CN1224382C - 一种止咳祛痰药的制造方法 - Google Patents
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Abstract
一种止咳祛痰药的制造方法，它涉及一种以氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚为有效成份的止咳祛痰药。它是将止咳祛痰药中的止咳成份制成药效持续8-12小时的缓释制剂，将祛痰成份制成在1小时内释放的速释制剂，该药中的止咳成份为氢溴酸右美沙芬，祛痰成份为愈创木酚甘油醚。该方法所生产的含有氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的止咳祛痰药物解决了已有的同类药物在治疗过程中存在的疗效相互拮抗的问题。
Description
技术领域：本发明涉及一种含有止咳成份和祛痰成份的复方止咳祛痰药的制造方法。
背景技术：咳嗽、咯痰是呼吸系统疾病常见的两大症状，长期不愈可能要发展为肺气肿、支气管扩张、肺心病等。在病因治疗的同时，及时合理地应用镇咳药和祛痰药是非常必要的。复方美沙芬制剂是以氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚为有效成份的复方镇咳祛痰药。氢溴酸右美沙芬被美国FDA定为非处方用药，即OTC药，1961年麻醉会议上定为非麻醉药，1989年世界卫生组织(WHO)认为氢溴酸右美沙芬是取代可待因的一种良好镇咳药，与相同剂量可待因比较，氢溴酸右美沙芬的镇咳强度与之相当，且不抑制呼吸中枢，无成瘾性，不产生耐受性。愈创木酚甘油醚是痰液稀释药，口服后刺激胃粘膜迷走神经传入纤维，传向延髓呕吐中枢，引起轻度恶心，又反射性地兴奋支配气管、支气管腺体的迷走神经传出纤维，使气管、支气管内腺体分泌增加，痰液变稀，从而易于咳出。愈创木酚甘油醚还有一定的消毒防腐作用，消毒则可以针对痰液中大量滋生的细菌、病毒等病原微生物起一定的抑杀作用；防腐则可以保护呼吸道粘膜，防止潴留在内的痰液腐败并可减轻痰液恶臭，这对患者来说，减轻了炎症感染和炎症扩散的危险，对周围的健康人来说，排出痰液中病原微生物减少，传播疾病的机会也随之降低。从镇咳与祛痰的生理反应分析，在镇咳的同时会抑制痰液的排出，在祛痰的同时会引起咳嗽，因此现有的含氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的复方镇咳祛痰药在治疗过程中是互相拮抗的，因此其疗效不明显。
发明内容：本发明的目的是研制一种止咳祛痰药的制造方法，该方法所生产的止咳祛痰药物解决了已有的同类药物在治疗过程中存在的相互拮抗的问题。本发明的止咳祛痰药的制造方法是将止咳祛痰药中的止咳成份制成药效持续8-12小时的缓释制剂，将祛痰成份制成在1小时内释放的速释制剂，该药中的止咳成份为氢溴酸右美沙芬，祛痰成份为愈创木酚甘油醚。该药物中氢溴酸右美沙芬与愈创木酚甘油醚的重量份数比为：1∶(3-20)。其具体的制造方法是：一、取如下重量比的原料：(一)氢溴酸右美沙芬微丸，其成分为：过120目筛的氢溴酸右美沙芬19-21g、糊精5-6g、淀粉15.5-17g、聚乙烯吡咯烷酮K-300.19-0.21g、滑石粉1-1.2g；(二)愈创木酚甘油醚微丸，其成分为：愈创木酚甘油醚95-105g、聚乙烯吡咯烷酮K-30 0.9-1.1g、滑石粉5-6g、糊精25-30g、淀粉75-85g；(三)包衣液，其成分为：乙基纤维素10-11.5g、聚乙烯吡咯烷酮K-30 