CN1238054C - 一种用于抑杀幽门螺杆菌的生物制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种用于抑杀幽门螺杆菌的生物制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于抑杀幽门螺杆菌的生物制剂，该制剂以具有杀菌功能的蛋白质或多肽为活性成分，具有杀菌功能强、毒副作用小、稳定性高的特点，尤其是长期使用不易产生耐药性，可制成或添加于各种制剂，用于预防和治疗幽门螺杆菌感染及幽门螺杆菌感染引起的各种疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物型杀菌制剂，具体的说，是涉及一种用于抑杀幽门螺杆菌的生物制剂及其制备方法和应用。
背景技术
自82年由澳大利亚学者Warren与Marshall从人胃黏膜中分离到幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)(Marshall BJ，Royce A，Annear DI，et al.Original isolation of Camylobacter pyloridis from human gastric mucos.Microbios Letters.1984，25：83-84)后，已有大量研究资料表明，Hp是慢性活动性胃炎的病原菌，是消化性溃疡的重要致病因子，也是胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的重要致病因子，并有报道认为Hp与胃癌、胃、十二指肠溃疡等32种疾病关系密切。目前Hp已被WHO公布为新的传染病。
在发达国家，Hp人群感染率约为50％，而发展中国家儿童感染率就高达50％，成人感染率可高达90％以上。Hp可从粪便、唾液排出，人是该病的传染源，羊、猴、猪、猫、狗等也是Hp的宿主。已有流行病学调查资料表明，Hp的传播主要有两种方式：(1)经胃镜的医源性传播；(2)人与人之间密切接触，以口一口、胃一口或粪一口途径传播，明显具有家庭聚集性。已有资料报道，Hp阳性者配偶的感染率(78.9％)明显高于Hp阴性者配偶的感染率(26.6％)；父母Hp双阳性的儿童感染率(89.74％)明显高于父母Hp双阴性的儿童感染率(16.68％)。Hp感染的危险因素中，除遗传外，环境与卫生习惯如共用食品，咀嚼喂食，
食品污染，不常换牙刷等，居住条件，经济与教育、营养等都有重要作用。特别是口腔卫生在Hp感染中的作用已引起关注，认为牙菌斑是Hp的孳生地，口腔环境可能是Hp的一条传播通道；并认为口腔中的Hp可能是胃部Hp再感染的重要储存库，Hp的根治还应包括对牙菌班中Hp的清除。上海市疾病控制中心2000年对全市200余户家庭污染调查表明，家庭环境严重污染占22.8％，其中牙刷严重污染率为50.5％，Hp阳性率为5.9％。
目前对幽门螺杆菌的治疗多选用抗生素。但是长期使用抗生素会引起机体产生各种不良反应，如胃肠道刺激反应。而且长期使用抗生素容易引起细菌对其产生耐药性。试验表明，在体外，Hp对万古霉素(Vanoomycin)和TMP(三甲氧氨苄嘧啶)高度耐药。而许多在体外对Hp高敏感性的抗菌药物在体内低效或无效，如红霉素，螺旋霉素等。近年来由于临床上广泛应用灭滴灵、克拉霉素等抗生素治疗，因此，对这些药物的耐药菌株已较为常见。
