CN1223595C - 雷公藤内酯醇衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
式(I)所示雷公藤内酯醇衍生物、其药学上可接受的盐及光学异构体：(其中C5和C6以碳碳单键或碳碳双键相连；当C5和C6以碳碳单键相连时，X和Y分别表示连接在C5位和C6上的氢、氧、羟基、卤素、低级烷氧基、低级烷胺基、巯基、低级烷巯基、式-OCOR所示基团、-OSO2OR所示基团或-OPO(OH)2所示基团，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1-6；Z表示连接在C14位上的氢、氧、羟基、卤素、低级烷氧基、低级烷胺基、巯基、低级烷巯基、式-OCOR所示基团、-OSO2OR所示基团或-OPO(OH)2所示基团，R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1-6；式中，连接X，Y，Z的——可代表“
”或者“
”；但是，X、Y不可同时为氢原子)，其合成方法和作为抗炎剂、免疫抑制剂或相关性疾病治疗剂的应用。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物活性成分的结构改造及活性研究，具体涉及雷公藤二萜类内酯一雷公藤内酯醇衍生物的合成及抗炎免疫抑制等药理活性的研究。
背景技术
雷公藤Tripterygium Wilfordii Hook f系卫矛科雷公藤属木质藤本植物，生于山地林缘阴湿处，分布于长江流域以南各地及西南地区，其化学成分主要是二萜、三萜、倍半萜、生物碱等。近二十年来的研究表明雷公藤具有抗炎、免疫抑制、抗生育、抗肿瘤、抗菌等活性，特别是在免疫抑制作用方面，雷公藤中下式所示的二萜类内酯雷公藤内酯醇(triptolide)具有很强的药理活性。
但是雷公藤内酯醇(triptolide)的毒副作用，限制了其在临床上的应用。本发明者通过对雷公藤内酯醇构效关系的潜心研究，对其结构进行改造和修饰，获得了一批新型的雷公藤内酯醇的结构类似物，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的是提供高效、低毒的雷公藤内酯醇衍生物。
本发明的另一个目的是提供雷公藤内酯醇衍生物在制备抗炎剂、免疫抑制剂和治疗相关疾病的药物上的应用。
本发明提供的雷公藤内酯醇衍生物是通式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐或它们的光学异构体：
其中C5和C6以碳碳单键或碳碳双键相连；
当C5和C6以碳碳单键相连时，X和Y分别表示连接在C5位和C6上的氢、氧、羟基、卤素、低级烷氧基、低级烷胺基、巯基、低级烷巯基、式-OCOR所示基团、-OSO2OR所示基团或-OPO(OH)2所示基团，这里R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1-6；
Z表示连接在C14位上的氢、氧、羟基、卤素、低级烷氧基、低级烷胺基、巯基、低级烷巯基、式-OCOR所示基团、-OSO2OR所示基团或-OPO(OH)2所示基团，这里R表示-(CH2)nCO2Na、-(CH2)nCO2K或-(CH2)nCH3，n＝1-6；
在上式中，连接X，Y，Z的——可代表
或者
但是，X，Y不可同时为氢原子。
本发明一个优选实施方案是通式(1)中X为α(R)构型、Y为R或S构型、Z＝β-OH(R)构型的雷公藤内酯醇衍生物，即如下通式(2)所示化合物：
其中，X和Y定义如上。
本发明另一个优选实施方案是通式(1)中X为α(R)构型、Y为R或S构型、Z＝α-OH(S)构型的雷公藤内酯醇衍生物，即如下通式(3)所示化合物：
其中，X和Y定义如上。
本发明再一个优选实施方案是通式(1)中X为α(R)构型、Y为R或S构型、Z＝O的雷公藤内酯醇衍生物，即如下通式(4)所示化合物：
其中，X和Y定义如上。
本发明还有一个优选实施方案是通式(1)中C5和C6为双键、Z为R或S构型或者Z＝O的雷公藤内酯醇衍生物，即如下通式(5)所示化合物：
其中，Z定义如上。
本发明的雷公藤内酯醇衍生物的合成流程示意如下：
例如，以雷公藤内酯酮为起始物，在非质子极性溶剂中，于加热条件下，由二氧化硒羟基化得到(5R)-5-羟基雷公藤内酯酮(LLDT-13)；再在质子极性溶剂中还原得到(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)和(5R)-5-羟基表雷公藤内酯醇(LLDT-14)；将(5R)-5-羟基雷公藤内酯酮在非质子极性溶剂中以三氟乙酸酐脱水，得到Δ5，6-脱氢雷公藤内酯酮(LLDT-15)，然后在质子极性溶剂中还原得到Δ5，6-脱氢雷公藤内酯醇(LLDT-18)和Δ5，6-脱氢表雷公藤内酯醇(LLDT-19)；以Δ5，6-脱氢雷公藤内酯酮为原料，在极性溶剂中与过氧试剂发生5，6位环氧化反应，得到(5R，6S)-5，6-环氧雷公藤内酯酮(LLDT-16)；再在质子极性溶剂中还原得到(5R，6S)-5，6-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-20)和(5R，6S)-5，6-环氧表雷公藤内酯醇(LLDT-21)；由Δ5，6-脱氢雷公藤内酯酮开始，在极性溶剂中通过四氧化锇或锇酸催化的5、6位双羟基化反应，生成顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基雷公藤内酯酮(LLDT-17)；再在质子极性溶剂中还原得到顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基雷公藤内酯醇(LLDT-22)和顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基表雷公藤内酯醇(LLDT-23)。
本说明书中所用的术语具有如下意义：
“低级“指碳原子数为1-6个的直链或支链碳链；
“烷氧基”可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等，以甲氧基和乙氧基为佳；
“烷胺基”可为甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、仲丁胺基、叔丁胺基、戊胺基、异戊胺基、叔戊胺基、新戊胺基等一低级烷胺基，或二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基等二低级烷胺基，这些基团中较好的为甲胺基、乙胺基、二甲胺基和二乙胺基；
“烷巯基”可为甲巯基、乙巯基、丙巯基、异丙巯基、丁巯基、异丁巯基、仲丁巯基、叔丁巯基、戊巯基、异戊巯基、叔戊巯基、新戊巯基、2-甲基丁巯基、1，2-二甲基丙巯基、1-乙基丙巯基、己巯基等，以甲巯基和乙巯基为佳；
“极性溶剂”为例如乙酸乙酯，二氧六环，丙酮，叔丁醇等。
“非质子极性溶剂”指例如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇双甲醚等。
“质子极性溶剂”指例如甲醇，乙醇、丙醇、叔丁醇等。
“加热条件”指室温以上至溶剂回流温度。
“过氧试剂”为例如间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇、双氧水等。
“药学上可接受的盐”具体地可列举与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐，或与有机碱形成的盐，如甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成酯后的盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，或与甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸的盐。
“光学异构体”的含义包括对映异构体、非对映异构体、光学异构体的混合物及纯光学异构体。
本发明的雷公藤内酯醇衍生物、其药学上可接受的盐或光学异构体可制成含活性成分0.001-99.9％(重量)以及适量药学上可接受的载体的各种制剂，如适合于口服、注射或肠道给药使用的制剂形式。
可根据受治疗者的年龄(月龄或周龄)、一般健康状况、疾病严重程度和病程、给药途径、个体对药物的敏感性等对受治疗者施用含治疗有效量本发明化合物的药物制剂。
附图说明
图1是雷公藤内酯醇(LLDT-2)对淋巴细胞的细胞毒性图示。
图2是(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)对淋巴细胞的细胞毒性图示。
图3是LLDT-8抑制ConA诱导的T淋巴细胞增殖反应图示。
图4是LLDT-2抑制ConA诱导的T淋巴细胞增殖反应图示。
图5是CsA抑制ConA诱导的T淋巴细胞增殖反应图示。
图6是LLDT-8抑制LPS诱导的B淋巴细胞增殖反应图示。
图7是LLDT-2抑制LPS诱导的B淋巴细胞增殖反应图示。
图8是CsA抑制LPS诱导的B淋巴细胞增殖反应图示。
图9是LLDT-8抑制B6抗Balb/c混合淋巴细胞增殖反应图示。
图10是CsA抑制B6抗Balb/c混合淋巴细胞增殖反应图示。
图11是LLDT-8对大鼠佐剂性关节炎继发性病变的防治作用图示。
图12是显示LLDT-8防治佐剂性关节炎效果的照片。图中，A)为正常大鼠对照组；B)为关节炎模型组；C)-E)分别为LLDT-8如下剂量组：3mg/kg、1mg/kg、0.2mg/kg；F)为CsA 10mg/kg。
图13是LLDT-8对大鼠佐剂性关节炎多发性病变的防治作用(四肢临床症状观测)图示。
图14是LLDT-8改善大鼠佐剂性关节炎体重减轻作用图示。
