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CN121443603A - 能够用于治疗smarca4缺失型癌症的作为smarca2抑制剂的1,6-萘啶化合物 - Google Patents

能够用于治疗smarca4缺失型癌症的作为smarca2抑制剂的1,6-萘啶化合物

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CN121443603A
CN121443603A CN202380100211.XA CN202380100211A CN121443603A CN 121443603 A CN121443603 A CN 121443603A CN 202380100211 A CN202380100211 A CN 202380100211A CN 121443603 A CN121443603 A CN 121443603A
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CN
China
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methyl
naphthyridin
carboxamide
pyridin
cis
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Application number
CN202380100211.XA
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English (en)
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I·斯坦斯菲尔德
V·潘德
L·A·梅维莱克
B·C·A·G·德伯克
M·布兰比拉
A·X·琼斯
M·J·阿尔卡扎瓦卡
W·M·琼斯
K·W·希姆金
C·G·卡拉斯
M·P·温特尔斯
R·J·罗萨诺
P·J·克拉夫丘克
S·K·米加拉
D·J·C·贝尔特洛特
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Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Publication date
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Abstract

本发明涉及药物化合物和包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物作为SMARCA2蛋白质抑制剂的用途以及它们在治疗SMARCA4缺失型癌症例如SMARCA4缺失型非小细胞肺癌（NSCLC）中的用途。

Description

能够用于治疗SMARCA4缺失型癌症的作为SMARCA2抑制剂的1, 6-萘啶化合物
技术领域
本发明涉及药物化合物和包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物作为SMARCA2蛋白质抑制剂的用途以及它们在治疗SMARCA4缺失型癌症例如SMARCA4缺失型非小细胞肺癌（NSCLC）中的用途。
背景技术
转换/蔗糖不发酵性复合物（SWI/SNF），也称为BAF复合物，是多亚基复合物，其通过两个互斥的解旋酶/ATP酶催化亚基的活性来调节染色质结构：SWI/SNF相关的、基质相关的、染色质肌动蛋白依赖性调节因子、亚家族A、成员2（SMARCA2、BRAHMA或BRM）和SWI/SNF相关的、基质相关的、染色质肌动蛋白依赖性调节因子、亚家族A、成员4（SMARCA4或BRG1）。核心和调节亚基将ATP水解与组蛋白-DNA接触的扰动相结合，从而提供了有利于基因激活和抑制的转录因子和同源DNA元件的进入点。
在近20%的所有癌症中观察到编码二十种典型SWI/SNF亚基的基因中的突变，其中在横纹肌样瘤、女性癌症（包括卵巢癌、子宫癌、宫颈癌和子宫内膜癌）、肺腺癌、胃腺癌、黑色素瘤、食管癌和肾透明细胞癌中观察到最高频率的突变。尽管具有高度同源性和它们的假定重叠功能，但SMARCA2和SMARCA4已被报告为在癌症中具有不同的作用。例如，SMARCA4在原发性肿瘤中经常突变，然而SMARCA2失活在肿瘤发展中不常见。事实上，已经示出许多类型的癌症是SMARCA4相关的（例如，具有SMARCA4突变或SMARCA4缺失的癌症，例如缺乏表达），包括例如肺癌（诸如非小细胞肺癌或NSCLC）。
SMARCA2已被证明为SMARCA4相关或突变癌细胞系中的最重要的必需基因之一。这是因为SMARCA4缺失患者群体或细胞完全依赖于SMARCA2活性-即，SMARCA2更多地掺入复合物中以补偿SMARCA4缺失。因此，SMARCA2可以在SMARCA4相关/缺失型癌症中被靶向。导致细胞死亡的两个（或更多个）基因表达缺失的共同发生被称为合成致死性。因此，合成致死性可用于治疗某些SMARCA2/SMARCA4相关癌症。
存在对于可通过抑制或降解SMARCA2（即BRAHMA或BRM）治疗的疾病进行有效治疗的持续需要。然而，非特异性作用以及不能选择性靶向和调节SMARCA2仍然是开发有效治疗的障碍。因此，靶向SMARCA2的小分子治疗剂将是非常有用的。
本发明的一个目的是提供对SMARCA2的选择性超过对SMARCA 4的选择性的化合物。
本发明的一个目的是提供有效治疗SMARCA4缺失型癌症的SMARCA2抑制剂。
本发明的一个目的是提供有效治疗SMARCA4缺失型NSCLC的化合物SMARCA2抑制剂。
发明内容
本发明的实施方案涉及如权利要求中所述的具有SMARCA2调节特性的1,6-萘啶化学实体以及包含这些化学实体的药物组合物的某些用途和使用方法，涉及所述化学实体作为SMARCA2蛋白质抑制剂的用途，并且涉及治疗SMARCA4缺失型癌症的方法或在治疗SMARCA4缺失型癌症中的用途。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
本发明的实施方案是使用式(I)的化合物的用途和治疗方法，
(I)
其中
R1是选自以下的任选取代的双环：
(a)、或；
其中
Ra选自：H、SO2-C1-4烷基、SO2-C2-4烯基、SO2-C2-4炔基、SO2-C1-4卤代烷基、SO2-CH2CH2OH、SO2-CH2CH2OCH3、SO2-N(CH3)2、SO2-C3-6环烷基、、(C=O)CH3和四氢吡喃基；Rb选自：H、Cl、F、C1-4烷基、CH2OH和CH2NH2；每个Rc独立地是H和C1-4烷基，或者两个R8成员一起形成C3-6环烷基；X为CH或N；Y为CH或N；其中X和Y不都是N；n是1或2；并且是单键或双键；或者
(b)、、或；其中Z是C1-3烷基；或者
(c)、或；其中每个Rf独立地是H、卤代基、OH或CH2OH；Z是C1-3烷基，并且n是1或2；或者
(d)、、、、、、或；或者
(e)或；
R3是H或CH3；并且
R5是
(i)、、、或；或者
(ii)或；其中Rm是、、或；Rn是H或卤代基；Ro是H、C1-4烷基或卤代基；并且Rp是H或C1-4烷基；
以及其药学上可接受的盐和立体异构体。
以引用方式并入
本说明书中提及的所有出版物、专利、专利申请和公布的核苷酸和氨基酸序列（例如，可在GenBank或其他数据库中获得的序列）均以引用的方式并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利、专利申请或公布的核苷酸和氨基酸序列被具体地和单独地指示以引用的方式并入本文一样。
具体实施方式
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属的通常理解相同的含义。在引用URL或其他此类标识符或地址的情况下，应当理解，此类标识符可以改变，并且因特网上的特定信息可以不断变化，但是通过搜索因特网可以找到等效信息。对其的引用证明了此类信息的可用性和公众传播。
应当理解，前述一般描述和以下详细描述仅为示例性和说明性的，并且不对所要求保护的任何主题构成限制。
在本申请中，除非另外特别说明，否则单数的使用包括复数。必须注意，除非上下文明确地指明，否则如本说明书和所附权利要求所用，单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数指代物。在本申请中，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。
当前面使用“约”将值表示为近似值时，应当理解，该具体值构成了另一个实施方案。如本文所用，“约X”（其中X为数值）优选地指所引用值±10%，包括端值在内。例如，短语“约8”是指7.2至8.8的值，包括端值在内；又如，短语“约8%”是指7.2%至8.8%的值，包括端值在内。在存在的情况下，所有范围均包括端值在内并且是可组合的。例如，当引用“1至5”的范围时，所引用的范围应当理解为包括“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等范围。此外，当肯定地提供替代方案的列表时，此类列表也可包括其中可能排除替代方案中的任何替代方案的实施方案。例如，当描述“1至5”的范围时，此类描述可涵盖其中排除1、2、3、4或5中的任一项的情形；因此，对“1至5”的引用可涵盖“1和3至5，但不包括2”，或者仅仅是“其中不包括2”。
本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件和可接受的误差容限所引起的近似值。
如本文所用，表述“一个或多个”是指至少一个，例如一个、两个、三个、四个、五个或更多个，只要可能并且取决于上下文。
此外，使用的术语“包括”以及其他形式，如“包括”、“包含”和“含有”不是限制性的。
本文所用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。
标准化学术语的定义可以在参考文献中找到，包括但不限于Carey and Sundberg“Advanced Organic Chemistry 4th Ed.”A卷(2000)和B卷(2001), Plenum Press, NewYork。
除非提供具体定义，否则本文所述的分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学所采用的命名法以及实验室程序和技术是本领域公认的那些。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化（例如，电穿孔、脂质转染）。反应和纯化技术可以例如使用制造商说明书的试剂盒或如本领域通常完成的或如本文所述来进行。前述技术和程序通常可以按照常规方法进行，并且如在本说明书的全文中所引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所述。
应当理解，本文所述的方法和组合物不限于本文所述的特定方法、方案、细胞系、构建体和试剂，并且因此可以变化。还应当理解，本文所用的术语只是为了描述具体实施方案的目的，并非旨在限制本文所述的方法、化合物、组合物的范围。
在上文和下文中，术语“式(I)的化合物”意指包括其加成盐以及立体异构体。
如本文所用，“Cx-y”（其中x和y为整数）是指构成其所指定的部分的碳原子数（不包括任选的取代基）。因此，C1-6烷基基团含有从1至6个碳原子，C3-6环烷基基团含有从3至6个碳原子，等等。
术语“卤代基”或另选地“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“烷基”基团可以具有1至6个碳原子（在本文中出现时，诸如“1至6”的数值范围是指给定范围中的每个整数；例如，“1至6个碳原子”意指该烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多包含6个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”）。本文所述的化合物的烷基基团可以指定为“C1-6烷基”或类似名称。
以举例的方式，如本文所用，作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基”或“C1-6烷基”是指分别含有1至4个或1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。此类基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。
术语“烯基”是指其中烷基基团的至少两个原子形成不是芳族基团的一部分的双键的烷基类型。烯基基团的非限制性示例包括-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CHCH3、-CH=C(CH3)2和-C(CH3)=CHCH3。烯基部分可以为支链或直链。烯基基团可以具有2至6个碳。烯基基团可以为取代或未取代的。根据结构，烯基基团可以为单价基团或二价基团（即，亚烯基基团）。“烯基”的示例还包括“C2-4烯基”或“C2-6烯基”。
术语“炔基”是指其中烷基基团的至少两个原子形成三键的烷基基团的类型。炔基基团的非限制性示例包括-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3和-C≡CCH2CH2CH3。炔基部分可以为支链或直链。炔基基团可以具有2至6个碳。炔基基团可以为取代或未取代的。根据结构，炔基基团可以为单价基团或二价基团（即，亚炔基基团）。“炔基”的示例还包括“C2-4炔基”或“C2-6炔基”。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多于一个氢原子被一个或多个卤素替代的如本文所定义的烷基基团。术语“卤代烷基”包括“卤代C1-4烷基”、“卤代C1-6烷基”、单卤代C1-4烷基、单卤代C1-6烷基、多卤代C1-4烷基和多卤代C1-6烷基。可以存在一个、两个、三个或更多个被卤素替代的氢原子，因此卤代C1-4烷基或卤代C1-6烷基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。“卤代烷基”基团的示例包括三氟甲基（CF3）、二氟甲基（CF2H）、单氟甲基（CH2F）、五氟乙基（CF2CF3）、四氟乙基（CHFCF3）、单氟乙基（CH2CH2F）、三氟乙基（CH2CF3）、四氟三氟甲基乙基（CF(CF3)2），以及根据本领域普通技术人员和本文提供的教导内容将被认为等同于前述示例中的任一者的基团。
“氨基”是指-NH2基团。
术语“烷基胺”或“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中烷基如本文所定义并且x和y选自以下组：x=1、y=1和x=2、y=0。当x=2时，烷基基团与它们所附接的氮合在一起可以任选地形成环状环系。“二烷基氨基”是指-N(烷基)2基团，其中烷基如本文所定义。
术语“芳族”是指具有包含4n+2 π电子的离域π电子体系的平面环，其中n为整数。芳族环可以由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个原子形成。芳族可以为任选取代的。术语“芳族”包括芳基基团（例如，苯基、萘基）和杂芳基基团（例如，吡啶基、喹啉基）。
除非上下文另外指明，术语“非芳族基团”包括没有芳族特征的不饱和环系、部分饱和和完全饱和的杂环基环系。
术语“不饱和”和“部分饱和”是指其中环结构含有共享多于一个价键的原子的环，即该环含有至少一个多重键，例如C=C、C≡C或N=C键。
术语“完全饱和”是指其中环原子之间没有多重键的环。饱和杂环基基团包括哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪。部分饱和的杂环基基团包括吡唑啉类，例如2-吡唑啉和3-吡唑啉。
术语“芳基”是指每个环（芳基基团中的碳原子为sp2杂交的）具有6个原子的单环芳族碳环（环原子全部为碳的环结构）。
术语“苯基”表示以下部分：
。
术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中每一个成环原子（即，骨架原子）均为碳原子。环烷基可以为饱和的或部分不饱和的。“环烷基”的示例为“C3-6环烷基”。环烷基可以与芳族环稠合（在这种情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合）。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团。环烷基基团的例示性示例包括但不限于以下部分：
术语“杂环基”或“杂环烷基”如本文所定义，含有至少一个典型地选自氮、氧或硫的杂原子，特别含有至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或单个杂原子。在本文中提及杂环基环系或杂环烷基环系的情况下，除非上下文另外指明，否则杂环基或杂环烷基环可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基取代（即未取代或取代）。该基团可以与芳基或杂芳基稠合。应当理解，杂环基基团或杂环烷基基团可通过环中的杂原子（在化学上可能的情况下）或包含杂环烷基环的碳中的一个碳结合。杂环烷基基团（也称为非芳族杂环）的例示性示例包括：
杂环基环系或杂环烷基环系可以为具有5至12个环成员、更通常5至10个环成员的杂芳基环系。