文献中报道了对甲硝唑和clarithromycin耐药的菌株(Boron，et al.Helicobacter pylori binds to blood group antigens.Scientific Amer.Scienve &Med.1：28-37)。
中药对机体的毒副作用比较小，也不易产生耐药性，但中药的杀菌能力不强，且需要长时间使用才见效，给患者带来不便。
因此，研制一种既能高效杀灭幽门螺杆菌，又对机体刺激性小，毒副作用小且幽门螺杆菌对其不易产生耐药性的制剂，成为当务之急。
发明内容
本发明需要解决的技术问题在于研制开发一种用于抑杀幽门螺杆菌的生物制剂及其制备方法和应用，以克服现有技术存在的毒副作用大，对皮肤和粘膜刺激性强，易产生耐药性的缺陷。
本发明提供了一种用于抑杀幽门螺杆菌的生物制剂，该制剂包括两种或几种具有杀菌功能的蛋白质或多肽。
具有杀菌功能的蛋白质或多肽是从植物、动物或微生物种提取的，也可以是对提取的物质的改造或加工产物，也可以是通过基因工程、蛋白工程或化学方式合成的。所述及的蛋白质或多肽包括溶菌酶(Lysozyme)、溶葡萄球菌酶(Lysostaphin)或乳链菌肽(Nisin)。
本发明的组分和含量包括：(重量百分比)
溶葡萄球菌酶 0.0001～9％
溶菌酶 0.0001～2％
乳链菌肽 0～2％
水 余量。
所采用的水为蒸馏水或生理盐水。
溶葡萄球菌酶由Sigma公司购得。
溶菌酶是从动物体、植物体或微生物中提取的天然溶菌酶，优选的溶菌酶是从蛋清中提取的溶菌酶，分子量为14000-15000，能水解N-乙酰葡萄糖胺与N-乙酰胞壁酸之间的β-1，4糖苷键。本发明中所用的溶菌酶是从上海市沪南蛋品厂购得。
乳链菌肽是具有抗微生物性质的多肽，由自然界各种乳链球菌的菌株产生。
按照本发明，所说的制剂还包括0.01～0.1％的维生素和0.6～60％的蛋白质稳定剂。蛋白质稳定剂是聚乙二醇类物质或壳聚糖等药用高分子化合物，可以包裹蛋白质或多肽，免受其他物质的破坏，从而增强蛋白质或多肽的稳定性。
维生素是作为杀菌辅剂，同时有助于调节消化道环境；
所述及的维生素包括维生素A、维生素E、维生素D、维生素C、维生素B族、β-胡萝卜素中的一种或一种以上；
所述及的聚乙二醇类物质包括是聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000中的一种或一种以上。
该制剂可制成或添加于口腔含片、口腔液体喷雾剂、口腔颗粒喷雾剂、漱口水、牙膏、口香糖、口服制剂、皮下注射剂、静脉注射剂、肌肉注射剂等。添加量为2-25wt％
其基本特点为：
1.杀菌作用强。从实验室的幽门螺旋杆菌杀菌试验可看出，用此生物复合制剂对几个不同浓度的幽门螺旋杆菌菌悬液进行杀菌试验，其杀灭率在2-10分钟内都高于99.9％；临床上研究也得出，本发明的生物复合制剂能阻断幽门螺旋杆菌从口腔中的传播并在短时间内杀灭幽门螺旋杆菌。经上海市华山医院抗生素研究所、第二军医大学长海医院检验科、上海市第六人民医院检验科、上海市第九人民医院检验科等单位曾将临床收集到的30多株不同分型的幽门螺旋杆菌进行了该制剂的抑杀菌试验。试验结果表明：1％浓度的本发明的生物复合制剂溶液对临床上常见的不同分型的幽门螺旋杆菌均有明显的抑杀作用。
2.杀菌活性和稳定性大大高于其中的各单一生物制剂活性。由于本发明的生物型杀菌剂是以溶葡萄球菌酶、溶菌酶、乳链菌肽为主要成分，配以上述稳定剂等成分复合而成，比单纯的一种蛋白或多肽具有更高的稳定性，经测试证明，该产品在常温下可保存1年。
