(m，8H)；2，34(t，2H)；2，52-2，66(m，4H)；3，01(s，3H)；3，05-3，22(m，2H)；3，25-3，45(m，4H)；3，94(s，2H)；4，04(m，1H)；6，57(s，2H)；6，93(t，2H)；7-7，3(m，6H)；10-12(m，2H).

实施例9：

N-甲基-N-[1-[2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙基]哌啶-4-基]-H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(9)

9.1)4-氟-1-[2-[2-羟乙氧基]乙基]苯(9.1)。根据程序4.1采用4g(2 8.5mmol)4-氟苯乙醇和5.03g(57mmol)碳酸乙二醇酯为原料，制备2.1g(收率：40％)式9.1的羟基醚：

经验式：C₁₀H₁₃FO₂

分子量：184.20

浅黄色油

RMN(CDCl₃)δ：1，82(s，1H)；2，86(t，2H)；3，5-3，8(m，6H)；6，9-7，05(m，2H)；7，12-7，24(m，2H).

9.2)甲磺酸2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙酯(9.2)

根据4.2，在616mg(5.4mmol)甲磺酰氯存在下处理900mg上述醇9.1，得到1.17g(收率：91％)式9.2的黄色油：

经验式：C₁₁H₁₅FO₄S

分子量：262.29

黄色油

RMN(CDCl₃)δ：2，83(t，2H)；2，92(s，3H)；3，55-3，7(m，4H)；4，26-4，37(m，2H)；6，9-7，04(m，2H)；7，08-7，23(m，2H).

9.3)N-甲基-N-[1-[2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(9)。根据实施例1.2的方法，用773mg(2.95mmol)上述甲磺酸酯9.2为原料，获得920mg(收率：63％)式9的化合物：

经验式：C₂₈H₃₄FN₃O₅S

分子量：543.64

粉状白色晶体

熔点：145-6℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，52-1，68(m，2H)；1，72-1，9(m，2H)；2，23(t，2H)；2，61(s，2H)；2，8(t，2H)；2，95-3，1(m，5H)；3，5-3，63(m，4H)；3，94(s，2H)；4，32(m，1H)；6，6(s，2H)；6，88-6，97(m，2H)；7，05-7，21(m，4H)；7，25-7，32(m，2H)；11-13(m，2H).

实施例10：

N-甲基-N-[1-[5-(3，4-二氟苯基甲氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(10)

10.1)1-(5-溴戊氧基甲基)-3，4-二氟苯(10.1)

根据在实施例1.1中描述的方法，2g(13.9mmol)3，4-二氟苄醇在16g1，5-二溴戊烷存在下醚化，得到2.96g(收率：72％)式10. 1的化合物：

经验式：C₁₂H₁₅BrF₂O

分子量：293.16

无色油

沸点：110-120℃/0.1mbarRMN(CDCl₃)δ：1，4-1，74(m，4H)；1，77-1，98(m，2H)；3，33-3，56(m，4H)；4，44(s，2H)；6，95-7，24(m，3H).

10.2)N-甲基-N-[1-[5-(3，4-二氟苯基甲氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(10)。用674mg(2.3mmol)上述溴衍生物10.1为原料和根据1.2使600mg(2.3mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺与它们缩合，制备882mg式10的晶体(收率：65％)：

经验式：C₃₀H₃₇F₂N₃O₅S

分子量：589.71

略带其它颜色的白色晶体

熔点：169℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，2-1，8(m，8H)；1，8-2，07(m，2H)；2，3(t，2H)；2，4-2，6(m，2H)；3，01(s，3H)；3-3，25(m，2H)；3，43(t，2H)；3，95(s，2H) 4，25-4，55(m，1H)；4，44(s，2H)；6，58(s，2H)；6，96(t，2H)；7，03-7，27(m，3H)；7，3-7，45(m，2H)；11-13(m，2H).

实施例11：

N-甲基-N-[1-[4-(3，4-二氟苯基甲氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(11)

11.1)1-(4-溴丁氧基甲基)-3，4-二氟苯(11.1)

将程序1.1应用于2g(13.9mmol)3，4-二氟苄醇和15g 1，4-二溴丁烷得到2.80g(收率：72％)式11.1的化合物：

经验式：C₁₁H₁₃BrF₂O

分子量：279.13

无色油

熔点：120-125℃/0.3mbarRMN(CDCl₃)δ：1，65-1，85(m，2H)；1，89-2，07(m，2H)；3，38-3，58(m，4H)；4，44(s，2H)；6，95-7，25(m，3H).

11.2)N-甲基-N-[1-[4-(3，4-二氟苯基甲氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(11)。方法1.1应用于642mg(2.3mmol)上述溴衍生物11.1制备790mg(收率：60％)式11的衍生物：

经验式：C₂₉H₃₅F₂N₃O₅S

分子量：575.68

白色晶体

熔点：170℃RMN(DMSO d₆)δ：1，45-1，76(m，6H)；1，78-2，08(m，2H)；2，3(t，2H)；2，4-2，6(m，2H)；3，02(s，3H)；3-3，22(m，2H)；3，45(t，2H)；3，95(s，2H)；4，25-4，55(m，1H)；4，45(s，2H)；6，58(s，2H)；6，94(t，2H)；7，1-7，25(m，3H)；7，3-7，45(m，2H)；10，5-12，5(m，2H).

实施例12：

N-甲基-N-[1-[3-(3，4-二氟苯基甲氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(12)

12.1)1-(3-溴丙氧基甲基)-3，4-二氟苯(12.1)

本化合物根据程序1.1以21％的收率制备，它具有结构式12.1：

经验式：C₁₀H₁₁BrF₂O

分子量：265.10

无色油

沸点：92-94℃/0.18mbarRMN(CDCl₃)δ：2，13(q，2H)；3，45-3，65(m，4H)；4，46(s，2H)；6，95-7，23(m，3H).

12.2)N-甲基-N-[1-[3-(3，4-二氟苯基甲氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(12)。根据程序1.2，330mg(1.25mmol)上述化合物12.1经过缩合得到370mg(收率：52％)式12的粉末：

经验式：C₂₈H₃₃F₂N₃O₅S

分子量：561.65

粉状白色晶体

熔点：168℃RMN(DMSO d₆)δ：1，53-2，06(m，6H)；2，3(t，2H)；2，5-2，68(m，2H)；3，01(s，3H)；3-3，22(m，2H)；3，48(t，2H)；3，94(s，2H)；4，28-4，52(m，1H)； 4，44(s，2H)；6，58(s，2H)；6，93(t，2H)；7，1-7，27(m，3H)；7，3-7，45(m，2H)；10，5-12，5(m，2H).