杂环基环还包括桥接环系，例如桥接环烷烃，例如降冰片烷(1,4内-亚甲基-环己烷)、金刚烷、氧杂金刚烷；桥接吗啉环，诸如8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；桥接哌嗪环，诸如3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷；桥接哌啶环，诸如1,4-亚乙基哌啶。对于稠合环系和桥接环系之间的区别的解释，参见Jerry March的Advanced Organic Chemistry，第4版, Wiley Interscience，第131-133页, 1992。
术语“杂芳基”在本文中用于表示具有芳族特性的杂环基环系。术语“杂芳基”包括多环（例如双环）环系，其中一个或多个环为非芳族的，条件是至少一个环为芳族的。在此类多环体系中，环系可以通过芳族环或通过非芳族环附接到化合物的剩余部分。
杂芳基基团的示例为含有五至十二个环成员，并且更通常五至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基基团可以为例如五元或六元单环或由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环或两个稠合的五元环形成的双环结构。杂芳基环系可以含有至多约五个通常选自氮、氧和硫的杂原子。通常，杂芳基环将含有至多4个杂原子，更通常至多3个杂原子，更通常至多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。应当理解，杂芳基基团可通过环中的杂原子（在化学上可能的情况下）或包含杂芳基环的碳中的一个碳结合。一般来讲，杂芳基基团中存在的碱性氮原子（包括环的任何氨基基团取代基）的数目将小于五。
含氮杂芳基环必须含有至少一个环氮原子。此外，每个环可以含有至多约四个通常选自氮、硫和氧的其他杂原子。通常，杂芳基环将含有至多3个杂原子，例如1、2或3个，更通常至多2个氮，例如单个氮。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。一般来讲，杂芳基基团中存在的碱性氮原子（包括环的任何氨基基团取代基）的数目将小于五。
非芳族杂环基基团的示例为具有3至12个环成员，更通常5至10个环成员的基团。例如，此类基团可以为单环或双环的，并且通常具有1至5个通常选自氮、氧和硫的杂原子环成员（更通常为1、2、3或4个杂原子环成员）。杂环基基团可以含有例如环醚部分（例如，如在四氢呋喃和二氧杂环己烷中）、环硫醚部分（例如，如在四氢噻吩和二噻烷中）、环胺部分（例如，如在吡咯烷中）以及它们的组合（例如，硫代吗啉）。
杂环基环和环烷基环还包括桥接环系，例如桥接环烷烃，例如降冰片烷(1,4内-亚甲基-环己烷)、金刚烷、氧杂金刚烷；桥接吗啉环，诸如8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；桥接哌嗪环，诸如3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷；桥接哌啶环，诸如1,4-亚乙基哌啶。对于稠合环系和桥接环系之间的区别的解释，参见Jerry March的Advanced Organic Chemistry，第4版, WileyInterscience，第131-133页, 1992。
向环系中划的线指示该键可以附接到合适的且可用的环原子中的任何环原子。术语“可变连接点”意指允许基团连接在结构中的多于一个另选位置处。连接总是代替环原子中的一个环原子上的氢原子。换句话讲，键合的所有排列由单个示意图表示，如以下例证所示。
本领域的技术人员将认识到，如果给定环存在多于一个此类取代基，则每个取代基的键合独立于所有其他取代基。上文列出或举例说明的基团并非穷举性的。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件可能发生或可能不发生。该术语包括事件可能发生或可能不发生的情况。
在本公开的化合物中，在绘制的式中用“*”表示的碳原子为手性中心。当碳原子用“（*R）”表示时，它是指其为纯对映体，但不知道它是R对映体还是S对映体。类似地，当碳原子用“（*S）”表示时，它是指其为纯对映体，但不知道它是R对映体还是S对映体。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或者当通过键接合的原子被认为是较大子结构的一部分时两个部分之间的化学键。
术语“部分”是指分子的特定链段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到的化学实体。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指当施用于有需要的哺乳动物时，有效地至少部分改善或至少部分预防本文所述的疾病、病症或病状的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
如本文所用，术语“表达”包括将多核苷酸转录成mRNA并翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。
如本文所用，术语“拮抗剂”是指与受体结合并随后降低激动剂诱导的受体转录活性的小分子试剂。
如本文所用，术语“激动剂”是指在不存在已知激动剂的情况下与受体结合并随后增加受体转录活性的小分子药剂。
如本文所用，术语“反向激动剂”是指与受体结合并随后降低在不存在已知激动剂的情况下存在的受体转录活性基础水平的小分子药剂。
如本文所用，术语“调节”意指与靶直接或间接相互作用以改变靶的活性，包括（仅举例而言）增强靶的活性、抑制靶的活性、限制靶的活性或延伸靶的活性。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人、非人灵长类动物如黑猩猩、以及其他猿和猴物种：家畜，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，诸如兔、犬和猫；实验动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面，哺乳动物为人。本领域技术人员认识到，降低一种哺乳动物的病状严重程度的疗法可预测该疗法对另一种哺乳动物的效果。
如本文所用，术语“治疗（treat）”、“治疗（treating）”或“治疗（treatment）”包括缓解、减轻或改善疾病或病状的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展、缓解疾病或病状、引起疾病或病状的消退、缓解由疾病或病状引起的病况、或预防性和/或治疗性地停止疾病或病状的症状。
“增殖性疾病”是指由于细胞的增殖引起的异常生长或扩展而发生的疾病。增殖性疾病可能与以下因素有关：1)正常静止细胞的病理性增殖；2)细胞从其正常位置的病理性迁移（例如，肿瘤细胞的转移）；3)蛋白水解酶如基质金属蛋白酶（例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶）的病理性表达；或4)病理性血管生成，如增殖性视网膜病和肿瘤转移。示例性增殖性疾病包括癌症（即“恶性赘生物”）、良性赘生物、血管生成、炎性疾病、自身炎性疾病和自体免疫性疾病。
术语“赘生物”和“肿瘤”在本文中可互换使用，并且是指异常的组织块，其中该组织块的生长超过正常组织的生长，并且与正常组织的生长不协调。赘生物或肿瘤可能是“良性的”或“恶性的”，这取决于以下特征：细胞分化程度（包括形态和功能性）、生长速率、局部侵袭和转移。“良性赘生物”通常是分化良好的，其特征性生长慢于恶性赘生物，并且仍局限于原发部位。此外，良性赘生物不具有浸润、侵袭或转移至远处部位的能力。示例性的良性赘生物包括但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、肢端血管瘤、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑样痣和皮脂腺增生。在某些情况下，某些“良性”肿瘤随后可能会发展成恶性赘生物，这可能是由肿瘤的赘生性细胞亚群中的额外遗传变化引起的，并且这些肿瘤被称为“恶变前赘生物”。示例性的恶变前赘生物为畸胎瘤。相比之下,“恶性赘生物”通常是分化不良的（发育不全），并且其特征在于快速生长，伴有周围组织的进行性浸润、侵袭和破坏。此外，恶性赘生物通常具有转移至远端部位的能力。
术语“血管生成”是指新血管的形成和生长。正常的血管生成发生在受试者的健康身体中，用于愈合伤口和在损伤后恢复流向组织的血流。健康身体通过多种方式控制血管生成，例如刺激血管生成的生长因子和血管生成抑制剂。许多疾病状态，诸如癌症、糖尿病性失明、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎和牛皮癣的特征在于异常（即，增加或过度）的血管生成。异常血管生成是指比正常身体内的血管生成大的血管生成，特别是与正常血管生成（例如，月经或伤口愈合）无关的成人体内的血管生成。异常血管生成可以提供新血管来滋养患病组织和/或破坏正常组织，并且在癌症的情况下，新血管可以允许肿瘤细胞逃逸到循环中并停留在其他器官中（肿瘤转移）。
术语“生物样品”是指任何样品，包括组织样品（诸如组织切片和组织的针刺活检）；细胞样品（例如，细胞涂片（诸如巴氏涂片或血液涂片）或通过显微解剖获得的细胞样品）；完整生物体的样品（诸如酵母或细菌的样品）；或细胞级分、碎片或细胞器（诸如通过裂解细胞并通过离心或其他方式分离其组分而获得的）。生物样品的其他示例包括血液、血清、尿液、精液、粪便物、脑脊液、间质液、黏液、泪液、汗液、脓液、活检组织（例如，通过手术活检或针刺活检获得的）、乳头抽吸物、乳汁、阴道液、唾液、拭子（诸如口腔拭子）或含有源自第一生物样品的生物分子的任何材料。生物样品还包括转基因的那些生物样品，诸如转基因卵母细胞、精细胞、胚泡、胚胎、胎儿、供体细胞或细胞核。
异构体、盐、N-氧化物、同位素标记的衍生物
在上文和下文中，术语“式(I)的化合物”、“本公开或本发明的化合物”、“本文提供的化合物”或类似术语意在包括其加成盐和立体异构体。
在某些实施方案中，本文提供的化合物具有一个或多个立构中心，并且每个中心独立地以R构型或S构型存在。本文提供的化合物包括所有的非对映体、对映体、阻转异构体和差向异构形式以及它们的适当混合物。如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体的方法来获得立体异构体。在一些实施方案中，本公开的化合物作为单一对映体使用。在一些实施方案中，本公开的化合物作为外消旋混合物使用。在一些实施方案中，本公开的化合物具有围绕单键的受阻旋转，产生阻转异构体。
在一些情形下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文所提供化合物的范围内。
为了避免疑问，当化合物可以以几种几何异构体或互变异构体形式中的一者存在并且仅具体描述或显示一种时，仍然包括所有其他形式。互变异构体形式的示例包括例如酮形式、烯醇形式和烯醇化物形式，如在例如以下互变异构体对中：酮/烯醇（如下所示）、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/烯二胺、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。
此类形式，只要它们可以存在，旨在被包括在本文提供的化合物的范围内。由此可见，单一化合物可以立体异构体和互变异构体的形式存在。
在本文所述的化合物含有一个或多个手性中心并且可以以两种或更多种旋光异构体的形式存在的情况下，除非上下文另有要求，否则提及本文所述的化合物包括其所有旋光异构体形式（例如，对映体、差向异构体和非对映异构体），作为单独的旋光异构体，或者两种或更多种旋光异构体的混合物（例如，外消旋混合物）。当化合物具有多于一个手性中心并且一个手性中心被表示为具有绝对立体构型时，除非上下文另有要求，否则其他手性中心包括所有旋光异构体形式，作为单独的旋光异构体或，或者其两种或更多种旋光异构体的混合物（例如，外消旋混合物）。旋光异构体可以通过它们的旋光性来表征和鉴定（即，作为+异构体和-异构体，取决于它们旋转平面偏振光的方向，或d异构体和l异构体），或者它们可以使用由Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法根据它们的绝对立体化学来表征，参见Jerry March的Advanced Organic Chemistry，第4版,John Wiley & Sons,New York, 1992,第109-114页，并且还可参见Cahn, Ingold & Prelog (1966)Angew.Chem.Int. Ed.Engl., 5, 385-415。例如，绝对构型未知的拆分的对映体可以根据其旋转平面偏振光的方向由(+)或(–)指定。
旋光异构体可以通过多种技术分离，包括手性色谱法（在手性载体上的色谱法），并且这些技术是本领域技术人员熟知的。作为手性色谱法的替代方案，光学异构体可以通过以下来分离：用手性酸（诸如(+)-酒石酸、(–)-焦谷氨酸、(–)-二-甲苯酰-L-酒石酸、(+)扁桃酸、(–)-苹果酸和(–)-樟脑磺酸）形成非对映异构盐，通过优先结晶分离这些非对映异构体，然后解离这些盐以得到该游离碱的个体对映异构体。
在化合物以两种或更多种异构体形式存在的情况下，一种异构体形式（例如一对对映体中的一种对映异构体）可以表现出优于另一种异构体形式（例如优于另一种对映体），例如在生物活性方面。因此，在某些情况下，可能需要仅使用一对对映体中的一种对映体，或仅使用多种非对映异构体中的一种非对映异构体作为治疗剂。
当鉴定特定的立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他异构体，即与小于50%，优选地小于20%，更优选地小于10%，甚至更优选地小于5%，特别地小于2%并且最优选地小于1%的其他立体异构体相关。因此，当本文所述的化合物例如被指定为(S)时，这意味着该化合物基本上不含(R)异构体；当本文所述的化合物例如被指定为E时，这意味着该化合物基本上不含Z异构体；当本文所述的化合物例如被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上不含反式异构体。
如本文所用，具有仅显示为实线的键而不显示为实心楔形或散列楔形键或者以其他方式未指明为在一个或多个原子周围具有特定构型（例如，R、S）的任何化学式设想了每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换使用。
对映体是互为不可重叠镜像的立体异构体。一对对映体的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
非对映体（或非对映异构体）是不为对映体的立体异构体，即它们不与镜像相关。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。二价环状（部分）饱和基团上的取代基可以具有顺式或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基基团，则取代基可以是顺式构型或反式构型。因此，只要化学上可能，本公开包括对映体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物。
二取代的环烷基和杂环烷基立体异构体可以通过以前缀诸如顺式和反式命名来表示。顺式和反式异构体也称为“几何异构体”。当本文所述的化合物例如被指定为“顺式”时，这意指两个基团相对于环平面指向相同的方向。在“反式”异构体中，它们指向相反的方向。以下示例的是2,6-二甲基-吗啉的“顺式”和“反式”异构体。基于两个取代基的相对位置以及它们是在环状结构的同一侧还是相对的面上，存在两种可能的相对构型。
例如，
在本发明中，具有立体中心的三取代的哌啶部分定义为(3a, 4a, 5a)或(3a, 4b,5a)。例如：
所有那些术语，即对映体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物的含义是技术人员已知的。
本文所述的方法和制剂包括使用具有本文所示结构并具有相同类型活性的化合物的N-氧化物（如果合适）、药学上可接受的盐及其组合。
本文所呈现的化合物的盐形式通常是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的示例在Berge等人(1977) “Pharmaceutically Acceptable Salts,”J. Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中讨论。然而，非药学上可接受的盐也可制备为中间体形式，然后可将中间体形式转化为药学上可接受的盐。可用于例如纯化或分离本发明的化合物的此类非药学上可接受的盐形式也构成本发明的一部分。
药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸和碱加成盐，并且意在包括本文所述的化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。