图15是LLDT-8抑制佐剂性关节炎大鼠B淋巴细胞对LPS诱导的增殖反应的效果图示。
图16是LLDT-8对大鼠佐剂性关节炎继发性病变的治疗作用图示。
图17是LLDT-8对大鼠佐剂性关节炎多发性病变的治疗作用(四肢临床症状观测)图示。
图18是LLDT-8对牛II型胶原诱导的DBA/l小鼠关节炎的治疗作用图示。
图19是显示LLDT-8对牛II型胶原诱导的DBA/l小鼠关节炎治疗效果的照片。
图20是不同剂量LLDT-8对牛II型胶原诱导的DBA/l小鼠关节炎的治疗作用图示。
图21是LLDT-8抑制DBA/l关节炎小鼠抗牛II型胶原特异性抗体产生的图示。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。
实施例1 (5R)-5-羟基雷公藤内酯酮
雷公藤内酯酮 (5R)-5-羟基雷公藤内酯酮
triptonide (5R)-5-hydroxytriptonide
将雷公藤内酯酮(374mg，1.04mmol)溶解在20ml二甲亚砜中，然后加入SeO2(461mg，4.16mmol)，加热微回流10小时。反应体系冷却至室温，过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣，洗涤液与滤液合并，减压蒸去溶剂。残渣用饱和Na2CO3溶解，乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得白色固体(5R)-5-羟基雷公藤内酯酮(319mg，0.85mmol，产率82％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.88(m，2H)，4.11(d，J＝2.9Hz，1H)，4.08(d，J＝2.9Hz，1H)，3.42(d，J＝4.4Hz，1H)，2.24(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.96-2.20(m，4H)，1.83(ddd，J＝6.4，11.7，11.8Hz，1H)，1.08(宽，dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，0.91(s，3H)，0.88(d，J＝6.9Hz，3H)，0.78(d，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δ198.4，173.2，161.9，124.5，69.9，68.7，65.1，64.2，61.0，59.0，58.7，56.0，29.7，25.5，24.2，18.0，16.8，16.3，16.0；IR(KBr)3508，2962，1765，1709，1040cm-1；LRMS(EI，70eV)m/z 374(M+，9)，331(35)，217(43)，191(50)，113(100)；mp 244-246℃(分解)。
实施例2 (5R)-5-羟基雷公藤内酯醇和(5R)-5-羟基表雷公藤内酯醇
(5R)-5-羟基雷公藤内酯酮 (5R)-5-羟基雷公藤内酯醇 (5R)-5-羟基表雷公藤内酯醇
(5R)-5-hydroxytriptonide (5R)-5-hydroxytriptolide (5R)-5-hydroxy-14-epitriptolide
在0℃，向用5mL甲醇溶解的(5R)-5-羟基雷公藤内酯酮(20mg，0.053mmol)的悬浊液中加入NaBH4(8mg，0.21mmol)，搅拌反应2小时，反应体系变为无色澄清溶液，减压蒸去溶剂，残渣用乙酸乙酯溶解，用水和饱和食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣用柱层析分离(洗脱剂：环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(7.5mg，0.02mmol，产率38％)和(5R)-5-羟基表雷公藤内酯醇(11.3mg，0.03mmol，产率56％)。
(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇：
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)δ5.32(s，1H)，4.87(m，2H)，4.57(br.s，1H)，3.73(d，J＝2.9Hz，1H)，3.53(d，J＝2.9Hz，1H)，3.38(s，1H)，3.34(d，J＝5.0Hz，1H)，2.07-2.19(m，4H)，1.94-2.06(m，1H)，1.76(ddd，J＝6.4，11.6，11.9Hz，1H)，1.05(dd，J＝5.3，12.4Hz，1H)，0.99(s，3H)，0.90(d，J＝6.9Hz，3H)，0.77(d，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，100Hz)173.2，162.7，124.1，71.0，69.7，68.6，63.9，62.6，61.4，58.7，55.9，54.0，30.3，27.3，23.1，17.6，16.8，16.6，16.3；IR(KBr)3467，2962，1765，1433，1030cm-1；MS(EI，70eV)m/z377(M+1，3)，343(4)，329(22)，287(27)，163(30)，71(47)，43(100)；mp 240-242℃(分解)。
(5R)-5-羟基表雷公藤内酯醇：
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)δ5.32(br.s，1H)，4.89(m，2H)，4.14(br.s，1H)，3.72(d，J＝2.9Hz，1H)，3.58(d，J＝5.1Hz，1H)，3.45(d，J＝2.9Hz，1H)，2.23(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.99-2.19(m，4H)，1.79(ddd，J＝6.6，11.7，12.1Hz，1H)，1.07(m，1H)，0.99(s，3H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)，0.70(d，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，100Hz)δ173.2，162.8，124.0，69.6，68.6，65.5，65.3，63.8，62.0，56.5，53.4，52.1，30.1，26.7，23.6，19.0，16.8，16.2，15.6；IR(KBr)3458，3392，2955，1751，1030cm-1；MS(EI，70eV)m/z376(M+，8)，359(41)，273(46)，193(55)，71(100)；mp238-240℃(分解)。
实施例3 Δ5，6-脱氢雷公藤内酯酮
(5R)-5-羟基雷公藤内酯酮 Δ5，6脱氢雷公藤内酯酮
(5R)-5-hydroxytriptonide Δ5，6-dehydrotriptonide
将(5R)-5-羟基雷公藤内酯酮(224mg，0.60mmol)加入无水吡啶(4ml，50.57mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，搅拌溶解，然后在5分钟内滴加三氟乙酸酐(600mg，2.85mmol)，室温下反应12小时，薄层层析(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)检查原料消失后，终止反应，减压蒸去溶剂，残渣用水(20ml)稀释，加乙酸乙酯(40ml×3)萃取，有机相分别用稀硫酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得棕黄色油状物，柱层析分离(洗脱剂∶环己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，环己烷—乙酸乙酯重结晶，得白色晶体Δ5，6-脱氢雷公藤内酯酮(166mg，0.47mmol，产率75％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ6.01(d，J＝3.7Hz，1H)，4.90(m，2H)，4.01(d，J＝2.9Hz，1H)，3.84(d，J＝2.9Hz，1H)，3.47(d，J＝3.7Hz，1H)，2.46-2.51(m，1H)，2.44(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.24-2.36(m，1H)，1.50(d，J＝3.7Hz，1H)，1.47-1.49(m，1H)，1.31(s，3H)，0.99(d，J＝6.9Hz，3H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ196.3，172.7，152.5，141.0，127.7，120.0，68.8，66.3，65.3，64.5，59.6，56.5，55.6，37.1，30.3，25.6，22.9，18.0，17.1，16.3；IR(KBr)3432，2960，2850，1762，1724，1433，1356，1038cm-1；MS(EI，70eV)m/z356(M+，21)，338(31)，323(43)，285(87)，257(89)，128(96)，115(100)；mp 242-244℃(分解)。
实施例4 (5R，6S)-5，6-环氧雷公藤内酯酮
Δ5，6-脱氢雷公藤内酯酮 (5R，6s)-5，6-环氧雷公藤内酯酮
Δ5，6-dehydrotriptonide (5R，6S)-5，6-epoxytriptonide
