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CN1231469C - 一种光学活性氨氯地平的拆分方法 - Google Patents

一种光学活性氨氯地平的拆分方法 Download PDF

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CN1231469C CNB2003101193357A CN200310119335A CN1231469C CN 1231469 C CN1231469 C CN 1231469C CN B2003101193357 A CNB2003101193357 A CN B2003101193357A CN 200310119335 A CN200310119335 A CN 200310119335A CN 1231469 C CN1231469 C CN 1231469C
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Abstract

本发明提供一个通过拆分消旋氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平和(R)-(+)-氨氯地平对映体的方法，拆分剂是L或D-酒石酸，溶剂为2-丁酮或有机溶剂。本发明所使用的2-丁酮，沸点低，毒性小，易回收，环境污染小，适合规模生产。

Description

一种光学活性氨氯地平的拆分方法
                      技术领域
本发明涉及一种消旋体氨氯地平的化学拆分方法。
                      技术背景
氨氯地平是钙离子拮抗剂，临床用于治疗高血压和稳定型心绞痛。目前临床上应用的氨氯地平主要为消旋体，据Arrowsmiith，J.E.；etal.J.Med.Chem(1986)29；1696-1702报道，其药理活性主要成分是(S)-(-)-氨氯地平，其钙离子拮抗活性大约是(R)-(+)-氨氯地平的1000倍、消旋体的2倍；Young，J.W.，WO93/10779报道使用(S)-(-)-氨氯地平相对于使用消旋氨氯地平可以减少肢端水肿、头痛、头晕等副作用。因此采用(S)-(-)-氨氯地平治疗高血压和稳定型心绞痛具有很好的市场前景。另一对映体(R)-(+)-氨氯地平具有治疗动脉粥样硬化的活性。
氨氯地平化学结构式如下：
制备氨氯地平对映体的方法主要是拆分消旋氨氯地平。辉瑞公司的WO95/25722专利提供了一个以D或L-酒石酸为拆分剂，二甲基亚砜为溶剂，直接拆分氨氯地平得到氨氯地平对映体的方法，其不足之处是溶剂二甲基亚砜沸点高，为189℃，在生产过程中易造成溶剂不易回收的问题。Sepracor公司的WO03/035623专利描述了一种以D或L-酒石酸为拆分剂，以N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，直接拆分氨氯地平消旋体的方法，但N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)沸点164～166℃，沸点高不易回收，且DMAC为二类溶剂(Guidance for Industry IMPURITIES：RESIDUAL SOLVENTS，FDA，May 15，2001)，毒性大，生产过程中易造成严重的污染。
                        发明内容
本发明力求寻找一种适合工业化生产氨氯地平对映体的方法。
本发明提供一个由消旋氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平和(R)-(+)-氨氯地平对映体的方法。
将消旋氨氯地平和L-(+)-酒石酸溶解于含有2-丁酮的有机溶剂中，反应产生(S)-(-)-氨氯地平L-(+)-酒石酸盐的沉淀，经过过滤或离心后，再采用低级醇溶剂进行重结晶，得到上述固体，然后加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液中和，得到(S)-(-)-氨氯地平。
有机溶剂指的是2-丁酮或2-丁酮与助溶剂的混合溶剂。
助溶剂可以用甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮、2-戊酮、乙醚、甲乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
消旋氨氯地平与L-(+)-酒石酸的摩尔比为1∶0.25-0.8。
低级醇溶剂是指乙醇、甲醇或异丙醇。
将消旋氨氯地平和D-(-)-酒石酸溶解于含有2-丁酮的有机溶剂中，反应产生(R)-(+)-氨氯地平D-(-)-酒石酸盐的沉淀，经过过滤或离心后，再采用低级醇溶剂进行重结晶，得到上述固体，然后加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液中和，得到(R)-(+)-氨氯地平。
有机溶剂指的是2-丁酮或2-丁酮与助溶剂的混合溶剂。
助溶剂可以用甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮、2-戊酮、乙醚、甲乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
消旋氨氯地平与D-(-)-酒石酸的摩尔比为1∶0.25～0.8。
低级醇溶剂是指乙醇、甲醇或异丙醇。
氨氯地平对映体检测方法：
通过手性柱HPLC测定光学纯度，采用Ultron ES-OVM手性柱，卵类粘蛋白-15cm；流速-1ml/min；测定波长-360nm；流动相0.02mol/L磷酸氢二钠(PH7)∶乙腈＝80∶20。样品溶解在乙腈∶水，50∶50，0.2mg/ml溶液。
本发明所使用的2-丁酮，沸点80℃，大量使用后容易回收。且为三类溶剂①(Guidance for Industry IMPURITIES：RESIDUALSOLVENTS，FDA，May 15，2001)毒性小，环境污染小，适合规模生产。
                      具体实施方式
将消旋氨氯地平和L-(+)-酒石酸溶解于含有足够量2-丁酮的有机溶剂中，消旋氨氯地平和L-(+)-酒石酸优选摩尔比1∶0.5，反应产生(S)-(-)-氨氯地平L-(+)-酒石酸盐的沉淀，过滤，所得固体优选用乙醇重结晶，再用氢氧化钠溶液中和，得到(S)-(-)-氨氯地平。
将消旋氨氯地平和D-(-)-酒石酸溶解于含有足够量2-丁酮的有机溶剂中，消旋氨氯地平和D-(-)-酒石酸优选摩尔比1∶0.5，反应产生(R)-(+)-氨氯地平D-(-)-酒石酸盐的沉淀，过滤，所得固体优选用乙醇重结晶，再用氢氧化钠溶液中和，得到(R)-(+)-氨氯地平。
实施例一(S)-(-)-氨氯地平的制备
将5克(0.012mol)氨氯地平溶于40ml 2-丁酮中，加入溶有1.0克(0.0066mol)L-(+)-酒石酸的60ml 2-丁酮溶液，室温搅拌反应1小时，析出沉淀，过滤，用少量2-丁酮洗涤，得2.1克固体。将母液蒸馏回收2-丁酮，将所得固体在乙醇中重结晶，得(S)-(-)-氨氯地平L-(+)-酒石酸盐1.7克。
在1.7克(S)-(-)-氨氯地平L-(+)-酒石酸盐中，加入二氯甲烷18ml，2N氢氧化钠溶液10ml，搅拌反应30分钟，静置，分出有机层，加入适量无水碳酸钠干燥，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液减压浓缩，加入适量正己烷，搅拌结晶，过滤，真空干燥过夜，得(S)-(-)-氨氯地平1.2克。利用手性柱HPLC测定其对映体过量值(ee)为99.0％，收率48％。
实施例二(R)-(+)-氨氯地平的制备
将5克(0.012mol)氨氯地平溶于40ml 2-丁酮中，加入溶有1.0克(0.0066mol)D-(-)-酒石酸的50ml 2-丁酮溶液，室温搅拌反应1小时，析出沉淀，过滤，用少量2-丁酮洗涤，得2.3克固体。将母液蒸馏回收2-丁酮，将所得固体在乙醇中重结晶，得(R)-(+)-氨氯地平D-(-)-酒石酸盐1.8克。
在1.8克(R)-(+)-氨氯地平D-(-)-酒石酸盐中，加入二氯甲烷20ml，2N氢氧化钠溶液10ml，搅拌反应30分钟，静置，分出行机层，加入适量无水碳酸钠干燥，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液减压浓缩，加入适量正己烷，搅拌结晶，过滤，真空干燥过夜，得(R)-(+)-氨氯地平1.3克。利用手性柱HPLC测定其对映体过量值(ee)为98.8％收率52％。
实施例三(S)-(-)-氨氯地平的制备
实施方法同实施例一，将L-(+)-酒石酸的加入量改为0.5克，得(S)-(-)-氨氯地平0.9克。利用手性柱HPLC测定其对映体过量值(ee)为98.7％。
实施例四(S)-(-)-氨氯地平的制备
实施方法同实施例一，将L-(+)-酒石酸的加入量改为1.6克，得(S)-(-)-氨氯地平1.0克。利用手性柱HPLC测定其对映体过量值(ee)为95.2％。
实施例五(S)-(-)-氨氯地平的制备
实施方法同实施例一，溶剂换为下表中的助溶剂与2-丁酮的混合溶剂。
  助溶剂  助溶剂体积(V助  溶剂/V总溶剂)％   (S)-(-)-氨氯地平ee％
  水  0.1   98.5
  乙醇  1   95.2
  丙酮  1   96
  乙酸乙酯  5   94.3
  二氯甲烷  3   95.6