本公开的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成，这些常规化学方法诸如描述于“Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”,P. Heinrich Stahl (编辑), Camille G. Wermuth (编辑), ISBN:3-90639-026-8，精装本，第388页, 2002年8月中的方法。一般来讲，此类盐可通过以下过程制备：使这些化合物的游离酸或碱形式与适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物中反应；一般来讲，使用非水性介质，诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。本发明的化合物可作为单盐或二盐存在，这取决于形成盐的酸的pKa。
药学上可接受的酸加成盐可方便地通过用阴离子形式的此类适当的无机酸（诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等）或有机酸（诸如乙酸、甲磺酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸等）处理碱形式来获得。
适当的阴离子包括例如乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐（例如，L抗坏血酸盐）、L-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、(+)樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、碳酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐（cyclamate）、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、依托酸盐（estolate）、乙磺酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐、龙胆酸盐、葡庚酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、D-葡糖酸盐、葡糖醛酸盐（例如，D-葡糖醛酸盐）、谷氨酸盐（例如，L-谷氨酸盐）、α-氧代戊二酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐（glycollylarsanilate）、己基间苯二酚盐、马尿酸盐、海巴明盐（hydrabamine）、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐（isethionate）、乳酸盐（例如，(+)-L-乳酸盐、(±)-DL-乳酸盐）、乳糖醛酸盐（lactobionate）、苹果酸盐、(-)-L-苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、(±)-DL扁桃酸盐、甲磺酸盐（mesylate）、甲磺酸盐（methansulfonate）、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐（例如，萘-2磺酸盐）、萘-1,5-二磺酸盐、1羟基-2-萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐（恩波酸盐（embonate））、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、丙酸盐、聚半乳糖醛酸盐、L焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、4-氨基-水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、(+)-L-酒石酸盐、茶氯酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐（toluenesulphonate）（例如，对甲苯磺酸盐）、甲苯磺酸盐（tosylate）、三乙基碘化物、十一碳烯酸盐、戊酸以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。相反地，所述盐形式可通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。
含有酸性质子的本公开化合物也可通过用适当的阳离子形式的有机碱和无机碱处理而转化成其无毒的金属或胺加成盐形式。适当的碱式盐包括与有机阳离子形成的那些盐，有机阳离子诸如精氨酸、苄星、苄胺、丁胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、乙醇胺、乙胺、乙二胺、赖氨酸、葡甲胺、苯基苄胺、哌嗪、普鲁卡因、三乙胺、氨丁三醇等；与铵离子（即NH4 +）、季铵离子N(CH3)4 +和取代的铵离子（例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +）形成的那些盐；和与金属阳离子形成的那些盐，金属阳离子诸如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等。当本文所述的化合物含有胺官能团时，这些可形成季铵盐，例如根据本领域技术人员众所周知的方法通过与烷基化剂反应。此类季铵化合物在本文所呈现的化合物的范围内。
相反地，所述盐形式可通过用适当的酸处理而转化成游离形式。
在一些实施方案中，本文所公开的化合物上的位点易受各种代谢反应的影响。因此，在代谢反应位置处掺入合适的取代基将减少、最小化或消除代谢途径。在具体实施方案中，降低或消除芳族环对代谢反应的敏感性的合适取代基为（仅举例而言）卤素、氘或烷基基团。
本公开的化合物包括同位素标记（即，具有一个或多个同位素取代）的化合物。这些化合物与本文所呈现的各种化学式和结构中列举的那些化合物相同，但是事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。对特定元素的提及在其范围内包括该元素的所有同位素，无论是天然存在的还是合成产生的，无论是具有天然丰度还是以同位素富集形式。例如，对氢的提及在其范围内包括1H、2H（D）和3H（T）。类似地，对碳和氧的提及在其范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可为放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施方案中，化合物不含放射性同位素。在另一个实施方案中，化合物可以含有一种或多种放射性同位素。含有此类放射性同位素的化合物还可以用于诊断环境。本文所述的放射性标记化合物可以包括放射性同位素，该放射性同位素选自包括以下的组：2H、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，放射性同位素选自包括2H、3H、11C和18F的组。更优选地，放射性同位素为2H。具体地，氘代化合物旨在包括在本发明的范围内。在一些实施方案中，本文所述的化合物上的代谢位点是氘代的。
在整个说明书中，可以选择它们的基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
如本文所述使用的1,6-萘啶化合物的实施方案是式(I)的化合物：
(I)
其中
R1是选自以下的任选取代的双环：
选自：
(a)、或；
其中
Ra选自：H、SO2-C1-4烷基、SO2-C2-4烯基、SO2-C2-4炔基、SO2-C1-4卤代烷基、SO2-CH2CH2OH、SO2-CH2CH2OCH3、SO2-N(CH3)2、SO2-C3-6环烷基、、(C=O)CH3和四氢吡喃基；Rb选自：H、Cl、F、C1-4烷基、CH2OH和CH2NH2；每个Rc独立地是H和C1-4烷基，或者两个R8成员一起形成C3-6环烷基；X为CH或N；Y为CH或N；其中X和Y不都是N；n是1或2；并且是单键或双键；或者
(b)、、或；其中Z是C1-3烷基；或者
(c)、或；其中每个Rf独立地是H、卤代基、OH或CH2OH；Z是C1-3烷基，并且n是1或2；或者
(d)、、、、、、或；或者
(e)或；
R3是H或CH3；并且
R5是
(i)、、、或；或者
(ii)或；其中Rm是、、或；Rn是H或卤代基；Ro是H、C1-4烷基或卤代基；并且Rp是H或C1-4烷基；
以及其药学上可接受的盐和立体异构体。
在一些实施方案中，R1是
或、或。在一些实施方案中，R1是或
或
在一些实施方案中，R3是H或CH3。
在一些实施方案中，R5是，在一些实施方案中，R5是。
在一些实施方案中，R5是。在一些实施方案中，R5是。
在一些实施方案中，R1是、、、、、、或。
在一些实施方案中，R5是、或。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是如下表1中所示的化合物。
化合物编号 化合物结构 化合物名称
1 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
2 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(异丙基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
3 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
4 1-(丁-2-炔-1-基磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
5 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(乙基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
6 1-(烯丙基磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
7 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
8 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
9 4-氯-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
10 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
11 4-甲基-1-(甲基磺酰基)-N-((2-(6-(2,2,6,6-四甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
12 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；
13 N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺； (3α,4β,5α)
14 1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺； (3α,4β,5α)
15 N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺； (3α,4β,5α)
16 N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺； (3α,4β,5α)
17 N-((*R)-1-(2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)乙基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
18 N-((*S)-1-(2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)乙基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
19 1-乙酰基-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
20 N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺； (3α,4β,5α)
21 1-(甲基磺酰基)-N-((2-(3-(吡啶-4-基)苯基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
22 1-(甲基磺酰基)-N-((2-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
23 1-(甲基磺酰基)-N-((2-(4-(哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
24 N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
25 N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
26 N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
27 N-((2-(5-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
28 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-5-氟吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
29 N-((2-(5-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
30 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
31 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1'-(甲基磺酰基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲酰胺；
32 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1'-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲酰胺；
33 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
34 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-(1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酰胺；
35 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-((*S)-1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酰胺；
36 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-((*R)-1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酰胺；
37 N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂䓬-7-甲酰胺； RS和(3α,4β,5α)
38 N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺； (3α,4β,5α)
39 N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲酰胺； (3α,4β,5α)
40 N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺； (3α,4β,5α)
41 N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺； (3α,4β,5α)
42 N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂䓬-7-甲酰胺； (3α,4β,5α)
43 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂䓬-7-甲酰胺；
44 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(乙烯基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
45 4-(氨基甲基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
46 N-((2-(4-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
47 4-氟-N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
