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CN1342162A - 取代的2－芳基－3－(杂芳基)－咪唑并[1,2－a]嘧啶类化合物以及相关的药物组合物和方法 - Google Patents

取代的2－芳基－3－(杂芳基)－咪唑并[1,2－a]嘧啶类化合物以及相关的药物组合物和方法 Download PDF

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CN1342162A CN00804568A CN00804568A CN1342162A CN 1342162 A CN1342162 A CN 1342162A CN 00804568 A CN00804568 A CN 00804568A CN 00804568 A CN00804568 A CN 00804568A CN 1342162 A CN1342162 A CN 1342162A
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Abstract

本发明涉及一系列式(I)的咪唑并嘧啶类化合物以及含有该化合物的药物组合物。本发明的化合物可以抑制多种炎性细胞因子的生产,并可用于治疗和预防与这些细胞因子过度生产有关的疾病。

Description

取代的2-芳基-3-(杂芳基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶类化合物 以及相关的药物组合物和方法
发明领域
本发明涉及一系列取代的咪唑并嘧啶类化合物以及含有该化合物的药物组合物。本发明的化合物可以抑制多种炎性细胞因子、特别是TNF-α和IL-1β的生产。本发明的化合物可用于治疗由p38介导的疾病，例如类风湿性关节炎、炎性肠疾病、脓毒性休克、骨质疏松症、骨关节炎、神经变性疾病以及与AIDS有关的疾病。
发明背景
炎性细胞因子TNF-α和IL-1β在许多炎性疾病例如类风湿性关节炎中起重要作用(Dinarello等，Curr.Opin.Immunol.，1991，3：941-8)。关节炎是一种炎性疾病，它影响成千上万的人并且可以发生在人体的任何关节。它的症状可以从受影响关节的中度疼痛和炎症到严重的、使人衰弱的疼痛和炎症。虽然该疾病主要与成年人有关，但并不仅限于成年人。
最常见的关节炎疗法涉及使用非甾体抗炎药(“NSAID’S”)来缓解症状。但是，虽然NSAID’s被广泛使用，但许多个体却无法忍受长期治疗疾病时所需的剂量。此外，NSAID’s只能治疗疾病的症状而不能对病因产生影响。当患者对NSAID’s没有反应时，通常使用其它药物例如甲氨蝶呤、D-青霉胺、金盐和Frednione。这些药物还具有明显的毒性，并且它们的作用机制还不清楚。
已在小规模的人类临床试验中证实了IL-1β的受体拮抗剂和TNF-α的单克隆抗体可以减轻类风湿性关节炎的症状。除了基于蛋白的疗法外，还有一些小分子物质可以抑制这些细胞因子的生产并且已经证实在动物的关节炎模型中具有活性(Boehm等，J.Med.Chem.，1996，39：3929-37)。在这些小分子物质中，已证实SB 203580可以在LPS刺激的人单核细胞系中有效地减少TNF-α和IL-1的生产，其IC50值为50至100nM(Adams等，WO 93/14081，1993年7月23日)。除了该体外试验外，SB 203580还可以在大鼠和小鼠中抑制炎症细胞因子的生产，IC50值为15至25mg/kg(Badger等，J.Pharm.Exp.Therap.，1996，279：1453-61)。虽然目前还没有来自于人的关于SB203580的数据，但已证实TNF-α的单克隆抗体可以有效地治疗类风湿性关节炎(Elliot等，Arthritis Rheum.1993，36：1681-90)。鉴于SB 203580在动物模型中的口服活性和效力，研究人员认为具有该特性的化合物将有可能成为有效的类风湿性关节炎的治疗剂(Badger等，J.Pharm.Exp.Therap.，1996，279：1453-61)。
SB 203580和其它小分子物质可以通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶p38(有时也称为CSBP)的活性来减少炎性细胞因子的生产，其IC50值为200nM(Griswold等，Pharm.Commun.，1996，7：323-9)。虽然该激酶的确切作用还不清楚，但推断它与TNF-α的生产以及与TNF-α受体有关的信号响应有关。
WO 91/00092公开了通过施用一种与第二个含有桥头氮原子的杂环稠合的二芳基取代的咪唑来抑制人单核细胞和/或巨噬细胞生产白介素-1的方法，其中的第二个环还可以含有硫、氧或另外的氮原子，并且可以含有另外的不饱和键。
WO 90/15534和EP 0403251公开了对患有T细胞病毒(TIV)感染的人进行治疗的方法，该方法包括施用有效量的降低单核因子活性的物质。
WO 91/19497公开了用于双重抑制由5-脂氧合酶途径介导的疾病和环加氧酶途径介导的疾病的二芳基取代的咪唑化合物。该化合物与第二个含有桥头氮原子的不饱和5或6元杂环稠合，其中第二个5元环还含有硫或氧原子，而6元环还可以含有另外的氮原子。
虽然有了这些已知的化合物和方法，但在本领域中仍需要改进的通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶p38活性来减少炎性细胞因子生产的方法，以及相关的治疗和预防关节炎和其它炎性疾病的方法。
发明概述
本发明提供了可以在纳摩尔的范围内抑制p38的体外活性的新化合物以及该化合物的制备方法。此外，本发明的化合物还可以在纳摩尔的范围内抑制TNF-α和IL-1β的体外分泌。动物模型证实了对LPS诱导的TNF-α生产的抑制作用。通过下述体外和体内试验证实具有这些生物学活性的是式I所示的本发明化合物：
本发明还提供了含有本发明化合物和可药用载体的药物组合物以及相关的合成方法。
本发明还提供了对患有疾病的个体进行治疗的方法，其中所述疾病可以通过减少其作用与该疾病有关的炎性因子得到缓解，所述方法包含，向该个体施用治疗有效剂量的本发明药物组合物。
本发明还提供了在个体中抑制疾病发作的方法，其中所述疾病可以通过减少其作用与该疾病有关的炎性因子得到缓解，所述方法包含，向该个体施用预防有效剂量的本发明药物组合物。发明详述
本发明提供了式I化合物或其可药用盐，
Figure A0080456800132
其中
(a)R1选自NH2、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、羟基、C1-5烷氧基、苯基甲基氨基、杂环基甲基、C1-5烷基羰基氨基和取代的苯基羰基氨基，其中
所述的苯基甲基氨基和杂环基甲基可以在其苯基部分被一个或多个基团所取代，所述基团选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、芳基C1-3烷基氨基、R′R″NCH＝N-和OR，R′、R″和R彼此独立地选自H、C1-5烷基、苯基甲基、取代的苯基甲基、α-烷基-苯基甲基、取代的α-烷基-苯基甲基、杂环基甲基和取代的杂环基甲基；
(b)Y选自H、卤素、杂环、OR4、SR4、NR4和NR4R5，其中
R4和R5彼此独立地选自H、杂环基、C3-5碳环、苯基、α-烷基-苯基C1-5烷基、选择性地被R、NR、N(R)2、C3-5碳环、苯基或取代的苯基取代的直链或支链烷基，其中(i)R是H、卤素、C1-5烷基、苯基甲基、取代的苯基甲基、SO2Ph、吡啶基或吡啶基甲基，并且(ii)所述的苯基、杂环基和α-烷基-苯基C1-5烷基可以被一个或多个选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、芳基C1-3烷基氨基、苯基甲基、取代的苯基甲基、如(a)中所定义的R′R″NCH＝N-和OR的基团所取代；
(c)R2是1至5个彼此独立地选自卤素、三氟甲基、-NCH2PH、C1-5烷基和C1-5烷氧基的基团；
(d)R3是H，或者合在一起是芳香族环；和
(e)X是N或CH。
在本发明化合物的一个实施方案中，R1是NH2。在另一个实施方案中，R2是一个选自卤素、三氟甲基、-NCH2PH和C1-5烷氧基的基团。在另一个实施方案中，Y是NR4并且R4是苯基甲基。在又一个实施方案中，X是CH。