2-2.4g、邻苯二甲酸二乙酯2-2.4g、滑石粉5-6g、95％乙醇500-600ml；以上所有原料共制成1000粒左右胶囊，每粒胶囊重260mg，每粒胶囊含氢溴酸右美沙芬19-21mg、愈创木酚甘油醚95-105mg；二、工艺操作：(1)、丸芯制备：将适量淀粉糊精置于糖衣锅中，用稀乙醇作湿润剂，起模泛丸，当丸芯圆到一定程度，且大小在24-28目左右时，取出，于60℃烘箱中干燥3小时，筛选30～24目大小的丸芯，备用；(2)、氢溴酸右美沙芬含药微丸制备：取适量的丸芯，用1％聚乙烯吡咯烷酮K-30的稀乙醇液喷湿丸芯表面，加少量120目的氢溴酸右美沙芬药粉及滑石粉，使其粘附于丸芯表面，如此反复多次操作，直至药粉全部加完，用热风吹至表面干燥，50℃烘箱中干燥4小时，筛选出22目～18目大小微丸，测定含量后备用；(3)、愈创木酚甘油醚含药微丸制备：取适量的丸芯，用1％聚乙烯吡咯烷酮K-30的稀乙醇液喷湿丸芯表面，加少量120目的愈创木酚甘油醚药粉及滑石粉，使其粘附于丸芯表面，如此反复多次操作，直至药粉全部加完，用热风吹至表面干燥，50℃烘箱中干燥4小时，筛选出22目-18目大小微丸，测定含量后备用；(4)、包衣液的制备：按前面所述各成分比例取乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，邻苯二甲酸二乙酯，滑石粉用95％乙醇溶解，混匀，制成乙基纤维素浓度为1.5％-2.5％的溶液，备用；(5)、氢溴酸右美沙芬缓释微丸的制备：将一定量的氢溴酸右美沙芬含药微丸置于包衣锅中，用包衣液进行喷雾包衣，直至微丸增重8％左右，于45℃烘箱中干燥，备用；(6)、氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚缓释胶囊的制备：将含氢溴酸右美沙芬19-21mg的缓释微丸，愈创木酚甘油醚含药微丸95-105mg及适量中性微丸，混合均匀后装入1号胶囊中，即得。本发明是将氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚分别制成缓释微丸和速释微丸，然后组成胶囊。上述缓释微丸和速释微丸为微粒或球状小丸。氢溴酸右美沙芬的生物半衰期为3-4小时，其药效维持时间短，需要频繁服药。本发明将氢溴酸右美沙芬设计成日服2次的长效缓释制剂，则减少病人多次服药的麻烦，特别是夜间服药的病人尤为有益，睡前服用一次，可得整夜安眠无恙。另外，由于控制延缓了氢溴酸右美沙芬的释放和吸收的速度，使血药浓度平稳持久，降低了毒副反应，使用药更加方便、有效、安全。此外，由氢溴酸右美沙芬缓释微丸组成的胶囊剂，属单剂量分散剂型，相对于缓释片剂具有更加优秀的制剂学意义，口服后缓释微丸广泛分散于胃肠道内，“崩释现象”造成的危害程度极小，对人体的安全系数高，且对胃肠道粘膜的局部刺激也相对小。另外，胶囊中不同释放速率微丸的科学配比，可以设计出优于缓释片剂的更加符合生理规律的较理想的血药浓度曲线，更好的发挥疗效。本发明将愈创木酚甘油醚制成快速释放的速释微丸，其机理在于：1、该药有其特定的祛痰部位—胃，它是通过刺激胃粘膜上的迷走神经而达到其祛痰作用的，因此不宜于制成全消化道释放吸收的缓释制剂，否则将降低其生物利用度。而据文献报道，以及愈创木酚甘油醚的药理实验证明，预先切除动物胃迷走神经传入支或静脉注射给药，均不出现祛痰作用。2、从镇咳与祛痰的生理反应分析，这两种反应同时出现，是互相拮抗的，而让愈创木酚甘油醚先发挥药效，一过性的祛痰则可以巧妙地避开这一矛盾，并且，由于排出了咳嗽的一种刺激因素—痰，则对氢溴酸右美沙芬的镇咳起到协同的作用。因此，愈创木酚甘油醚在本发明中制成1小时内迅速起效的速释微丸，具有比较合理的临床药理学、药剂学意义。本发明所生产的药物用于治疗上呼吸道感染、急性支气管炎等疾病引起的咳嗽、痰多，配方含氢溴酸右美沙芬有效止咳，其制成的缓释制剂可使药效持续8-12小时；另配有愈创木酚甘油醚速释制剂，能快速清除粘痰，使气管通畅。
