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CN1230194A - 3－取代－d－高－1,3,5(10)－雌三烯衍生物 - Google Patents

3－取代－d－高－1,3,5(10)－雌三烯衍生物 Download PDF

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CN1230194A
CN1230194A CN97197863A CN97197863A CN1230194A CN 1230194 A CN1230194 A CN 1230194A CN 97197863 A CN97197863 A CN 97197863A CN 97197863 A CN97197863 A CN 97197863A CN 1230194 A CN1230194 A CN 1230194A
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Abstract

式(Ⅰ)表示的雌三烯衍生物:式中A和B之一表示C=O或CH2,另一个表示O或NH;R表示－SO2NR1R2或PO(OM)2,此处R1和R2分别独立地表示氢原子或低级烷基,M表示氢原子或碱金属;但是A和B的一个表示NH时,另一个表示C=O。该衍生物具有优异的雌甾酮硫酸酯酶抑制作用,用于预防或治疗雌激素引起的疾病,例如乳房癌,子宫癌,卵巢癌,子宫内膜异位,子宫肌瘤,乳腺病等。

Description

3-取代-D-高-1,3,5(10)-雌三烯衍生物
技术领域
本发明涉及新的3-取代-D-高-1,3,5(10)-雌三烯衍生物，更详细地说涉及式(Ⅰ)表示的雌三烯衍生物：
Figure A9719786300031
式中A和B之一表示C=O或CH2，另一个表示O或NH；R表示-SO2NR1R2或-PO(OM)2，此处R1和R2分别独立地表示氢原子或低级烷基，M表示氢原子或碱金属；但是A和B的一个表示NH时，另一个表示C=O。
背景技术
雌甾酮硫酸酯(スルフュ一ト)是人体内类固醇代谢的中间产物，由于生物体内存在的雌甾酮硫酸酯酶的水解作用变成游离的雌甾酮。雌甾酮在体内进一步由于17β-羟基类固醇脱氢酶的作用能够可逆地变为雌二醇是公知的。人们认为这种类固醇代谢生成的雌甾酮和雌二醇等雌激素和乳房癌，子宫癌，卵巢癌，子宫内膜异位，子宫腺肌瘤，乳腺病等疾病有密切的关系。
因此如果能够有效地抑制雌甾酮硫酸酯酶的作用，可以认为能够有效地治疗与雌激素有关的疾病，根据这种考虑，提出了许多具有雌甾酮硫酸酯酶抑制作用的化合物，例如作为代表性的化合物的雌甾酮-3-氨基磺酸酯(参见PCT WO93/05064)。
但是人们认为服用雌甾酮-3-氨基磺酸酯具有和服用雌激素时见到的使肝脏重量增加的缺点。
现在发现，在类固醇的D环引人氧原子或氮原子的上述式(Ⅰ)所示的新的3-取代-D-高-1,3,5(10)-雌三烯衍生物具有优异的雌甾酮硫酸酯酶抑制作用，而且没有发现使肝脏重量增加的作用。
因此本发明提供上述式(Ⅰ)表示的雌三烯衍生物。
本发明的详细说明
说明书中的术语“低级”是指含有该术语的基团或化合物的碳原子数为6以下，优选4以下。
在上式(Ⅰ)中，“低级烷基”例如可以举出甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正己基等；“碱金属”例如可以举出钠，钾等。
以R表示的取代基例如可以举出-SO2NH2,-SO2NHCH3,-SO2NHC2H5,-SO2NHC3H7,-SO2N(CH3)2,-SO2N(C2H5)2,-PO(OH)2,-PO(OH)(ONa),-PO(ONa)2,-PO(OK)2。
上述式(Ⅰ)中的特别优选的化合物是其中R表示-SO2NH2时的化合物。
上述式(Ⅰ)中的特别优选的化合物是其中A表示C=O或CH2，而且B表示O时的化合物。
按照本发明，上述式(Ⅰ)化合物可以用以下方法制备：
将式(Ⅱ)化合物：
Figure A9719786300041
式中A和B的含义同前，(a)与下式(Ⅲ)表示的氨基磺酰氯反应；
Figure A9719786300042
式中R1和R2的含义同前；或者
(b)和焦磷酰氯反应，按照需要再用苛性碱(例如，氢氧化钠，氢氧化钾等)处理。
上述(a)或(b)的反应，例如可以在二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮等胺类；二氯甲烷，二氯乙烷等卤代烷；吡啶等有机碱类的惰性溶剂中，根据需要在氢化钠，甲醇钠，丁醇钾，氢氧化钾等碱，或三乙胺，2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶等有机碱存在下，于约-20℃到反应混合物回流温度下，优选在约0℃到室温下进行反应。