48 N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；
49 N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；
50 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺；
51 N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
52 N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(环丙基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
53 N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
54 N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
55 N-((2-(4-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
56 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
57 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-羟乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
58 N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
59 N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-羟乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
60 N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-羟乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
61 N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
63 N-((2-(4-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
64 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
66 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-甲酰胺2,2-二氧化物；
67 N-((2-(3,4-二甲基-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
71 N-((2-(3,4-二甲基-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
72 4-氯-N-((2-(3,4-二甲基-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
74 (*S)-4-氰基-N-((2-(6-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺；
75 (*R)-4-氰基-N-((2-(6-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺；
77 (*S)-4-氰基-N-((2-(4-氟-3-((3-羟丙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺；
78 (*R)-4-氰基-N-((2-(4-氟-3-((3-羟丙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺；
91 (*S)-4-氰基-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺；
92 (*R)-4-氰基-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺；
93 (*R)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)硫色满-7-甲酰胺1-氧化物；
94 (*S)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)硫色满-7-甲酰胺1-氧化物；
95 (*R)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-亚氨基-1λ4-硫色满-7-甲酰胺1-氧化物；
96 (*S)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-亚氨基-1λ4-硫色满-7-甲酰胺1-氧化物；
97 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-羟基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-甲酰胺1,1-二氧化物；
98 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4,4-二氟硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
99 (*R)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-羟基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-甲酰胺1,1-二氧化物；
100 (*S)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-羟基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-甲酰胺1,1-二氧化物；
101 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-羟基硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
102 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2-(羟甲基)硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
103 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂䓬-6-甲酰胺4,4-二氧化物；
104 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
105 1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
106 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4-氟吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
107 N-((2-(2-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂䓬-8-甲酰胺1,1-二氧化物；
108 N-((2-(2-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-羟基-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
109 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
110 4-氯-1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
111 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
112 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-亚氨基-3,4-二氢-2H-4l4-苯并[b][1,4]氧硫杂䓬-6-甲酰胺4-氧化物；
113 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2-(2-羟乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
114 1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基吲哚啉-6-甲酰胺；
115 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；
116 (*R)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物
117 (*S)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
118 (*S)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2-(羟甲基)硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
119 (*R)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2-(羟甲基)硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
120 1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；
121 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((*R)-S-甲基磺酰亚胺基)吲哚啉-6-甲酰胺；
122 N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((*S)-S-甲基磺酰亚胺基)吲哚啉-6-甲酰胺；
123 N-((2-(2-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-5H-苯并[e][1,4]氧硫杂䓬-8-甲酰胺1,1-二氧化物；
124 1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
以及其药学上可接受的盐和立体异构体。
在一些实施方案中，1,6-萘啶化合物选自由以下组成的组：
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-氟-N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
4-氯-1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；以及
1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
以及其药学上可接受的盐和立体异构体。
在一些实施方案中，1,6-萘啶化合物是式(IA)的化合物：
其中
R3是H或CH3；
R5是、、、、、、、、、、、、、或；
Ra选自：H、SO2-C1-4烷基、SO2-C2-4烯基、SO2-C2-4炔基、SO2-C1-4卤代烷基、SO2-CH2CH2OH、SO2-CH2CH2OCH3、SO2-N(CH3)2、SO2-C3-6环烷基、、(C=O)CH3、四氢吡喃基，
Rb选自：H、Cl、F、C1-4烷基、CH2OH和CH2NH2；
每个Rc独立地是H和C1-4烷基，或者两个R8成员一起形成C3-6环烷基；
X为CH或N；
Y为CH或N；其中X和Y不都是N；
n是1或2；并且
是单键或双键；
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
化合物的合成
在这一部分中，如在本申请的所有其他部分中一样，除非上下文另外指明，否则提及的式(I)还包括如在此所定义的所有其他的子组及其示例。
本文所描述的化合物的合成使用化学文献中所描述的手段，使用本文所描述的方法、或通过其组合来实现。另外，本文所呈现的溶剂、温度和其他反应条件可以变化。本领域公认的技术和材料描述于例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons, 1991)；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions，第1-40卷(JohnWiley and Sons, 1991), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCHPublishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry第4版, (Wiley 1992)；Carey和Sundberg, Advanced Organic Chemistry第4版，卷A和B (Plenum 2000, 2001)，和Green和Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis第3版, (Wiley 1999)（所有这些文献以引用的方式并入本公开）。用于制备如本文所公开的化合物的一般方法可以衍生自反应，并且这些反应可以通过使用适当试剂和条件来修改，用于引入如本文所提供的式中找到的各部分。
用于合成本文所述的化合物的起始材料和试剂可以合成或可购自商业来源，诸如但不限于Sigma-Aldrich、FischerScientific（Fischer Chemicals）和AcrosOrganics。
在本文所述的反应中，可能有必要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基或羧基基团，其中这些是最终产物所需要的，以避免它们不必要地参与反应。保护基团用于封闭一些或所有的反应性部分，并防止此类基团参与化学反应，直到保护基团被去除。优选的是，每个保护基团可通过不同方式去除。在完全不同的反应条件下断裂的保护基团满足了差别去除的要求。
保护基团可以通过酸、碱、还原条件（例如，氢解）和/或氧化条件去除。基团诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的，并且可以用于在用可以通过氢解去除的Cbz基团和碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基基团的存在下保护羧基和羟基反应性部分。羧酸和羟基反应性部分可以用碱不稳定基团（诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基）在用酸不稳定基团诸如氨基甲酸叔丁酯或用酸和碱稳定但可水解去除的氨基甲酸酯封端的胺的存在下封端。
羧酸和羟基反应性部分也可以用能够水解去除的保护基团诸如苄基基团封端，而能够与酸形成氢键的胺基基团可以用碱不稳定基团诸如乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基（Boc）、苄氧基羰基（CBz）和9芴基亚甲基氧基羰基（Fmoc）来封端。羧酸反应性部分可以通过转化成如本文举例说明的简单酯化合物来保护，其包括转化成烷基酯，或者它们可以用可氧化去除的保护基团诸如2,4-二甲氧基苄基封端，而共存的氨基基团可以用氟不稳定的氨基甲酸甲硅烷基酯封端。
烯丙基封端基团在酸保护基团和碱保护基团的存在下是有用的，因为前者是稳定的并且可以随后通过金属或π酸催化剂去除。例如，烯丙基封端的羧酸可以在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基团的存在下用Pd0催化的反应脱保护。另一种形式的保护基团是可以与化合物或中间体附接的树脂。只要残基附接到树脂，该官能团就被封端并且不能反应。一旦从树脂中释放，官能团就可以用于反应。
通常，封端/保护基团可以选自：
其他保护基团，加上适用于保护基团的产生和去除的技术的详细描述都描述于T.W. Greene和P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第4版,Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007中，该文献的公开内容以引用的方式并入本文。
一般合成路径
方案1
根据方案1，可商购获得或合成可得的式(II)的酯化合物（其中环B是适当取代的双环(杂)芳族化合物）可以在碱性条件（诸如NaOH、LiOH、KOH等）下；在合适的溶剂（诸如甲醇（MeOH）、乙醇（EtOH）、THF、ACN、H2O或它们的混合物）中；在60℃至80℃的温度下反应；持续1小时至6小时的时间段；以得到式(III)的酸化合物。
方案2