实施例13：

N-甲基-N-[1-[4-[2-(3，4-二氟苯基)乙氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(13)

13.1)3，4-二氟苯乙醇(13.1)。5g(29mmol)3，4-二氟苯基乙酸甲酯(通过Fischer反应用相应的酸起始以92％的收率制备)在30ml无水HF中的溶液用29ml LiAlH₄在THF中的2M溶液在0℃进行处理。在搅拌另外1小时之后滴加30ml乙酸乙酯，随后添加10ml水，在25℃搅拌该混合物10分钟，用无水硫酸钠干燥，再去除不溶性无机物。滤液被蒸发到干燥，再用快速色谱法纯化，用97/03石油醚/乙酸乙酯混合物洗脱。如此获得3.6g(收率：77％)式13.1的醇：

经验式：C₈H₈F₂O

分子量：158.15

淡琥珀色油RMN(CDCl₃)δ：2，39(s，1H)； 2，77(t，2H)；3，77(t，2H)；6，82-7，15(m，3H).

13.2)1-[2-(4-溴丁氧基)乙基]-3，4-二氟苯13.2。用1.2g(7.6mmol)上述醇13.1开始，通过根据方法1.1的反应，以78％的收率制备式13.2的化合物：

经验式：C₁₂H₁₅BrF₂O

分子量：293.16

淡琥珀色油RMN(CDCl₃)δ：1，6-1，78(m，2H)；1，81-2，04(m，2H)；2，83(t，2H)；3，36-3，52(m，4H)；3，61(t，2H)；6，85-7，2(m，3H).

13.3)N-甲基-N-[1-[4-[2-(3，4-二氟苯基)乙氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(13)。600mg(2.3mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺用674mg上述溴化合物13.2进行N-烷基化得到795mg(收率：65％)式13的化合物：

经验式：C₃₀H₃₇F₂N₃O₅S

分子量：589.71

略带其它颜色的白色晶体

熔点：163℃RMN(DMSO d₆)δ：1，4-1，78(m，6H)；1，78-2，08(m，2H)；2，3(t，2H)；2，42-2，58(m，2H)；2，80(t，2H)；3，02(s，3H)；3-3，2(m，2H)；3，38(t，2H)；3，56(t，2H)；3，94(s，2H)；4，4(m，1H)；6，57(s，2H)；6，94(t，2H)；7，1-7，42(m，5H)；11-13(m，2H).

实施例14：

N-甲基-N-[1-[3-[2-(3，4-二氟苯基)乙氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(14)

14.1)1-[2-(3-溴丙氧基)乙基]-3，4-二氟苯(14.1)。使用实施例1.1的方法，类似地，以32％的收率制备式14.1的化合物：

经验式：C₁₁H₁₃BrF₂O

分子量：279.13

无色油

沸点：85-90℃/0.13mbarRMN(CDCl₃)δ：2，05(q，2H)；2，7-2，9(m，4H)；3，4-3，7(m，4H)；6，8-7，2(m，3H).

14.2)N-甲基-N-[1-[3-[2-(3，4-二氟苯基)乙氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(14)。430mg(1.53mmol)上述溴衍生物14.1根据操作模式1.2经过缩合产生512mg(收率：58％)式14的衍生物：

经验式：C₂₉H₃₅F₂N₃O₅S

分子量：575.68

粉状白色晶体

熔点：162℃RMN(DMSO d₆)δ：1，55-2，1(m，6H)；2，31(t，2H)；2，4-2，57(m，2H)；2，80(t，2H)；3，02(s，3H)；3-3，18(m，2H)；3，42(t，2H)；3，57(t，2H)；3，95(s，2N)；4，4(m，1H)；6，58(s，2H)；6，94(t，2H)；7，02-7，45(m，5H)；9-11(m，2H).

实施例15：

N-甲基-N-[1-[5-(4-甲氧基苯基甲氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(15)

15.1)1-(5-溴戊氧基甲基)-4-甲氧基苯(15.1)。它根据方法1.1由2g(15mmol)对甲氧基苄醇以90％的收率制备，具有结构式15.1：

经验式：C₁₃H₁₉BrO₂

分子量：287.20

淡琥珀色油

RMN(CDCl₃)δ：1，4-1，75(m，4H)；1，75-1，98(m，2H)；3，32-3，5(m，4H)；3，80(s，3H)；4，44(s，2H)；6，88(d，2H)；7，26(d，2H).

15.2)N-甲基-N-[1-[5-(4-甲氧基苯基甲氧基)戊基]哌啶-4-基]-H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(15)。该衍生物根据方法1.2用660mg(2.3mmol)前述溴衍生物起始来制备。获得718mg(收率：53％)式15的粉料：

经验式：C₃₁H₄₁N₃O₆S

分子量：583.75

白色晶体

熔点：163℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，22-1，82(m，8H)；1，84-2，1(m，2H)；

2，25-2，68(m，4H)；3(s，3H)；3，08-3，24(m，2H)；3，38

(t，2H)；3，74(s，3H)；3，94(s，2H)；4，3-4，55(m，1H)；

4，36(s，2H)；6，56(s，2H)；6，82-7，06(m，4H)；7，08-7，32

(m，4H)；12-14(m，2H).

实施例16：

N-甲基-N-[1-[4-(4-甲氧基苯基甲氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(16)

16.1)1-(4-溴丁氧基甲基)-4-甲氧基苯(16.1)。该化合物如在1.1中所述那样以70％的收率制备，具有结构式16.1：

经验式：C₁₂H₁₇BrO₂

分子量：273.18

无色油

RMN(CDCl₃)δ：1，64-1，8(m，2H)；1，83-2，08(m，2H)；

3，35-3，54(m，4H)；3，81(s，3H)；4，44(s，2H)；6，87(d，

2H)；7，26(d，2H).

16.2)N-甲基-N-[1-[4-(4-甲氧基苯基甲氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐。630mg(2.3mmol)上述溴衍生物16.1与600mg(2.3mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺反应，在成盐作用后得到849mg(收率：64％)式16的N-烷基化合物：

经验式：C₃₀H₃₉N₃O₆S

分子量：569.72

白色晶体

熔点：165℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，4-2，06(m，8H)；2，34(t，2H)；2，45-

2，62(m，2H)；2，99(s，3H)；3，04-3，2(m，2H)；3，38(t，

2H)；3，72(s，3H)；3，92(s，2H)；4，28-4，52(m，1H)；

4，35(s，2H)；6，55(s，2H)；6，8-7(m，4H)；7，05-7，28(m，

4H)； 9-11(m，2H).

