CN1218694C - β－肾上腺素能激动剂在制备用于治疗子宫内膜异位症或不孕或提高生育力的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及β肾上腺素激动剂用于子宫内膜异位症、不孕治疗和提高生育力的药物组合物和用药方法。本发明进一步详述了上述药物组合物及方法，如何避免对使用者造成副作用的同时局部达到足够的治疗浓度，从而降低或避免副反应的发生。

Description

β-肾上腺素能激动剂在制备用于治疗子宫内膜 异位症或不孕或提高生育力的药物中的应用

本专利申请声明享有美国临时专利申请第60/157,754号的利益，于1999年10月5号提交。

本发明所属技术领域

本发明涉及治疗子宫内膜异位症、不孕以及提高生育力的药物组合物和局部用药方法。

与本发明相关的背景技术

子宫内膜异位症是指与子宫内膜相同或类似的覆盖层出现在子宫之外的异常部位所引起的疾患，主要累及妇产科器官和其它一些低位盆腔器官。子宫内膜异位症通常伴有子宫绞痛(痛经)、盆腔疼痛和不孕。由于子宫内膜异位症发病率相对较低、对其发病过程、诊断根据的发病特征知之甚少，给研究子宫内膜异位症的可能预防方法带来了困难。

子宫内膜异位症的传统治疗可以明显减小子宫内膜异位损伤的面积(但是并不能彻底消除)，并能减轻疼痛；但是这些治疗主要出发点是试图模拟绝经或怀孕，因此也阻断了排卵。由于子宫内膜异位症的传统治疗阻断排卵，可以导致继发不孕，因此采取不干扰正常月经周期的治疗方法，病人受益匪浅。

根据子宫的收缩性可以将月经周期划分为三个特征性时相：早期卵泡期、晚期卵泡期、和黄体期。早期卵泡期，子宫收缩以顺行为主，由宫底向宫颈扩散。这种收缩方式有助于进一步清空子宫内容物(如月经)。在此时期，子宫收缩可被女性感觉到，并可能类似分娩时的排出性收缩。偶尔，此子宫收缩可以非常疼痛，以至于影响正常生活，可能需要药物治疗或休假。这种痛性子宫收缩称为痛经。

晚期卵泡期以逆行收缩为主(由宫颈至宫底)，对精子从宫颈至受精所在部位的子宫远端的快速转运有一定作用。众所周知，晚期卵泡期的子宫收缩是无痛的。

黄体期以孕酮诱导的子宫静止为特征，即此期子宫收缩的特点是低幅、双向收缩，源自子宫两端，向中部汇合。这种双向收缩有可能有助于发育中的胚胎在子宫腔中部的适宜定位，而此处正是着床最有可能发生的部位。

最近的研究将子宫内膜异位症与女性月经周期中子宫收缩的异常运动方式联系起来，Salamanca，A.，Beltran，E.，《阴道超声观察到的子宫内膜异位症病人月经期内膜下收缩》(SubendometrialContractility in Menstrual Phase Visualized by TransvaginalSonography in Patients with Endometriosis)，发表于《生育与不育》(Fertil.Steril.)，65：193-95(1995)。与其它平滑肌运动异常(如肠易激综合征)的相似性，提示子宫收缩的改变以及子宫内膜异位症在类型上属于运动机能亢进。Sanfilippo，J.S.，Wakim，N.G.，Schikler，K.N.，Yussman，M.A.，《子宫内膜异位症与子宫异常有关》(Endometriosis in association with uterine anomaly)，发表于《美国产科与妇科学杂志》(Am.J.Obstet.Gynecol.)，1986；154：39-43)。

确切而言，与子宫内膜异位症有关的子宫运动机能亢进收缩可能有碍于通常发生于月经周期中早期卵泡期的月经血的正常顺行排空。正常情况下，经血向阴道方向排空；但是，异常的子宫收缩可能造成经血无秩序的经子宫的所有开口排除，包括法娄皮欧(Fallopian)管(由于子宫腔高压环境)。这样可能会导致逆行出血的机率。逆行出血携带子宫内膜组织碎片，通过直接种植和激活慢性炎症反应，最终会成为促成子宫内膜异位症发生及发展。