对于式(Ⅱ)化合物使用的氨基磺酰氯或焦磷酰氯的比例，通常为每一摩尔式(Ⅱ)化合物至少使用1摩尔，优选1.1-20摩尔，更优选2-10摩尔。而且对于每一摩尔的式(Ⅱ)化合物，使用2-10摩尔的上述碱是适当的。
另外，上述反应(b)中使用苛性碱处理时，一般是按常规方法，将反应产物溶解于苛性碱的水溶液中以易于进行。
这样就可以制备作为本发明目的的上述式(Ⅰ)化合物。
上述(a)或(b)的反应中作为原料使用的上述(Ⅱ)化合物中的A表示CH2时的化合物，是文献未记载的新的化合物，可以将其中A为C=O的式(Ⅱ)化合物进行还原，或者在3,16α-二羟基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮的D环中引人氧原子的反应制备，反应条件详细参见下述的制备例。
本发明方法制备的上述式(Ⅰ)化合物可以按照已知的方法，例如重结晶，蒸馏，柱色谱法，薄层色谱法等从反应混合物中分离和精制。
以上说明本发明式(Ⅰ)表示的雌三烯衍生物具有优异的雌甾酮硫酸酯酶抑制作用，能够有效地治疗与雌激素有关的疾病，例如乳房癌，子宫癌，卵巢癌，子宫内膜异位，子宫腺肌瘤，乳腺病，男性的女性化乳房症，前列腺肥大，缺少精液有关的男性不育症等。
式(Ⅰ)化合物的雌甾酮硫酸酯酶抑制作用可以用以下方法测定。
(1)雌甾酮硫酸酯酶抑制作用的测定(体外)
无伤的MCF-7人乳癌细胞在6凹形板(well-plate)(9.4cm2/穴)中以1×105细胞/穴接种，使用含有5％胎牛血清，2mM谷氨酰胺和0.22％碳酸氢钠的所须最少的培养基(MEM)，使细胞密集生长到80％。
将培养皿用ア一ル平衡盐溶液(Life Technologies Inc.,GrandIsland,N.Y.,USA的EBSS)洗净，将无血清MEM(2ml)中的4pmol(4.4×105dpm)的[6,7-3H]雌甾酮-3-硫酸酯(New EnglandNuclear,Boston,Mass.,USA，比活性49Ci/mmol)和试验化合物一起于37℃孵化20小时，孵化后将培养皿冷却，将[4-14C]雌甾酮(6×103dpm)(NewEngland Nuclear,Boston,Mass.,USA，比活性52.5mCi/mmol)加入到分离管中，再用吸移管加入培养基(1ml)，将混合物和甲苯(5ml)一起振荡30秒钟。如试验所示，90％以上的[4-14C]雌甾酮经过上述处理从水层中被除去，取出一部分有机层(2ml)，蒸发，用闪烁分光法测定残渣的3H和14C的含量，使用得到的3H的总数(依据所用的培养基和有机相的体积，以及添加的[14C]雌甾酮的回收补正后)和基质的比活性计算水解的雌甾酮-3-硫酸酯的质量。
结果表明，D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-17α-酮3-氨基磺酸酯(实施例1的化合物)和D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯3-氨基磺酸酯(实施例2的化合物)于10-9M浓度下能够分别抑制92.1％和93.7％的雌甾酮硫酸酯酶。
(2)雌甾酮硫酸酯酶抑制作用的测定(体内)
给一组5只雌性SD-大鼠(体重168-194g)投溶解于丙二醇中的试验化合物，每日一次，连续5天。
第6天将所有大鼠杀死，解剖取出肝脏，将肝脏用剪刀切碎，用冷的磷酸缓冲生理食盐水(PBS,pH7.4)洗涤一次，再将其悬浮于冷的PBS中(5ml/g组织)。冰冷却下在Ultra-Turrax均质器中匀质，以2000g离心30分钟(4℃)，除去核和细胞碎片，于-20℃保存一部分上清液(2ml)，用Bradford方法(Anal Biochem.,72,243-245(1976))测定上清液中的蛋白质浓度。
将蛋白质浓度100μg/ml和基质浓度20μM的[6,7-3H]雌甾酮-3-硫酸酯(New England Nuclear,Boston,Mass.,USA，比活性49Ci/mmol)加入到PBS中，共1ml，于37℃孵化30分钟，孵化(1ml)后，和上述(1)体外测定一样，求出雌甾酮硫酸酯酶的活性。
结果D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯3-氨基磺酸酯(实施例2的化合物)，在0.5mg/kg po投量的情况下，能够抑制99.3％的雌甾酮硫酸酯酶。
因此本发明式(Ⅰ)所示的化合物作为雌甾酮硫酸酯酶抑制剂，对于人和其它哺乳动物的治疗或处置可以采用口服或非口服给药方式(例如肌肉注射，静脉注射，直肠给药，皮下给药等)。
本发明化合物作为药剂时，根据用途可以配制成各种制剂形态，包括固体形态(锭剂，硬胶囊剂，软胶囊剂，颗粒剂，散剂，细粒剂，丸剂，锭剂等)，半固体形态(例如栓剂，软膏等)，液体形态(注射剂，乳剂，悬浮液，洗剂，喷雾剂等)。在上述制剂中使用的无毒添加剂，例如可以举出淀粉，明胶，葡萄糖，乳糖，果糖，麦芽糖，碳酸镁，滑石，硬脂酸镁，甲基纤维素，羧甲基纤维素或其盐，阿拉伯胶，聚乙二醇，对羟基苯甲酸烷基酯，糖浆，乙醇，丙二醇，凡士林，卡巴蜡，甘油，氯化钠，亚硫酸钠，磷酸钠，柠檬酸等。上述制剂还可以含有治疗学中的其它药剂。