Claims (10)

1、一种(S)-(-)-氨氯地平的制备方法，其特征是将消旋氨氯地平和L-(+)-酒石酸溶解于含有2-丁酮的有机溶剂中，反应产生(S)-(-)-氨氯地平L-(+)-酒石酸盐的沉淀，经过过滤或离心后，再采用乙醇、甲醇或异丙醇溶剂进行重结晶，得到上述固体，然后加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液中和，得到(S)-(-)-氨氯地平。
2、根据权利要求1所述的(S)-(-)-氨氯地平制备方法，其特征是有机溶剂指的是2-丁酮或2-丁酮与助溶剂的混合溶剂。
3、根据权利要求2所述的(S)-(-)-氨氯地平的制备方法，其特征是助溶剂可以用甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮、2-戊酮、乙醚、甲乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
4、根据权利要求1所述的(S)-(-)-氨氯地平的制备方法，其特征是消旋氨氯地平与L-(+)-酒石酸的摩尔比为1∶0.25～0.8。
5、根据权利要求4所述的(S)-(-)-氨氯地平的制备方法，其特征是消旋氨氯地平与L-(+)-酒石酸的摩尔比为1∶0.5。
6、一种(R)-(+)-氨氯地平的制备方法，其特征是将消旋氨氯地平和D-(-)-酒石酸溶解于含有2-丁酮的有机溶剂中，反应产生(R)-(+)-氨氯地平D-(-)-酒石酸盐的沉淀，经过过滤或离心后，再采用乙醇、甲醇或异丙醇溶剂进行重结晶，得到上述固体，然后加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液中和，得到(R)-(+)-氨氯地平。
7、根据权利要求6所述的(R)-(+)-氨氯地平的制备方法，其特征是有机溶剂指的是2-丁酮或2-丁酮与助溶剂的混合溶剂。
8、根据权利要求7所述的(R)-(+)-氨氯地平的制备方法，其特征是助溶剂可以用甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮、2-戊酮、乙醚、甲乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
9、根据权利要求6所述的(R)-(+)-氨氯地平的制备方法，其特征是消旋氨氯地平与D-(-)-酒石酸的摩尔比为1∶0.25～0.8。
10、根据权利要求6所述的(R)-(+)-氨氯地平的制备方法，其特征是消旋氨氯地平与D-(-)-酒石酸的摩尔比1∶0.5。
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