根据方案2，式(IV)的化合物（其中Hal是Br或Cl，并且R5是适当取代的杂芳基）可以采用本领域技术人员已知的条件（诸如Miyaura硼化条件）进行硼化。例如，式(IV)的化合物（其中Hal是Br或Cl）可以用过渡金属催化剂（诸如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II) (Pd(dppf)Cl2)等）；在合适的溶剂（诸如二甲基亚砜（DMSO）或1,4-二氧杂环己烷等）中；和碱（诸如乙酸钾等）；以及硼源（诸如双(频哪醇基)二硼、频哪醇硼烷等）；在80℃至100℃范围内的温度下处理；持续2小时至8小时的时间段；以提供式(V)的化合物。
方案3
根据方案3，式(VI)的化合物（其中R3是H）可以在可商购获得或合成可得的式(VII)的化合物（其中Hal是合适的卤素，诸如Br（溴））；与硼酸或硼酸酯（诸如三氟(乙烯基)硼酸钾）的金属介导的偶联反应中；在催化剂（诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)等）的存在下；碱（诸如Cs2CO3等）；在合适的溶剂（诸如THF、1,4-二氧杂环己烷、甲苯、水或它们的混合物）中；在70℃至100℃范围内的温度下制备；并持续12小时至18小时的时间段。采用氯化剂（诸如POCl3等），在合适的溶剂（诸如1,2-二氯乙烷、氯仿等）中，在70℃至90℃范围内的温度下卤化式(VI)的化合物，可得到式(VIII)的化合物。式(VIII)化合物可通过在合适的溶剂（诸如1,4-二氧杂环己烷、THF、水或它们的混合物中）用四氧化锇和NaIO4处理来氧化，以提供式(IX)的化合物。
方案4
根据方案4，采用本领域的技术人员已知的条件，式(VII)的化合物（其中Hal为Cl）可经历钯催化的氰化反应。例如，式(VII)化合物可与钯催化剂（诸如Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2等）；和作为亲核物质的氰化锌；在合适的溶剂（诸如DMA、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）等）中；在约100℃的温度下反应；并持续2小时至6小时的时间段；以提供式(X)的氰基化合物。式(X)化合物的卤化可采用先前描述的方法，诸如使用POCl3来实现，以得到式(XI)的化合物。式(XI)的化合物可使用合适的还原剂（诸如DIBAL-H）；在合适的溶剂（诸如DCM、甲苯等）中；在-78°C至室温的温度下还原；在合适的溶剂（诸如，例如DCM）中，在合适的温度（诸如，例如室温）下，与合适的保护基前体（诸如，例如Boc酸酐）进行后续反应可得到式(XII)的化合物。
方案5
根据方案5，式(XII)的化合物（其中P1是Boc，R3是H，并且Hal是Cl）可以采用本领域已知的方法在金属介导的交叉偶联反应中与可商购获得的或合成可得的式R5’-B(OH)2的硼酸或式(Va)的硼酸酯衍生物反应，其中R5’是如权利要求1所述的任选取代的杂芳基。例如，式(XII)的化合物可以与6-氟吡啶-2-硼酸、合适的碱（诸如Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、K2HPO4、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3等）；钯催化剂（诸如双(三苯基膦)氯化钯(II)等）；在合适的溶剂（诸如1,4-二氧杂环己烷、DMF、乙腈（ACN）、乙醇、水或它们的混合物）中；在50℃至100℃范围内的温度下反应；持续约16小时至24小时的时间段；以提供式(XIII)的化合物，其中R3是H，并且R5’是6-氟吡啶基。以类似的方式，式(XII)的化合物（其中P1是Boc，R3是H，并且Hal是Cl的）可以在金属介导的交叉偶联反应中与可商购获得的或合成可得的式(V)或R5-BOH2（其中R5是被氮连接的杂环烷基取代的合适的杂芳基）的硼酸反应，以提供式(XIV)的化合物。
式(XIII)的化合物（其中R5’是合适的杂芳基，诸如例如被合适的卤素离去基团诸如例如F（氟）取代的2-吡啶基）可以与任选取代的杂环烷基（包括但不限于4-8元杂环烷基、稠合的、螺和桥连的8-10元杂环烷基，各自任选地一个或两个独立地选自N、S和O的杂原子）诸如顺式-2,6-二甲基吗啉；碱（诸如DIPEA）等，在合适的溶剂（诸如DMSO、ACN等）中在50℃至130℃范围内的温度下反应持续12小时至24小时的时间段，以提供式(XIV)的化合物，其中R5是被氮连接的杂环烷基取代的合适的杂芳基。
根据本领域技术人员已知的程序并采用公认的方法（诸如T. W. Greene和P. G.M. Wuts，《Protective Groups in Organic Synthesis》，第3版，John Wiley & Sons出版社，1999，第518-525页中所述的那些）可以实现式(XIV)的化合物（其中P1是Boc）的脱保护。例如，在酸性条件（诸如三氟乙酸（TFA）/CH2Cl2、HCl/二氧杂环己烷等）下，在室温下脱保护持续2小时的时间段，以提供式(XV)的化合物。
方案6
根据方案6，式(XV)的化合物（其中R3是H（氢））可以与合适的酮（诸如，例如二苯甲酮）；在合适的催化剂（诸如，例如pTsOH）的存在下；在合适的溶剂（诸如，例如甲苯等）中；在合适的温度（诸如，例如溶剂的回流）下反应；以提供式(XVI)的亚胺衍生物化合物。式(XVI)的化合物可以与合适的烷基化剂R3Hal（其中R3如权利要求中所定义，并且Hal是合适的卤素离去基团，诸如例如碘离子）；在合适的碱（诸如，例如叔丁醇钾等）的存在下；在合适的溶剂（诸如，例如THF、DMF等）中；在合适的温度（诸如，例如室温）下反应；以提供式(XVII)的化合物，其中R3如权利要求中所定义。式(XVII)的亚胺化合物的脱保护可以采用本领域技术人员已知的酸性条件（诸如HCl/二氧杂环己烷等）在室温下持续30分钟至2小时的时间段来实现，以提供式(XV)的化合物。
方案7
根据方案7，式(XII)化合物（其中R3为H，Hal为Cl并且P1为Boc）可以与合适的亚磺酸盐（诸如，例如1-甲基3-亚磺酸丙酸钠（CAS[90030-48-1]））；在合适的催化剂（诸如，例如CuI）的存在下；在合适的溶剂（诸如，例如DMSO等）中；在适合的温度（诸如，例如110°C）下反应；以提供式(XVIII)的化合物。式(XVIII)化合物可以与可商购获得的或合成可得的适当取代的2-卤代-R5（诸如，例如，(顺式)-4-(6-溴-4-氟吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉）；在合适的鏻盐（诸如四氟硼酸二叔丁基(甲基)鏻（CAS[870777-30-3]））的存在下；在合适的碱（诸如，例如K2CO3等）的存在下；在合适的催化剂（诸如，例如Pd(OAc)2等）的存在下；在合适的溶剂（诸如，例如1,4-二氧杂环己烷）中；在适合的温度（诸如，例如150℃）下反应；以提供式(XIV)的化合物。式(XIV)的化合物上的BOC保护基的脱保护采用本领域技术人员已知的或者如先前所述的酸性条件实现，以提供式(XV)的化合物。
以类似的方式，式(XVIII)的化合物（其中R3是H，Hal是Cl，并且P1是Boc）可以与合适的取代的2-卤代-杂芳基(R5’-Hal)（诸如，例如(2R,6S)-4-(6-溴-4-氟吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉）在合适的鏻盐（诸如，例如四氟硼酸二叔丁基(甲基)鏻（CAS[870777-30-3]））的存在下；在合适的碱（诸如，例如K2CO3等）的存在下；在合适的催化剂（诸如，例如Pd(OAc)2等）的存在下；在合适的溶剂（诸如，例如1,4-二氧杂环己烷）中；在合适的温度（诸如，例如150℃）下反应，以提供式(XIII)的化合物，其中R5是6-((2R,6S)2,6-二甲基吗啉代)-4-氟吡啶-2-基。
方案8
根据方案8，可以采用本领域技术人员已知的方法或如先前所描述的方法将式(XIII)的化合物（其中R3是H，P1是Boc，并且R5’是适当取代的杂芳基卤化物）脱保护，以提供式(XIX)的化合物。式(XIX)的化合物可以采用常规的酰胺键形成技术（诸如本领域技术人员熟知的偶联反应）与适当取代的可商购获得的或合成可得的羧酸反应。例如，式(XIX)的化合物可以与式(III)的羧酸（其中环B是适当取代的苯环）；在合适的偶联剂（诸如，例如HATU、HBTU、1-丙烷膦酸酐等）的存在下；在合适的碱（诸如TEA、DIPEA等）的存在下；在合适的溶剂（诸如，例如DCM、DMF等）中；在合适的温度（诸如，例如室温）下反应；以提供式(XX)的化合物。
在一种替代方法中，式(XX)的化合物以两个步骤由式(XXI)的化合物制备。在第一步骤中，式(XXI)的化合物可以在酰胺键形成反应中与式(III)的羧酸（其中环B是适当取代的双环(杂)芳基环）；采用本领域技术人员已知的或如先前描述的方法反应，以提供式(XXII)的化合物。另选地，衍生自式(III)的酸的酰氯可以在碱（诸如DIPEA）的存在下，在合适的溶剂（诸如DCM等）中与式(XXI)的化合物反应；以提供式(XXII)的化合物。在第二步骤中，式(XXII)的化合物可以在偶联反应中与合适的硼酸（诸如R5’-B(OH)2，例如，6-氟-吡啶-2-硼酸）或硼酸酯衍生物（诸如2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶）；在合适的碱（诸如，例如Na2CO3或NaHCO3）的存在下；在合适的催化剂（诸如双(三苯基膦)氯化钯(II)（CAS[13965-03-2]）或Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（CAS[95464-05-4]）的存在下；在合适的溶剂（诸如1,4-二氧杂环己烷和水的混合物）中，在合适的温度（诸如85℃）下反应；以提供式(XX)的化合物。
方案9
根据方案9，式(XXII)的化合物（其中R3是H，并且Hal是Cl，并且R1是如权利要求1所述的适当取代的苯基）可以与合适的亚硫酸酯（诸如1-甲基3-亚磺酰基丙酸钠（CAS[90030-48-1]））；在合适的催化剂（诸如CuI等）的存在下；在合适的溶剂（诸如DMSO等）中；在90℃至110℃范围内的温度下反应；以提供式(XXIII)的化合物。
式(XXIII)的化合物可以与式R5-Hal的适当取代的杂芳基卤化物（其中Hal是Br或Cl，并且R5是如权利要求1中所定义的杂芳基）；在合适的鏻盐（诸如，例如二叔丁基(甲基)鏻四氟硼酸盐（CAS[870777-30-3]））的存在下；在合适的碱（诸如K2CO3等）的存在下；在合适的催化剂（诸如，例如Pd(OAc)2等）的存在下反应；以提供式(I)的化合物。
方案10
根据方案10，式(XXIV)的化合物（R3是H，并且Hal是Cl）可以采用本领域技术人员已知的或如先前所描述的偶联方法与合适的硼酸R5’-B(OH)2或式(V)的硼酸酯衍生物反应。例如，式(XXIV)的化合物（R3是H，并且Hal是Cl）可以与R5’-B(OH)2（其中R5’-B(OH)2是6-氟-吡啶-2-硼酸）；在合适的碱（诸如Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、K2HPO4、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3等）的存在下；在合适的催化剂（诸如，例如双(三苯基膦)氯化钯(II)（CAS[13965-03-2]））的存在下；在合适的溶剂（诸如1,4-二氧杂环己烷、DMF、乙腈（ACN）、乙醇、水或它们的混合物）中；在80℃至100℃范围内的温度下反应；以提供式(XXV)的化合物，其中R5’是6-氟-吡啶基。式(XXV)的化合物可以与邻苯二甲酰亚胺；在合适的膦（诸如，例如三苯基膦）；合适的偶氮二羧酸盐（诸如DIAD、DEAD等）的存在下；在合适的溶剂（诸如THF等）中；在合适的温度（诸如室温）下反应；以提供式(XXVI)的化合物。
在一种替代方法中，式(XXVI)的化合物以两个步骤由式(XXIV)的化合物制备。在第一步骤中，式(XXIV)的化合物（其中R3是H并且Hal是Cl）可以与邻苯二甲酰亚胺；在合适的膦（诸如，例如三苯基膦等）；合适的偶氮二羧酸盐（诸如，例如DIAD、DEAD等）的存在下；在合适的溶剂（诸如，例如THF、甲苯或它们的混合物）中；在合适的温度（诸如室温）下反应；以提供式(XXVII)的化合物。在第二步骤中，式(XXVII)的化合物在本领域技术人员已知的或如先前所描述的偶联条件下反应，以提供式(XXVI)的化合物。
式(XXVI)的化合物可以与合适的脱保护试剂（诸如，例如水合肼）在合适的溶剂（诸如，例如EtOH）中在合适的温度（诸如，例如65℃）下反应，以提供式(XIX)的化合物。
方案11
式(XXII)的化合物可以与可商购获得的或合成可得的适当取代的硼酸或硼酸酯衍生物（诸如(顺式)-4-(3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉），例如使用标准Suzuki偶联条件，在合适的碱（诸如，例如碳酸钠）的存在下，在合适的催化剂（诸如，例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)（CAS[72287-26-4]））的存在下，在合适的溶剂（诸如，例如水和1,4-二氧杂环己烷的混合物）中，在合适的温度（诸如，例如100℃）下反应，以提供式(I)的化合物，其中R5被定义为C-连接的杂芳基、芳基或杂环烷基基团。
根据方案11，式(XXII)的化合物可以与合适的锡烷衍生物（诸如7-(3-氟-6-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷；在合适的Pd源（诸如四(三苯基膦)钯(0)等）的存在下；在合适的溶剂（诸如1,4-二氧杂环己烷等）中；在110℃的温度下反应；以提供式(I)的化合物，其中R5被定义为C-连接的杂芳基。
方案12
根据方案12，可以采用常规的酰胺键形成技术（诸如本领域技术人员众所周知的偶联反应），使式(XV)的化合物与合适的可商购获得的或合成可得的羧酸反应。例如，式(XV)的化合物（其中R3和R5如权利要求1中所定义）可以与合适的羧酸在合适的偶联剂（诸如，例如HATU（1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐）、HBTU或1-丙烷膦酸酐）的存在下；在合适的碱（诸如，例如N-乙基二异丙胺（DIPEA）、三乙胺（TEA）等）的存在下；在合适的溶剂（诸如，例如DCM、THF、DMF等）中；在合适的温度（诸如，例如在0℃至室温的范围内）下反应，以提供式(I)的化合物。
另选地，式(I)的化合物可通过在合适的碱（诸如，例如DIPEA或Et3N）的存在下，在合适的溶剂（诸如，例如DCM或DMF）中，在合适的温度（诸如，例如0℃或室温）下，使式(XV)的化合物与合适活化形式的羧酸（诸如，例如酰氯或其对应的酸酐）反应来制备。
式(XX)的化合物（其中R5是合适的杂芳基，诸如例如2-吡啶基，并且Hal是合适的卤素离去基团，诸如例如F（氟））可以与合适的胺（诸如，例如顺式-2,6-二甲基吗啉），在合适的碱（诸如，例如DIPEA）的存在下，在合适的溶剂（诸如，例如DMSO）中，在合适的温度（诸如，例如90℃或至多150℃）下反应，以提供式(I)的化合物。
其中当式(I)的化合物具有保护基团（诸如，例如Boc）时，可以采用本领域技术人员已知的条件来去除保护基团。例如，在合适的溶剂（诸如，例如DCM或1,4-二氧杂环己烷）中，在合适的温度（诸如，例如室温或40℃）下，与试剂（诸如，例如pTsOH（对甲苯磺酸）、TFA或HCl）反应。
技术人员将认识到，下文方案中所示的化学反应的另一顺序也可产生所需的式(I)的化合物。
技术人员将认识到，下文方案中所示的中间体和最终化合物可以根据本领域技术人员熟知的方法进一步官能化。
这些式(I)的化合物还可以经由本领域已知的反应或官能团转化而转化成彼此。例如，取代基如C(=O)-O-C1-6烷基可以在氢氧化锂的存在下并且在合适的溶剂（诸如，例如四氢呋喃或醇（例如甲醇））的存在下转化成羧酸。
技术人员将认识到，在方案里所描述的反应中，在某些情况下，在惰性气氛下（诸如例如在N2气氛下）进行反应可能是可取的或必要的。
对于技术人员显而易见的是，可能需要在反应后处理之前冷却反应混合物，这意味着分离和纯化化学反应的产物所需的一系列操作，例如淬灭、柱色谱法或萃取。
技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可增强反应结果。在一些反应中，可使用微波加热代替常规加热来缩短总反应时间。
在本文所述的方法中制备的本发明化合物可以对映体的混合物，特别是对映体的外消旋混合物的形式合成，所述混合物可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。含有碱性氮原子的式(I)的外消旋化合物可以通过与合适的手性酸反应转化成对应的非对映体盐形式。随后例如通过选择性或分级结晶分离所述非对映体盐形式，并且通过碱从其中释放对映体。分离式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐的对映体形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法，例如通过超临界流体色谱法。所述纯立体化学异构体形式还可衍生自适当起始材料的对应纯立体化学异构体形式，前提条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地采用光学纯的起始物质。