虽然所有女性在月经期间均有不同程度的逆行出血(如在早期卵泡期)，至少会出现在有的月经期。Halme，J.，Hammond，M.G.，Hulka，J.F.，Raj，S.G.，Talbert，L.M.所著《健康女性和子宫内膜异位症病人的经血逆行》(Retrograde menstruation in healthy women andin patients with endometriosis)，发表于《美国妇科腹腔镜协会杂志》(J.Am Ass.Gynecol.Laparoscopists 3[4增刊])，S5，1996。据最近一项研究报导，患有子宫内膜异位症的病人与正常女性相比具有较多的子宫内膜组织碎片，而此碎片与未患子宫内膜异位症的女性的内膜相比更容易在培养基中生长。Bulletti，D.，Rossi，S.，Albonetti.A.，Polli，V.，De Ziegler，D.，Massonneau，M.等，《子宫内膜异位症病人的子宫收缩》(Uterine contractility in patients with endometriosis)，发表于《美国妇科腹腔镜协会杂志》(J. Am Ass.Gynecol.Laparoscopists 3[4增刊]，S5，1996)。另一项研究中，将锝-99标记的巨白蛋白放于已确诊子宫内膜异位症女性的阴道穹隆，并与健康女性相比，提示更广泛的向子宫和输卵管方向的逆行转运(Leyendecker，G.，Kunz，G.，Wildt，L.，Beil D.，Deininger H.，《子宫运动机能亢进和低下作为子宫内膜异位症和不孕病人精子快速转运机制功能异常的标志》(Uterine hyperperistalsis and dysperistalsisas dysfunctions of the mechanism of rapid sperm transport in patientswith endometriosis and infertility)，发表于《人类生殖》(hum.Reprod)，1996；11：1542-51)。

而且，晚期卵泡期正常逆行收缩的改变可能影响精子的快速转运并影响受孕。这是因为女性生殖道(子宫和输卵管)的收缩是促使精子从宫颈部位至输卵管远端的快速转运的原动力，而此处是受精发生部位。研究发现在性交的数分钟内有精子出现在盆腔内，远远早于精子沿其行程到达此处的时间，这样使得精子快速转运过程中的子宫逆行收缩复杂化(Kunz，G.，Beil，D.，Deininger，H.，Wildt，L.，Leyendecker，G.，《经女性生殖道精子快速转运的动力学：子宫蠕动的阴道超声和子宫输卵管闪烁显像所提供的证据》(The dynamicsof rapid sperm transport through the female genitalia tract：evidencefrom vaginal sonography of uterine peristalsis andhysterosalpingoscintigraphy)，发表于《人类生殖》(Hum.Reprod.)1996；11：627-32)。

β-肾上腺素能激动剂包括如特布他林(terbutaline)等，已知可以抑制平滑肌收缩。特布他林以及其它β-肾上腺素能激动剂通过激活腺苷酸环化酶起作用，此酶催化三磷酸腺苷(ATP)转化为环化单磷酸腺苷(cAMP)。β-肾上腺素能激动剂激活腺苷酸环化酶，增加细胞内cAMP水平。CAMP随后又降低胞内肌球蛋白轻链激酶激活所必需的自由Ca²⁺浓度，而此酶可以磷酸化肌球蛋白从而使其可以与肌动蛋白结合形成肌动球蛋白。Ca²⁺的缺乏导致肌动蛋白-肌球蛋白蛋白相互作用的紊乱，进一步抑制平滑肌收缩。