若无另外说明，术语“烷基”是指仅由碳和氢组成的没有不饱和键的直链、支链或环状的取代基。术语“烷氧基”是指O-烷基，其中的烷基如上所定义。术语“芳香族环”是指含有6电子离域共轭π键系统的5至6元环，例如苯基、呋喃基和吡咯基。术语“芳基”包括单环和稠合的芳香族环，例如苯基、萘基、联苯基、氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、乙氧羰基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰基苯基等。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。符号“Ph”是指苯基。术语“杂环基”、“杂环”或“杂环残基”表示含有至少一个除碳之外的原子作为环原子的单环或稠合的环，例如吡啶、嘧啶、噁唑啉、吡咯、咪唑、吗啉、呋喃、吲哚、苯并呋喃、吡唑、吡咯烷、哌啶和苯并咪唑。
取代的杂环基甲基和取代的苯基甲基带有取代基例如卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、芳基C1-3烷基氨基、R′R″NCH＝N-和OR，其中R′、R″和R彼此独立地选自H、C1-5烷基、苯基甲基、取代的苯基甲基、α-烷基-苯基甲基和取代的α-烷基-苯基甲基、杂环基甲基和取代的杂环基甲基。
术语“FCS”表示胎牛血清，“TCA”表示三氯乙酸，“RPMI”表示来自Roswell Park Memorial Inst.的培养基(Sigma目录号R0833)。彼此独立地”是指当有一个以上的取代基时，这些取代基可以不同。“DME”是指乙二醇二甲醚。术语“NaHMDS”是指六甲基乙硅氮烷基(disilazide)钠。
短语“可药用盐”是指具有游离碱的所需药理学活性并且在生物学和其它方面没有不利影响的游离碱的盐。这些盐可以从无机酸或有机酸制得。无机酸的例子是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硝酸、硫酸和磷酸。有机酸的例子是乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、maieic acid、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、草酸、扑酸、葡糖二酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、水杨酸、羟乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸等。
应当理解，当本发明的化合物含有一个或多个立体化学中心时，可以以光学对映体、外消旋体和其外消旋混合物形式存在的所有可能的光学异构体、对映体以及由于另外的立体化学中心所产生的非对映体均包括在本发明的范围内。对映体可以通过本领域已知的方法进行分离，例如将对映体纯的酸的非对映体盐分级重结晶。或者，对映体可以通过Pirkle型柱色谱进行分离。
以下化合物是对本发明化合物的例子：
化合物1：2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
Figure A0080456800151
化合物2：2-(3-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
化合物3：2-(4-氟苯基)-3-(4-喹啉基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
Figure A0080456800161
化合物4：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
化合物5：2-苯基-3-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
Figure A0080456800162
化合物6：2-(4-氟苯基)-3-[2-[(苯基甲基)氨基]-4-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
化合物7：3-(4-吡啶基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
Figure A0080456800171
化合物8：3-[2-[(苯基甲基)氨基]-4-吡啶基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
化合物9：3-[2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-4-嘧啶基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
Figure A0080456800172
化合物10：2-(4-氟苯基)-3-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
化合物11：3-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
Figure A0080456800181
化合物12：2-(3-氟苯基)-3-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
化合物13：3-(4-嘧啶基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
Figure A0080456800182
化合物14：2-苯基-3-[2-(1-哌啶基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
化合物15：3-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
化合物16：2-苯基-3-(4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
化合物17：3-[2-(甲基磺酰基)-4-嘧啶基]-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
Figure A0080456800191
化合物18：3-[2-(甲基磺酰基)-4-嘧啶基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
化合物19：2-苯基-3-[2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
化合物20：3-[[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-嘧啶基]-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
化合物21：2-(4-氟苯基)-3-[3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-4-吡啶基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
Figure A0080456800201
化合物22：3-[2-[[(1S)-1-环己基乙基]氨基]-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
化合物23：3-(2-甲氧基-4-嘧啶基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
Figure A0080456800202
化合物24：2-(4-氟苯基)-3-(4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
化合物25：2-(3-氯苯基)-3-(4-吡啶基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；
Figure A0080456800203
化合物26：3-(2-溴-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺；和
化合物27：3-(2-溴-4-吡啶基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