在所有这些制备中，反应产物可以从反应介质中分离，并且如果需要，根据本领域通常已知的方法进一步纯化，诸如萃取、结晶、研磨和色谱法。反应产物的纯度可以根据本领域通常已知的方法来测定，诸如LC-MS、TLC、HPLC。
治疗方法和医学用途、药物组合物和组合
本发明还提供了用于治疗或预防受试者中的增殖性疾病（例如，癌症、良性肿瘤、血管生成）的方法。此类方法包括向有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、或同位素标记的衍生物、或其药物组合物的步骤。
被治疗的受试者为哺乳动物。受试者可以为人。受试者可以为家养动物，诸如犬、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。受试者可以为伴侣动物，诸如犬或猫。受试者可以为家畜动物，诸如牛、猪、马、绵羊或山羊。受试者可以为动物园动物。受试者可以为研究动物，诸如啮齿类动物、犬或非人灵长类动物。受试者可以为非人转基因动物，诸如转基因小鼠或转基因猪。
使用式(I)的化合物治疗或预防的增殖性疾病通常与SMARCA2的异常活性有关。SMARCA2的异常活性可以是升高的和/或不适当的（例如，异常的）SMARCA2活性。在某些实施方案中，SMARCA2不过表达，并且SMARCA2的活性升高和/或不适当。在某些其他实施方案中，SMARCA2过表达，并且SMARCA2的活性升高和/或不适当。本公开的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和组合物可以抑制SMARCA2的活性并且可用于治疗和/或预防增殖性疾病。
增殖性疾病还可能与生物样品或受试者中细胞凋亡的抑制相关。本文所述的或本领域已知的所有类型的生物样品都被认为在本发明的范围内。预期SMARCA2的活性的抑制会经由诱导细胞凋亡而引起细胞毒性。本公开的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和组合物可以诱导细胞凋亡，并因此可用于治疗和/或预防增殖性疾病。
在某些实施例中，有待使用本公开的化合物治疗或预防的增殖性疾病是癌症。
本文所描述的细胞可以是异常细胞。细胞可以是体外的或体内的。细胞可以是增殖性细胞。
在另一方面，本发明提供了下调生物样品或受试者中SMARCA2表达的方法。
本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗SMARCA4缺失型癌症的方法中，该方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。
本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗SMARCA4缺失型NSCLC的方法中，该方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。
在又另一方面，本发明提供了本公开的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和组合物，用于在治疗受试者的增殖性疾病中使用。本文所述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物可以用于抑制细胞生长。本文所述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物可以用于诱导细胞凋亡。本文所述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物可以用于抑制转录。
本领域技术人员将认识到，本发明化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量，并且该量尤其根据疾病类型、治疗制剂中化合物的浓度和患者的病状而变化。一般来讲，作为用于治疗本文所指的病症的治疗剂施用的本发明的化合物的量将由主治医师根据具体情况来确定。
治疗此类疾病的技术人员可以从下文给出的测试结果确定有效的治疗每日量。有效的治疗每日量可以为约0.005mg/kg体重至50mg/kg体重。实现治疗效果所需的根据本发明的化合物（在此也称为活性成分）的量可以根据具体情况而变化，例如根据具体化合物、施用途径、接受者的年龄和病状以及所治疗的具体病症或疾病。治疗方法还可以包括以每天一至四次摄入的方案施用活性成分。在这些治疗方法中，优选在施用之前配制根据本发明的化合物。如下文所述，合适的药物制剂是使用众所周知且容易获得的成分通过已知方法制备的。
虽然活性成分可以单独施用，但优选其以药物组合物的形式存在。因此，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。载体或稀释剂在与组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”，并且对其接受者无害。
本发明的药物组合物可以通过药房领域熟知的任何方法制备，例如，使用诸如描述于Gennaro等人.Remington's Pharmaceutical Sciences（第18版, Mack PublishingCompany, 1990，尤其参见Part 8 : Pharmaceutical preparations and theirManufacture）中的那些的方法。将作为活性成分的治疗有效量的碱形式或加成盐形式的特定化合物与药学上可接受的载体以紧密混合物的形式组合，该载体可以根据施用所需的制剂形式而采用多种形式。这些药物组合物有利地为优选适于全身施用，诸如口服、经皮或肠胃外施用；或局部施用，诸如经由吸入或鼻喷雾剂的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液的情况下，可以采用任何常用的药物介质，例如水、二醇、油、醇等；或者在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，可以使用固体载体，诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在施用方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药用载体。对于肠胃外组合物，载体将通常至少大部分包括无菌水，但也可包括例如有助于溶解的其他成分。例如，可以制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮施用的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的可润湿剂，任选地与小比例的任何性质的合适添加剂组合，该添加剂不对皮肤造成任何显著的有害作用。所述添加剂可促进对皮肤的施用和/或可有助于制备期望的组合物。这些组合物可以各种方式施用，例如作为透皮贴剂、滴剂（spot-on）或软膏剂。
尤其有利的是将上述药物组合物配制成便于施用和剂量均匀的单位剂型。如本说明书和本文的权利要求中所用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散单元，每个单元含有预定量的活性成分，其经计算为与所需的药物载体相结合产生期望的治疗效果。此类单位剂型的示例为片剂（包括刻痕片剂或包衣片剂）、胶囊剂、丸剂、粉包、干胶片、可注射溶液或混悬剂、一茶匙量、一汤匙量等、以及它们分开的多倍剂型。
正如本领域技术人员所熟知的，施用的确切剂量和频率取决于所用的具体化合物、所治疗的特定病状、所治疗的病状的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般身体状况以及个体可能正在服用的其他药物。此外，显然所述有效每日量可以根据所治疗的受试者的反应和/或根据开具本发明的化合物的医师的评价而降低或增加。
本文所述的方法还可以包括将一种或多种另外的药剂与本发明的化合物、其药学上可接受的盐或包含此类化合物或其药学上可接受的盐的组合物组合施用的另外的步骤。因此，本发明化合物或组合物和另外的药剂的组合可以用于治疗对使用不含本发明化合物或组合物的另外的药剂的治疗有抗性的增殖性疾病。
组合疗法包括施用含有根据本发明的化合物和一种或多种附加的治疗剂的单一药物剂量制剂，以及施用在其各自单独的药物剂量制剂中的根据本发明的化合物和每种附加的治疗剂。例如，根据本发明的化合物和治疗剂可以在单一口服剂量组合物如片剂或胶囊中一起施用于患者，或者每种药剂可以在单独的口服剂量制剂中施用。
因此，本发明的一个实施方案涉及一种产品，所述产品包含作为第一活性成分的根据本发明的化合物以及作为另外的活性成分的一种或多种抗癌剂，作为组合制剂用于在治疗患有癌症的患者中同时、单独或依序使用。
一种或多种其他药剂和根据本发明的化合物可以同时（例如，在单独或单一组合物中）或按任一顺序依序施用。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在足以确保实现有利或协同作用的时间段内且以足以确保实现有利或协同作用的量和方式施用。应当理解，组合的每种组分的优选施用方法和顺序以及相应的剂量和方案将取决于所施用的特定其他药剂和本发明的化合物、它们的施用途径、所治疗的特定肿瘤和所治疗的特定宿主。最佳施用方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并根据本文列出的信息容易地确定。
当以组合形式给药时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域技术人员确定。如本领域技术人员所熟知的，所述比率以及确切剂量和施用频率取决于根据本发明的具体化合物和所使用的其他抗癌剂、所治疗的特定病状、所治疗的病状的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、施用时间和一般身体状况、施用方式以及个体可能正在服用的其他药物。此外，显然有效每日量可以根据所治疗的受试者的反应和/或根据开具本发明的化合物的医师的评价而降低或增加。本发明的式(I)的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在1/10至10/1，更特别地1/5至5/1，甚至更特别地1/3至3/1的范围内。
实施例
以下实施例进一步说明本发明。出于说明目的提供以下实施例，并且不旨在限制本文所提供的权利要求的范围。在以下实施例中说明用于制备本发明化合物的几种方法。除非另有说明，否则所有起始材料均可购自商业供应商并且无需进一步纯化即可使用，或另选地可由技术人员通过使用熟知的方法来合成。商业来源包括但不限于Sigma-Aldrich、Acros Organics、Fluka和Fischer Scientific。
表2.缩写。
缩写 含义
ACN或CH3CN 乙腈
AcOH 乙酸
Boc 叔丁氧基羰基
Celite® 硅藻土
Co 化合物
Co. No.或Cpd.No.或Cmpd # 化合物编号
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM或CH2Cl2 二氯甲烷
DIBALH 二异丁基氢化铝
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌醇
DEA 二乙胺
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
eq. 当量
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h或h. 小时
HATU 六氟磷酸酯氮杂苯并三唑四甲基脲
HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
iPrNH2 异丙胺
iPrOH 异丙醇
KHSO4 硫酸氢钾
LED 发光二极管
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsCl 甲磺酰氯
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
Na2CO3 碳酸钠
NH4Cl 氯化铵
NH4HCO3 碳酸氢铵
NH4OAc 乙酸铵
NH4OH 氢氧化铵
POCl3 三氯氧化磷
PPh3 三苯基膦
quant. 定量
rac 外消旋
RP 反相
rt或r.t. 室温
SFC 超临界流体色谱法
SOCl2 亚硫酰氯
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物
TBDPSCl 叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
如本领域技术人员所理解的，使用如所指出的方案合成的化合物可含有残余溶剂或少量杂质。
技术人员将认识到，即使在以下实验方案中未明确提及的情况下，通常在柱色谱法纯化之后，收集所需的级分并且蒸发溶剂。
在未指示立体化学的情况下，这意味着其是立体异构体的混合物，除非另外指明或从上下文中是清楚的。
当立体中心用‘RS’表示时，这意味着获得了外消旋混合物。
对于可以作为粗产物或作为部分纯化的中间体用于下一反应步骤的中间体，理论摩尔量可以在下述反应方案中指出。
实施例A：中间体和最终化合物的制备及其表征
中间体的制备
中间体1：
向用氮气惰性气氛吹扫并维持的3L 4颈圆底烧瓶中放入DMA（2.24L）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（CAS[95464-05-4]，22.4g，0.1当量）、7-氯-1H-1,6-萘啶-2-酮（CAS[1345091-18-0]，224g，1240.37mmol）、锌（16.22g，248.07mmol，0.2当量）和氰化锌（145.65g，1240.37mmol，1当量）。将所得溶液在100℃下搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温。将固体滤出并用2 × 100mL DMA洗涤。然后通过添加5L的水/冰来淬灭反应。固体通过过滤收集，以得到呈棕色固体的中间体1（147g，收率：69%）。
中间体2：
向用氮气的惰性气氛吹扫并维持的2L 3颈圆底烧瓶中放入三氯氧化磷（1.47L）和中间体1（147.00g，858.85mmol）。将所得溶液在80℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩。用2LDCM稀释所得溶液。然后通过添加4L的水/冰来淬灭反应。将所得溶液用3 × 3L DCM萃取，将有机层经Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈黄色固体的中间体2（58g，收率：36%）。
中间体3：(2-氯-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
向用氮气的惰性气氛吹扫并维持的5L 4颈圆底烧瓶中放入DCM（1.74L）、中间体2（58g，305.90mmol）。在这之后，在-78℃下搅拌的同时，在30分钟内逐滴添加DIBAL-H（1N，765mL，2.5当量）。将所得溶液在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下向其中添加酒石酸钾钠（257g，1224mmol，4当量）。将所得溶液在室温下搅拌1小时。在这之后，添加二碳酸二叔丁酯（73.3g，336.50mmol，1.1当量）。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出并用3 ×300mL DCM洗涤。将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚1/3至1/2）纯化，以得到呈黄色固体的中间体3（60.9g，收率：68%）。
中间体4：
将中间体3（9900mg，33.702mmol）、6-氟吡啶-2-硼酸（CAS[916176-61-9]，5699mg，40.442mmol，1.2当量）和碳酸钠（10716mg，101.105mmol，3当量）在1,4-二氧杂环己烷（90mL）和水（30mL）中的悬浮液通过使氮气鼓泡通过5分钟来脱气。添加双(三苯基膦)氯化钯(II)（CAS[13965-03-2]，1183mg，1.685mmol，0.05当量），并将混合物用氮气进一步脱气5分钟。将反应混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将各层分离，并将水层再次用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将固体残余物用Et2O研磨并过滤。将白色固体用少量Et2O洗涤，以给出呈白色固体的标题化合物（7.47g，收率：58%）。
中间体5：
顺式
将中间体4（5208mg，11.169mmol）、顺式-2,6-二甲基吗啉（CAS[6485-55-8]，5.7mL，44.676mmol，4当量）和DIPEA（5.8mL，33.507mmol，3当量）在干燥的DMSO（20mL）中的悬浮液分配在两个压力（微波）小瓶中。将小瓶密封并将反应混合物在130℃下搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离，并将水层再次用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用DCM/Et2O 1/1研磨。将固体过滤并用少量Et2O洗涤。将该固体与滤液合并，并且通过柱色谱法（Biotage Sfar 200g；洗脱液：庚烷：EtOH/EtOAc 1/3 100:0->20:80）纯化，以给出中间体5（5.1g，定量）。