特布他林主要作为支气管舒张剂，并已被诸如美国食品与药物检验局的机构批准用于治疗哮喘。特布他林口服或静脉给药由于可以阻断子宫收缩或延迟分娩，也可作为早产的合理有效治疗药物，Lyrenas，S.，Grahnen，A.，Lindberg，B.等，《妊娠期间特布他林的药代动力学》(Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy)，发表于《欧洲临床药理学杂志》(Eur.J.Clin.Pharmacol.)，29：619-623(1986)；Berg.，G.，Lindberg，C.，Ryden，G.，《特布他林用于治疗早产》(Terbutaline in the Treatment of Preterm Labour)，发表于《欧洲呼吸疾病杂志》(Eur.J.Respir.Dis.)，65：219-230(1984)。

特布他林用于治疗痛经已有文献报导。在一项研究中，特布他林可以抑制子宫肌层活动，增加子宫血流，并且缓解伴有痛经的子宫收缩时所引起的疼痛，

M.，Andersson，K.E.和Ingemarsson，E.，《特布他林对原发性痛经女性子宫肌层活动、子宫血流和下腹痛的作用》(Effects of Terbutaline on Myometrial Activity，Uterine Blood Flow，and Lower Abdominal Pain in Women withPrimary Dysmenorrhoea)，发表于《英国产科与妇科学杂志》(Br.J.of Obstet. & Gyn.)，83(9)：673-78(1976)；Kullander，S.，Svanberg，L.，《特布他林吸入用于缓解实质痛经严重疼痛》(TerbutalineInhalation for Alleviation of Severe Pain in Essential Dysmenorrhea)，发表于《斯堪的纳维亚产科与妇科学杂志》(Acta.Obstet.Gynecol.Scand)，60：425-27(1981))。虽然此治疗方法确实有一定效果，但对大多数病人并不充分，因这些病人必须辅以其它药物进行治疗。而且，每一剂喷剂只持续1小时。参考文献同上。

此外，特布他林以及其它β-肾上腺素能激动剂用于预防或治疗痛经或者早产，没有通常所见的副作用，这一点已于美国专利申请第09/145,172号中阐述。这些副作用将会在下面的叙述中进一步阐明。

用于治疗的β-肾上腺素能激动剂，如特布他林等药物的缺点限制了它们的使用。例如，这些药物口服后生物利用度较低。虽然容易吸收，β-肾上腺素能激动剂表现出广泛的首过硫酸化效应(first-pass sulphation)。其生物利用度估计只有15-20％。与之伴随的摄食的又使生物利用度进一步降低30％。Bricanyl，《科学手册》(Scientific brochure)，Astra France Laboratories，(1993)。

此外，用于治疗的β-肾上腺素能激动剂可对病人产生明显副作用，如上所述，尤其是对心血管系统。作为拟交感神经氨类药物，特布他林可给心血管疾病患者造成一些不良作用，包括心率不齐，冠脉功能不全以及高血压。特布他林静脉给药与心悸和四肢震颤有关( M.，Andersson，K.E.和Ingemarsson，E.，《特布他林对原发性痛经女性子宫肌层活动、子宫血流和下腹痛的作用》(Effectsof Terbutaline on Myometrial Activity， Uterine Blood Flow，and LowerAbdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhea)，发表于《英国产科与妇科学杂志》(Br.J.of Obstet. & Gyn.)，83(9)：673-78(1976)。此外，特布他林静脉给药已有报导能加重已经存在的糖尿病和酮酸中毒。特布他林对甲状腺功能亢进、糖尿病或有抽搐史的病人也有不利影响。其它副作用包括震颤、精神紧张、心率增加以及眩晕。较少见的副反应包括头痛、嗜睡、呕吐、恶心、出汗、肌肉绞痛以及心电图改变。因此，尽管其有效，由于严重的副作用，这种治疗经常是禁忌的，采用上述美国专利申请第09/145,172号中所阐述的给药方法除外。

发明简述

本发明涉及一种药物组合物，包含(i)疗效剂量的β-肾上腺素能激动剂用于治疗子宫内膜异位症或不孕，或者提高生育力；和(ii)药用生物黏附性载体。

本发明也涉及治疗子宫内膜异位症和不孕，或者提高生育力的一种方法，包括给药含有β-肾上腺素能激动剂在内的疗效剂量的药学成分以及在需要的病人在阴道粘膜局部应用药用生物黏附性载体。