实施例17：

N-甲基-N-[1-[3-(4-甲氧基苯基甲氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(17)

17.1)1-(3-溴丙氧基甲基)-4-甲氧基苯(17.1)。程序1.1应用于3g(22mmol)4-甲氧基苄醇，以33％的收率获得式17.1化合物：

经验式：C₁₁H₁₅BrO₂

分子量：259.51

淡琥珀色油RMN(CDCl₃)δ：2，11(q，2H)； 3，45-3，62(m，4H)；3，79(s，3H)；4，44(s，2H)；6，86(d，2H)；7，26(d，2H).

17.2)N-甲基-N-[1-[3-(4-甲氧基苯基甲氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(17)。再次根据实施例1.2的方法，用620mg相应溴衍生物17.1起始制备910mg(收率：71％)式17化合物：

经验式：C₂₉H₃₇N₃O₆S

分子量：555.70

白色晶体

熔点：166℃RMN(DMSO d₆)δ：1，58-2，08(m，6H)；2，34(t，2H)；2，6(t，2H)；3，03(s，3H)；3，04-3，23(m，2H)；3，44(t，2H)；3，76(s，3H)；3，96(s，2H)；4，39(s，2H)； 4，2-4，6(m，1H)； 6，59(s，2H)；6，84-7，03(m，4H)；7，1-7，32(m，4H)；8，5-11(m，2H).

实施例18：

N-甲基-N-[1-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(18)

18.1)1-[2-(4-溴丁氧基)乙基]-4-甲氧基苯(18.1)。如实施例1.1那样进行，用2g(13.1mmol)4-甲氧基苯乙醇起始，制备3.3g(收率：88％)式1 8.1的溴衍生物：

经验式：C₁₃H₁₉BrO₂

分子量：287.19

无色油

RMN(CDCl₃)δ：1，6-1，8(m，2H)；1，8-2(m，2H)；2，80(t，

2H)；3，32-3，5(m，4H)；3，57(t，2H)；3，77(s，3H)；6，81

(d，2H)；7，12(d，2H).

18.2)N-甲基-N-[1-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(18)。通过应用实施例1.1描述的方法，用846mg溴衍生物18.1起始以63％的收率同样制备式18化合物：

经验式：C₃₁H₄₁N₃O₆S

分子量：583.726

白色晶体

熔点：156℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，4-2，1(m，8H)；2，36(t，2H)；2，45-

2，63(m，2H)；2，74(t，2H)；3，03(s，3H)；3，04-3，22(m，

2H)；3，39(t，2H)；3，53(t，2H)；3，72(s，3H)；3，96(s，

2H)；4，43(m，1H)；6，58(s，2H)；6，8-7，03(m，4H)；7，1-

7，24(m，4H)；11-13(m，2H).

实施例19：

N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(19)

19.1)1-[2-(3-溴丙氧基)乙基-4-甲氧基苯(19.1)。将方法1.1应用于4-甲氧基苯乙醇以22％的收率制备了式19.1化合物：

经验式：C₁₂H₁₇BrO₂

分子量：273.17

无色油

沸点：103-105℃/0.08mbar

RMN(CDCl₃)δ：2，1(q，2H)；2，83(t，2H)；3，42-3，68(m，

6H)；3，8(s，3H)；6，85(d，2H)；7，15(d，2H).

19.2)N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(19)。通过根据程序1.2使660mg(2.4mmol)上述溴衍生物19.1反应，制备915mg(收率：69％)式19化合物：

经验式：C₃₀H₃₉N₃O₆S

分子量：569.70

白色晶体

熔点：155℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，52-2，03(m，6H)；2，28(t，2H)；2，4-

2，55(m，2H)；2，71(t，2H)；3(s，3H)；3-3，2(m，2H)；

3，39(t，2H)；3，5(t，2H)；3，69(s，3H)； 3，99(s，2H)；

3，37(m，1H)；6，56(s，2H)；6，73-6，98(m，4H)；7，02-7，22

(m，4H)；8，5-10，5(m，2H).

实施例20：

N-甲基-N-[1-[2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)乙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(20)

20.1)2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]乙醇(20.1)。如在实施例4.1中所述那样进行，但用5g(32.8mmol)2-(4-甲氧基苯基)乙醇起始，制备2.6g(收率：40％)式20.1化合物：

经验式：C₁₁H₁₆O₃

分子量：196.24

无色油

RMN(CDCl₃)δ：1，89(s，1H)；2，87(t，2H)；3，58(t，

2H)；3，63-3，75(m，4H)；3，81(s，3H)；6，86(d，2H)；

7，36(d，2H).

20.2)甲磺酸2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]乙酯(20.2)。0.52ml(6.7mmol)甲磺酰氯与1.2g上述醇20.1根据4.2反应，得到1.56g(收率：93％)式20.2化合物：

经验式：C₁₂H₁₈O₅S

分子量：274.32

浅黄色液体

RMN(CDCl₃)δ：2，86(t，2H)；2，96(s，3H)；3，65-3，75(m，

4H)；3，80(s，3H)；4，32-4，42(m，2H)；6，85(d，2H)；

7，15(d，2H).

20.3)N-甲基-N-[1-[2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-乙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(20)。方法1.2应用于800mg(2.90mmol)上述甲磺酸酯20.2，得到615mg(收率：41％)式20化合物：

经验式：C₂₉H₃₇N₃O₆S

分子量：555.67

白色晶体

熔点：152-3℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，5-1，63(m，2H)；1，75-1，92(m，2H)；

2，52(t，2H)；2，63(t，2H)；2，74(t，2H)；3，02(s，3H)；

3-31(m，2H)；3，5-3，6(m，4H)；3，70(s，3H)；3，94(s，

2H)；4，33(m，1H)；6，6(s，2H)；6，84(d，2H)；6，93(q，

2H)；7，1-7，2(m，4H)；10-12(m，2H).

实施例21：

N-甲基-N-[1-(2-苯基甲氧基乙基)哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(21)

21.1)甲磺酸2-苯基甲氧基乙酯(21.1)。用2g(13.1mmol)2-苄氧基乙醇起始和通过采用在实施例4.2中描述的方法，制备3.02g(收率：94％)式21.1的油：

经验式：C₁₀H₁₄O₄S

分子量：230.27

浅黄色油

RMN(CDCl₃)δ：3，02(s，3H)；3，65-3，77(m，2H)；4，34-

4，43(m，2H)；4，56(s，2H)；7，32(s，5H).