药剂中本发明化合物的含量根据制剂的形态有所不同，通常固体或半固体形态是为0.1-50％重量浓度，液体形态时为0.05-10％重量浓度。
本发明化合物的给药量，根据包括人的温血动物的种类，给药途径，症状的轻重，医生的诊断等可以在很大范围内变化，通常为一日0.1-20mg/kg，优选0.2-10mg/kg，根据症状的轻重和医生的诊断，用量当然也可以少于上述范围的下限或多于上述范围的上限。可以每日一次或分数次给药。
实施例
以下具体说明本发明的实施例和制造例。
实施例1
于氮气氛下冰冷却0.2ml氯磺酰基异氰酸酯，搅拌下往其中滴加0.086ml甲酸，室温下搅拌1小时，加入0.2ml苯，用桐山口-ト过滤，浓缩滤液，得到210mg氨基磺酰氯。
将120mg 3-羟基-D)-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-17a-酮溶解于0.5ml二甲基甲酰胺中，冷却，加入100mg氢化钠的1ml二甲基甲酰胺中的悬浮液，室温搅拌30分钟，往其中加入200mg上述合成的氨基磺酰氯，室温搅拌过夜，往反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取生成物。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂，将得到的粗产品用薄层色谱法精制(展开剂，氯仿∶丙酮=9∶1)，得到无定型产品70mg，冰冷却下加入乙醚0.3ml和3滴丙酮，得到13mg D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-17a-酮3-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25(3H,s),4.1-4.6(2H,m),7.05-7.16(2H,m),7.33
(1H,d,J=9Hz)。
MS(m/z):365(M+),286。
实施例2
用160mg D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-醇代替实施例1中的3-羟基-D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-17a-酮，按照实施例1进行同样的操作，将得到的粗产品用薄层色谱法精制(展开剂，氯仿∶丙酮=9∶1)，得到89mg D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯3-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CD3OD,δ):1.01(3H,s),7.02-7.11(2H,m),7.32(1H,d,J=9Hz)。
MS(m/z):351(M+)。
实施例3
在1ml焦磷酸四酰氯和12ml吡啶的混合物中，加入0.6g D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-醇，于氮气氛及0℃下搅拌3小时，将反应混合物倒入500ml冰水中，用10％氢氧化钠水溶液调节至碱性(pH8.5)，再用10％盐酸调节到酸性，过滤不溶物。将不溶物悬浮于5ml水中，用10％氢氧化钠将水溶液调节到pH9，过滤不溶物，往滤液中加入20ml乙醇，于冰箱放置过夜，过滤析出的结晶，用冷乙醇洗涤，干燥，得到360mg D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯3-磷酸酯二钠盐。
1H-NMR(D2O,δ):0.98(3H,s),3.17,3.46(2H,ABq,J=11Hz),3.3-3.7(1H,
m),3.9-4.2(1H,m),6.96(1H,brs),7.00(1H,brd,J=9Hz),7.27(1H,brd,
J=9Hz)。
实施例4
用10mg 3-羟基-D-高-17a-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮代替实施例1中的3-羟基-D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-17a-酮，按照实施例1进行同样的操作，将得到的粗产品用薄层色谱法精制(展开剂，氯仿∶丙酮=19∶1)，得到9mgD-高-17a-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮3-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.29(3H,s),6.98-7.09(2H,m),7.35(1H,d,J=9Hz),