本发明还提供含有本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
含有作为活性成分的本发明化合物与可药用载体的混合物的药物组合物可以按照常规的制药方法进行制备。载体可以是各种形式，这取决于给药所需的制剂形式，例如局部给药和全身给药，包括但不仅限于静脉内输注、口服、经鼻给药或胃肠外给药。在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常规的药物载体，例如在口服液体制剂(例如混悬液、酏剂和溶液)的情况下，可以使用水、甘油、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂、糖浆等；或者在口服固体制剂(例如散剂、胶囊和片剂)的情况下，可以使用载体例如淀粉、糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露醇等。所有赋形剂均可以根据需要与崩解剂、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂等用剂型制备领域的技术人员已知的常规技术进行混合。
优选的给药途径是口服给药。由于其易于给药，因此片剂和胶囊代表了优选的口服剂量单位形式，在该情况下，显然要使用固体药物载体。如需要，可将片剂通过常规技术进行糖包衣或肠溶包衣。对于胃肠外给药，载体通常包括无菌水，但也可以包含其它成分例如以促进溶解性或达到防腐的目的。也可以制备可注射的混悬液，在该情况下可以使用适宜的液体载体、助悬剂等。
本发明中所用的术语“细胞因子”是指蛋白TNF-α和IL-1β。与细胞因子有关的疾病是指由细胞因子的过度生产造成了疾病的症状的人类和其它哺乳动物的疾病。细胞因子TNF-α和IL-1β的过度生产与多种疾病有关。
本发明的化合物可以抑制TNF-α和IL-1β的生产。因此，本发明还提供了对患有疾病的个体进行治疗的方法，其中所述疾病可以通过减少其作用与该疾病有关的炎性因子得到缓解，所述方法包含，向该个体施用治疗有效剂量的本发明药物组合物。本文所用的术语“个体”包括但不仅限于任何动物或人工改良的动物。在优选的实施方案中，所述个体是人。
本发明还提供了在个体中抑制疾病发作的方法，其中所述疾病可以通过减少其作用与该疾病有关的炎性因子得到缓解，所述方法包含，向该个体施用预防有效剂量的本发明药物组合物。
在一个实施方案中，所述疾病选自关节炎、炎性肠疾病、脓毒性休克、骨质疏松、骨关节炎、神经病性疼痛、HIV复制、HIV痴呆、病毒性心肌炎、胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、牙周疾病、再狭窄、斑形脱发、HIV感染或AIDS中的T细胞减少、牛皮癣、急性胰腺炎、同种移植物排斥、肺部的过敏性炎症、动脉粥样硬化、多发性硬化、恶病质、早老性痴呆、中风、节段性回肠炎、局部缺血、充血性心衰、肺纤维化、肝炎、成胶质细胞瘤、格-巴二氏综合征以及系统性红斑狼疮。在优选的实施方案中，所述疾病是类风湿性关节炎。
本文所用的术语“治疗”疾病是指消除或改善疾病的原因和/或影响。“抑制”疾病的发作是指预防、延迟或减少所述发作的可能性。同样，“治疗有效”和“预防有效”剂量分别是指可以治疗和抑制疾病的剂量。确定本发明药物组合物的治疗和预防有效剂量的方法是本领域已知的。向人类施用药物组合物的有效剂量例如可以从动物研究的结果通过数学方法确定。
在一个实施方案中，本发明化合物的口服剂量为每天约0.05至约100mg/kg。在另一个实施方案中，口服剂量为每天约0.05至约50mg/kg，在又一个实施方案中，为每天约0.05至约20mg/kg。输注的剂量可以是例如约1.0至1.0×104μg/kg/分钟本发明化合物与药物载体的混合物，输注时间为数分钟至数天。对于局部给药，可将本发明的化合物与药物载体以例如约0.1至约10％药物比载体的浓度混合。
最后，本发明提供了制备本发明化合物的方法。这些化合物可以按照如下所示从易得的原料和/或中间体按照本领域已知的方法进行制备。
通过参照如下实验详述可以更好地理解本发明，但本领域技术人员可以容易地理解，这仅仅是对本发明的举例说明，在随后所附的权利要求中对本发明有更全面地描述。此外，在本申请中引用了许多公开文献。这些公开文献所公开的内容引入本申请作为参考以更详细地描述本发明所涉及的现有技术。
实验详述A.反应方案和合成方法
其中R1是NH2，R3和Y是H的式I化合物可以通过反应方案I制备。可将1a类型的原料化合物例如4-甲基吡啶或4-甲基喹啉与1b类型的苯甲酸酯和两当量适宜的位阻碱例如六甲基乙硅氮烷基钠一起在适宜的溶剂例如THF中室温搅拌得到烯醇1c，然后将其溴化成1d。可将1d类型的中间体进一步与2，6-二氨基嘧啶反应得到其中R1是NH2并且Y是H的式I化合物。
                    反应方案I
虽然该举例说明的方法制备的是其中R1是NH2、X是CH并且Y是H的式I化合物，但该反应方案也可用于制备本发明的其它化合物。
反应方案II显示了如何制备其中X是N而Y、R2和R3如上所定义的式I化合物。
                     反应方案II
Figure A0080456800241
反应方案III显示了如何制备其中X是CH，Z’是F、Cl或Br，Y、R2和R3如上所定义的式I化合物。
                           反应方案III
反应方案IV显示了如何制备其中X是CH，Y是NR4并且R4如上所定义的式I化合物。
                            反应方案IV
Figure A0080456800261
如下实施例更具体地描述了本发明代表性化合物的化学合成。本文公开的其它化合物可以按照这些方法之一种或多种以类似的方式制备。没有尝试来优化这些反应的收率，本领域技术人员可以理解，改变反应时间、温度、溶剂和/或反应物可能会增加该收率。
实施例1咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺，3-[2-[(苯基甲基)氨基]-4-吡啶基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]
Figure A0080456800262
将6.59g(31.18mmol)连二碳酸二叔丁酯加入到5.44g(27.44mmol)2-苄基氨基-4-甲基吡啶的40ml叔丁醇溶液中。18小时后，真空蒸除溶剂。将残余物用己烷研制然后过滤。将领域真空浓缩得到4.25g保护了的胺。1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δ8.22(1H，d，J＝5.1Hz)，6.99(1H，d，J＝5.1Hz)，5.10(2H，s)，2.31(3H，s)，1.38(9H，s)。
将61ml(61mmol)1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃溶液用加液漏斗在氮气氛下滴加到8.97g(30.07mmol)N-Boc-2-苄基氨基-4-甲基吡啶和6.58g(30.07mmol)3-三氟甲基苯甲酸乙酯的60ml四氢呋喃溶液中。18小时后，用饱和氯化铵溶液中止反应，然后真空蒸除溶剂。将残余物用300ml乙酸乙酯萃取并用2×200ml水、1×100ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到棕色的油。用5∶1己烷/乙酸乙酯进行柱色谱得到10.92g粘稠的黄色油状产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.59(1H，s)，5.11(2H，s)，4.62(2H，s)，1.33(9H，s)。
将10.92g(23.21mmol)保护的胺在含有20ml 6M HCl溶液的100ml四氢呋喃中回流1小时，冷却，用220ml水稀释并用2×250ml乙酸乙酯萃取。分出有机层，合并，用200ml水、2×100ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩得到7.91g粘着的红色油。MH+＝371。
Figure A0080456800282