21.2)N-甲基-N-[1-(2-苯基甲氧基乙基)哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(21)。580mg(2.5mmol)上述甲磺酸酯21.1与600mg(2.3mmol)N-甲基-N-[4-哌啶基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺根据方法1.2反应，得到870mg(收率：74％)式21的粉料：

经验式：C₂₇H₃₃N₃O₅S

分子量：511.62

白色晶体

熔点：166-7℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，52-2，02(m，4H)；2，32(t，2H)；2，71

(t，2H)；3(s，3H)；3-3，17(m，2H)；3，59(t，2H)；3，93

(s，2H)；4，35(m，1H)；4，83(s，2H)；6，58(s，2H)；6，92

(t，2H)；7，09-7，2(m，2H)；7，2-7，4(m，5H)；11-13(m，

2H).

实施例22：

N-甲基-N-[3-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(22)

22.1)1-(2-苯基乙氧基)-3-氯丙烷(22.1)。通过根据在实施例6.1中描述的方法用20g(0.164mmol)苯乙醇起始来制备24.32g(收率：75％)式22.1的化合物：

经验式：C₁₁H₁₅ClO

分子量：198.68

无色油

沸点：85-90℃/0.15mbar

RMN(CDCl₃)δ：2，07(q，2H)；2，88(t，2H)；3，5-3，68(m，

4H)；7，17-7，3(m，5H).

22.2)N-甲基-N-[1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(22)。根据在实施例1. 2中描述的程序，通过缩合523mg(2.63mmol)上述氯衍生物(22.1)与665mg(2.51mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺，制备698mg(收率：51％)下式化合物：

分子量：539.67

粉状白色晶体

熔点：166℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，6-1，73(m，4H)；1，78-1，92(m，2H)；

2，17(t，2H)；2，45(t，2H)；2，8(t，2H)； 3，02(s，3H)；

3-3，1(m，2H)；3，42(t，2H)；3，57(t，2H)；3，94(s，

2H)；4，35(m，1H)； 6，59(s，2H)；6，88-6，97(m，2H)；

7，1-7，5(m，7H)；12-14(m，2H).

实施例23：

N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-(4-氟苯基甲氧基)丙基]哌啶-4-基-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺半富马酸盐(23)

23.1)1-(4-氟苯基甲氧基)-2，3-环氧丙烷(23.1)。在25℃下强烈搅拌55ml50％(重量)苛性钠液、1.38g(4mmol)四丁基硫酸氢铵和78ml表氯醇的混合物，然后在10-15分钟内用12.7g(0.1mol)4-氟苄醇(通过滴加)处理，同时保持温度低于28℃。继续搅拌3小时30分钟，该混合物再用醚萃取，分别用碳酸氢钠、水和盐水洗涤，以及用无水硫酸钠干燥。在去除无机盐后，蒸发滤液到干燥，得到具有结构式23.1(收率：75％)的苍白色油，再在真空下精馏：

经验式：C₁₀H₁₁FO₂

分子量：182.19

无色油

沸点：90-92℃/0.15mbar

RMN(CDCl₃)δ：2，62(q，1H)；2，81(t，1H)；3，15-3，25(m，

1H)；3，32-3，48(m，1H)；3，78(dd，1H)；4，55(q，2H)；

7，03(t，2H)；7，22-7，34(m，2H).

23.2)N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-(4-氟苯基甲氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺半富马酸盐(23)。580mg(3.2mmol)上述环氧化物23.1在8ml乙醇中的溶液用800mg(3.06mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺处理，并在25℃下搅拌一整夜。蒸发反应混合物到干燥，残余物然后通过快速色谱法纯化，用97.5/2.25/0.25CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH混合物洗脱，得到浅黄色油(m=1.20g；收率：85％)。

上述基料以通常方式成盐。沉淀式23的半富马酸盐(m＝1.05g；总收率：68％)。

经验式：C₂₆H₃₂N₃O₄S

分子量：501.60

粉状白色晶体

熔点：155-156℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，5-l，63(m，2H)；1，75-1，85(m，2H)；

2，17-2，3(m，2H)；2，3-2，52(m，2H)；3，02(s，3H)；3-3，09

(m，2H)；2，8-3，5(m，1H)；3，3-3，47(m，2H)；3，75-3，85

(m，1H)；3，94(s，2H)；4，32(m，1H)；4，48(s，2H)；6，58

(s，1H)；6，85-6，98(m，2H)；7，1-7，23(m，4H)；7，35-7，42

(m，2H)；11-13(m，1H).

实施例24：

N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(24)

24.1)1-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-2，3-环氧丙烷(24.1)。根据方法23.1，通过在25ml表氯醇和18ml 50％苛性钠液的混合物中的4.8g(31.5mmol)4-甲氧基苯乙醇和430mg Bu₄NHSO₄缩合，制备4.42g(收率：67％)式24.1的缩水甘油醚：

经验式：C₁₂H₁₆O₃

分子量：208.25

无色油

沸点：130-135℃/0.25mbar

RMN(CDCl₃)δ：2，6(s，1H)；2，78(s，1H)；2，79-2，91(m，

2H)；3(s，1H)；3，34-3，5(m，1H)；3，5-3，89(m，3H)；3，9

(s，3H)；6，83(d，2H)；7，14(d，2H).

24.2)N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(24)。使用实施例23.2的方法，但用620mg(2.9mmol)上述缩水甘油醚(24.1)起始，制备692mg(收率：41％)式24化合物：

经验式：C₃₀H₃₉N₃O₇S

分子量：585.70

略带其它颜色的白色晶体

熔点：132-3℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，5-1，67(m，2H)；1，8-1，98(m，2H)；

2，25-2，48(m，4H)；2，74(t，2H)；3，02(s，3H)；3，08(t，

2H)；2，9-3，2(m，1H)；3，3-3，39(m，2H)；3，57(t，2H)；

3，71(s，3H)；3，73-3，78(m，1H)；3，94(s，2H)；4，36(m，

1H)；6，59(s，2H)；6，84(d，2H)；6，88-6，97(m，2H)；

7，06-7，21(m，4H)；10-12(m，2H).