将Δ5，6-脱氢雷公藤内酯酮(280mg，0.78mmol)溶解在10ml无水二氯甲烷中，加入70-75％间氯过氧苯甲酸(500mg，2.03mmol)，加热回流反应6小时，加入5％硫代硫酸钠溶液终止反应，加入二氯甲烷30ml稀释反应体系，分出有机相，水相用二氯甲烷20ml分别提取两次，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣柱层析分离(洗脱剂∶环己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得白色固体(5R，6S)-5，6-环氧雷公藤内酯酮(220mg，0.59mmol，产率75％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.63(m，2H)，3.91(d，J＝2.9Hz，1H)，3.84(d，J＝2.9Hz，1H)，3.81(d，J＝2.2Hz，1H)，3.62(d，J＝2.2Hz，1H)，2.47-2.52(m，1H)，2.38(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.26-2.33(m，1H)，1.69(dt，J＝6.2，12.0Hz，1H)，1.50-1.57(m，1H)，1.28(s，3H)，0.96(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ195.5，171.8，153.9，134.0，67.8，66.7，63.1，62.3，60.3，59.6，58.1，56.7，55.8，36.3，27.3，25.6，17.9，17.6，17.5，16.3；IR(KBr)3446，2966，1766，1732，1431，1229，1038cm-1；MS(EI，70eV)m/z372(M+，6)，357(13)，329(4)，231(100)，203(12)，187(9)；mp 252-254℃(分解)。
实施例5 顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基雷公藤内酯酮
Δ5，6-脱氢雷公藤内酯酮 顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基雷公藤内酯酮
Δ5，6-dehydrotriptonide cis-(5R，6S)-5，6-dihydroxytriptonide
将Δ5，6-脱氢雷公藤内酯酮(72mg，0.20mmol)溶解于3.2ml二氧六环中，然后在搅拌下在该体系中加入1.6ml水、K3Fe(CN)6(250mg，0.76mmol)、K2CO3(100mg，0.72mmol)以及OsO4(2.6mg，0.01mmol)，在室温下搅拌14小时，加入2ml饱和亚硫酸钠溶液终止反应，体系用稀硫酸调节至中性，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣柱层析纯化(洗脱剂∶环己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得白色固体顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基雷公藤内酯酮(29mg，0.07mmol，产率37％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.91(m，2H)，4.12(d，J＝2.9Hz，1H)，4.11(d，J＝2.9Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.15(s，1H)，2.23(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.09-2.17(m，1H)，1.95-2.07(m，1H)，1.85(dt，J＝5.4，11.9Hz，1H)，1.07(dd，J＝4.6，12.1Hz，1H)，0.88(s，3H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H)，0.78(d，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δ197.7，173.1，160.4，125.6，72.6，71.0，65.7，65.0，64.6，64.0，61.4，58.6，56.0，25.6，24.8，18.0，16.8，16.0，15.7；IR(KBr)3431，2968，1740，1724，1672，1429，1136，1022cm-1；MS(EI，70eV)m/z390(M+，8)，372(37)，361(40)，343(35)，179(72)，167(100)，113(83)；mp 266-268℃(分解)。
实施例6 Δ5，6-脱氢雷公藤内酯醇和Δ5，6-脱氢表雷公藤内酯醇
Δ5，6-脱氢雷公藤内酯酮 Δ5，6-脱氢雷公藤内酯醇 Δ5，6-脱氢表雷公藤内酯醇
Δ5，6-dehydrotriptonide Δ5，6-dehydrotriptolide Δ5，6-dehydro-14-epitriptolide
将Δ5，6脱氢雷公藤内酯酮(36mg，0.1mmol)在3ml甲醇中的悬浊液冷却至0℃，加入NaBH4(8mg，0.2mmol)，反应1小时，薄层层析(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)检查原料完全消失，稀硫酸调节pH值至中性，减压蒸干溶剂，残渣用水10ml溶解，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，油状物用柱层析分离(洗脱剂∶环己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得白色固体Δ5，6-脱氢雷公藤内酯醇(18mg，0.05mmol，产率50％)和Δ5，6-脱氢表雷公藤内酯醇(18mg，0.05mmol，产率50％)。
Δ5，6-脱氢雷公藤内酯醇：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ6.02(d，J＝3.9Hz，1H)，4.88(m，2H)，3.88(d，J＝3.3Hz，1H)，3.58(d，J＝11.0Hz，1H)，3.52(d，J＝3.3Hz，1H)，3.45(d，J＝3.9Hz，1H)，2.87(d，J＝11.0Hz，1H)，2.43-2.48(m，1H)，2.29-2.33(m.1H)，2.25(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.36-1.49(m，2H)，1.34(s，3H)，1.03(d，J＝6.9Hz，3H)，0.90(d，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ172.9，152.8，140.0，127.1，121.5，73.8，68.8，66.1，65.1，63.3，57.6，55.9，55.0，37.2，29.7，28.1，22.5，17.8，17.0，16.9；IR(KBr)3626，3473，2968，1776，1749，1655，1416，1040，1024cm-1；MS(EI，70eV)m/z358(M+，2)，343(3)，325(10)299(29)，269(17)，245(100)，128(26)；mp 194-196℃。
Δ5，6-脱氢表雷公藤内酯醇：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ6.07(d，J＝4.2Hz，1Hz)，4.90(m，2H)，4.63(d，J＝3.0Hz，1H)，3.76(d，J＝4.8Hz，1H)，3.73(d，J＝3.1Hz，1H)，3.40(d，J＝3.1Hz，1H)，2.42-2.47(m，1H)，2.37(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.22-2.34(m，1H)，1.93(d，J＝3.0Hz，1H)，1.34-1.49(m，2H)，1.31(s，3H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(d，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ173.0，153.1，140.6，127.0，122.0，68.9，66.2，65.7，64.8，64.4，56.7，53.2，51.6，37.4，29.9，27.4，22.6，19.0，17.1，15.8；IR(KBr)3435，2966，1778，1753，1429，1086cm-1；MS(EI，70eV)m/z358(M+，13)，343(14)，329(23)，315(35)，257(70)，192(77)，97(100)；mp 172-174℃。
实施例7 (5R，6S)-5，6-环氧雷公藤内酯醇和(5R，6S)-5，6-环氧表雷公藤内酯醇
(5R，6S)-5，6-环氧雷公藤内酯酮 (5R，6S)-5，6-环氧雷公藤内酯醇 (5R，6S)-5，6-环氧表雷公藤内酯醇
(5R，6S)-5，6-epoxytriptonide (5R，6S)-5，6-epoxytriptolide (5R，6S)-5，6-epoxy-14-epitriptolide