将1.30ml(6.61mmol)30％溴化氢的乙酸溶液加入到2.33g(6.29mmol)酮的10ml冰乙酸溶液中。滴加0.35ml(6.79mmol)溴的1.65ml冰乙酸溶液并将反应液于60℃加热1小时，冷却至室温，然后用乙醚稀释。将形成的油状残余物用乙醚洗涤得到2.27g(4.28mmol)粗品溴化物。MH+＝450。
将1.89g(17.13mmol)2，4-二氨基嘧啶的20ml乙醇溶液加热至80℃。通过加液漏斗滴加2.27g(4.28mmol)粗品溴化物的50ml乙醇溶液。将反应液于80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。真空蒸除约一半的溶剂。冷却至室温后，将反应液过滤。将滤液真空浓缩，用250ml乙酸乙酯稀释然后用2×100ml 0.5M氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到红棕色的油。用2％甲醇的乙酸乙酯溶液进行柱色谱得到0.4161g灰白色固体状的化合物8(咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺，3-[2-[(苯基甲基)氨基]-4-吡啶基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-)。MH+＝461。
实施例21-装基-2-(4-吡啶基)-乙酮和1-苯基-2-溴-2-(4-吡啶基)-乙酮
将1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(40mL，0.04mol)的四氢呋喃溶液用加液漏斗在氮气氛下滴加到1.8g(0.02mol)4-甲基吡啶和3.0g(0.02mol)苯甲酸乙酯的60ml四氢呋喃溶液中。18小时后，用饱和氯化铵溶液中止反应然后真空蒸除溶剂。将残余物用100ml乙酸乙酯萃取并用2×200ml水、1×100ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到油。用乙醚研制得到1.6g产物1-苯基-2-(4-吡啶基)-乙酮。MH+198。
将1.8ml(8.9mmol)35％溴化氢的乙酸溶液加入到1.6g(8.1mmol)酮的10ml冰乙酸溶液中。滴加0.46ml(8.9mmol)溴的1.65ml冰乙酸溶液并将反应液于60℃加热1小时，冷却至室温然后用乙醚稀释。将形成的固体用乙醚洗涤得到2.5g溴化物，为1-苯基-2-溴-2-(4-吡啶基)-乙酮的氢溴酸盐。MH+＝276。
实施例3咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺2-苯基-3-(4-吡啶基)
将1.2g(11mmol)2，4-二氨基嘧啶的10ml乙醇溶液加热至80℃。通过加液漏斗滴加1.0g(2.8mmol)溴化物的20ml乙醇溶液。将反应液于80℃加热3小时，然后冷却至室温。真空蒸除约一半的溶剂。冷却至室温后，将反应液过滤。将滤液真空浓缩，用250ml乙酸乙酯稀释然后用2×100ml 0.5M氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到红棕色的油。将残余物用乙酸乙酯研制，然后过滤得到0.108g灰白色固体状的化合物5。MH+＝288。
Figure A0080456800301
将13.23g(93.2mmol)碘甲烷通过注射器滴加到13.38g(84.73mmol)2-巯基-4-甲基嘧啶盐酸盐和7.46g(186.4mmol)氢氧化钠的120ml水溶液中。2小时后，将反应液用2×125ml二氯甲烷萃取。将有机层分离，合并，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到11.14g(79.45mmol)红色油状的4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶。MH+＝140.9。
将86ml(86mmol)1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃溶液用加液漏斗在氮气氛下滴加到6.03g(43mmol)4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶和6.46g(43mmol)苯甲酸乙酯的86ml四氢呋喃溶液中。2小时后，用饱和氯化铵溶液中止反应。真空蒸除大部分四氢呋喃。将残余物用400ml乙酸乙酯和200ml水稀释。分出有机层并用2×100ml饱和氯化钠溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到10.45g(42.77mmol)粘稠的红棕色油状物2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-苯基乙酮，其在放置时固化。MH+＝244.9。
Figure A0080456800311
将9ml(44.91mmol)30％溴化氢的乙酸溶液加入到10.45g(42.77mmol)酮的80ml冰乙酸溶液中。滴加2.40ml(46.19mmol)溴的2.60ml冰乙酸溶液并将反应液于60℃加热45分钟，冷却至室温然后用乙醚稀释。将形成的浆液过滤并用乙醚洗涤，然后真空干燥得到18.06g(44.69mmol)粗品溴化物。MH+＝324.9。
将18.83g(171.08mmol)2，4-二氨基嘧啶的150ml乙醇溶液加热至80℃。通过加液漏斗滴加18.06g(42.77mmol)粗品溴化物的350ml乙醇溶液。将反应液回流搅拌2小时。冷却至室温后，将反应液过滤。将沉淀在150ml 0.5M氢氧化钠溶液中搅拌。过滤收集沉淀，用水、乙醚和己烷洗涤得到6.72g(21.1mmol)浅黄色固体状产物。MH+＝334.9。
Figure A0080456800321
将0.60g(1.79mmol)甲硫基嘧啶、约4ml 50％阮内镍水溶液、40ml乙醇和20ml水的混合物在氮气氛下回流18小时。将反应液冷却至室温并用硅藻土过滤。将硅藻土用乙醇洗涤。将合并的滤液真空浓缩。通过用乙醇研制收集残余物，过滤并用乙醚洗涤得到0.2310g黄色固体状的嘧啶(化合物16)。MH+＝289.0。
Figure A0080456800322
将8.28g(13.46mmol)Oxone的75ml水溶液用加液漏斗滴加到1.50g(4.49mmol)甲硫基嘧啶的77ml甲醇溶液中。将形成的浆液室温搅拌18小时，过滤，将滤液真空浓缩除去甲醇。将残余物用100ml水稀释然后用固体碳酸氢钠中和。将形成的浆液过滤并将沉淀用水、乙醚洗涤，然后干燥得到1.27g(3.46mmol)黄色固体状的甲基砜嘧啶(化合物17)。MH+＝367.0。
Figure A0080456800331
将0.55g(1.5mmol)甲基砜嘧啶和1.82g(15mmol)(S)-(-)-α-甲基苄基胺的混合物于140℃加热30分钟，冷却至室温，用100ml乙酸乙酯稀释并用3×50ml水、1×50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到黄色的油。用100％乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱色谱得到0.3977g(0.98mmol)浅黄色固体状的产物(化合物19)。MH+＝408.1。B.试验
实施例4抑制p38的试验
通过体外和体内试验证实了某些本发明化合物的生物学活性。正如以上所讨论的，可以抑制酶p38的活性的物质能够抑制炎性细胞因子TNF-α和IL-1β的生产。
选定的本发明化合物如表1所列，表1提供了质谱数据以及显示各化合物抑制p38的能力的数据，其用对TNF-α生产的抑制作用来表示。以下将描述产生这些数据的试验。
                          表1测试其抑制p38的能力的化合物(用对TNF-α生产的抑制作用来表示)化合物编号       MS ci       LPS/PBMC       小鼠％抑制
               (M+1)    IC50nM(TNF-α)   TNF-α生产10
                                              mg/kg
  1             306           49               100
  2             306           55               100