具体实施方式：本实施方式的药物中氢溴酸右美沙芬与愈创木酚甘油醚的重量份数比为1∶(4-6)。氢溴酸右美沙芬制成药效持续8-12小时持续释放的缓释微丸，愈创木酚甘油醚制成1小时内释放的速释微丸。
其制造方法是：一、按如下重量比取原料药：(一)氢溴酸右美沙芬微丸所含各原料的重量比为：氢溴酸右美沙芬(过120目筛)19-21g、糊精5-6g、淀粉15.5-17g、聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVP)0.19-0.21g、滑石粉1-1.2g；(二)愈创木酚甘油醚微丸所含各原料的重量比：愈创木酚甘油醚95-105g、聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVP)0.9-1.1g、滑石粉5-6g、糊精25-30g、淀粉75-85g；(三)包衣液所含原料的重量比：乙基纤维素10-11.5g、聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVP)2-2.4g、邻苯二甲酸二乙酯2-2.4g、滑石粉5-6g、95％乙醇500-600ml，以上所有原料共制成1000粒左右胶囊。每粒胶囊重260mg，每粒胶囊含氢溴酸右美沙芬19-21mg、愈创木酚甘油醚95-105mg；
二、工艺操作：1、丸芯制备：将适量淀粉糊精置于糖衣锅中，用稀乙醇作湿润剂，起模泛丸，当丸芯圆到一定程度，且大小在24-28目左右时，取出，于60℃烘箱中干燥3小时，筛选30～24目大小的丸芯，备用。2、氢溴酸右美沙芬含药微丸制备：取适量的丸芯，用1％聚乙烯吡咯烷酮K-30的稀乙醇液喷湿丸芯表面，加少量120目的氢溴酸右美沙芬药粉及滑石粉，使其粘附于丸芯表面，如此反复多次操作，直至药粉全部加完，用热风吹至表面干燥，50℃烘箱中干燥4小时，筛选出22目～18目大小微丸，测定含量后备用。3、愈创木酚甘油醚含药微丸制备：取适量的丸芯，用1％聚乙烯吡咯烷酮K-30的稀乙醇液喷湿丸芯表面，加少量120目的愈创木酚甘油醚药粉及滑石粉，使其粘附于丸芯表面，如此反复多次操作，直至药粉全部加完，用热风吹至表面干燥，50℃烘箱中干燥4小时，筛选出22目-18目大小微丸，测定含量后备用。4、包衣液的制备：按处方比例取乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，邻苯二甲酸二乙酯，滑石粉用95％乙醇溶解，混匀，制成乙基纤维素浓度为1.5％-2.5％的溶液，备用。5、氢溴酸右美沙芬缓释微丸的制备：将一定量的氢溴酸右美沙芬含药微丸置于包衣锅中，用包衣液进行喷雾包衣，直至微丸增重8％左右，于45℃烘箱中干燥，备用。6、美愈缓释胶囊的制备：将含氢溴酸右美沙芬19-21mg的缓释微丸，愈创木酚甘油醚95-105mg的速释微丸及适量中性微丸，混合均匀后装入1号胶囊中，即得。