将(5R，6S)-5，6-环氧雷公藤内酯酮(36mg，0.1mmol)在3ml甲醇中的悬浊液冷却至0℃，加入NaBH4(8mg，0.2mmol)，反应1小时，薄层层析(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)检查原料完全消失后用稀硫酸调节pH值至中性，减压蒸干溶剂，残渣用水10ml溶解，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，油状物用柱层析分离(洗脱剂∶环己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得白色固体(5R，6S)-5，6-环氧雷公藤内酯醇(20mg，0.053mmol，产率56％)和(5R，6S)-5，6-环氧表雷公藤内酯醇(16mg，0.043mmol，产率43％)。
(5R，6S)-5，6-环氧雷公藤内酯醇：
1H-NMR(CDCl3，600MHz)δ4.62(m，2H)，3.80(d，J＝1.5Hz，1H)，3.79(d，J＝2.9Hz，1H)，3.59(d，J＝2.5Hz，1H)，3.51(d，J＝2.9Hz，1H)，3.41(d，J＝12.2Hz，1H)，2.78(d，J＝12.2Hz，1H)，2.45-2.49(m，1H)，2.28-2.33(m，1H)，2.20(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.58-1.63(m，1H)，1.47-1.51(m，1H)，1.31(s，3H)，0.99(d，J＝6.9Hz，3H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ172.0，154.3，133.9，74.0，67.9，65.1，64.2，61.1，59.8，58.2，57.6，57.1，55.0，36.4，28.0，26.7，17.7，17.4，16.9；IR(KBr)3489，2928，1778，1431，1039cm-1；MS(EI，70eV)m/z374(M+，1)，358(3)，329(9)，257(38)，231(44)，71(100)；mp 248-250℃(分解)。
(5R，6S)-5，6-环氧表雷公藤内酯醇：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.66(m，2H)，4.52(d，J＝2.9Hz，1H)，3.93(d，J＝2.6Hz，1H)，3.84(d，J＝2.6Hz，1H)，3.67(d，J＝3.1Hz，1H)，3.41(d，J＝3.1Hz，1H)，2.45-2.52(m，1H)，2.35(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.24-2.32(m，1H)，1.80(d，J＝2.9Hz，1H)，1.61-1.67(m，1H)，1.49-1.53(m，1H)，1.28(s，3H)，1.08(d，J＝6.9Hz，3H)，0.81(d，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ172.1，154.7，133.8，67.9，65.6，65.5，62.8，62.2，60.1，57.8，56.2，53.8，52.9，36.6，27.2，26.9，18.9，17.5，17.4，15.7；IR(KBr)3485，2928，1751，1435，1082，1040cm-1；MS(EI，70eV)m/z374(M+，1)，358(4)，345(10)，327(11)，257(40)，231(98)，71(100)；mp 200-202℃(分解)。
实施例8 顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基雷公藤内酯醇和顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基表雷公藤内酯醇
将顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基雷公藤内酯酮(39mg，0.1mmol)在3ml甲醇中的悬浊液冷却至0℃，加入NaBH4(8mg，0.2mmol)，反应1小时，薄层层析(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)检查原料完全消失后用稀硫酸调节pH值至中性，减压蒸干溶剂，残渣用水10ml溶解，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，油状物用柱层析分离(洗脱剂∶环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基雷公藤内酯醇(10mg，0.026mmol，25％)和顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基表雷公藤内酯醇(30mg，0.074mmol，75％)。
顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基雷公藤内酯醇：
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.90(m，2H)，3.96(s，1H)，3.75(d，J＝2.9Hz，1H)，3.52(d，J＝2.9Hz，1H)，3.39(s，1H)，3.14(s，1H)，2.16(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.06-2.13(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)，1.71-1.82(m，1H)，1.01-1.08(m，1H)，0.95(s，3H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)，0.75(d，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δ173.2，161.2，125.3，72.4，70.8，70.5，66.3，64.9，63.9，62.2，62.1，55.8，53.9，27.3，23.7，17.6，16.9，16.6，15.7；IR(KBr)3572，3494，3380，2926，1766，1427，1350，1041，1016cm-1；MS(EI，70eV)m/z392(M+，1)，377(6)，374(4)，359(10)，349(50)，303(52)，167(100)，71(98)；mp 232-234℃(分解)。
顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基表雷公藤表内酯醇：
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.89(m，2H)，4.09(s，1H)，3.96(s，1H)，3.73(d，J＝2.9Hz，1H)，3.42(d，J＝2.9Hz，1H)，3.41(s，1H)，2.19(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.06-2.11(m，1H)，1.93-2.03(m，1H)，1.76-1.81(m，1H)，0.99-1.03(m，1H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)，0.94(s，3H)，0.68(d，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δ173.2，161.4，125.2，72.4，70.8，66.3，65.4，63.5，62.8，59.7，56.6，52.3，26.9，24.2，19.1，17.0，15.6；IR(KBr)3504，2962，1714，1444，1242，1053cm-1；MS(EI，70eV)m/z392(M+，1)374(2)，349(13)，303(14)，257(11)，179(44)，91(95)，71(100)；mp 246-248℃(分解)。
试验例
以下试验例中，受试药物由上海药物研究所合成室提供，纯度＞99％。以母体化合物雷公藤内酯醇(LLDT-2)作为对照。
试验动物：Balb/c纯系小鼠、ICR小鼠和昆明种小鼠，6-8周龄，购于中科院上海实验动物中心，动物合格证书号：中科沪动管第99-003号。C57BL/6纯系小鼠，6-8周龄，中科院上海药物所清洁级动物房繁殖提供。除DTH模型采用雌性小鼠外，其余全为雄性小鼠。雄性SD大鼠，体重130-160g，中科院上海实验动物中心提供。DBA/l小鼠从日本引进，由中科院上海药物研究所SPF级动物房繁育提供。动物饲养于中科院上海药物所清洁级动物房，12小时光/暗循环，24℃室温，50-60％湿度。
试剂：
卡介苗购自卫生部上海生物制品研究所，批号200109001；牛II型胶原蛋白购自日本，批号40418N；山地明(环孢素注射液，50mg/ml)由瑞典Novartis制药厂生产，批号143MFD0600；ELISA试剂盒为Pharmegen公司产品；刀豆蛋白A(Conannavalin A，ConA)、细菌脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)和DMSO为Sigma公司产品；金黄色葡萄球菌菌体Sac(Staphylococcus aureusCowan strain 1)为Biosciences公司产品；RPMI-1640培养液及小牛血清为GIBCOL公司产品；[3H]-胸腺嘧啶核苷为上海原子能研究所产品；其余试剂均为国产分析纯。
试验例1 非特异性淋巴细胞毒性实验