  3             356          333                26
  4             340           21               100
  5             288           55               100
  6             411            6                42
  7             356           35                99
  8             461            4                19
  9             476          0.5                97
 10             353           37                68
 11             403           27                38
 12             353           10                51
 13             357          278                85
 14             372            8                63
 15             335           28                23
 16             289          304                73
 17             367         3414                 -
 18             435          520                10
 19             408         0.40               100
 20             424           14                 -
 21             425            2                97
 22             432            1                74
 23             319           90                87
 24             307          199                91
 25             322          162                47PBMC全细胞试验
将代表性的本发明化合物用外周血单核细胞(“PBMC”)在体外全细胞试验中进行测试，所述外周血单核细胞按照如下方式得自人的血液。将新采集的静脉血用肝素抗凝，用等体积的磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)稀释然后置于无菌试管或其它容器中。将该混合物的等分液(30mL)转移至垫有Ficoll-Hypaque(15mL)的离心管中。将制备的离心管以400xg不间断地室温离心30分钟。用吸管除去单核细胞带上方的血小板层的约1/2至2/3。用吸管小心地吸出大部分单核细胞层并将这些PBMC用另外的PBS稀释，然后以600xg离心15分钟。将得到的PBMC用另外的PBS洗涤然后以400xg室温离心10分钟。将回收的沉积物在低内毒素RPMI/1％FCS培养液中稀释达到细胞浓度为0.5-2.0×106PMBC/mL。取出少量悬浮液在血细胞计数器上计数并将剩余的制备物以200xg室温离心15分钟。将回收的沉积的PMBC重新悬浮在RPMI/1％FCS中达到1.67×106/mL的浓度。
为了进行试验，将PBMC悬浮液(180μl)转移至双份的96孔平底微滴定板中并于37℃保温1小时。将试验化合物的溶液(10μL，以所需最终浓度的20倍制备)加入到各孔中并将平板于37℃保温1小时。加入LPS的RPMI/1％FCS(200ng/mL)溶液(10μL)并将各孔于37℃保温过夜。从各孔中取出上清液(100μL)并用RPMI/1％FCS(400μL)稀释。用市售的ELISA试剂盒(Genzyme)分析样品中的TNF-α。数据如上表1所示。体内啮齿动物试验
在如下体内啮齿动物试验中证实了式I化合物抑制LPS诱导的TNF-α生产的能力。将小鼠(BALB/cJ雌性，Jackson实验室)禁食30分钟，然后以5-50mg/kg的剂量口服给药5-10mL/kg试验化合物。给药30分钟后，以1mg/kg的剂量向动物腹膜内注射LPS，然后将动物放回到其笼内1小时。将动物用CO2麻醉，通过心脏穿刺进行放血并收集全血(0.1-0.7mL)。使血液凝固并将血清转移到离心管内。将样品离心，收集血清，等分，然后于-80℃冷冻。用市售的ELISA检测样品中的TNF-α(Endogen，用于小鼠的TNF-α)。通过如下公式计算试验化合物的％抑制：％抑制＝[1-(样品-BKG)/(CTRL-BKG)]×100。数据如上表1所示。重组p38试验
通过如下体外试验测定本发明化合物抑制p38活性的能力。将纯化的重组p38(其中酶的量根据经验考虑到试验的线性范围以及可接受的信噪比来确定；在大肠杆菌中表达的6xHis-p38)、髓磷脂基础蛋白底物(也根据经验来确定)和pH 7.5的缓冲液(Hepes∷25mM；MgCl2：10mM；MnCl2：10mM)的溶液(38μL)加入到96孔圆底聚丙烯板的92个孔中。剩余的孔用作对照(“CTRL”)和空白(“BKG”)。CTRL用酶、底物缓冲液和21％DMSO制备，BKG用底物缓冲液和2％DMSO制备。向测试孔中加入试验化合物的DMSO溶液(12μL)(将化合物在10％DMSO/H2O中稀释至125μM并以25μM进行试验，其中最终的DMSO浓度为2％)。向所有的孔中加入ATP/33P-ATP溶液(10μL含有50μM未标记的ATP和1μCi33P-ATP的溶液)，将整个平板混合并于30℃保温30分钟。向各孔中加入冰冷的50％TCA/10mM磷酸钠(60μL)并将平板在冰上放置15分钟。将各孔内的物质转移至96孔过滤板(Millipore，MultiScreen-DP)的孔内，然后将过滤板置于装有废料收集盘的真空歧管上。将各孔用10％TCA/10mM磷酸钠(200μL)在真空下洗涤5次。加入MicroScint-20闪烁剂并将平板用Topseal-S薄片密封，然后用带有颜色淬灭校正的33P液体程序在Packard TopCount闪烁计数器上计数，输出值为颜色淬灭校正cpm。尽管化合物最初是以10μM测试的，如果有保证，化合物在该浓度之上和之下4倍的增量内进行测试。此外，用Deltagraph四参数曲线拟合程序计算某些化合物的IC50值。数据未给出。体外IL-1β试验
可以通过如下体外试验测定本发明化合物抑制IL-1β生产的能力。由PBMC制备塑料粘着性的细胞。简言之，将PBMC加入到上述96孔板的各孔中，于37℃保温1小时，然后通过用吸管轻柔地将未粘着的细胞重新悬浮、取出并丢弃，然后将各孔用200μL培养液温和地洗涤3次来制备粘着细胞。在最后的洗涤后，向各孔中加入另外的培养液(180μL)。化合物的加入、用LPS刺激、保温和上清液的收集与TNP-α相同。上清液用市售的ELISA(Genzyme)分析白介素-1β。数据未给出。

Claims (45)

1.式I化合物或其可药用盐，其中
(a)R1选自NH2、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、羟基、C1-5烷氧基、苯基甲基氨基、杂环基甲基、C1-5烷基羰基氨基和取代的苯基羰基氨基，其中
所述的苯基甲基氨基和杂环基甲基可以在其苯基部分被一个或多个基团所取代，所述基团选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、芳基C1-3烷基氨基、R′R″NCH＝N-和OR，R′、R″和R彼此独立地选自H、C1-5烷基、苯基甲基、取代的苯基甲基、α-烷基-苯基甲基、取代的α-烷基-苯基甲基、杂环基甲基和取代的杂环基甲基；
(b)Y选自H、卤素、杂环、OR4、SR4、NR4和NR4R5，其中