利用一定比例的淀粉和糊精起模，制成一定大小的丸芯，易成型，且干燥后硬度好。再用通过干燥筛选出的丸芯作模子，将主药粘附其表面上，制成微丸，这样制成的微丸，再包一定厚度的缓释衣膜，即成缓释微丸，衣膜主要由乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮组成。乙基纤维素不溶于水，为膜控制剂广泛采用的成膜材料，聚乙烯吡咯烷酮不仅可以作包衣材料，而且在水中易溶，故亦可作致孔剂，这两种物质都溶于乙醇，将其成为均一状态，通过包衣技术，将其包附于微丸表面，干燥后即形成很好的缓释膜。包衣的微丸一但遇到水溶液，衣膜中的聚乙烯吡咯烷酮溶解，形成小孔道，药物通过渗透作用，按一定规律释放到胃肠液中，起到缓释作用。邻苯二甲酸二乙酯为乙基纤维素的最适增塑剂，浓度在被增塑物量的20％可获最佳效果。滑石粉为抗粘着剂，可改善包衣过程中微丸之间的粘连现象，其用量为包衣液体积的1％左右。致孔剂聚乙烯吡咯烷酮的用量，我们根据经验选定为成膜材料乙基纤维素的20％左右。
上述制造方法中，在最佳工艺处方条件下，五批美愈缓释胶囊的释放度测定结果：按最佳工艺处方分别制备五批氢溴酸右美沙芬缓释微丸和愈创木酚甘油醚速释微丸，各按标示量100％装胶囊后，测定释放度，见表1、表2。
表1 五批样品氢溴酸右美沙芬释放度结果(n＝6)
| 批释放号度(％) | 时间(h) | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | |
| 1 | 21.6 | 41.4 | 54.9 | 62.7 | 72.5 | 82.0 | 90.7 | 96.9 |
| 2 | 20.8 | 40.9 | 54.2 | 62.0 | 71.9 | 81.4 | 90.0 | 96.1 |
| 3 | 22.5 | 42.2 | 55.6 | 63.3 | 73.3 | 82.7 | 91.5 | 97.6 |
| 4 | 21.8 | 41.5 | 54.8 | 62.8 | 72.7 | 82.1 | 90.9 | 97.3 |
| 5 | 22.8 | 42.5 | 56.0 | 63.9 | 73.6 | 83.3 | 92.4 | 98.6 |
| 平均 | 21.9 | 41.7 | 55.1 | 62.9 | 72.8 | 82.3 | 91.1 | 97.3 |
| ±SD | 0.79 | 0.64 | 0.63 | 0.65 | 0.67 | 0.72 | 0.90 | 0.92 |
表2 五批样品愈创木酚甘油醚的释放度结果(n＝6)
| 释时放(％)间(h)度 | 批号 | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| 1 | 92.3 | 92.9 | 92.5 | 99.2 | 96.3 |
药效学实验综述：
1、病例标准：具有咳嗽咳痰症状的上呼吸道炎症和急、慢性支气管炎患者门诊或住院病人60位。
2、用药方法：将病人分成两组，每组30人，一组服用本发明的药物，每次3粒、安慰剂每次2片，一日二次口服，一疗程5-7日。另一组服用对照药物愈美片每次2片、安慰剂每次3粒，一日3-4次口服，一疗程5-7日。
3、合并用药：视病情可合并使用抗菌素(阿莫西林或罗红霉素)及退热药。
4、观察指标：症状和体征：每天记录咳嗽、痰量、痰的性状和痰咳出的难易程度及肺部罗音情况。咳嗽症状分级：无咳嗽(-)；轻度咳嗽(+)：间断咳嗽，不影响正常生活和学习；中度咳嗽(++)：介于轻度和重度之间；重度咳嗽(+++)昼夜咳嗽频繁或阵咳，影响工作和睡眠。痰量分极：无痰(-)；痰量少(+)：昼夜咳痰10-50ml；痰量中(++)：昼夜咳痰51-100ml；痰量多(+++)：昼夜咳痰100ml以上。
5、疗效评定：临床控制：疗程结束，咳嗽咳痰症状由(+++)转为(-)，体征消失。显效：疗程结束，咳嗽咳痰症状由(+++)转为(+)，或由(++)转为(-)，体征改善。好转：疗程结束，咳嗽咳痰症状由(+++)转为(++)，或由(++)转为(+)，或由(+)转为(-)，体征改善不明显。无效：咳嗽咳痰症状和体征无好转或加重。