中间体6：(2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。
顺式
在室温下，将HCl（37%，在H2O中，40mL，484.24mmol，20当量）逐滴添加(1滴/秒，轻微放热）到中间体5（10.85g，24.135mmol）在1,4-二氧杂环己烷（100mL）中的黄色悬浮液中。反应混合物变成红色，然后再次变成黄色，并在室温下搅拌16小时。将黄色悬浮液蒸发至干燥，并将残余物与甲苯共蒸发若干次，以给出呈橙色固体的标题化合物（HCl盐，12g，定量），在50℃下真空干燥。
中间体7：
顺式
使用中间体6和2,3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸（CAS[732922-86-0]），按照方法A和DMF作为溶剂来制备中间体7。
中间体8：
在氮气气氛下，将Et3N（153µL，1.096mmol，2当量）添加到2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯（CAS[1824288-68-7]，150mg，0.548mmol）在DCM（10mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物冷却至0℃并添加MsCl（64µL，0.822mmol，1.5当量）。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在水和DCM之间分配。将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤并真空蒸发。将残余物通过柱色谱法（25g SiO2，EtOAc/庚烷为100/00至35/65）纯化，以得到呈固体的中间体8（137mg，收率：85%）。
中间体9：
在室温下，将LiOH（96mg，2.294mmol，5当量）添加到中间体8（130mg，0.459mmol）的THF（5mL）和水（2mL）的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加KHSO4（1M于水中）使pH达到3。添加DCM并将各层分离。将有机层干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂，以得到呈固体的中间体9（115mg，收率：88%），该中间体在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体10：
在氮气气氛下，将Et3N（472μL，3.389mmol，2当量）添加到2,3-二氢-4-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯（CAS[928772-66-1]，324mg，1.694mmol）在DCM（5mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物冷却至0℃并添加MsCl（170µL，2.203mmol，1.3当量）。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物在水和DCM之间分配。将水相用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法（25g SiO2，EtOAc/庚烷为100/00至50/50）纯化，以得到呈白色固体的中间体10（260mg，收率：57%）。
中间体11：3-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。
在室温下，将NaOH（1M于水中，1.4mL，1.419mmol，1.5当量）添加到中间体10（260mg，0.946mmol）在MeOH（10mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将更多的NaOH（1M于水中，1.9mL，1.892mmol，2当量）添加到反应中，并且将混合物进一步搅拌24小时。将反应混合物用水稀释，并添加HCl（1M于水中），达到pH约2-3。将混合物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩以获得中间体11。
中间体12：
在0℃下，将NaBH3CN（472mg，7.633mmol，4当量）添加到4-氯-1H-吲哚-6-甲酸甲酯（CAS[885522-78-1]，400mg，1.908mmol）在AcOH（4.7mL）中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂真空蒸发。将残余物溶解在DCM中，并用1M Na2CO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法（25g SiO2；MeOH/DCM为0/100至20/80）纯化，以得到呈白色固体的中间体12（85mg，收率：21%）。
中间体13：
在氮气气氛下，将Et3N（112µL，0.803mmol，2当量）添加到中间体12（85mg，0.402mmol）在DCM（3mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物冷却至0℃并添加MsCl（40µL，0.522mmol，1.3当量）。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在水和DCM之间分配。将水相用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法（25g SiO2，EtOAc/庚烷为100/0至50/50）纯化，以得到呈白色固体的中间体13（104mg，收率：88%）。
中间体14：
将LiOH（44mg，1.055mmol，3当量）溶解在水（0.2mL）中，并且在室温下将所得溶液添加到中间体13（104mg，0.352mmol）在THF（0.8mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。将水层用HCl水溶液（1M）酸化以达到pH约3-4。将该酸性水层用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到呈白色固体的中间体14（86mg，收率：88%），该中间体在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体15：
在氮气气氛下，将Et3N（1.15mL，8.259mmol，2当量）添加到6-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶（CAS[74976-34-4]，822mg，4.13mmol）在DCM（10mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物冷却至0℃并添加MsCl（416µL，5.369mmol，1.3当量）。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物在水和DCM之间分配。将水层用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法（25g SiO2，MeOH/DCM为100/0至50/50）纯化，以得到呈白色固体的中间体15（842mg，收率：71%）。
中间体16：
在压力反应器中，将Et3N（4.2mL，30.382mmol，10当量）添加到中间体15（842mg，3.038mmol）在MeOH（5mL）和1,4-二氧杂环己烷（5mL）中的溶液中。将混合物用氮气脱气20分钟。添加Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2（CAS[95464-05-4]，273mg，0.304mmol，0.1当量）并将反应器密封。将反应混合物在6atm的CO下在85℃下搅拌过夜。在冷却之后，将混合物在硅藻土垫上过滤。将滤液用Na2CO3水溶液（1M）洗涤，并且将合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法（25g SiO2；EtOAc/庚烷为0/100至60/40）纯化，以得到呈透明油状物的中间体16（772mg，收率：99%）。
中间体17：
在室温下，将NaOH（1M于水中，3.25mL，3.247mmol，1.1当量）添加到中间体16（772mg，2.952mmol）在MeOH（10mL）中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并添加KHSO4水溶液（1M），以达到pH约2-3。将混合物真空浓缩，并将残余物溶于DCM/MeOH（9/1）（300mL）中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂真空浓缩至干燥。将残余物通过反相色谱法（[25mM NH4HCO3]/[ACN:MeOH 1:1]95%/5%至3%/37%）纯化，以得到呈白色固体的中间体17（1029mg）。
中间体18：
中间体4（684mg，1.93mmol）和2,2,6,6-四甲基吗啉（CAS[19151-69-0]，1.16g，7.72mmol）和DIPEA（1.27mL，7.72mmol，4当量）在DMSO（10mL）中，并将混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法（25g柱，DCM:MeOH 9:1在DCM中的梯度为0%至35%）纯化，以得到黄色固体。将固体用ACN研磨，过滤，用Et2O洗涤并真空干燥，以得到呈黄色固体的中间体18（1071mg，收率：38%）。
中间体19：
将HCl（4M，在1,4-二氧杂环己烷中，4.3mL，17.127mmol，10当量）添加到中间体18（409mg，0.856mmol）在1,4-二氧杂环己烷（3mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。为了推动反应完成，添加更多的HCl（4M，在1,4-二氧杂环己烷中，4.3mL，17.127mmol，10当量），并将混合物在50℃下搅拌16小时。将溶剂真空蒸发，以得到呈橙色固体的中间体19（HCl盐，448mg，86%纯，定量）。
中间体20：
在0℃下，将MsCl（38μL，0.496mmol，2当量）逐滴添加到1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羧酸，2,3-二氢-3,3-二甲基甲酯（CAS[1824576-89-7]，51mg，0.248mmol）和Et3N（69μL，0.496mmol，2当量）在DCM（3mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取（2 × 10mL）。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法（二氧化硅25g；EtOAc/庚烷为0/100至80/20）纯化，以得到中间体20（43mg，收率：59%），为白色固体。
中间体21：
在室温下，将NaOH（18mg，0.454mmol，3当量）添加到中间体20（43mg，0.151mmol）在MeOH（3mL）中的搅拌溶液中。然后将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc洗涤。将水层用HCl水溶液（1M）酸化至pH = 1并且然后用EtOAc萃取两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到呈黄色固体的中间体21（33mg，收率：77%）。
中间体22：
(3α,4β,5α)
按照针对中间体6的制备所述的程序，使用(3α,4β,5α)-3,5-二甲基-4-哌啶醇（CAS[374067-78-4]）代替顺式-2,6-二甲基吗啉来制备中间体22。
中间体23：
(3α,4β,5α)
将中间体22（540mg，0.92mmol）在NaOH水溶液（5.5mL，13.7mmol）中的溶液在72℃下搅拌16小时。允许反应冷却至室温，并在EtOAc（25mL）和饱和NaHCO3之间分配。将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法（25g柱，DCM/MeOH（9:1）在DCM中[从0%至25%]）纯化。收集所需的级分并真空浓缩，以得到呈黄色固体的中间体23（401mg，收率：90%）。
中间体24：
(3α,4β,5α)
在0℃下，将三氟乙酸（1.5mL，19.6mmol）添加到中间体23（401mg，0.83mmol）在DCM（3mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，以得到呈黄色固体的中间体24（508mg，收率：99%），该中间体在没有进一步纯化的情况下按原样用于下一步骤。
中间体25：
在0℃下，将甲磺酰氯（2.9mL，37.7mmol）逐滴添加到吲哚啉-6-甲酸甲酯（CAS[341988-36-1]，3.34g，18.9mmol）和Et3N（5.25mL，37.7mmol）在DCM（57mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取（2 ×100mL）。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂，以得到呈棕色固体的中间体25（4.81g，收率：99%）。
中间体26：1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。
步骤A：1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯。在0℃下，将甲磺酰氯（2.9mL，37.7mmol）逐滴添加到吲哚啉-6-甲酸甲酯（CAS[341988-36-1]，3.34g，18.9mmol）和Et3N（5.25mL，37.7mmol）在DCM（57mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取（2 x 100mL）。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂，以得到呈棕色固体的1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯（中间体25）（4.81g，收率：99%）。
步骤B：1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。在室温下将氰化钠（1.13g，28.3mmol）添加到中间体25（4.81g，18.9mmol）在MeOH（40mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌65小时。将混合物用水稀释，并用HCl水溶液（1M）中和。将混合物用EtOAc（2 × 100mL）萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈棕色固体的1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸（中间体26）（3.44g，收率：75%），该中间体在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体27：
顺式
将中间体6（282mg，0.71mmol）、二苯甲酮（131mg，0.71mmol，1当量）和对甲苯磺酸一水合物（CAS[6192-52-5]，7mg，0.0355mmol，0.05当量）在甲苯（60mL）中的溶液在配备有Dean-Stark的烧瓶中回流过夜。将溶剂蒸发以给出呈棕色固体的中间体27（350mg，49%纯，收率：47%），该中间体被直接用于下一步骤中。
中间体28：
RS混合物，顺式
在氮气气氛下，在室温下将叔丁醇钾（59mg，0.501mmol，1.5当量）一次添加到中间体27（350mg，0.334mmol）在干燥的DMF（5mL）中的溶液中。反应混合物立即变成深黑色。在2分钟后，逐滴添加碘甲烷（31µL，0.501mmol，1.5当量），并且将棕色反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水和EtOAc稀释，并且将各层分离。将水层再次用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂，以得到呈棕色固体的中间体28（354mg，63%纯，假设定量），该中间体被直接用于下一步骤。
中间体29：
RS混合物，顺式