实施例25：

6，N-二甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(25)

25.1) 2-氨基-5-甲基苄醇(25.1)。在冰浴上冷却的3.80g(0.1mol)LiAlH₄在200ml无水THF中的悬浮液通过滴加17.95g(0.1mol)2-氨基-5-甲基苯甲酸乙酯溶解在150ml THF中的溶液来进行处理。在该温度下搅拌该混合物另外1小时，然后升温到25℃，在25℃继续搅拌另外4小时。冷却混合物到0℃，滴加30ml乙酸乙酯来处理，然后滴加10ml水，该混合物用无水硫酸钠干燥，过滤出不溶性物质。蒸发混合物到干燥，得到琥珀色油，再在异丙基醚中匀浆，得到9.42g(收率：68％)式25.1的粉料：

经验式：C₈H₁₁NO

分子量：137.18

淡棕色粉料

熔点：124℃

RMN(DMSO d₆)δ：2，13(s，3H)；4，33(d，2H)；4，68(s，

2H)；4，95(t，1H)；6，51(d，1H)；6，7-6，8(m，1H)；6，86

(s，1H).

25.2)1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]-4-哌啶酮(25.2)。17.5g(81mmol)1-氟-4-[2-(3-氯丙氧基)乙基]苯(根据实施例22.1制备)在175ml DMF中的溶液在搅拌下在25℃用10.4ml 1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(11.6g或81mmol)和12.4g(85mmol)的98/02 K₂CO₃/KI的精细研磨混合物进行处理，然后在80℃加热该混合物5小时。不溶性物质通过过滤去除，在真空下蒸发所获得的溶液到干燥。残余物由式25-2-1的受保护的氨基酮组成，不必进行分离。

该化合物用160ml 6N盐酸处理，在搅拌下在100℃加热2小时。在冷却到25℃之后，不可成盐的物质用CH₂Cl₂萃取，分离出水相，冷却到0℃，用10N氢氧化钠碱化到pH12-13。氨基酮用CH₂Cl₂萃取，然后分别用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发到干燥：获得17.3g式25.2的粗残余物：

经验式：C₁₆H₂₂FNO₂

分子量：279.35

浅橙色粘性油

RMN(CDCl₃)δ：1，5-1，85(m，2H)；2，36-2，58(m，6H)；2，72

(t，4H)；2，85(t，2H)；3，5(t，2H)；3，61(t，2H)；6，91-

7(m，2H)；7，1-7，2(m，2H).

25.3)4-甲氨基-1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-丙基]哌啶二盐酸盐(25.3)。14.7g(52.6mol)上述酮胺(25.2)在150ml CH₂Cl₂中的溶液用3.5g(52.6mmol)甲胺盐酸盐处理，然后加入甲醇，直到完全溶解为止。在25℃搅拌3小时之后，混合物在冰浴上冷却，分批添加14.5g(68.5mmol)三乙酸硼氢化钠，最后滴加3ml乙酸。在25℃继续搅拌一整夜。将反应混合物倒入冰中，再碱化到pH12-13为止。释放出的碱以通常方式萃取，得到绿色的油。

在溶解在70ml无水乙醇中之后，通过添加2.5N盐酸乙醇溶液在0℃制备盐酸盐。在搅动后盐结晶出来，再通过过滤回收13.6g(收率：70％)式25.3的晶体：

经验式：C₁₇H₂₉C₁₂FN₂O

分子量：367.34

略带其它颜色的白色晶体

RMN(DMSO d₆)δ：1，9-2，05(m，4H)；2，12-2，3(m，2H)；

2，50(s，3H)；2，8(t，2H)；2，84-3(m，4H)；3，17(m，

1H)；3，45(t，2H)；3，5-3，6(m，4H)；7，11(t，2H)；7，28

(dd，2H)；9，42(m，2H)；10，7(m，1H).

25.4)1-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-1-甲基-3-(2-羟甲基-4-甲基苯基)硫脲盐酸盐(25.4)。将0.39ml(580mg，5mmol)硫光气加到在冰浴上冷却的700mg(5mmol)K₂CO₃在10ml CH₂Cl₂中的悬浮液中，再放置在氮气流下，随后在20分钟内滴加1.47g(5mmol)上述二胺(游离碱形式的25.3)的溶液。在搅拌另外1小时后，不溶性物质通过过滤去除，将含有中间化合物(25.4.1)的滤液：滴加到690mg(5mmol)2-氨基-5-甲基苄醇在30ml CH₂Cl₂中的溶液中，继续搅拌1小时。蒸发反应混合物到干燥，形成的残余物在醚中匀浆，得到1.86g(收率：73％)式25.4化合物：

经验式：C₂₆H₃₇ClFN₃O₂S

分子量：510.09

乳白色晶体

熔点：112-115℃

RMN(CDCl₃)δ：1，9-2，13(m，4H)；2，33(s，3H)；2，5-2，68

(m，2H)；2，72-2，85(m，4H)；2，89-2，98(m，2H)；3，2(s，

3H)；3，40-3，63(m，5H)；3，88(t，2H)；4，58(s，2H)；

5，73(m，1H)；6，9-7，03(m，3H)；7，08-7，24(m，4H)；7，53

(d，1H)； 8，31(s，1H)；12(m，1H).

25.5)6，N-二甲基N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(25)。1.75g(3.43mmol)上述羟基硫脲(25.4)在4ml浓盐酸中的混合物在50℃下加热20分钟。然后将反应混合物倒入到碎冰中，用氢氧化钠碱化到pH10-12为止，然后用乙酸乙酯萃取，分别用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤以及蒸发到干燥，得到结晶的1.39g(收率：82％)式25.5的油：

经验式：C₂₆H₃₄FN₃OS

分子量：455.62

米色晶体

熔点：70℃

RMN(CDCl₃)δ：1，65-1，93(m，6H)；2-2，1(m，2H)；2，3

(s，3H)；2，39(t，2H)；2，84(t，2H)；2，92-2，98(m，2H)；

3，01(s，3H)； 3，47(t，2H)； 3，6(t，2H)； 3，81(s，2H)；

4，37(m，1H)；6，87(s，1H)； 6，92-7，05(m，4H)；7，12-7，2

(m，2H).

以通常方式用1.16g在乙醇中的上述基料起始制备富马酸盐，得到1.21g式25的化合物：

经验式：C₃₀H₃₈FN₃O₅S

分子量：571.69

白色晶体

熔点：169-172℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，58-1，75(m，4H)；1，8-1，93.(m，2H)；

2，18-2，29(m，5H)；2，43-2，51(m，2H)；2，79(t，2H)；2，99

.(s，3H)；3-3，09(m，2H)；3，41(t，2H)；3，55(t，2H)；

3，9(s，2H)；4，34(m，1H)；6，58(s，2H)；6，8(d，

1H)；6，93-7(m，2H)；7，1(t，2H)；7，25-7，3(m，2H)；12-

14(m，2H).

