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CN1215064C - 辛伐他汀的制备方法 - Google Patents

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CN1215064C CNB008193711A CN00819371A CN1215064C CN 1215064 C CN1215064 C CN 1215064C CN B008193711 A CNB008193711 A CN B008193711A CN 00819371 A CN00819371 A CN 00819371A CN 1215064 C CN1215064 C CN 1215064C
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Abstract

本发明涉及制备辛伐他汀的方法，该方法包括用式(VI)的羧酸化合物，其中R为甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基或苯基，酰化6(R)-[2-(8’(S)-羟基-2’(S)，6’(R)-二甲基-1’，2’，6’，7’，8’，8’a(R)-六氢萘基-1’(S)乙基-4(R)-叔丁基二甲基硅氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮的步骤，以及将所得化合物羟化的步骤。

Description

辛伐他汀的制备方法
技术领域
本发明涉及辛伐他汀化合物的制备方法。所述化合物具有下式I的结构，并对抑制胆固醇的生物合成很有效。
公知辛伐他汀化合物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶的抑制物，并且是治疗血胆脂醇过高的药物。已经公开了制备所述化合物的多种方法。其中一个是美国专利号4,444,784(对应于韩国公开专利号85-669)所公开的，其具有如下反应机理：
Figure C0081937100042
背景技术
美国专利号4,444,784中所述的方法通常是在存在过量的酰氯(II)、高温以及长时间反应的条件下进行的。另外，所述方法具有如下缺点：
i)酰化产物产率低；ii)为了除去叔丁基二甲基硅氧基而产生了副产物；和iii)难于将残余物醇(III)和酰氯(II)与产物酯(IV)分离。所述残余物可能阻止产物的结晶。
美国专利4,845,237描述了上述方法的改进方法。其反应机理如下：
Figure C0081937100051
该方法通过加入碱金属和4-二烷基胺基吡啶(4-DMAP)使酰氯(II)活化，减少了副产物的产生，并增加了产物的产量。但是，该方法也存在问题，即酰氯(II)应由羧酸(V)制备，而活化酰氯所用的LiBr是一种很难处置的物质。使用LiBr要求在真空、135℃下干燥3天。当把干燥的LiBr加入到酰氯中时，需要用塑料容器来处理，因为它很容易吸湿。如果加入了湿的LiBr，收率就会较低，并将产生副产物。所以，此方法就变得复杂而困难。
于是，我们研究并开发了一种新方法，该方法直接采用了羧酸(V)，没有经过酰氯(II)，且不使用LiBr，从而提高了产率。
发明内容
本发明提供了一种辛伐他汀的制备方法，该方法包括：用羧酸化合物(VI)使6(R)-[2-(8’(S)-羟基-2’(S)，6’(R)-二甲基-1’，2’，6’，7’，8’，8’a(R)-六氢萘基-1’(S)乙基-4(R)-叔丁基二甲基硅氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮酰化，和使该酰化化合物羟基化的步骤。
所述羧酸化合物如下式(VI)：
Figure C0081937100061
其中，R为甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基或苯基。
在本发明中，用来起酰化作用的羧酸(VI)被PR3和卤素化合物活化，并且不经分离被直接使用，这简化了方法。该反应机理如下：
Figure C0081937100063
其中，R为甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基或苯基，R1是一种卤素化合物，如六氯乙烷、四氯化碳、四溴化碳、或六氯丙酮。当经活化的、未经分离或提纯的羧酸(VI)与醇(III)反应时，得到了较高收率的酰
Figure C0081937100064
本发明的式(III)化合物由本领域的技术人员很容易制备。优选反应物(VI)中的PR3为三苯基膦。卤素化合物优选为六氯乙烷。其用量可为从1.0到4.0当量，优选从3.0到3.6当量。温度为从0℃到110℃，优选83℃。
溶剂可以单独使用或与惰性溶剂结合使用，包括乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、环己烷和甲苯，最优选二氯乙烷。
下述实施例应理解为意在说明而非限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
6(R)-[2-(8’(S)-(4-丁基-2，2-二甲氧基)-2’(S)，6’(R)-二甲基 -1’，2’，6’，7’，8’，8’a(R)-六氢萘基-1’(S)乙基-4(R)-叔丁基二甲基硅氧基 -3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮
将18.1g三苯基膦溶于100ml二氯乙烷溶液，再加入19.6g六氯乙烷。在20℃下搅拌该溶液1hr。向溶液中加入8.0g 2，2-二甲基丁酸，将所得溶液搅拌45min。搅拌后，向溶液中加入10g 6(R)-[2-(8’(S)-羟基-2’(S)，6’(R)-二甲基-1’，2’，6’，7’，8’，8’a(R)-六氢萘基-1’(S)乙基-4(R)-叔丁基二甲基硅氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮，将该溶液轻微搅拌20hr。根据高效液相色谱(HPLC)测定的结果，反应物的转化率为99％或更高，目的产物(IV)与副产物如不饱和内酯的含量分别为96-97％和1-2％。转化完成之后，将溶液冷却到10℃，加入100ml 2％的盐酸。搅拌所得溶液，然后分离有机层。浓缩反应溶液，加入100ml环己烷，三苯基氧化物就被结晶出来。将含有晶体的溶液冷却到10℃，搅拌2hr，过滤，然后用冷却的环己烷洗涤，从而得到所述的标题化合物。
实施例2
6(R)-[2-(8’(S)-(4-丁基-2，2-二甲氧基)-2’(S)，6’(R)-二甲基 -1’，2’，6’，7’，8’，8’a(R)-六氢萘基-1’(S)乙基-4(R)-叔丁基二甲基硅氧基 -3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮
将18.1g三苯基膦溶于50ml二氯乙烷溶液，再加入19.6g六氯乙烷。滴加该溶液到由8g 2，2-二甲基丁酸加入到50ml二氯乙烷中所得的溶液中。搅拌该溶液1hr。搅拌后，向该溶液中加入10g6(R)-[2-(8’(S)-羟基-2’(S)，6’(R)-二甲基-1’，2’，6’，7’，8’，8’a(R)-六氢萘基-1’(S)乙基-4(R)-叔丁基二甲基硅氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮，将该溶液轻微搅拌20hr。将溶液冷却到10℃，加入100ml 2％的盐酸。搅拌所得溶液，然后分离有机层。将溶液冷却到10℃，搅拌2hr，过滤，然后用冷的环己烷洗涤，从而得到所述的标题化合物。
实施例3
辛伐他汀的制备
将120ml乙腈加入由实施例1或2得到的6(R)-[2-(8’(S)-(4-丁基-2，2-二甲氧基)-2’(S)，6’(R)-二甲基-1’，2’，6’，7’，8’，8’a(R)-六氢萘基-1’(S)乙基-4(R)-叔丁基二甲基硅氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮的浓缩液中。向该溶液中加入7ml蒸馏水和0.5ml甲磺酸。在50℃下搅拌该溶液3hr。搅拌后，向该溶液中加入42ml 2N NaOH，搅拌所得溶液。向该溶液中加入150ml乙酸乙酯和150ml蒸馏水，搅拌，分离水层。将水层与125ml乙酸乙酯的混合，用盐酸酸化，然后分离有机层并将其浓缩。向浓缩物中加入150ml甲苯，轻微搅拌3hr。将甲苯溶液浓缩并用柱分离(乙酸乙酯与正己烷之比为1∶1)。结果得到7.7g 99.0％或更高产率的辛伐他汀。
实施例4
辛伐他汀的制备
将120ml乙腈加入6(R)-[2-(8’(S)-(4-丁基-2，2-二甲氧基)-2’(S)，6’(R)-二甲基-1’，2’，6’，7’，8’，8’a(R)-六氢萘基-1’(S)乙基-4(R)-叔丁基二甲基硅氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮的浓缩液中。向该溶液中加入7ml蒸馏水和0.5ml甲磺酸。在50℃下搅拌该溶液3hr。搅拌后，向该溶液中加入42ml 2N NaOH。向该溶液中加入150ml乙酸乙酯和150ml蒸馏水，搅拌，分离水层。将水层与125ml乙酸乙酯的混合，用盐酸酸化，然后分离有机层。将42ml甲醇和3.5ml 28％的氨水加入该有机层，从而导致结晶。过滤晶体，先后用20ml乙酸乙酯/甲醇(3.5/1)和20ml甲苯洗涤晶体。洗涤后，将晶体加入150ml甲苯中，浓缩并分离甲苯。将所得溶液与150ml环己烷混合，然后搅拌。结果得到6.6g粗的辛伐他汀。用乙醇/蒸馏水使该粗的辛伐他汀重结晶，得到6.2g 90.0％或更高产率的辛伐他汀。
很明显，本发明在工业上非常有用，因为在没有采用LiBr也没有分离酰氯(II)的条件下得到了更高产率的酰化产物(IV)。