7.85(2H,brs)。
MS(m/z):365(M+),286。
实施例5
用10mg D-高-17a-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-醇代替实施例1中的3-羟基-D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-17a-酮，按照实施例1进行同样的操作，将得到的粗产品用薄层色谱法精制(展开剂，氯仿∶丙酮=19∶1)，得到9mg D-高-17a-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯3-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.19(3H,s),7.03-7.37(3H,m)。
MS(m/z):351(M+),336,272。
实施例6
用20mg 3-羟基-17a-氮杂-D-高-雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮代替实施例1中的3-羟基-D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-17a-酮，按照实施例1进行同样的操作，将得到的粗产品用氯仿-甲醇重结晶，得到7mg 17a-氮杂-D-高-雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮3-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.09(3H,s),6.9-7.1(2H,m),7.32(1H,d,J=9Hz),7,
51(1H,s),7.84(2H,s)。
MS(m/z):364(M+),349,285,270。
制造例1
将286mg 3-羟基-D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-17a-酮悬浮于2.5ml四氢呋喃中，冰冷却下加入400mg三叔氧丁基氢化铝锂，冰冷却下搅拌30分钟，往反应混合物中加入水和5％盐酸，生成物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得到324mg D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17aξ-二醇。
1H-NMR(CD3OD,δ):0.92(3H,s),6.47-6.60(2H,m),7.06(1H,d,J=8Hz)。
MS(m/z):288(M+),214。
制造例2
于氮气氛下将264mg D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17aξ-二醇悬浮于7ml二氯甲烷中，冰冷却下往其中加入0.24ml三乙基硅烷和0.14ml三氟化硼醚络合物，冰冷却下搅拌20分钟，往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，升至室温，生成物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得到的粗产品用薄层色谱法精制(展开剂：氯仿∶丙酮=9∶1)，得到164mg D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)三烯-3-醇。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.01(3H,s),3.05,3.48(2H,ABq,J=11Hz),3.3-3.6(1
H,m),4.0-4.2(1H,m),6.56-6.68(2H,m),7.15(1H,d,J=8Hz)。
MS(m/z):272(M+)。
制造例3
冰冷却下在167mg 3,16α-二羟基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17酮和1ml二噁烷的混合物中加入155mg原过碘酸和0.55ml水的混合物，搅拌1小时，往反应混合物加水，生成物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得到的粗产品用薄层色谱法精制(展开剂：氯仿∶丙酮=4∶1)，得到107mg 3-羟基-16-氧杂-16,17-断雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酸。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.04(3H,s),6.3-6.7(2H,m),7.02(1H,d,J=8Hz),9.