R4和R5彼此独立地选自H、杂环基、C3-5碳环、苯基、α-烷基-苯基C1-5烷基、选择性地被R、NR、N(R)2、C3-5碳环、苯基或取代的苯基取代的直链或支链烷基，其中(i)R是H、卤素、C1-5烷基、苯基甲基、取代的苯基甲基、SO2Ph、吡啶基或吡啶基甲基，并且(ii)所述的苯基、杂环基和α-烷基-苯基C1-5烷基可以被一个或多个选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、芳基C1-3烷基氨基、苯基甲基、取代的苯基甲基、如(a)中所定义的R′R″NCH＝N-和OR的基团所取代；
(c)R2是1至5个彼此独立地选自卤素、三氟甲基、-NCH2PH、C1-5烷基和C1-5烷氧基的基团；
(d)R3是H，或者合在一起是芳香族环；和
(e)X是N或CH。
2.权利要求1的化合物，其中X是CH。
3.权利要求1的化合物，其中R1是NH2。
4.权利要求1的化合物，其中Y是NR4并且R4是苯基甲基。
5.权利要求1的化合物，其中R2是一个选自卤素、三氟甲基、-NCH2PH和C1-5烷氧基的基团。
6.权利要求1的化合物，其中Y选自
Figure A0080456800031
其中Z是-CH2-、-O2S-、-O-、-N(R)-、-OS-或S；R是H、卤素、C1-5烷基、苯基甲基、取代的苯基甲基、SO2Ph、吡啶基或吡啶基甲基；n是0-5。
7.权利要求1的化合物，其中R4选自其中各R可以相同或不同并且彼此独立地选自H、卤素、C1-5烷基、苯基甲基、取代的苯基甲基、SO2Ph、吡啶基和吡啶基甲基，n是0-5。
8.权利要求1的化合物，所述化合物是2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
9.权利要求1的化合物，所述化合物是2-苯基-3-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
10.权利要求1的化合物，所述化合物是2-(4-氟苯基)-3-[2-[(苯基甲基)氨基]-4-吡啶基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
11.权利要求1的化合物，所述化合物是3-(4-吡啶基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
12.权利要求1的化合物，所述化合物是3-[2-[(苯基甲基)氨基]-4-吡啶基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
13.权利要求1的化合物，所述化合物是2-(4-氟苯基)-3-(4-喹啉基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
14.权利要求1的化合物，所述化合物是2-(3-氯苯基)-3-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
15.权利要求1的化合物，所述化合物是2-(4-氟苯基)-3-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
16.权利要求1的化合物，所述化合物是3-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
17.权利要求1的化合物，所述化合物是2-(3-氟苯基)-3-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
18.权利要求1的化合物，所述化合物是3-(4-嘧啶基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
19.权利要求1的化合物，所述化合物是3-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
20.权利要求1的化合物，所述化合物是2-苯基-3-(4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
21.权利要求1的化合物，所述化合物是3-[2-(甲基磺酰基)-4-嘧啶基]-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
22.权利要求1的化合物，所述化合物是3-[2-(甲基磺酰基)-4-嘧啶基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
23.  权利要求1的化合物，所述化合物是2-苯基-3-[2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
24.权利要求1的化合物，所述化合物是3-[[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-嘧啶基]-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
25.权利要求1的化合物，所述化合物是3-(2-甲氧基-4-嘧啶基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
26.权利要求1的化合物，所述化合物是2-(4-氟苯基)-3-(4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
27.权利要求1的化合物，所述化合物是2-(3-氟苯基)-3-(4-吡啶基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
28.权利要求1的化合物，所述化合物是2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
29.权利要求1的化合物，所述化合物是3-[2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-4-嘧啶基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
30.权利要求1的化合物，所述化合物是2-苯基-3-[2-(1-哌啶基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
31.权利要求1的化合物，所述化合物是3-[2-[[(1S)-1-环己基乙基]氨基]-4-嘧啶基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
32.权利要求1的化合物，所述化合物是2-(4-氟苯基)-3-[3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-4-吡啶基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
33.权利要求1的化合物，所述化合物是3-(2-溴-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
34.权利要求1的化合物，所述化合物是3-(2-溴-4-吡啶基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺。
35.一种药物组合物，它包含权利要求1的化合物和可药用载体。
36.对患有疾病的个体进行治疗的方法，其中所述疾病可以通过减少其作用与该疾病有关的炎性因子得到缓解，所述方法包含，向该个体施用治疗有效剂量的本发明药物组合物。
37.在个体中抑制疾病发作的方法，其中所述疾病可以通过减少其作用与该疾病有关的炎性因子得到缓解，所述方法包含，向该个体施用预防有效剂量的本发明药物组合物。
38.权利要求36或37的方法，其中所述疾病选自类风湿性关节炎、炎性肠疾病、脓毒性休克、骨质疏松、骨关节炎、神经病性疼痛、HIV复制、HIV痴呆、病毒性心肌炎、胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、牙周疾病、再狭窄、斑形脱发、HIV感染或AIDS中的T细胞减少、牛皮癣、急性胰腺炎、同种移植物排斥、肺部的过敏性炎症、动脉粥样硬化、多发性硬化、恶病质、早老性痴呆、中风、节段性回肠炎、局部缺血、充血性心衰、肺纤维化、肝炎、成胶质细胞瘤、格-巴二氏综合征以及系统性红斑狼疮。
39.权利要求38的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎。