Claims (6)

1.一种制备式(I)的化合物的方法，
包括在有机溶剂中使6(R)-[2-(8’(S)-羟基-2’(S)，6’(R)-二甲基-1’，2’，6’，7’，8’，8’a(R)-六氢萘基-1’(S)乙基-4(R)-叔丁基二甲基硅氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮与具有式(VI)：
Figure C008193710002C2
的化合物反应生成式(IV)化合物的步骤，其中式(VI)中的R为甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基或苯基，所述有机溶剂选自由乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、环己烷和甲苯组成的组；和
羟化式(IV)化合物的步骤。
Figure C008193710002C3
2.根据权利要求1的方法，其中所述的式(VI)化合物系由PR3与卤素化合物反应所得的卤化物与式(V)的羧酸化合物反应制得，
Figure C008193710003C1
其中所述PR3中的R为甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基或苯基，所述卤素化合物选自由六氯乙烷、四氯化碳、四溴化碳和六氯丙酮组成的组，所述卤素化合物的量为1.0到4.0当量，反应温度为0℃至110℃。
3.根据权利要求2的方法，其中所述PR3为三苯基膦。
4.根据权利要求2的方法，其中所述的卤素化合物为六氯乙烷。
5.根据权利要求2的方法，其中卤素化合物的量为3.0到3.6当量。
6.根据权利要求1的方法，其中的有机溶剂为二氯乙烷。
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