本发明还涉及治疗子宫内膜异位症和不孕，或者提高生育力的一种方法，包括给药含有β-肾上腺素能激动剂在内的疗效剂量的药学成分，而未达到β-肾上腺素能激动剂的有害血药浓度。

发明详述

定义

“提高生育力”包括增加女性怀孕或受孕的几率，但并不局限于此。

“疗效剂量”是指产生直接效应所需的药物剂量。

“治疗子宫内膜异位症”是指：

(i) 预防易患但尚未诊断子宫内膜异位症的女性罹患子宫内膜异位症；

(ii) 抑制子宫内膜异位症，如阻抑其发展；和/或

(iii) 缓解子宫内膜异位症，如促其消退。

“治疗不孕”包括降低生育力下降、或受损、或者已诊断为不孕的女性的不孕率，提高怀孕率，或提高生育力，但并不局限于此。

“病人”是指正处于医护或治疗中的女性。

“阴道粘膜”是指阴道的粘膜组织。

本发明的药学组合物成分

本发明涉及包含(i)疗效剂量的β-肾上腺素能激动剂用于治疗子宫内膜异位症、或不孕，和/或提高生育力；和(ii)药用生物黏附性载体在内的药学成分组成，其在产生疗效同时并未达β-肾上腺素能激动剂的有害血药浓度。

β-肾上腺素能激动剂非限定性地包括特布他林、羟苄羟麻黄碱、苯氧丙酚胺、非诺特罗、沙丁胺醇、六甲双喘啶、间羟喘息定、双甲苯苄醇和吡布特罗。

优选β-肾上腺素能激动剂是特布他林，其化学式是5-[2-[(1，1-二甲乙基)氨基-1-羟乙基]-1，3-苯二酚，其结构式如下：

β-肾上腺素能激动剂对子宫内膜异位症、不孕和生育力作用的确切机制尚不清楚，虽然通常认为是作为子宫平滑肌松弛剂发挥作用的。一般观点认为已知β-肾上腺素能激动剂使高活性/运动障碍的的子宫肌活动正常化，而不改变通常发生在月经周期的正常收缩方式。通过使异常子宫收缩正常化，β-肾上腺素能激动剂减轻逆行出血，即促成子宫内膜异位症发生发展的因素，从而有望降低盆腔炎症及疼痛。监测CA-125(癌抗原-125)水平可以测定β-肾上腺素能激动剂对逆行出血的效应。一般情况下，CA-125水平在月经期间升高；但是此增加在子宫内膜异位症的情况下更明显。β-肾上腺素能激动剂能降低月经时CA-125水平的升高。

预期β-肾上腺素能激动剂可能治疗与子宫内膜异位症有关的不孕症，甚至在子宫内膜异位症的可见病变为轻至中度情况下也有效。虽然此作用的确切机制尚不清楚，据估计，逆行收缩的正常化将改善精子从宫颈至受精部位的输卵管远端的快速转运过程。采用子宫输卵管闪烁显像技术(HSS)观察锝-99标记的巨白蛋白沉积物的逆行移位，可以证实月经中期的逆行转运。

此外，β-肾上腺素能激动剂用于提高生育力也是有望实现的，甚至对于没有明确诊断不孕症的女性(如轻度子宫运动障碍的女性，之前已有诊断或无)。虽然此效应的确切机制尚未阐明，特布他林可以改善患有子宫运动障碍女性的子宫收缩，从而改善精子从宫颈至受精部位的输卵管远端的快速转运，这一点是肯定的。