40.制备其中R1是NH2，X是CH，R5和Y是H的权利要求1的化合物的方法，该方法包含：
(a)将化合物1a或1a’与化合物1b在NaHMDS和THF的存在下反应生成化合物1c；
(b)将化合物1c在30％HBr/AcOH、Br2和AcOH的存在下转变成化合物1d；然后
(c)将化合物1d与化合物1e在EtOH的存在下反应生成化合物1f。
41.具有结构式2f的权利要求1的化合物的制备方法，该方法包含：
(a)将化合物2a在NaOH和CH3I的存在下转变成化合物2b；
(b)将化合物2b与化合物2c在NaHMDS和THF的存在下反应生成化合物2d；
(c)将化合物2d在HBr、Br2和AcOH的存在下转变成化合物2e；然后
(d)将化合物2e与化合物1e在EtOH的存在下反应生成化合物2f。
42.权利要求41的方法，该方法还包含将化合物2f在阮内镍和EtOH的存在下转变成化合物2g，
43.权利要求41的方法，该方法还包含：
(a)将化合物2f在oxone和甲醇的存在下转变成化合物2h；然后
Figure A0080456800081
(b)将式2h的化合物与Y的化合物反应生成式2i的化合物，其中Y是卤素、杂环、OR4、SR4、NR4或NR4R5。
44.制备其中X是CH并且Y是卤素、杂环、OR4、SR4、NR4或NR4R5的权利要求1的化合物的方法，该方法包含：
(a)将式3a的化合物与式3b的化合物在NaHMDS和THF的存在下反应生成式3c的化合物；
Figure A0080456800082
(b)将式3c的化合物在HBr、Br2和AcOH的存在下转变成式3d的化合物；
(c)将式3d的化合物与化合物1e在乙醇的存在下反应生成式3e的化合物；然后
Figure A0080456800091
(d)将式3e的化合物与Y反应生成式3f的化合物。
45.制备其中X是CH并且Y是NR4的权利要求1的化合物的方法，该方法包含：
(a)将式4a的化合物在(BOC)2O和tBuOH的存在下转变成式4b的化合物；
(b)将式4b的化合物与式4c的化合物在NaHMDS和HCl的存在下反应生成式4d的化合物；
(c)将式4d的化合物在30％HBr/AcOH、Br2和AcOH的存在下转变成式4e的化合物；然后
(d)将式4e的化合物与化合物1e在乙醇的存在下反应生成式4f的化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111936136A (zh) * 2017-11-14 2020-11-13 儿童医学中心公司 新咪唑并嘧啶化合物及其用途

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
US6670357B2 (en) 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US7196095B2 (en) * 2001-06-25 2007-03-27 Merck & Co., Inc. (Pyrimidinyl) (phenyl) substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and PKG kinase inhibiting compounds
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6921762B2 (en) * 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
DE60210819T2 (de) 2001-12-17 2007-04-19 Smithkline Beecham Corp. Pyrazolopyridazinderivate
EP2258687B1 (en) 2002-02-12 2012-12-26 Glaxosmithkline LLC Nicotinamide derivates useful as P38 inhibitors
TW200306841A (en) 2002-04-23 2003-12-01 Bristol Myers Squibb Co Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
US7388009B2 (en) 2002-04-23 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
AU2003231034B2 (en) 2002-04-23 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
AU2003299651A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
CA2528438A1 (en) 2003-06-03 2005-01-06 Novartis Ag P-38 inhibitors
PL1641764T3 (pl) 2003-06-26 2011-12-30 Novartis Ag Inhibitory kinazy P38 na bazie 5-członowych heterocykli
CN101337944A (zh) 2003-07-25 2009-01-07 诺瓦提斯公司 p38激酶抑制剂
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
PL1718649T3 (pl) * 2004-01-31 2009-11-30 Actimis Pharmaceuticals Inc Pochodne kwasu imidazo[1,2-c]pirymidynylooctowego
AU2005260031B2 (en) * 2004-06-25 2008-10-09 Amgen Inc. Condensed triazoles and indazoles useful in treating citokines mediated diseases and other diseases
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060421A1 (es) 2004-08-12 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Procedimiento para preparar un compuesto de pirrolotriazina anilina como inhibidores de cinasa
EP1790650B1 (en) 2004-08-31 2014-03-26 Msd Kk NEW SUBSTITUTED IMIDAZOLE DERIVATIVES
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1832588A4 (en) * 2004-12-28 2009-09-02 Takeda Pharmaceutical CONDENSED IMIDAZOLE COMPOUND AND ITS USE
US20060178388A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
US7709468B2 (en) 2005-09-02 2010-05-04 Abbott Laboratories Imidazo based heterocycles
KR20080107408A (ko) 2006-03-07 2008-12-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 키나제 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 아닐린 전구약물화합물
JP2010500365A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン
EP2468717B1 (en) 2006-10-27 2013-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic Amide Compounds Useful as Kinase Inhibitors