具有杀菌活性的蛋白质或多肽在常温下很不稳定，而经我们复配的此生物杀菌制剂中含有筛选的稳定剂等成分，稳定性大为增强，使之可适用于工业化规模生产。
以1％浓度的本发明的生物杀菌制剂溶液进行对幽门螺旋杆菌的杀菌试验(作用5分钟)，经37℃保存3个月，其对幽门螺旋杆菌杀灭率的变化见表1。
表1％浓度的生物复合酶制剂溶液37℃3个月放置前后对幽门螺旋杆菌的杀灭率比较
| 37℃3个月放置前对幽门螺旋杆菌杀灭率(作用5分钟) | 37℃3个月放置后对幽门螺旋杆菌的杀灭率(作用5分钟) | |
| 1 | 99.99％ | 99.60％ |
| 2 | 99.98％ | 99.66％ |
| 3 | 99.98％ | 99.63％ |
3.安全性。该制剂主要由蛋白质或多肽组成，对机体无任何刺激性、毒副作用，并可参与机体代谢而彻底降解，没有残留，不会富集。长期使用亦不会产生耐药性。
本发明还提供了该制剂的制备方法：在净化室中，将上述组分混合，加入洁净的玻璃或不锈钢盛具中，轻轻搅拌，充分混匀后，然后灌装于塑料或玻璃瓶中，入库，室温保存即可；如为液体制剂，需要先以0.22微米滤膜进行微滤，才能灌装。
该制剂可用于预防和治疗口腔、咽喉部和胃部的幽门螺杆菌感染；预防和治疗由幽门螺杆菌感染所致的疾病，如胃、十二指肠溃疡、胃炎、胃癌、非溃疡性消化不良、胃粘膜萎缩、胃息肉、胃淋巴瘤、糖尿病、肝炎、肝昏迷、肝性脑病、冠心病、心绞痛、缺血性心脏病、高血压、糖尿病、症状性低血糖、生长弛缓、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、酒渣鼻、特发性缺铁性贫血、荨麻疹、类风湿性关节炎等；还可用于预防和治疗口咽部其他细菌所致的疾病，如牙周炎、龋齿、咽喉炎、口腔溃疡、口腔异味等。
具体实施方式
实施例1
制备100克生物杀菌制剂：
配比：
溶葡葡球菌酶 0.01g
溶菌酶 0.25g
维生素C 0.1g
维生素B2 0.05g
对羟基苯甲酸乙酯 0.2g
ZnCl2 0.1g
PEG400 35g
淀粉 余量
该实施方案是在净化室，将上述组分混合，搅拌，充分混匀，然后将所得混合物制成各种口腔固体气雾剂、口腔含片、口香糖、口服制剂。可用于预防和治疗口腔和胃部的幽门螺杆菌的感染。
实施例2
制备100克生物杀菌制剂：
配比：
溶葡葡球菌酶 0.002g
溶菌酶 0.20g
乳链菌肽 0.001g
维生素A 0.3g
维生素C 0.15g
氯化锌 0.16g
壳聚糖 30g
PEG1500 8g
注射用水 余量
该实施方案是在净化室中，将上述组分混合，搅拌，充分混匀，以小于0.22微米滤膜进行微滤，即成各种漱口水、液体喷剂和口服制剂。漱口水于每天饭后一次，一次约20毫升；喷剂和口服制剂每天早晚各一次，每次20毫升，可预防和治疗口咽部和胃部幽门螺旋杆菌的滋生。
实施例3
制备1克生物杀菌制剂
配比：
溶葡葡球菌酶 0.0015g
溶菌酶 0.025g
山梨醇 0.025g
ZnCl2 0.01g
维生素C 0.06g
PEG6000 0.35g
注射用水 余量
该实施方案是在净化室中，将上述组分混合，搅拌，充分混匀，以小于0.22微米滤膜进行微滤，然后将所得混合物与牙膏基质以3∶97的比例配比，可添加于制造功能性牙膏，每天早晚刷牙时使用，可预防口腔幽门螺旋杆菌的感染，还可以预防和治疗口咽部其他细菌感染所致的疾病，如牙周炎、龋齿、咽喉炎、口腔溃疡、口腔异味等。
实施例4
制备1克生物杀菌制剂
配比：
溶葡葡球菌酶 0.0004g
溶菌酶 0.016g