实验方法：
(1)脱脊椎处死小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，去除红细胞后，用含10％小牛血清的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成5×106/ml。
(2)于96孔板中加入90μl的细胞悬液，45μl的样品，45μl含10％血清的培养液；对照加90μl此培养液，总体积为180μl。并设空白对照。
(3)37℃ ，5％CO2培养箱中培养48小时。在结束培养前6-7小时，每孔加MTT 18μl。
(4)结束培养时，每孔加溶解液90μl，在培养箱中放置6-7小时后，用酶标仪于570nM处测定OD值。
实验结果：
雷公藤内酯醇(LLDT-2)的IC50为0.74ng/ml(R＝0.991)*；根据LLDT-2的FW为360，换算成摩尔浓度LLDT-2的IC50约为2nM，(见图1)。
(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)的IC50为78.2ng/ml(R＝0.983)；根据LLDT8的FW为376，换算为摩尔浓度LLDT-8的IC50约为208nM，(见图2)。
*计算软件：GraphPAD InPlot。采用非线性回归法。
试验例2 抑制ConA或LPS诱导的淋巴细胞增殖反应
实验方法：
(1)脱脊椎处死小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，去除红细胞后，用含10％小牛血清的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成5×106/ml。
(2)于96孔板中加入100μl的细胞悬液，50μl的样品，50μl ConA或LPS，对照加50μl含10％血清的培养液。总体积为200μl。
(3)37℃，5％CO2培养箱中培养48小时。在结束培养前7-8小时，每孔加3H稀释液25μl(即，1.9×1010Bq的[3H]-胸腺嘧啶核苷)。
(4)在培养时间达到48小时，将ConA作用的培养板冻存于-20℃冰箱；再过12小时，将LPS作用的培养板冻存于-20℃冰箱。
(5)用细胞收集仪(HARVESTER96_，TOMTEC)收集细胞于玻璃纤维膜上，用液闪记数仪(MicroBeta Trilux_，PerkinElmer)检测DNA对[3H]-胸腺嘧啶核苷的掺入量，反映细胞增殖情况。
实验结果：
本发明的化合物对ConA诱导的小鼠T淋巴细胞增殖反应有明显的抑制作用。例如，LLDT-8抑制ConA诱导的T淋巴细胞增殖反应的ED50为58.12ng/ml(R＝0.998)，其摩尔浓度的ED50为154.6nM(图3)，低于其IC50为200nM的淋巴细胞毒性；而LLDT-2抑制T淋巴细胞增殖反应的ED50为2.44ng/ml(R＝0.998)，其摩尔浓度的ED50为6.8nM(图4)，高于其IC50为2nM的淋巴细胞毒性，这表明LLDT-8抑制T淋巴细胞增殖反应的有效比活性明显好于母体化合物LLDT-2。LLDT-8与临床常用免疫抑制药物环孢霉素(Cyclosporine，CsA)相比，其抑制活性比CsA的抑制活性弱5.4倍。CsA的ED50为34.62ng/ml(R＝0.998)，根据CsA的FW为1202.6，换算为摩尔浓度CsA的ED50约为28.8nM，(图5)。
本发明化合物对LPS诱导的小鼠B淋巴细胞增殖反应也有明显的抑制作用。例如，LLDT-8抑制LPS诱导的B淋巴细胞增殖反应的ED50为59.80ng/ml(R＝0.998)，其摩尔浓度的ED50为159nM(见图6)，低于其IC50为200nM的淋巴细胞毒性；而LLDT-2抑制B淋巴细胞增殖反应的ED50为2.38ng/ml(R＝1)，其摩尔浓度的ED50为6.6nM(见图7)，高于其IC50为2nM的淋巴细胞毒性，这表明LLDT-8抑制B淋巴细胞增殖反应的有效比活性也明显好于母体化合物LLDT-2。LLDT-8与CsA相比，其抑制活性比CsA的抑制活性强约4.3倍。CsA的ED50为816.7ng/ml(R＝0.989)，其摩尔浓度的ED50为679nM(见图8)。
以上的实验研究结果也证实了现有技术的LLDT-2有非常强的非特异性细胞毒性作用，它虽然有强烈的免疫抑制活性，但其抑制活性依赖于细胞毒性作用，甚至有效半数使用量的ED50还要比其细胞毒性的IC50要高，所以显然没有实用价值。
下表1是本发明的若干化合物非特异性淋巴细胞毒性和淋巴细胞增殖实验结果汇总。
表1 雷公藤二萜类内酯醇衍生物的免疫生物活性
| 样品 | 测定浓度(M) | 细胞毒性 | T细胞增殖 | B细胞增殖 |
| OD值 | CPM值 | CPM值 | ||
| 对照 | 0.337 | 125789 | 87373 | |
| LLDT-15LLDT-16LLDT-17LLDT-18LLDT-19LLDT-20LLDT-21LLDT-22LLDT-23 | 10-810-710-610-810-710-610-810-710-610-810-710-610-810-710-610-810-710-610-810-710-610-810-710-610-810-710-6 | 0.3270.3160.1560.3720.3370.3040.3340.3550.3100.3670.2950.0390.3460.3400.3400.3740.3500.2630.3590.3320.3610.3740.3450.1570.3660.3490.302 | 6961363914102968902975599762047406967561848259280753513462761837117779418697855477125344834657351397217643676878726628471310479155614 | 7713985240308897187782285807687396976376828617980875147833696907058782989782598514563169761817576686610847488970616807769938648199672 |
试验例3 抑制同种异体混合淋巴细胞增殖反应(MLR)
实验方法：
(1)脱脊椎处死C57BL/6和Balb/c小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，去除红细胞后，用含10％小牛血清的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成6×106/ml。
(2)C57BL/6脾细胞为反应细胞，Balb/c脾细胞(经钴60照射，3000rads)为刺激细胞，两种细胞等体积混合。
(3)于96孔板中加入细胞混合液100μl，样品100μl，对照加100μl含10％血清的培养液。并做两种细胞的单独培养对照。
(4)37℃，5％CO2培养箱中培养3，4，5天。在结束培养前1天，加入3H稀释液25μl(即，3.8×1010Bq的[3H]-胸腺嘧啶核苷)。
(5)结束培养时，将培养板冻存于-20℃冰箱。
(6)细胞收集仪(HARVESTER96_，TOMTEC)收集细胞于玻璃纤维膜上，用液闪记数仪(MicroBeta Trilux_，PerkihElmer)检测DNA对[3H]-胸腺嘧啶核苷的掺入量，反映细胞增殖情况。
实验结果：
LLDT-8能抑制BALB/C抗C57BL/6的混合淋巴细胞增殖反应，其抑制活性约比CsA强2.5倍。
LLDT-8的ED50为0.6ng/ml，其摩尔浓度的ED50为1.6nM(见图9)。
CsA的ED50为4.9ng/ml，其摩尔浓度的ED50为4.1nM(见图10)。
试验例4 对淋巴细胞细胞因子产生的影响
实验方法：
(1)脱脊椎处死小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，去除红细胞后，用含10％小牛血清的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成5×106/ml。
(2)于24孔板中加入细胞悬液1ml，样品及ConA(终浓度5μg/mL)或Sac(终浓度0.01％)各0.5ml，对照加0.5ml含10％小牛血清的培养液，终体积2mL。
(3)37℃，5％CO2的培养箱中培养24或48小时后，收集培养上清，冻存于-20℃冰箱，细胞因子待测。
(4)双抗夹心酶联免疫吸附实验(ELISA法)检测细胞因子的产生，以TMB作为酶反应底物，OD450nM检测吸光度，根据标准曲线换算样品细胞因子生成量。
实验结果：
本发明的化合物对T淋巴细胞IFN-γ的产生有很强的抑制作用，对IL-2的产生也有抑制作用；并抑制巨噬细胞的细胞因子IL-12，TNF-α和IL-6的产生，但增强IL-10的产生。本发明的化合物明显地支持Th2类型的细胞因子IL-10的产生，抑制Th1类型的细胞因子产生，对细胞介导免疫反应产生抑制效应。
例如，LLDT-8在大大低于其淋巴细胞毒性IC50的浓度下，强烈抑制被SAC激活的小鼠脾淋巴细胞产生IFN-γ，甚至在0.01nM的浓度时仍有抑制作用(见表2)。
表2 抑制SAC激活的淋巴细胞产生IFN-γ
| LLDT-8浓度(nM) | Sac激活的淋巴细胞产生IFN-γ | |
| 平均值(pg/ml) | SD | |
| -1001010.10.01 | 1302.6227.4465.3810.3850.5809.7 | 18.1814.9110.7457.03028.50 |
LLDT-8还抑制ConA诱导的淋巴细胞IL-2的产生(见表3)。
表3 抑制ConA诱导的淋巴细胞IL-2的产生