实施例26：

6-氯-N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(26)

26.1)1-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-1-甲基-3-[4-氯-2-羟甲基]-苯基]硫脲(26.1)。如在实施例25.4中所述那样，但用880mg(3mmol)二胺25.3起始，制备硫代氨基甲酰氯25.4.1的溶液，再将它加到470mg(3.7mmol)2-氨基-5-氯苄醇的溶液中。在这种情况下，羟基硫脲通过快速色谱法纯化，得到式26.1的浅色油(m=1.1g；收率：74％)：

经验式：C₂₅H₃₃ClFN₃O₂S

分子量：494.05

琥珀色油

RMN(CDCl₃)δ：1，5-1，9(m，6H)；2，02-2，15(m，2H)；

2，39(t，2H)；2，84(t，2H)；2，92-3(m，2H)；3，11(s，

3H)；3，44(t，2H)；3，6(t，2H)；4，59(s，2H)；5，18(m，

1H)；6，95-7(m，2H)；7，13-7，22(m，2H)；7，23-7，33

(m，2H)；7，72(d，1H)；7，98(s，1H).

26.2)6-氯N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]丙基]哌啶-4-基]4-H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(26)。750mg(1.52mmol)上述基料26.1在4ml浓盐酸中根据实施例25.5的程序环化，得到690mg(收率：96％)式26.2的粉料：

经验式：C₂₅H₃₁ClFN₃OS

分子量：476.04

白色晶体

熔点：72℃

RMN(CDCl₃)δ：1，63-1，92(m，6H)；2-2，09(m，2H)；2，32-

2，44(m，2H)；2，8-2，87(m，2H)；2，93-3，02(m，2H)；3，09

(s，3H)；3，47(t，2H)；3，55-3，63(m，2H)；3，81(s，2H)；

4，38(m，1H)；6，92-7(m，3H)；7，05(d，1H)；7，12-7，2(m，

3H).以通常方式成盐的上述基料得到695mg式26的晶体(总收率：78％)：

经验式：C₂₉H₃₅ClFN₃O₅S

分子量：592.11

白色晶体

熔点：167-170℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，6-1，72(m，4H)；1，6-1，72(m，2H)；

2，15(t，2H)；2，42(t，2H)；2，79(t，2H)；2，95-3，05(m，

5H)；3，41(t，2H)；3，55(t，2H)；3，96(s，2H)；4，33(m，

1H)；6，58(s，2H)； 6，90(d，1H)；7，1O(t，2H)；7，15-

7，31(m，4H)； 13(m，2H).

实施例27：

N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-6，7，8-三甲氧基-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(27)

27.1)2-氨基-3，4，5-三甲氧基苄醇(27.1)。根据实施例25.1的程序，通过还原12.06g(50mmol)3，4，5-三甲氧基-邻氨基苯甲酸甲酯，以82％的收率制备式27.1的化合物：

经验式：C₁₀H₁₅NO₄

分子量：213.23

淡棕色晶体

熔点：56-58℃

27.2)1-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-1-甲基-3-(6-羟甲基-2，3，4-三甲氧基苯基)硫脲(27.2)。用880mg(3mmol)二胺25.3起始，如在实施例25.4中所述那样制备中间体硫代氨基甲酰氯，再与640mg(3mmol)2-氨基-3，4，5-三甲氧基苄醇27.1缩合，在通过快速色谱法纯化后，得到1.22g(收率：73％)式27.2的油：

经验式：C₂₈H₄₀FN₃O₅S

分子量：549.69

琥珀色粘性油

RMN(CDCl₃)δ：1，65-1，85(m，6H)； 2，06-2，16(m，2H)；

2，35-2，45(m，2H)；2，84(t，2H)； 2，95-3，03(m，2H)；3，19

(s，3H)；3，46(t，2H)；3，6(t，2H)；3，84-3，92(m，11H)；

4，51(m，1H)；5，19(m，1H)；6，63(s，1H)；6，84(s，1H)；

6，92-7(m，2H)；7，14-7，21(m，2H).

27.3)N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-丙基]哌啶-4-基]-6，7，8-三甲氧基-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(27)。通过进行950mg(2.73mmol)上述羟基硫脲27.2的环化，根据实施例25.5描述的方法，制备698mg(收率：62％)式27的白色粉料：

经验式：C₃₂H₄₂FN₃O₈S

分子量：677.74

粉状淡棕色晶体

熔点：68℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，62-1，73(m，4H)；1，8-1，92(m，2H)；

2，19(t，2H)；2，46(t，2H)；2，79(t，2H)；3，01(s，3H)；

3-3，08(m，2H)；3，41(t，2H)；3，55(t，2H)；3，69(s，

3H)；3，74(s，3H)；3，83(s，3H)；3，87(s，2H)；4，39(m，

1H)；6，58(s，2H)；6，62(s，1H)；7，1(t，2H)；7，27(t，

2H)；12-14(m，2H).

实施例28：

N-[1-[3-[2-(3，4-二氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二富马酸氢盐(28)

通过根据实施例1.2的程序在385mg(3.56mmol)98/02 K₂CO₃/KI在8mlDMF中的溶液存在下缩合910mg(3.23mmol)1-[2-(3-溴-丙氧基)乙基]-3，4-二氟苯(在实施例14.1中制备)与800mg(3.23mmol)N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺(如在专利申请WO 97-05134中所述制备)，在添加2当量马来酸后，制备985mg(收率：45％)式28的粉料：

经验式：C₃₂H₃₇F₂N₃O₉S

分子量：677.70

粉状淡棕色晶体

熔点：166-168℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，52-1，67(m，2H)；1，69-1，80(m，2H)；

1，91-2，01(m，2H)；2，42-2，53(m，2H)；2，62 (t，2H)；2，8

(t，2H)；3，02-3，13(m，2H)；3，42(t，2H)；3，55(t，2H)；

3，91(s，2H)；4，03(m，1H)；6，58(m，4H)；6，85-6，97(m，

2H)；7，03-7，2(m，2H)；7，27-7，38(m，2H)；7，1-7，8(m，

1H)；11，5-13，5(m，4H).