而且，上述任何一种适应症均可以在避免β-肾上腺素能激动剂通常所见有害血药浓度的前提下实现，这也是可以预期的。

另外，β-肾上腺素能激动剂优于经典子宫内膜异位症治疗的是其不阻断排卵。

药用生物黏附性载体是一种不溶于水、遇水膨胀、具有生物黏附性交叉连接的多聚羧酸多聚物。

多聚羧酸多聚物生物黏附性载体与β-肾上腺素能激动剂联合应用具有比单独β-肾上腺素能激动剂或其它配方更多的优点。给药后，这种生物黏附性载体通过阴道粘膜提供可控和持续的β-肾上腺素能激动剂的释放。β-肾上腺素能激动剂经由阴道粘膜直接和局部的释放，使得局部达到较低但集中的β-肾上腺素能激动剂浓度。这样，β-肾上腺素能激动剂的全身血药浓度降低，从而降低与首过代谢途径有关的许多副效应。

此外，生物性载体可以呈现任何药用形式，包括如凝胶、乳脂、片剂、丸剂、胶囊、栓剂、膜片或其它任何能够黏附于阴道粘膜的药用形式。由于本发明的生物黏附特性可以防止β-肾上腺素能激动剂免于被稀释或冲掉，β-肾上腺素能激动剂能有效发挥作用，即使是在月经期间。

本发明的基本药物施用系统配方-生物黏附性、不溶于水、遇水膨胀、交联的聚羧酸聚合物配方，β-肾上腺素能激动剂即以此为载体-通常在罗宾森美国专利申请第4,615,697(下文所述的’697专利)中加以描述，此文将其列入参考文献中。

组成聚合物的至少80％单体应当含有至少1分子羧酸功能基团。交联剂必须达到此剂量，才能提供充分的生物黏附力和水不溶性。这些特点使得此系统黏附于靶向上皮表面，保持足够充分的时间，以达到预期的剂量。

一般当交联剂的量达到聚合物总重的0.1-0.6％时，即可获得这种生物黏附力水平。更理想的情况是，交联剂占聚合物总重的1.0-2.0％。其中适宜的交联剂包括二乙烯乙二醇、二乙烯苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羟-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯，以及其他类似的制剂。黏附力的强弱可由市售表面张力仪测定。

本发明优选聚合物是聚卡波非(polycarbophil)。美国药典(U.S.P.)记载聚卡波非可由美国俄亥俄州克利夫兰市的B.F.Goodrich Specialty Polymers购买，其商品名是NOVEON-AAI。聚卡波非是一种与二乙烯乙二醇交联的聚丙烯酸(马里兰Rockville美国药典协议(The United States Pharmacopeial Convention，Inc.)，1995年版，第1240-41页)。

聚卡波非已用于其它药物施用系统。例如，聚卡波非是阴道湿润剂Replens中的主要成分，也作为基础成分与其它活性物质组成混合物，如孕酮(Crinone)(参阅美国专利5,543,150)和壬苯醇醚-9(Advantage-S)(参阅美国专利5,667,492)。

其它可用于所发明物质的生物黏附性多聚物在’697专利中有阐述。例如，包括与3，4-二羟-1，5-己二烯交联的聚丙烯酸聚合物，与二乙烯苯交联的聚甲基丙烯酸聚合物。为了避免降低生物黏附能力，这些聚合物不应当以其相应盐的形式出现。它们可由本领域技术人员所熟悉的传统自由基多聚化技术制备得到，如通过利用苯甲酰过氧化物和偶氮二异丁腈等引发剂。制备有效生物黏附剂的示范方法也于’697专利中有描述。

此外，’697专利所述的任何一种或更多种添加剂可与交联多聚物相混合，以达到药物施用系统的最大效率或使病人更舒适。其中添加剂可以包括润滑剂、成形剂、防腐剂、凝胶形成剂、片剂形成剂、丸剂形成剂、栓剂形成剂、膜片形成剂、乳脂形成剂、崩解剂、糖衣、粘合剂、载体、着色剂、味道控制剂、气味控制剂、保湿剂、粘度控制剂、pH调节剂。本发明也尝试其它熟练技术人员所熟悉的添加剂。