| LLDT-8浓度(nM) | Con诱导的淋巴细胞IL-2的产生 | |
| 平均值(pg/ml) | SD | |
| -3030.3 | 3724.42872.73494.23857.2 | 139.224.716.5172.5 |
LLDT-8还抑制SAC激活的淋巴细胞产生细胞因子IL-12，TNF-α和IL-6的产生，增强IL-10(表4)。
表4 对SAC激活的淋巴细胞细胞因子产生的影响
| LLDT-8浓度(nM) | Sac激活的淋巴细胞淋巴因子的产生 | |||
| IL-10 | IL-12 | TNF-α | IL-6 | |
| -3030.3 | 2306326228162866 | 980602939917 | 4062364938994686 | 152898914031585 |
试验例5 诱导T淋巴细胞凋亡
实验方法：
(1)培养液孵育Tuf-Tainer(对细胞无粘附性)2小时；
(2)同增殖实验，取Balb/c小鼠脾脏细胞，制成单细胞悬液，调成5×106/ml；
(3)加入所需的细胞数和5mg/ml ConA或培养液；
(4)37℃，5％CO2培养箱中培养一定时间(24-96小时)；
(5)反应结束后，PBS洗细胞，离心，4℃，400g×10min；
(6)剧烈震荡10秒，缓慢加入1ml冰冷70％乙醇，盖上盖子，4℃冰箱固定过夜；
(7)离心3000rpm×5min，弃乙醇，加入1ml PI染液，室温放置＞30min；
(8)24小时内上FACs检测。
实验结果：
现有的实验结果显示本发明化合物在低于或接近细胞毒性IC50浓度时具有诱导小鼠T淋巴细胞发生凋亡的作用，并能降低CD4+和CD8+T淋巴细胞比例，这可能是其发挥抗炎免疫抑制作用的机制之一。
试验例6 抑制DNFB诱导的小鼠迟发性超敏反应(DTH)
实验方法：
(1)Balb/c小鼠(雌性，6-8周龄)，每只后脚以20μl 0.5％DNFB致敏，次日加强(DNFB溶于[丙酮∶橄榄油＝4∶1]油剂中)；
(2)第7-9天，鼠左耳内外两侧各10μl 0.4％DNFB进行攻击；
(3)攻击前1小时腹腔注射或灌胃一次，12小时后再给药一次；
(4)攻击后24-48小时，检测各指标。
注：ICR小鼠(雌性，6-8周龄)，致敏剂浓度为0.7％，攻击剂浓度为0.6％。
实验结果：
在经典的DNFB诱导的小鼠迟发性超敏反应(DTH)模型上，检测了本发明化合物是否对细胞介导免疫反应具有免疫抑制活性作用。结果证明，经由腹腔注射和口服灌胃两个给药途径，LLDT-8对DTH反应具有非常强烈的抑制作用。
1.腹腔注射LLDT-8抑制DTH反应：
LLDT-8腹腔给药量1mg/kg，每日一次，共5次，明显抑制DNFB诱导的小鼠迟发性超敏反应，对细胞介导的免疫反应DTH的抑制活性与环孢霉素10mg/kg用药量比，LLDT-8的抑制作用明显地强于环孢霉素的作用。LLDT-81mg/kg/d实验组对淋巴器官(脾脏)及体重没有明显影响(见表5)。
表5 对DNFB诱导的小鼠迟发性超敏反应的抑制作用(腹腔注射给药)
| 实验组 | 剂量(mg/kg) | 左耳重 | 右耳重 | 耳重差(mg) | 给药前/后体重(g) | 脾重(mg) |
| 对照组CsALLDT-8 | -101 | 63.859.056.9 | 31.232.335.5 | 32.626.721.4 | 20/2021/2021/21 | 142.4152.3140.3 |
·BALB/C小鼠，n＝11-12。
降低LLDT-8的使用剂量和次数，1mg/kg，0.2mg/kg，0.04mg/kg，每日一次，共2次，LLDT-8对DTH的抑制活性与环孢霉素10mg/kg同样有很强的免疫抑制效应(见表6)。
表6 对DNFB诱导的小鼠迟发性超敏反应的抑制作用
(腹腔注射给药)
| 实验组 | 剂量(mg/kg) | 左耳重 | 右耳重 | 耳重差(mg) |
| 对照组CsALLDT-8LLDT-8LLDT-8 | -1010.20.04 | 61.155.656.455.355.5 | 30.032.533.037.429.4 | 31.123.123.417.926.1 |
·ICR小鼠，n＝5。
降低LLDT-8的使用剂量到2μg/kg时，仍有显著的抑制DTH反应的效应，似乎低剂量时LLDT-8呈现出更强烈的免疫抑制效应(见表7)。
表7 对DNFB诱导的小鼠迟发性超敏反应的抑制作用
(低浓度腹腔注射给药)
| 实验组 | 剂量(μg/kg) | 左耳重 | 右耳重 | 耳重差X±SD(mg) |
| 对照组LLDT-8LLDT-8LLDT-8LLDT-8 | -2004082 | 49.644.342.646.344.3 | 26.327.225.729.727.5 | 23.3±4.317.1±5.1*16.9±2.7**16.6±4.1**16.8±5.4** |
·与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；
·BALB/c小鼠，n＝12。
超低浓度的LLDT-8在0.4μg/kg使用剂量时，仍有显著的抑制DTH反应的效应，并与CTX在1mg/kg和LLDT-2在40μg/kg时的抑制效应相近(见表8)。
表8 对DNFB诱导的小鼠迟发性超敏反应的抑制作用
(超低浓度腹腔注射给药)
| 实验组 | 剂量(μg/kg) | 左耳重 | 右耳重 | 耳重差X±SD(mg) | 给药前/后体重(g) | 脾重(mg) |
| 对照组CTXLLDT-2LLDT-8LLDT-8LLDT-8 | -1000404040.4 | 49.145.947.946.742.147.0 | 26.430.330.229.626.829.2 | 22.7±2.115.6±8.1*17.7±5.717.1±4.9**15.3±4.6**17.7±4.7* | 22.4/21.922.1/21.121.5/21.221.6/21.421.4/21.822.3/22.6 | 154.0141.2151.4168.5163.3164.2 |
·与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；
·BALB/c小鼠，n＝10。
2.口服给药LLDT-8抑制DTH反应：
在对DNFB诱导的小鼠DTH反应中，口服给药LLDT8，1mg/kg，每日一次，共2次就能显著地抑制DTH这一细胞介导的免疫反应(见表9)。
表9 对DNFB诱导的小鼠迟发性超敏反应的抑制作用
(口服给药)
| 实验组 | 剂量(mg/kg) | 左耳重 | 右耳重 | 耳重差(mg) | 给药前/后体重(g) | 脾重(mg) |
| 对照组CsALLDT-2LLDT-8 | -100.21 | 49.333.441.240.4 | 25.925.724.527.3 | 23.47.716.713.1 | 20/1920/1821/2021/21 | 125.8123.0127.0124.4 |
·BALB/c小鼠，n＝5-6。
低浓度的LLDT-8在口服给药时，仍有显著的抑制效应。40μg/kg的LLDT-8与4mg/kg的CsA在口服给药时的免疫抑制活性强度相当(见表10)。
表10 对DNFB诱导的小鼠迟发性超敏反应的抑制作用
(口服给药)
| 实验组 | 剂量(mg/kg) | 左耳重 | 右耳重 | 耳重差(mg) |
| 对照组CsALLDT-8LLDT-8LLDT-8 | -410.20.04 | 75.272.563.568.269.0 | 33.739.839.438.235.2 | 41.532.724.130.033.8 |
·ICR小鼠，n＝5-6。
试验例7 抑制小鼠B细胞抗羊红细胞特异性抗体的产生
实验方法：
(1)新鲜羊红血细胞(SRBC)经pH7.2 PBS洗3次，1∶20稀释；
(2)新鲜豚鼠血清1∶10稀释；
(3)配制2×107/ml小鼠脾脏细胞悬液；
(4)三者分别取1ml混合，37℃，1.5小时；2500rpm×15分钟离心，取上清，520nM测OD值。
小鼠在给药后第三天致敏：将羊红细胞用生理盐水洗涤三次，按5％比例稀释SRBC压积，每只小鼠腹腔注射0.2ml，于致敏后第六天解剖取脾脏细胞测定其抗体生成量。
实验结果：
本发明化合物不仅对细胞介导的免疫反应有抑制作用，而且对体液免疫反应也有抑制作用。在羊红细胞诱导的小鼠B细胞抗羊红细胞特异性抗体生成的实验中，LLDT-8明显地抑制B细胞抗羊红细胞特异性抗体的生成，在腹腔给药40μg/kg的低剂量时，仍有显著的抑制效应；CsA主要是抑制T细胞的功能，对B细胞抗羊红细胞特异性抗体的生成没有抑制效应；LLDT-8和CsA一样有降低血清总IgG抗体的浓度；LLDT-8腹腔给药明显地升高血清补体C3的浓度，表示机体提高了对免疫复合体的清除能力，LLDT-8和CsA一样具有免疫抑制剂常有的这一特征(见表11)。
表11 对小鼠B细胞抗羊红细胞特异性抗体产生的抑制作用
(腹腔注射给药)
| 实验组 | 剂量(mg/kg) | QHSOD值 | 血清IgG(μg/10μl) | 血清C3(μg/10μl) | 体重(g) | 脾重(mg/10g) | 胸腺重(mg) |
| 对照组CsALLDT-8LLDT-8LLDT-8 | -410.20.04 | 0.2080.2470.1580.1620.175 | 185.5173.9182.9165.9176.6 | 16.819.119.419.719.5 | 23.522.922.323.123.0 | 66.465.659.676.374.8 | 39.631.836.636.932.1 |
·ICR小鼠，雌性，6-8周龄，每组动物数8只，腹腔注射给药，共4次；
·QHS为PFC的改良检测法。