疗效对比表：
| 药物 | 例数 | 疗效(例数) | 有效率 | P | |||
| 临床控制 | 显效 | 好转 | 无效 | ||||
| 本发明的药物 | 30 | 19 | 10 | 1 | 0 | 96.7％ | ＜0.05 |
| 愈美片 | 30 | 17 | 6 | 7 | 0 | 76.7％ | |
有效率＝(临床控制+显效)/总数
Claims (1)
1、一种止咳祛痰药的制造方法，其特征在于将止咳祛痰药中的止咳成份制成药效持续8-12小时的缓释制剂，所述止咳成份为氢溴酸右美沙芬；将祛痰成份制成在1小时内释放的速释制剂，所述祛痰成份为愈创木酚甘油醚；前面所述药物中氢溴酸右美沙芬与愈创木酚甘油醚的重量份数比为1∶3～1∶20；其具体的制造方法是：
一、取如下重量比的原料：
(一)氢溴酸右美沙芬微丸，其成分为：过120目筛的氢溴酸右美沙芬19-21g、糊精5-6g、淀粉15.5-17g、聚乙烯吡咯烷酮K-30 0.19-0.21g、滑石粉1-1.2g；
(二)愈创木酚甘油醚微丸，其成分为：愈创木酚甘油醚95-105g、聚乙烯吡咯烷酮K-30 0.9-1.1g、滑石粉5-6g、糊精25-30g、淀粉75-85g；
(三)包衣液，其成分为：乙基纤维素10-11.5g、聚乙烯吡咯烷酮K-302-2.4g、邻苯二甲酸二乙酯2-2.4g、滑石粉5-6g、95％乙醇500-600ml；
以上所有原料共制成1000粒左右胶囊，每粒胶囊重260mg，每粒胶囊含氢溴酸右美沙芬19-21mg、愈创木酚甘油醚95-105mg；
二、工艺操作：
(1)、丸芯制备：将适量淀粉糊精置于糖衣锅中，用稀乙醇作湿润剂，起模泛丸，当丸芯圆到一定程度，且大小在24-28目左右时，取出，于60℃烘箱中干燥3小时，筛选30～24目大小的丸芯，备用；
(2)、氢溴酸右美沙芬含药微丸制备：取适量的丸芯，用1％聚乙烯吡咯烷酮K-30的稀乙醇液喷湿丸芯表面，加少量120目的氢溴酸右美沙芬药粉及滑石粉，使其粘附于丸芯表面，如此反复多次操作，直至药粉全部加完，用热风吹至表面干燥，50℃烘箱中干燥4小时，筛选出22目～18目大小微丸，测定含量后备用；
(3)、愈创木酚甘油醚含药微丸制备：取适量的丸芯，用1％聚乙烯吡咯烷酮K-30的稀乙醇液喷湿丸芯表面，加少量120目的愈创木酚甘油醚药粉及滑石粉，使其粘附于丸芯表面，如此反复多次操作，直至药粉全部加完，用热风吹至表面干燥，50℃烘箱中干燥4小时，筛选出22目-18目大小微丸，测定含量后备用；
(4)、包衣液的制备：按前面所述各成分比例取乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，邻苯二甲酸二乙酯，滑石粉用95％乙醇溶解，混匀，制成乙基纤维素浓度为1.5％-2.5％的溶液，备用；
(5)、氢溴酸右美沙芬缓释微丸的制备：将一定量的氢溴酸右美沙芬含药微丸置于包衣锅中，用包衣液进行喷雾包衣，直至微丸增重8％左右，于45℃烘箱中干燥，备用；
(6)、氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚缓释胶囊的制备：将含氢溴酸右美沙芬19-21mg的缓释微丸，愈创木酚甘油醚含药微丸95-105mg及适量中性微丸，混合均匀后装入1号胶囊中，即得。
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