本发明优选实施例的组合物COL-2301，包括如下成分：

表1：COL-2301

活性成分mg/g	1.0	2.0	4.0
				特布他林(硫酸化)％(w/w)	0.1％	0.2％	0.4％
纯净水	755.4	754.4	752.4
				甘油	139.0	139.0	139.0
轻质液体石蜡	42.0	42.0	42.0
				卡波姆934P	30.0	30.0	30.0
聚卡波非	20.0	20.0	20.0
				羟苯甲酸甲酯	1.8	1.8	1.8
山梨酸	0.8	0.8	0.8
				氢氧化钠	0.0-2.0	0.0-2.0	0.0-2.0
LABRAFILM2130	10	10	10

COL-2301的各成分是常用的，容易从工业供货商处获得。

羟苯甲酸甲酯和山梨酸为防腐剂，可由任何其它防腐剂如苯甲酸和丙酸替代。

卡波姆934P(Carbomer 934P)是一种凝胶形成剂，可由其它凝胶形成剂代替，包括卡波姆974、卡波姆980、甲基纤维素或多聚纤维素，但并不局限于此。

甘油是一种保湿剂；可供选择的保湿剂包括，如丙稀乙二醇和二丙稀乙二醇。

轻质液体石蜡是一种润滑剂；可供选择的润滑剂包括，如油剂，诸如矿物油、花生油、蓖麻油、芝麻油、或粟米油。

氢氧化钠是一种强碱，用于控制pH水平；其它常用的可调节pH的碱均可替代氢氧化钠。

LABRAFILM2130为可选试剂，可起润滑作用，并可作为此混合物的增白剂。其它已知的润滑剂和/或增白剂均可替代此物质。

普通制备包括水化多聚物、分离多聚物相(水溶成分)和油相(油溶性成分)、加热并混合此二相，以及均化混合物。在此示范中，多聚物相可通过将山梨酸和羟苯甲酸甲酯溶于纯净水(约多取3％体积的纯净水，以抵消蒸发损失)中制备得到，优选温度为75°-78℃。然后通常将混合物冷却至室温，并向其中加入聚卡波非和卡波姆934P。聚合物混合数小时、使其水化，通常为2-3小时，直到得到不再变化、平滑、均一、无结块、凝胶样聚合物混合物。当聚合物完全水化后，加入β-肾上腺素能激动剂并加以混合，直到获得均一的悬浮液。

油相一般通过融化LABRAFILM2130、甘油、和轻质石蜡混合物，将其加热至75℃-78℃制备。然后冷却混合物至60℃。同时加热上述聚合物相至相同温度。接着，将聚合物相加入到已加热的油相中。充分混合此二相，得到不再变化、乳脂样白色产物。如果需要时，加入氢氧化钠，以维持pH于2.5-4.5之间，一般大约是4。混合物冷却后，除去其所含气体。

对那些熟悉技术的人员是显而易见的，即可以改变此组合物以影响其一定的特性。例如，可调节生物黏附性聚合物体以使其黏附力增大或减小。粘度的改变可经由pH的变化、或者聚合物、或凝胶形成剂浓度的变化获得。可以改变油和水的相对浓度，以调节特布他林从药物施用系统的释放率。PH也可以调节至合适水平，以调节配方中生物黏附的释放率。

本发明所述药物的另一个优选实施例在表2中阐明。

         表2：特布他林2mg片剂

成分	％w/w	mg/片
			特布他林(硫酸化)	2.222	2.000
硬脂酸镁	0.694	0.625
			二氧化硅	1.000	0.900
滑石	1.189	1.070
			羟丙甲基纤维素	20.845	18.760
聚卡波非	2.483	2.235
			卡波姆934P	7.444	6.700
乳糖	46.267	41.640
			玉米淀粉	17.856	16.070
总重量		90.000

本发明所述药物的另一个优选实施例在表3中阐明。

表3：特布他林4mg片剂

成分	％w/w	mg/片
			特布他林(硫酸化)	4.444	4.000
硬脂酸镁	0.694	0.625
			二氧化硅	1.000	0.900
滑石	1.189	1.070
			羟丙甲基纤维素	20.845	18.760
聚卡波非	2.483	2.235
			卡波姆934P	7.444	6.700
乳糖	44.045	39.640
			玉米淀粉	17.856	16.070
总重量		90.000