44(1H,br)。
制造例4
将36.4g 3-羟基-16-氧代-16,17-断雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酸，1L二噁烷，1L四氢呋喃和10g氢化锂铝的混合物于水冷却下搅拌5小时，往反应混合物中加入5％盐酸，生成物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤后，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得到29.2g 16,17-断雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,16,17-三醇。
将29.2g 16,17-断雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,16,17-三醇，1.0g对甲苯磺酸和500ml甲苯的混合物慢慢蒸馏，往反应混合物中加入5％碳酸氢钠水溶液，用水洗涤有机层后，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得到的粗产品用柱色谱法精制(洗脱剂氯仿∶丙酮=50∶1)，得到D-高-17-氧杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-醇。

Claims (7)

1．式(Ⅰ)表示的雌三烯衍生物：
Figure A9719786300021
式中A和B之一表示C=O或CH2，另一个表示O或NH；R表示-SO2NR1R2或PO(OM)2，此处R1和R2分别独立地表示氢原子或低级烷基，M表示氢原子或碱金属；但是A和B的一个表示NH时，另一个表示C=O。
2．按照权利要求1的雌三烯衍生物，其中R表示-SO2NH2。
3．按照权利要求1的雌三烯衍生物，其中A和B之一表示C=O或CH2，另一个表示O。
4．含有权利要求1记载的化合物的雌甾酮硫酸酯酶抑制剂。
5．药物组合物，含有权利要求1记载的化合物和制药学上允许的添加剂。
6．预防或治疗雌激素引起的疾病中，权利要求1记载的雌三烯衍生物的应用。
7．预防或治疗人或其它哺乳动物的由雌激素引起的疾病的方法，包括用权利要求1记载的化合物对人或其它哺乳动物给药。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476011B1 (en) * 1991-08-28 2002-11-05 Sterix Limited Methods for introducing an estrogenic compound
GB2331988B (en) 1997-12-04 2003-04-16 Imperial College Polycyclic sulphamate inhibitors or oestrone sulphatase
JP2002517449A (ja) 1998-06-10 2002-06-18 ステリックス リミテッド エストロンスルファターゼの阻害のための腫瘍壊死因子ａおよび２−メトキシエストロン−３−ｏ−スルファメートを有する薬学的組成物
WO2000053620A1 (en) * 1999-03-10 2000-09-14 Nippon Organon K. K. Novel estradiol derivatives
JP2000309599A (ja) 1999-04-13 2000-11-07 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン誘導体
IL145995A0 (en) 1999-04-30 2002-07-25 Sterix Ltd Use
US7078395B1 (en) 1999-06-16 2006-07-18 Sterix Limited Methods for treating or preventing cancer by preventing, inhibiting or arresting cell cycling
US7335650B2 (en) 2000-01-14 2008-02-26 Sterix Limited Composition
WO2001081364A1 (en) * 2000-04-24 2001-11-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Estra-1,3,5(10)-triene derivatives
JP2002030063A (ja) * 2000-07-11 2002-01-29 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd スルファメート化合物の製造方法
GB0020498D0 (en) * 2000-08-18 2000-10-11 Sterix Ltd Compound
US20060035875A1 (en) * 2002-10-09 2006-02-16 Yukimasa Shiotsu Remedy for hormone-dependent cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865833A (en) * 1973-02-20 1975-02-11 Searle & Co 1,3-diethers of 2-azaestratrienes and intermediates
JPS5113761A (en) * 1974-07-26 1976-02-03 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Shinkina 22 yoodo 1*3*5 * 10 * esutoratorien 3* 17 beeta jiooru 17 beeta fuosufueetono seizohoho
GB9118478D0 (en) * 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors

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