实施例29：

N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二富马酸氢盐(29)

按照上述实施例进行操作，以42％的收率制得式29化合物：

经验式：C₃₂H₃₈F₂N₃O₉S

分子量：678.70

浅乳白色晶体

熔点：162-163℃

RMN(DMSO d₆)δ：1，52-1，66(m，2H)；1，68-1，83(m，2H)；

1，94-2，01(m，2H)；2，4-2，52(m，2H)；2，61(t，2H)；2，79

(t，2H)；3，03-3，1(m，2H)；3，41(t，2H)；3，55(t，2H)；

3，9(s，2H)；4，03(m，1H)；6，58(s，4H)；6，87-6，97(m，

2H)；7，05-7，19(m，4H)；7，24-7，3(m，2H)；7-7，6(m，

1H)；11，8-13(m，4H).

实施例30：

N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-胺二盐酸盐水合物(30)

30.1)1-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-3-(2-羟甲基苯基)脲(30.1)。将0.77g(2.58mmol)的三光气在50ml的干燥CH₂Cl₂中的溶液冷却到0℃，然后滴加2.01g(7.17mmol)的4-氨基-1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基哌啶(以52％的收率如在实施例25.3中所述那样制备，但使用乙酸铵作为胺化剂)和1.1ml(7.88ml)的三乙胺在20ml的干燥CH₂Cl₂中的溶液。该反应混合物在25℃搅拌一整夜，然后滴加885mg(7.17mmol)的邻氨基苄醇和1ml的三乙胺在25ml的干燥CH₂Cl₂中的溶液。继续在25℃下搅拌7小时，反应混合物然后分别用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥和蒸发到干燥。残留褐色油在异丙基醚中匀浆，获得了2.16g(收率：70％)的式30.1的化合物：

经验式：C₂₄H₃₂FN₃O₃

分子量：429.52

黑棕色粉料

RMN(CDCl₃)δ：1，35-1，47(m，2H)；1，65-1，78(m，2H)；

1，86-1，99(m，2H)；2，05(t，2H)；2，34(t，2H)；2，72-2，88

(m，4H)；3，44(t，2H)；3，55-3，74(m，3H)；4，66(s，2H)；

5，08(m，1H)；6，96(t，2H)；7，02(t，1H)；7，11-7，21(m，

3H)；7，23-7，3(m，2H)；7，57(s，1H)；7，79(d，1H).

30.2)N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-胺二盐酸盐水合物(30)。如在实施例25.5中所述那样进行，但用1.75g(4.07mmol)的上述羟基脲(30.1)起始，以61％的收率制备了式30的化合物：

经验式：C₂₄H₃₄Cl₂FN₃O₃

分子量：502.49

粉状白色晶体

熔点：158-159℃

RMN(CD₃OD)δ：1，87-2，4(m，6H)；2，86(t，2H)；2，95-3，4

(m，4H)；3，57(t，2H)；3，67(t，4H)；4，14(m，1H)；7，01

(t，2H)；7，12-7，35(m，5H)；7，39-7，45(m，1H).

生物学实验：

本发明的式I化合物和它们的治疗学上可接受的盐具有理想的药理学性能。

这些衍生物通过抑制由藜芦碱诱发的大鼠离体左心房的舒张收缩，从而对体外心肌细胞是有活性的。

它们还能够消除由根据Langendorff技术灌注的离体豚鼠心的普遍性缺血诱发的舒张收缩。

这些化合物还对麻醉兔子的缺血-再灌注具有体内活性：它们抑制由缺血-再灌注引起的在心电图中的电微扰，未产生任何显著的血液动力学影响，并且不是心抑制药。

这种化合物可用于预防或治疗所有类型的冠状动脉疾病、心脏和大脑缺血以及动脉粥样硬化、心功能不全、疼痛、偏头痛和癫痫症。

1)药理学研究：

用属于本发明主题的化学分子进行的实验同时在“活体内”和“活体外”试验中证实了对心血管系统具有理想的活性。

a)“活体外”作用

1)对由藜芦碱诱发的大鼠离体左心房收缩的抑制过程根据Le Grand等(Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol(1993)348p 184-190)的技术来进行。结果在表I中给出。抑制的百分数以测试化合物的10^-7M的浓度为基准。

化合物编号	实施例5	实施6	实施例14	实施例23	R56865*	Sabeluzole**	对照***
化合物编号	实施例5	实施6	实施例14	实施例23	R56865*	Sabeluzole**	对照***	10^-7M的抑制％	63％	41％	32％	35％	32％	5％	26％

*N-(1-(4-(4-氟苯氧基)丁基)-4-哌啶基)-N-甲基-2-苯并噻唑胺。

**在专利EPO 184 257中提及和正在开发的N-(1-(2-羟基-3-(4-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-N-甲基-2-苯并噻唑胺。

***N-甲基-N-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺(申请人的WO97/05134)。

本发明的化合物在10μM的浓度下不会减弱收缩力。

2)对由灌注离体豚鼠心的普遍性缺血诱发的舒张收缩的抑制过程根据由Le Grand B.等(Am.J.Physiol.269，H533-H540(1995)描述的技术来进行。收集的豚鼠心用改良Krebs溶液灌注，在稳定20分钟之后，加入溶解在水中或在1％DMSO水溶液中的测试化合物。在15分钟之后，普遍性缺血由停止冠状动脉灌注50分钟诱发，随后再灌注1小时。测量在本发明化合物存在下缺血性肌收缩的抑制，以赋形剂组中获得的抑制为基准。结果作为在1μM浓度下的非限制性实例在表II中给出。

表II

化合物	实施例6	实施例14	对照^***F	HOE 694^****
化合物	实施例6	实施例14	对照^***F	HOE 694^****	1μM的舒张挛缩抑制％	79％	77％	48％	17％

***参见表I

****3-(甲基磺酰基-4-哌啶子基苯甲酰基)胍盐酸盐(EP 418 499)

b)“活体内”作用

根据Verscheure等(J.Cardiovasc Pharmacol(1995)25 p126-133)的方法，本发明的化合物在麻醉兔子的缺血-再灌注试验中经口服给药也是有活性的。实施例6和14的化合物的结果作为非限制性实施例在下表III中给出：

表III

化合物编号	剂量mg/kg口服	对ST段过高的抑制％	呈现有再灌注心律不齐的动物数	心率改变％	动脉压力改变％
化合物编号	剂量mg/kg口服	对ST段过高的抑制％	呈现有再灌注心律不齐的动物数	心率改变％	动脉压力改变％	614	0.630.63	42％83％	3/50/5	-7-5	03
R 56865Sabeluzole*	102.510	100％0％34％	0/52/53/4	500	152712	614	0.630.63	42％83％	3/50/5	-7-5	03
R 56865Sabeluzole*	102.510	100％0％34％	0/52/53/4	500	152712	对照***F	0.63	31％	1/5	0	5