硬脂酸镁和滑石是润滑剂；可供选择的润滑剂包括硬脂酸钙或硬脂酸。

二氧化硅为助流剂(glidant)；其它可供选择的包括胶体硅和纤维素。

羟丙甲基纤维素是一种粘合剂；可供选择的其它粘合剂包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、淀粉、葡萄糖、乳糖、或凝胶。

乳糖在这里作为稀释剂；可供选择的其它稀释剂包括D-甘露醇、微晶纤维素、压缩糖、或二水合磷酸二钙。

玉米淀粉是一种崩解剂；其它可供选择的包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、瓜尔豆胶、或琼脂。

这里所述的制备生物黏附性片剂的优选方法包括如下三个步骤：

1.第一步：颗粒的制备

羟丙甲基纤维素15000(＝HPMC 15000)与玉米淀粉和乳糖混合，如果活性成分对潮湿不敏感，则加入活性剂。混合物是湿化的，含有羟丙甲基纤维素5(＝HPMC 5)的水溶液，并捏合/颗粒化。

50℃烘箱中干燥颗粒，直至水份含量低于2.5％。

用网眼大小1000μm的不锈钢筛子震荡颗粒机破碎经干燥的颗粒。

2.第二步：片剂混合物的制备。

滑石、二氧化硅、硬脂酸镁，为使活性成分对潮湿敏感，再加入活性剂。用网眼尺寸为500μm的筛子筛一遍所有物质，然后转运至自由下落混合器。

加入步骤1中所得的颗粒，随后加入聚卡波非、卡波姆934P和乳糖，搅拌至混匀。

3.第三步：片剂成形

通过旋转片剂成形机器将用于制备片剂的混合物压缩成片剂，在此机器上部装备有9mm扁平的钻孔器，在其下部装备有弯曲的钻孔器(半径＝9mm)，这两种钻孔器均有倾斜的边缘。除去沉渣后，包装片剂。

如上所述，对潮湿不敏感的活性成分最好是在颗粒制备过程中加入。但是，也有例外，活性成分也可以在颗粒干燥、筛过之后的第二步加入。正如一般技术人员所预期的，当活性成分对潮湿敏感时，第二种方法尤其应作为优选方法。

本发明所述的优选制备过程中，活性成分最好加以保护，避免潮湿。潮湿颗粒由乳糖、玉米淀粉和HPMC合剂。睾酮、聚卡波非、卡波姆934P、滑石和硬脂酸镁最后压缩时加入，应当干燥。

此外，正如本技术领域普通技术人员在读完本发明的应用方法后所预期的，可以改变组成材料，以最优化片剂的良好特性。例如，逐渐降低乳糖和玉米淀粉的剂量而逐渐增加卡波姆934P的剂量，每一粒药片水化所需的时间便会逐渐延长。

本发明的方法

本发明着眼于一种治疗子宫内膜异位症、不孕和/或提高生育力的方法，此方法包括疗效剂量的含有β-肾上腺素能激动剂的组合物，以及需要时局部应用于病人阴道粘膜的药用生物黏附性载体。这些方法在避免通常所预期的β-肾上腺素能激动剂有害血药浓度的同时也可以实现。

采用上述特异性生物黏附性聚合物配方通过阴道途径给药尤其具有优势，因为此方法避免了对口服β-肾上腺素能激动剂有重要影响的肝脏代谢的首过效应。最近，这种选择或FIRST UTERINEPASS EFFECT已在离体人子宫灌注模型中采用[H³]标记的孕酮或特布他林得到确证。因此，此种配方的阴道给药使子宫获得治疗浓度的β-肾上腺素能激动剂，而全身血药浓度足够低从而避免副反应的发生。