CN103288833B (zh) 2006-11-22 2018-01-12 因塞特控股公司 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪和咪唑并嘧啶
US7943617B2 (en) 2006-11-27 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
US7977336B2 (en) * 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
WO2008133192A1 (ja) * 2007-04-19 2008-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合イミダゾール化合物およびその用途
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
KR101002490B1 (ko) * 2007-06-09 2010-12-17 동아제약주식회사 유데나필을 유효성분으로 함유하는 만성 심부전증 치료용약학적 조성물
DK2300455T3 (en) 2008-05-21 2017-10-30 Incyte Holdings Corp SALTS OF 2-FLUORO-N-METHYL-4- [7- (QUINOLIN-6-YL-METHYL) - IMIDAZO [1,2-B] [1,2,4] TRIAZIN-2-YL] BENZAMIDE AND PROCEDURES WITH THE PREPARATION THEREOF
US8338604B2 (en) 2008-06-20 2012-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
WO2009155389A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as kinase inhibitors
CN102548991B (zh) * 2009-09-24 2015-03-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为磷酸二酯酶10a抑制剂的咪唑并吡啶或咪唑并嘧啶衍生物
BR112012019302B1 (pt) 2010-02-03 2022-06-21 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazinas como inibidores de c-met, composição que as compreende e métodos in vitro de inibir a atividade de c-met cinase, de inibir a via de sinalização da hgf/c-met cinase em uma célula e de inibir a atividade proliferativa de uma célula
US8410117B2 (en) * 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
WO2012031057A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease
CA2907605A1 (en) * 2013-05-23 2014-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidines as imaging agents
GB201321736D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2016081364A1 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Fused imidazole derivatives as tgf-beta inhibitors
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
JP7382316B2 (ja) * 2017-11-14 2023-11-16 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション ヒト免疫応答をモジュレートするためのイミダゾピリミジンの使用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2785133A (en) * 1954-03-26 1957-03-12 Gen Aniline & Film Corp Compositions for a method of whitening fine fabrics
JPH05503919A (ja) 1989-06-13 1993-06-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 単球および／またはマクロファージによるインターロイキン―１または腫瘍壊死因子生成の抑制
CA2058952A1 (en) 1989-06-13 1990-12-14 Nabil Hanna Monokine activity interference
CA2084290A1 (en) * 1990-06-12 1991-12-13 Jerry L. Adams Inhibition of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway mediated diseases
MX9300141A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
GB9303993D0 (en) * 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111936136A (zh) * 2017-11-14 2020-11-13 儿童医学中心公司 新咪唑并嘧啶化合物及其用途
US11673891B2 (en) 2017-11-14 2023-06-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazopyrimidine compounds and uses thereof
CN111936136B (zh) * 2017-11-14 2024-07-05 儿童医学中心公司 新咪唑并嘧啶化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003513977A (ja) 2003-04-15
HUP0200207A3 (en) 2004-07-28
NO320422B1 (no) 2005-12-05
DE60018037T2 (de) 2006-01-12
AR026410A1 (es) 2003-02-12
UA70350C2 (en) 2004-10-15
IL144238A (en) 2007-03-08
CN1255406C (zh) 2006-05-10
ID29514A (id) 2001-09-06
NZ512957A (en) 2005-01-28
DE60018037D1 (de) 2005-03-17
SK9892001A3 (en) 2002-04-04
US6610697B1 (en) 2003-08-26
ES2237470T3 (es) 2005-08-01
RU2264403C2 (ru) 2005-11-20
AU1444501A (en) 2001-06-06
PL348924A1 (en) 2002-06-17
ATE288915T1 (de) 2005-02-15
BG65106B1 (bg) 2007-02-28
HK1043591A1 (zh) 2002-09-20
WO2001034605A1 (en) 2001-05-17
EP1140939B1 (en) 2005-02-09
NO20013419L (no) 2001-08-27
CA2361139A1 (en) 2001-05-17
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