*，**，***：参见表I

2)治疗应用：

本发明的化合物和它们的治疗学上可接受的盐可用作医药产品。

这些化合物更具体地适合用于预防性治疗下述心血管疾病的心脏病学中：

*心肌缺血和冠状动脉疾病，更具体地在下列疾病发作过程中：

-慢性稳定型心绞痛，

-不稳定型心绞痛和变异型心绞痛(Prinzmetal’s angina)，

*无症状局部缺血，以及再堵塞、再狭窄和梗塞再形成的预防，

*脑缺血和更特别地在：

-脑血管意外，

-短暂性缺血发作，

-神经变性疾病，

*动脉粥样硬化，

*心肌功能不全，

*高血压。

这些化合物还可用于治疗癫痫、偏头痛和疼痛。这些化合物可以经口、非肠道或直肠给药。各种剂型包括促进药品制备和吸收的无活性助剂；有效组分还可以与其它物质结合。

这些药品可以是固体形式(片剂或凝胶胶囊)或在使用时配制的液体形式(悬浮液、乳液、糖浆、溶液或类似物)或栓剂。活性成分以0.1-10mg/kg体重的平均剂量给药。

两种制剂作为非限制性实例给出。各成分和其它治疗学上可接受的成分可以其它比例引入，不会变更本发明的范围。

实施例31：

在使用时配制的可注射溶液。

1)可注射制剂用的无菌非光化性玻璃烧瓶，制剂含有：

N-甲基-N-[1-[3-[2-(3，4-二氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐------------------------------------ 5 mg

2)含有以下成分的溶剂的无菌玻璃安瓿

丙二醇------------------------------------------------- 100 mg

无水葡萄糖--------------------------------------------- 50 mg

无菌蒸馏水适量至---------------------------------------- 2 ml

实施例32：

可崩解片剂

N-甲基-N-[1-[3-[2-(3，4-二氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐-------------------------------------- 30 mg

乳糖水合物----------------------------------------------- 80 mg

微晶纤维素----------------------------------------------- 20 mg

硬脂酸镁-------------------------------------------------- 4 mg

玉米淀粉------------------------------------------------- 16 mg

滑石------------------------------------------------------ 4 mg

聚乙烯基吡咯烷酮------------------------------------------ 6 mg

总重量-------------------------------------------------- 160 mg

避热和避湿贮存的可崩解片剂。

Claims

1、式I的新型取代的N-烷基-N-[1-[ω-(芳基烷氧基)烷基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪/噁嗪-2-胺：

其中

-X表示氧或硫原子

-Y表示

*含有2-6个碳原子的支化或非支化亚烷基或者

*-CH₂-CH(OH)-CH₂-基

-R₁到R₆可以相同或不同，表示

*氢，

*含有1-5个碳原子的支化或非支化、饱和或不饱和烷基，

*含有1-5个碳原子的支化或非支化、饱和或不饱和烷氧基，

*卤基，

*硝基，

*羟基，

*含有2-3个碳原子的酰基或酰氧基，

*含有1-5个碳原子的烷基氨基，

*三氟甲基或三氟甲氧基，

n是1-6的整数。

以及它们的纯对映异构体或它们的混合物，和式I化合物的治疗学上可接受的无机或有机盐和它们的可能的水合物。

2、权利要求1的化合物，其特征在于它选自下列化合物：

N-甲基-N-[1-[5-(4-氟苄氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[-4-[4-(4-氟苄氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[3-(4-氟苄氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[2-(4-氟苄氧基)乙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二盐酸盐

N-甲基-N-[1-[3-[3-(4-氟苯基)丙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[5-(3，4-二氟苯基甲氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[4-(3，4-二氟苯基甲氧基)丁基]哌啶-4-基]4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[3-(3，4-二氟苯基甲氧基)丙基]哌啶-4-基]4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[4-[2-(3，4-二氟苯基)乙氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[3-[2-(3，4-二氟苯基)乙氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[5-(4-甲氧基苯基甲氧基)戊基]哌啶-4-基-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[4-(4-甲氧基苯基甲氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[3-(4-甲氧基苯基甲氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[4-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)丁基]哌啶-4-基]4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)乙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-(2-苯基甲氧基乙基)哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-(4-氟苯基甲氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺半富马酸盐

N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

6，N-二甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

6-氯-N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]6，7，8-三甲氧基-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐

N-[1-[3-[2-(3，4-二氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二富马酸氢盐

N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二富马酸氢盐

N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-胺二盐酸盐水合物

N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺

N-甲基-N-[1-[3-[3-(4-氟苯基)丙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺

N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺

N-甲基-N-[1-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺

6，N-二甲基-N-[3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺

6-氯-N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺

N-甲基-N-[1-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]丙基]哌啶-4-基]-6，7，8-三甲氧基-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺

3、权利要求1或2的式I的化合物的制备方法，其特征在于中间体胺(X)：

以式XIV的氨基甲酰氯或硫代氨基甲酰氯的形式活化：

没有进行分离的该中间产物可以通过使(硫)光气与胺X在碱存在下在质子惰性卤化溶剂(CH₂C1₂或C₂H₄Cl₂)或醚中反应来制备；然后它与式XII的邻氨基苄醇在以上溶剂中在10℃～40℃的温度下缩合：得到中间体羟甲基(硫)脲XV，它一般通过结晶来回收：

该产物很容易在浓氢酸水溶液中在20℃～80℃的温度下被环化，得到通式(I)的化合物，

在式X、XII、XIV和XV中，基团R、R₁-R₆、n、X和Y具有与在I中相同的含义。

4、权利要求1或2的化合物作为新型药品的用途。

5、药物组合物，其特征在于它含有作为活性成分的至少一种权利要求1、2和4中任一项的与惰性药物载体或其它药学可接受的赋形剂结合的可以与或不与其它药物结合的化合物。

6、权利要求5的药物组合物，它可以用于心肌缺血，例如慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和变异型心绞痛、无症状性心肌缺血，再梗塞形成，再闭塞和再狭窄的症状性和预防性治疗。

7、权利要求5的药物组合物，其它用于脑缺血、脑血管意外、暂时性缺血发作和神经变性疾病。

8、权利要求5的药物组合物，其特征在于它可以预防和治疗动脉粥样硬化。

9、权利要求5的药物组合物，其特征在于它可以治疗心肌功能不全和高血压。

10、权利要求5的药物组合物，其特征在于它可以治疗疼痛、偏头痛和癫痫症。