较好的使用剂量是约0.5g-2.5g本发明所述组合物用于阴道。更优选的是，约1g-1.5g的该组合物用于阴道。

此外，本发明所侧重的β-肾上腺素能激动剂的剂量较好是低于1mg至8mg，优选是2mg-4mg。由于副作用的发生，一般不建议超过8mg的剂量。本发明所述组合物最好每隔12-96小时给药一次。

对于阴道用药，本发明所述组合物可黏附于上皮表面持续至少约24-48小时。测定阴道pH可以确定组合物是否仍旧黏附于上皮表面。因为本发明所述组合物作为缓冲剂可以将pH维持在2.5-4.5，在此范围内的pH测定结果，尤其是4.0，即提示本发明所述组合物的存在。

本文所有提及的出版物和专利申请均列入参考文献中。诸如本领域技术人员所作的合理改变，可进行而不脱离本发明的精神和范围。

Claims (22)

1.β-肾上腺素能激动剂在制备用于治疗子宫内膜异位症，或用于通过抑制逆行收缩或通过改善子宫收缩性来治疗不孕或提高生育力的药物中的应用，所述组合物包括疗效剂量的β-肾上腺素能激动剂以及病人需要时涂敷于阴道粘膜局部的药用生物黏附性载体。

2.根据权利要求1所述的应用，其中所述β-肾上腺素能激动剂是特布他林，以及组合物的每一用药剂量是1mg至8mg的特布他林。

3.根据权利要求2所述的应用，其中所述组合物每一用药剂量2mg至4mg的特布他林。

4.β-肾上腺素能激动剂在制备用于治疗子宫内膜异位症，或用于通过抑制逆行收缩或通过改善子宫收缩性来治疗不孕或提高生育力的药物中的应用，所述药物为疗效剂量的组合物，所述组合物包括β-肾上腺素能激动剂以及病人需要时阴道粘膜局部应用的药用生物黏附性载体，所述药物可避免所述β-肾上腺素能激动剂的有害血药浓度。

5.根据权利要求4所述的应用，其中所述β-肾上腺素能激动剂是特布他林。

6.根据权利要求5所述的应用，其中所述生物黏附性载体包含交联、不溶于水但遇水膨胀的多聚羧酸聚合物。

7.根据权利要求6所述的应用，其中所述聚合物是聚卡波非。

8.根据权利要求3或者7所述的应用，其中所述组合物每12至96小时用一次。

9.根据权利要求3或者7所述的应用，其中所述组合物每周用两次。

10.根据权利要求3或者7所述的应用，其中所述组合物以片剂形式给药。

11.β-肾上腺素能激动剂和药用生物黏附性载体在制备用于治疗子宫内膜异位症施用于阴道粘膜的药物组合物中的应用。

12.β-肾上腺素能激动剂和药用生物黏附性载体在制备用于通过抑制逆行收缩或通过改善子宫收缩性来治疗不孕施用于阴道粘膜的药物组合物中的应用。

13.β-肾上腺素能激动剂和药用生物黏附性载体在制备用于通过抑制逆行收缩或通过改善子宫收缩性来治疗提高生育力施用于阴道粘膜的药物组合物中的应用。

14.根据权利要求11至13中任一权利要求所述的应用，其中所述的β-肾上腺素能激动剂是特布他林。

15.根据权利要求11至13中任一权利要求所述的应用，其中所述药物组合物提供1mg/剂至8mg/剂的β-肾上腺素能激动剂。

16.根据权利要求11至13中任一权利要求所述的应用，其中所述生物黏附性载体包括交联、不溶于水但遇水膨胀的聚羧酸聚合物。

17.根据权利要求14所述的应用，其中特布他林的浓度为0.1％至0.4％w/w。

18.根据权利要求16所述的应用，其中聚合物是聚卡波非。

19.根据权利要求17所述的应用，其中所述药物组合物的用药剂量是1.0至1.5g，其提供2mg至4mg的特布他林。

20.根据权利要求18所述的应用，其中所述药物组合物每12至96小时用一次。

21.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物组合物每周用两次。

22.根据权利要求11至13中任一权利要求所述的应用，其中所述药物组合物是片剂形式。