乳链菌肽 0.0005
山梨醇 0.05g
ZnCl2 0.11g
壳聚糖 0.20g
PEG6000 0.15g
注射用水 余量
该实施方案是在净化室中，将上述组分混合，搅拌，充分混匀，以小于0.22微米滤膜进行微滤，可作为口服制剂、或注射制剂，口服制剂每天服用3次，每次10毫升；注射制剂每天一次，每次10毫升，可用于预防和治疗口腔、咽喉部和胃部的幽门螺杆菌感染，还可以用来预防和治疗由幽门螺杆菌感染所致的疾病，尤其是胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌、胃淋巴瘤、非溃疡性消化不良、胃粘膜萎缩、胃息肉、胃淋巴瘤等。同时对于由幽门螺杆菌感染所致的糖尿病、肝炎、肝昏迷、肝性脑病、冠心病、心绞痛、缺血性心脏病、高血压、糖尿病、症状性低血糖、生长弛缓、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、酒渣鼻、特发性缺铁性贫血、荨麻疹、类风湿性关节炎等也可以作为辅助性治疗。
Claims (9)
1.一种用于抑杀幽门螺杆菌的生物制剂，其特征在于该制剂为具有杀菌功能的蛋白质或多肽的混合物，具有杀菌功能的蛋白质或多肽是溶菌酶、溶葡萄球菌酶和乳链菌肽，组分和重量百分比含量包括：溶葡萄球菌酶0.0001-9％、溶菌酶0.0001-2％、乳链菌肽0-20％、水余量。
2.如权利要求1所述的生物制剂，其特征在于所述的具有杀菌功能的蛋白质或多肽是从植物、动物或微生物中提取的，或对提取的物质的改造或加工产物，或是通过基因工程、蛋白工程或化学方式合成的。
3.一种用于抑杀幽门螺杆菌的生物制剂，其特征在于该制剂为具有杀菌功能的蛋白质或多肽的混合物，具有杀菌功能的蛋白质或多肽是溶菌酶、溶葡萄球菌酶和乳链菌肽，组分和重量百分比含量包括：溶葡萄球菌酶0.0001-9％、溶菌酶0.0001-2％、乳链菌肽0-20％、维生素0.01-0.1％、蛋白质稳定剂0.6-60％，水余量；所述的蛋白质稳定剂为聚乙二醇类物质或者壳聚糖中的一种或两种。
4.如权利要求3所述的生物制剂，其特征在于维生素选自维生素A、维生素E、维生素D、维生素C、维生素B族、叶酸、β-胡萝卜素中的一种或两种。
5.如权利要求3所述的生物制剂，其特征在于所述的聚乙二醇类物质选自聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
6.如权利要求1～5任一项所述的生物制剂的应用，其特征在于该制剂可制成或添加于口腔含片、口腔液体喷雾剂、口腔颗粒喷雾剂、漱口水、牙膏、口香糖、口服制剂、皮下注射剂、静脉注射剂或肌肉注射剂。
7.如权利要求1～5任一项所述的生物制剂在制备预防和治疗口腔、咽喉部和胃部的幽门螺杆菌感染的消毒剂或药物中的应用。
8.如权利要求1～5任一项所述的生物制剂在制备预防和治疗由幽门螺杆菌感染所致疾病的消毒剂或药物中的应用。
9.如权利8所述的生物制剂的应用，其特征在于所述的疾病为胃、十二指肠溃疡、胃炎、胃癌、非溃疡性消化不良、胃粘膜萎缩、胃息肉、胃淋巴瘤、糖尿病、肝炎、肝昏迷、肝性脑病、冠心病、心绞痛、缺血性心脏病、高血压、糖尿病、症状性低血糖、生长弛缓、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、酒渣鼻、特发性缺铁性贫血、荨麻疹或类风湿性关节炎。
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