LLDT-8在口服给药40μg/kg的低剂量时，也同样对B细胞抗羊红细胞特异性抗体的生成有显著的抑制效应，但对血清抗体总LgG和血清补体C3的浓度没有明显的影响作用(见表12)。
表12 对小鼠B细胞抗羊红细胞特异性抗体产生的抑制作用
(口服给药)
| 实验组 | 剂量(mg/kg) | QHSOD值 | 血清IgG(μg/10μl) | 血清C3(μg/10μl) | 体重(g) | 脾重(mg/10g) | 胸腺重(mg) |
| 对照组CTXLLDT-8LLDT-8LLDT-8 | -410.20.04 | 0.380.120.240.340.23 | 117101118116123 | 7.97.56.87.96.7 | 23.422.623.024.023.0 | 55.750.763.761.669.0 | 28.828.232.536.628.7 |
·ICR小鼠，雌性，6-8周龄，每组动物数8只，口服给药，共4次，但阳性对照药CTX为腹腔给药。
试验例8 对佐剂性大鼠关节炎的防治作用
1.佐剂性大鼠关节炎动物模型的诱发及防治
雄性SD大鼠60只，随机分成5组，将灭活的BCG用灭菌的液体石蜡配成10g/L，震荡混匀，皮内注射0.1ml于大鼠左后足垫内。注射后连续观察28天，以注射对侧继发性足肿胀为关节炎发生的指征。从第12天起每隔四天用排水法测踝关节以下足体积。同时，对多发性关节炎病变的严重程度按以下标准进行评分：0：无红肿；1：小趾关节稍肿；2：趾关节和足跖肿胀；3：踝关节以下的足爪肿胀；4：包括踝关节在内全部足爪肿胀。每只大鼠的最大得分为16。
在佐剂诱导关节炎的前两天开始腹腔注射给药，LLDT-8用量为3mg/kg/天、1mg/kg/天、0.2mg/kg/d和CsA 10mg/kg/天，一直持续至免疫后第28天。从第12天开始每天对大鼠多发性关节炎进行评分，并且每隔4天对继发性关节炎的病症情况进行评估，右足继发性关节炎和对四肢踝关节以下足体积进行测定。
淋巴细胞增殖实验：大鼠免疫第28天，处死后无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，去除红细胞后，用含10％小牛血清的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成5×106/ml。于96孔板中加入100μl的细胞悬液，100μl ConA或LPS，对照加100μl含10％血清的培养液，总体积为200μl。37℃ ，5％CO2培养箱中培养48小时。在结束培养前7-8小时，每孔加3H稀释液25μl(即，1.9×1010Bq的[3H]-胸腺嘧啶核苷)。在培养时间达到48小时后，用细胞收集仪(HARVESTER96_，TOMTEC)收集细胞于玻璃纤维膜上，用液闪记数仪(MicroBeta Trilux_，PerkinElmer)检测DNA对[3H]-胸腺嘧啶核苷的掺入量，反映细胞增殖情况。
脾脏淋巴细胞因子诱导：大鼠免疫第28天，乙醚麻醉处死，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，去除红细胞后，用含10％小牛血清的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成5×106/ml。于24孔板中加入细胞悬液1ml，样品及ConA(终浓度5μg/mL)1ml，对照加1ml含10％血清的培养液，终体积2mL。37℃，5％CO2培养箱中培养24或48小时后，收集培养上清，冻存于-20℃冰箱，细胞因子待测。
大鼠腹腔巨噬细胞的获取及细胞因子诱导：大鼠免疫第28天，乙醚麻醉处死，无菌取其腹腔巨噬细胞，洗去非粘附细胞后，加入含LPS(终浓度5μg/mL)的RPMI1640培养液1ml，对照加1ml含10％血清的培养液。37℃，5％CO2培养箱中培养6，24或48小时后，收集培养上清，冻存于-20℃冰箱，细胞因子待测。
实验结果表明：LLDT-8对大鼠佐剂性关节炎的右足继发性关节炎肿胀有非常明显的防治作用。用量为3mg/kg/d，1mg/kg/d，0.2mg/kg/d的LLDT-8防治组和10mg/kg/d的CsA对照组均可明显抑制佐剂性关节炎引起的大鼠继发性足肿胀，各剂量组的LLDT-8防治组的防治效果与10mg/kg/d的CsA对照组相等(见图11)和(见图12)。
病理学诊断的检查也证实了各剂量组的LLDT-8防治组和CsA对照组都有显著的抑制炎性细胞对关节组织的浸润，保护关节腔滑膜完整，防止关节腔的粘连和骨质破坏。
LLDT-8对大鼠佐剂性关节炎四肢多发性病变的防治作用评估表明，3mg/kg/d，1mg/kg/d，0.2mg/kg/d的LLDT-8防治组和10mg/kg/d的CsA对照组均可明显改善大鼠多发性关节炎病变症状。1mg/kg/d，0.2mg/kg/d的LLDT-8防治组对佐剂诱导的原发性(左)足爪肿胀的防治作用较弱故影响了评定的总指数，但3mg/kg/d的LLDT-8防治组对原发性左足爪肿胀有非常明显的抑制作用，防治效果与10mg/kg/d的CsA对照组相等(见图13)。
LLDT-8在长达30天对大鼠佐剂性关节炎的治疗中有防止体重减轻的作用，从第12天起未治疗模型组的大鼠体重开始明显下降，3mg/kg/d，1mg/kg/d，0.2mg/kg/d的LLDT-8防治组和10mg/kg/d的CsA对照组均可明显改善关节炎导致的大鼠体重减轻(见图14)。
LLDT-8抑制LPS诱导的大鼠B淋巴细胞增殖反应，3mg/kg/d，1mg/kg/d，0.2mg/kg/d的LLDT-8防治组和10mg/kg/d的CsA对照组的大鼠B淋巴细胞对LPS诱导的增殖反应性明显降低(见图15)。
2.对大鼠佐剂性关节炎的治疗作用：
灭活的BCG用灭菌的液体石蜡配成10g/L，震荡混匀，皮内注射0.1ml于大鼠左后足垫内。注射后直至关节炎完全形成。注射佐剂一侧足跖从第一天起持续肿胀4天，而后消肿，于第八天起再次持续肿胀，第十六天达最高。继发性反应于12天发生，主要表现为注射佐剂对侧足跖肿胀，尾部、耳部、及前肢关节也有不同程度的肿胀。对多发性关节炎病变的严重程度按以下标准进行评分：0：无红肿；1：小趾关节稍肿；2：趾关节和足跖肿胀；3：踝关节以下的足爪肿胀；4：包括踝关节在内全部足爪肿胀。
动物分级及给药：注射佐剂后第19天，关节炎大鼠继发病变反应趋于稳定，全身病变也较明显。将上述大鼠随机分成6组，每组8只，即，佐剂(AA)对照组(8只)，LLDT-82mg/kg(8只)，LLDT-81mg/kg(8只)，LLDT-80.5mg/kg(8只)，LLDT-80.25mg/kg(8只)，CsA 10mg/kg(8只)。连续给药14天，每隔3天测量右足体积并根据病变情况评分。给药后第15天处死大鼠，解剖取胸腺和脾脏称重，测定脏器指标。
实验结果：
LLDT-8对大鼠佐剂性关节炎的继发性足肿胀有一定的治疗作用。注射佐剂后19天，右後足跖肿胀显著，继发病变形成。LLDT-8在较高浓度2mg/kg/d时，给药6天后可见肿胀稍有消退，12天后足跖肿胀显著消退，与模型对照组比较有非常显著性的差异，并与CsA 10mg/kg/d治疗组作用相近(见图16)。
LLDT-8对大鼠佐剂性关节炎四肢多发性关节炎的治疗作用评估显示2mg/kg/d，1mg/kg/d的LLDT-8治疗组均明显改善大鼠多发性关节炎病变症状，比10mg/kg/d的CsA对照组的疗效弱(见图17)。
试验例9 对牛II型胶原诱导的小鼠关节炎的治疗作用
实验方法：
1.DBA/1小鼠关节炎的诱导及症状评定
牛II型胶原于实验前一天溶解于0.1M醋酸中，实验当天将含Mycobacterium tuberculosis strain H37Rv的CFA与胶原充分乳化后，以125mg乳化剂于DBA/l小鼠尾基部进行致敏，3周后以相同剂量的乳化剂于尾部进行攻击。在攻击前一天开始进行连续2周的腹腔给药治疗。关节病变的严重程度通过评分决定，每一肢体关节炎评分指数在0到6分之间，结果以四肢评分总和的平均值形式表示。
2.细胞增殖及细胞因子的产生
a.无菌制备外周淋巴结或脾脏单个细胞悬液。
b.于96孔板中，每孔加入100μl 5×106/ml细胞，并同时加入100μl胶原或培养液作为刺激剂，37℃，5％CO2培养箱中培养3，4，5天。在结束培养前24小时，每孔加[3H]-胸腺嘧啶核苷稀释液25μl(即1.9×1010Bq)。
c.培养结束后，将96孔板冻存于-20℃冰箱。
d.用细胞收集仪(HARVESTER96_，TOMTEC)收集细胞于玻璃纤维膜上，用液闪记数仪(MicroBeta Trilux_，PerkinElmer)检测DNA对[3H]-胸腺嘧啶核苷的掺入量，反映细胞增殖情况。
3.抗胶原抗体的免疫测定(ELISA方法)
a.包被平板：50mg/ml胶原每孔50μl包被96孔酶标板，于37℃作用1小时。结束后用PBS洗3次；
b.加标准品及样品：每孔50μl，室温反应1小时。结束后用PBS洗3次；
c.加酶：家兔抗小鼠-IgG(H+L)coupled to HRP(1∶2000)每孔50μl，室温反应30分钟。结束后用PBS洗3次；
d.加底物显色：柠檬酸+TMB+H2O2，每孔100μl，室温反应15分钟；
e.终止：1M H2SO4，每孔50ul；测OD值：于酶标仪上以双波长450nM和570nM测定OD值。
g.计算：根据所设标准品，计算血清中抗胶原特异性抗体的生成量。
实验结果：
牛II型胶原诱导DBA/l小鼠关节炎模型的发病情况与人类风湿性关节炎相似，1mg/kg/d的LLDT-8腹腔注射给药与模型对照组相比，LLDT-8非常显著地抑制关节炎的发生，显示了良好的防治效果(见图18)和(见图19)。
在0.2mg/kg/d和0.04mg/kg/d较低浓度的LLDT-8腹腔注射给药时，与模型对照组相比，呈剂量依赖性地抑制或缓解关节炎病变的发生，显示了有效的治疗作用(见图20)。
检测经LLDT-8治疗后的关节炎小鼠血清中抗牛II型胶原特异性抗体的生成情况，研究发现LLDT-8治疗各组血清中抗牛II型胶原特异性抗体的产生与模型对照组相比，呈剂量依赖性的抑制关节炎小鼠血清中特异性抗体的产生。这表明了LLDT-8对体液免疫反应有很好的抑制作用(见图21)。
试验例10 在小鼠同种异体皮肤移植中的作用
实验方法：
1.无菌环境中处死C57 BL/6小鼠，于尾部腹面纵向切开，取下尾巴，剥皮，平铺置于培养皿中PBS湿润的滤纸上，切成所需大小皮片；
2.盐酸氯氨酮麻醉Balb/c小鼠，在背侧部去除一片毛发，形成所需手术野；
3.于手术板上固定Balb/c小鼠，在背侧部去除手术野的一块皮肤，构成移植床，比将要移植的皮片稍大；
4.将合适大小的C57BL/6皮片贴于移植床上，凡士林纱布贴附，并用绑带包扎紧；
5.皮肤移植前一天开始每天腹腔给药处理；
6.1周后，去除绑带，观察皮肤移植排斥情况，当所有小鼠发生皮肤移植排斥时停止给药；
7.移植皮片以发生完全损伤干燥为发生排斥标准。
实验结果：
初步的小鼠同种异体皮肤移植(C57B6 skin to BALB/c)实验结果提示了本发明化合物可延缓BALB/c小鼠对同种异体C57B6小鼠皮肤移植的排斥反应，这显示了本发明化合物可能还有希望应用于临床预防器官移植的排斥反应。
试验例11 抗肿瘤生物活性
进行常规的抗肿瘤生物活性体外筛选试验，结果表明，本发明化合物对人的肿瘤细胞株：p-388小鼠白血病*，HL-60人白血病*，A-549人肺腺癌，MKN-28人胃癌，SGC-7901人胃癌，MCF-7人乳腺癌，BEL-7402人肝癌，HO-8910人卵巢癌，WI-38人纤维细胞等有较强的抗肿瘤活性作用(见表13)。
表13 对人源肿瘤细胞生长的抑制作用(IC50/μM)
| 浓度细胞株 | (μM) IC50/μM | ||||||||
| P-388 | HL-60 | A-549 | MKN-28 | SGC-7901 | MCF-7 | BEL-7402 | HO-8910 | WI-38 | |
| LLDT-8 | 0.080 | 0.081 | 0.032 | 0.39 | 0.043 | 0.35 | 0.085 | 0.22 | 0.48 |
细胞株：P-388小鼠白血病，HL-60人白血病，A-549人肺腺癌，MKN-28人胃癌，SGC-7901人胃癌，MCF-7人乳腺癌，BEL-7402人肝癌，HO-8910人卵巢癌，WI-38人纤维细胞。
试验例12 小鼠急性毒性试验
小鼠腹腔注射LLDT-8急性毒性试验
小鼠一次腹腔注射LLDT-8，观察即刻反应，并连续观察14天，记录死亡情况。给药当天未见死亡。死亡出现在给药后第二天，解剖时可见心脏淤血。小鼠死亡主要发生在给药后2-5天，死亡高峰集中在第2-4天。雌雄小鼠死亡率无明显差异。存活小鼠第15天全部解剖，肉眼检查各脏器未见明显病变。
用Bliss法求得LD50为：9.3mg/kg；95％可信限为：7.7～11.3mg/kg。
与此相比，LLDT-2的急性毒性试验的LD50为：0.5mg/kg左右。因此，LLDT-8的毒性大大低于其母体化合物LLDT-2，从而提高了可安全使用的剂量范围。
小鼠口服灌胃LLDT-8急性毒性试验
小鼠一次口服灌胃LLDT-8，观察即刻反应，并连续观察14天，记录死亡情况。给药当天未见死亡。死亡出现在给药后第二天，解剖时可见胃幽门、十二指肠及空肠和回肠均有明显出血。小鼠死亡主要发生在给药后2-5天，死亡高峰集中在第2-3天。雌雄小鼠死亡率无明显差异。存活小鼠第15天全部解剖，肉眼检查各脏器未见明显病变。
用Bliss法求得LD50为：6.8mg/kg；95％可信限为：5.4～8.4mg/kg。
以上的实施例和试验例仅仅是举例说明本发明提供的化合物的结构及其合成方法和药理实验结果，但对本领域的技术人员来说可以对此作出种种修改和变化，而不背离本发明的精神和范围，所附的权利要求书覆盖本发明范围内的所有这些修改。
产业上利用的可能性
本发明以雷公藤内酯醇为起始物，提供了新型的雷公藤二萜类内酯衍生物及相关的合成方法。
本发明的雷公藤二萜类内酯衍生物，特别是(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)，在多种体外实验系统和体内实验动物模型的研究中证实具有广泛的抗炎免疫抑制活性，而且在体内实验中口服和腹腔给药都有非常显著的免疫抑制活性，表现为高效低毒，具有很好的安全治疗指数。
本发明的雷公藤二萜类内酯衍生物，特别是(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)，以及它们的组合物可作为抗炎免疫抑制剂，用于预防和治疗自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性肾炎、糖尿病等)、感染性疾病(艾滋病和病毒性肝炎等)、严重过敏性疾病、各种皮肤疾病、心血管系统疾病和器官移植后的排异反应，以及用于抗生育等与机体免疫系统的功能及反应状态异常有关的疾病。
Claims (8)
1.通式(I)所示雷公藤内酯醇衍生物或其药学上可接受的盐或它们的光学异构体：
其中C5和C6以碳碳单键或碳碳双键相连；
当C5和C6以碳碳单键相连时，X和Y分别表示连接在C5位和C6上的氢、氧、羟基；
Z表示连接在C14位上的氢、氧、羟基；
在上式中，连接X，Y，Z的——可代表
或者
但是，X，Y不可同时为氢原子。
2.如权利要求1所述的雷公藤内酯醇衍生物，其中X为α(R)构型，Y为R或S构型，Z＝β-OH(R)构型。
3.如权利要求1所述的雷公藤内酯醇衍生物，其中X为α(R)构型，Y为R或S构型，Z＝α-OH(S)。
4.如权利要求1所述的雷公藤内酯醇衍生物，其中X为α(R)构型，Y为R或S构型，Z＝O。
5.如权利要求1所述的雷公藤内酯醇衍生物，其中C5和C6为双键，Z为R或S构型或者Z＝O。
6.如权利要求1所述的雷公藤内酯醇衍生物，所述衍生物为：
(5R)-5-羟基雷公藤内酯酮；
(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇；
(5R)-5-羟基表雷公藤内酯醇；
Δ5，6-脱氢雷公藤内酯酮；
Δ5，6-脱氢雷公藤内酯醇；
Δ5，6-脱氢表雷公藤内酯醇；
(5R，6S)-5，6-环氧雷公藤内酯酮；
(5R，6S)-5，6-环氧雷公藤内酯醇；
(5R，6S)-5，6-环氧表雷公藤内酯醇；
顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基雷公藤内酯酮；
顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基雷公藤内酯醇；或
顺式-(5R，6S)-5，6-双羟基表雷公藤内酯醇。
7.权利要求1所述雷公藤内酯醇衍生物在制备抗炎剂、免疫抑制剂或治疗与机体免疫系统的功能及反应状态异常有关的疾病的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述疾病包括自身免疫性疾病、感染性疾病、严重过敏性疾病、各种皮肤疾病、心血管系统疾病、器官移植后的抗排异反应、抗生育疾病。
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Effective date of registration: 20100416 Address after: Pudong Zhangjiang Zuchongzhi road 201203 Shanghai City No. 555 Co-patentee after: SHANGHAI PHARMACEUTICAL STOCK Co.,Ltd. Patentee after: SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES Address before: Pudong Zhangjiang Zuchongzhi road 201203 Shanghai City No. 555 Co-patentee before: SHANGHAI PHARMACEUTICAL (Group) Co.,Ltd. Patentee before: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences |
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Address after: Pudong Zhangjiang Zuchongzhi road 201203 Shanghai City No. 555 Co-patentee after: SHANGHAI PHARMACEUTICALS HOLDING Co.,Ltd. Patentee after: SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES Address before: Pudong Zhangjiang Zuchongzhi road 201203 Shanghai City No. 555 Co-patentee before: SHANGHAI PHARMACEUTICAL STOCK Co.,Ltd. Patentee before: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences |
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| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20051019 |