在室温下，将HCl（37%于水中，0.7mL，8.453mmol，20当量）逐滴添加（1滴/秒）到中间体28（354mg，63%纯，0.423mmol）在1,4-二氧杂环己烷（3mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将棕色悬浮液蒸发至干燥，并将残余物与甲苯共蒸发若干次，以给出呈棕色固体的中间体29（HCl盐，383mg，22%纯），将中间体在50℃下真空干燥，并且在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体30：
（3α, 4β, 5α）
将苯甲酰氯（CAS[98-88-4]，1.8mL，15.507mmol，1.55当量）、Et3N（7mL，50.222mmol，5当量）和DMAP（219mg，1.793mmol，0.18当量）添加到(3α,4β,5α)-3,5-二甲基-1-(苯基甲基)-4-哌啶醇（CAS[374067-77-3]，2.2g，10.031mmol）在DCM（100mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（80g，EtOAc/庚烷为0/100至20/80）纯化，以得到呈白色固体的中间体30（2.88g，收率：88%）。
中间体31：
（3α, 4β, 5α）
在氮气气氛下，将氢氧化钯（CAS[12135-22-7]，238mg，0.34mmol，0.04当量）添加到中间体30（2.88g，8.905mmol，如在前一步骤中制备的）在MeOH（50mL）中的溶液中。使用真空和氮气来吹扫混合物。然后，将混合物用氢气吹扫并在室温下在氢气气氛下搅拌18小时。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤，并真空去除溶剂，以得到呈无色油状物的中间体31（1.98g，收率：94%）。
中间体32：
（3α, 4β, 5α）
将氮气吹扫通过2,6-二溴-4-硝基吡啶（CAS[175422-04-5]，1.236g，4.384mmol）在1,4-二氧杂环己烷（37mL）中的溶液。然后在室温下添加Cs2CO3（3.14g，9.644mmol，2.2当量）、中间体31（1.36g，5.041mmol，1.15当量，如在前一步骤中制备的)、DavePhos（CAS213697-53-1]，173mg，0.44mmol，0.1当量）和Pd2dba3（CAS 51364-51-3]，200mg，0.218mmol，0.05当量），同时鼓入氮气。将小瓶密封，并将混合物在90℃下搅拌3小时。将饱和NaHCO3水溶液和EtOAc添加到反应混合物中，并将各层分离。将水层再次用EtOAc萃取（3x）。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（25g，EtOAc/庚烷为0/100至25/75）纯化，以得到呈黄色固体的中间体32（1.686g，收率：84%）。
中间体33：
（3α, 4β, 5α）
将四甲基氟化铵（CAS[373-68-2]，543mg，5.83mmol，1.5当量）添加到中间体32（1.686g，3.882mmol，如在前一步骤中制备的）在DMF（15mL）中的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌3小时。在冷却之后，将混合物用EtOAc（15mL）和水（15mL）稀释。将各层分离并将有机层用水（20mL）和盐水（15mL）洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（80g，EtOAc/庚烷为0/100至30/100）纯化，以得到呈黄色固体的中间体33（1.265g，收率：79%）。
中间体34：
将中间体3（1.03g，3.506mmol）添加到1-甲基3-亚磺酰基丙酸钠（CAS[90030-48-1]，1.22g，7.013mmol，2当量）和碘化铜（1.34g，7.013mmol，2当量）在DMSO（10mL）中的溶液中。将反应混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用含有含水NH3（1mL）的水洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（25g柱，EtOAc/庚烷的梯度为0/100至100/0）纯化，以得到呈橙色固体的中间体34（801mg，收率：53%）。
中间体35：
（3α, 4β, 5α）
在密封管中在氮气流下，将中间体34（950mg，2.32mmol，如在前一步骤中制备的）、中间体33（1006mg，3.48mmol，1.5当量，如在步骤D中制备的）和K2CO3（481mg，3.48mmol，1.5当量）溶解在1,4-二氧杂环己烷（24mL）中。添加四氟硼酸二叔丁基(甲基)鏻（CAS[870777-30-3]，58mg，0.232mmol，0.1当量）和Pd(OAc)2（CAS[3375-31-3]，26mg，0.116mmol，0.05当量），并将反应混合物在150℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（25g柱，EtOAc/庚烷的梯度为0/100至100/0）纯化，以得到呈黄色固体的中间体35（428mg，收率：39%）。
中间体36：
（3α, 4β, 5α）
在0℃下，将TFA（1.505mL，19.67mmol，30当量）添加到中间体35（384mg，0.656mmol）在DCM（3mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂真空蒸发，以得到中间体36（295mg，收率：91%），该中间体在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体37：
（3α, 4β, 5α）
按照方法A，由中间体36和中间体17制备中间体37。
中间体38：
在氮气气氛下，将7-溴-1,6-萘啶-2(1H)-酮（CAS[1574395-48-4]，2.3g，10.4mmol）、三氟(乙烯基)硼酸钾（CAS[13682-77-4]，1.68g，12.5mmol）、双(三苯基膦)氯化钯(II)（CAS[13965-03-2]，220mg，0.31mmol）和碳酸铯（10.19g，31.3mmol）悬浮在THF（42mL）和水（11mL）中。将混合物在80℃下搅拌8小时。向反应混合物中装入三氟(乙烯基)硼酸钾（500mg）和双(三苯基膦)氯化钯(II)（220mg），并在80℃下搅拌3小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层分离，并将溶剂真空蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（80g；AcOEt/庚烷为0/100至100/0）纯化，以得到呈白色固体的中间体38（1g，收率：55%）。
中间体39：
将POCl3（1.6mL，17.4mmol）添加到中间体38（1g，5.8mmol）在DCE（30mL）中的悬浮液中。将反应混合物在80℃下回流16小时。将混合物用饱和Na2CO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取（3 x）。将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂，以得到呈橙色固体的中间体39（1g，收率：85%），该中间体在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体40：
将中间体39（1.04g，5.37mmol）和2,6-二甲基吡啶（CAS[108-48-5]，1.27mL，10.9mmol）溶解在二氧杂环己烷（5mL）和水（1mL）中，并将混合物冷却至0℃。添加NaIO4（4.7g，21.9mmol）和OsO4（35mg，0.14mmol），并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取若干次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到黑色固体的中间体40（820mg，收率：47%），该中间体在没有进一步纯化的情况下被用于下一步骤。
中间体41：
将中间体40（820mg，4.26mmol）在EtOH（25mL）中的溶液冷却至0℃。添加硼氢化钠（81mg，2.13mmol），并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（25g柱，B（DCM/甲醇9:1）/A（DCM）的梯度为0%至30%的B）纯化，以得到呈米色固体的中间体41（238mg，收率：28%）。
中间体42：
将中间体41（238mg，1.22mmol）、邻苯二甲酰亚胺（CAS[85-41-6]，198mg，1.35mmol）和三苯基膦（385mg，1.47mmol）在干燥的THF（10mL）中的溶液用氮气鼓泡。逐滴添加在THF（1mL）中的DIAD（CAS[2446-83-5]，0.29mL，1.47mmol），并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取（3 x）。将有机层干燥，过滤并蒸发。将残余物用CAN研磨，过滤，并用Et2O洗涤两次，以得到呈白色固体的中间体42（285mg，收率：71%）。
中间体43：2-((2-(3-(吡啶-4-基)苯基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮。
在室温下，在压力烧瓶中，将中间体42（285mg，0.88mmol）、4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡啶（CAS[1009033-83-3]，396mg，1.27mmol）和碳酸钠（280mg，2.64mmol）溶解在1,4-二氧杂环己烷（4mL）和水（1mL）中。将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（CAS[95464-05-4]，36mg，0.04mmol）并将混合物在85℃下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取（x 3）。将水层用HCl水溶液（1N）酸化直到pH 4-5。米色固体沉淀并过滤，用DCM和Et2O洗涤，并干燥，以得到呈棕色固体的中间体43（270mg，收率：63%）。
中间体44：(2-(3-(吡啶-4-基)苯基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。
将水合肼（208µL，4.3mmol）添加到中间体43（395mg，0.858mmol）在EtOH（8mL）中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取（x 3）。将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速色谱法（12g SiO2；DCM:MeOH:NH3（10:1:0.25）在DCM中，从0%至40%）纯化，以得到呈棕色固体的中间体44（135mg，收率：50%）。
中间体45：((2-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
在压力小瓶中，将DIPEA（0.176mL，1.021mmol）和1-(吡啶-3-基)哌嗪（CAS[67980-77-2]，167mg，1.02mmol）添加到中间体3（((2-氯-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯)（150mg，0.511mmol）在THF（2.6mL）中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。添加二氧化硅并将混合物通过柱色谱法（二氧化硅40g，使用MeOH/DCM（0%至10%））纯化以得到中间体45（177mg，收率：82%）。
中间体46：(2-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。
将中间体45（180mg，0.444mmol）溶解在DCM（2mL）中并逐滴添加TFA（0.34mL，4.4mmol）。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物通过反相柱色谱法（柱：OOD-4633-UO-AX Kinetex 5um EVO c18 100；0.1%TFA/水和ACN为10%ACN至100%）纯化，以得到呈固体的中间体46（371mg，收率：99%）。
中间体47：(2-(4-(哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。
将DIPEA（469µL，2.723mmol，2.0当量）添加到中间体3（400mg，1.362mmol）和1-(6-哒嗪基)哌嗪（CAS[51047-56-4]，447mg，2.723mmol，2.0当量）在THF（6.8mL，1.362mmol）中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并且将残余物通过柱色谱法（40g SiO2；MeOH/DCM为0/100至10/90）纯化。将所获得的中间体溶解在DCM（1mL）中，并用TFA（1.0mL，13.617mmol，10.0当量）处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发，以获得中间体47（TFA盐，424mg，收率：34%）。
中间体48：(3α,4β,5α)-1-(6-(7-(氨基甲基)-1,6-萘啶-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇。
(3α,4β,5α)
步骤A：((2-(6-((3S,4r,5R)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。将DIPEA（55mL，30.182mmol，10当量）添加到中间体4（1150mg，3.018mmol）和(3α,4β,5α)-3,5-二甲基-4-哌啶醇（CAS[374067-78-4]）（1000mg，6.036mmol，2当量）在DMSO（5mL）中的混合物中。将反应混合物在120℃下搅拌3天。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。将有机层分离，并且将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（120g；EtOAc/庚烷为70/30至100/0）纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物（1.28g，收率：91%）。
步骤B：((2-(6-((3S,4r,5R)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-碘吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。将((2-(6-((3S,4r,5R)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯（504mg，1.087mmol）在六氟异丙醇（15mL）中的溶液冷却至0℃。在0℃下，逐滴添加N-碘代琥珀酰亚胺（257mg，1.142mmol，1.05当量）。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并将有机层用饱和Na2S2O3水溶液洗涤，随后用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（50g；EtOH/EtOAc 1/3，在庚烷中，从0%至80%）纯化，随后通过反相HPLC（RP XBridge Prep C18 OBD- 5µm，50 × 250mm；0.25%NH4HCO3水溶液，ACN）纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物（283mg，收率：44%）。
步骤C：((2-(6-((3S,4r,5R)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。将Xantphos Pd G3（CAS[1445085-97-1]，45mg，0.043mmol，0.1当量）添加到((2-(6-((3S,4r,5R)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-碘吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯（255mg，0.433mmol）、K2CO3（598mg，4.326mmol，10当量）和三甲基环硼氧烷（CAS[823-96-1]，611μL，4.326mmol，10当量）在1,4二氧杂环己烷（10mL）和水（3mL）中的溶液中。将反应混合物用氮气脱气5分钟。将小瓶密封，并且将反应混合物在90℃下搅拌22小时。将反应混合物用水和EtOAc稀释，并且将各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（25g；EtOH/EtOAc 1/3，在庚烷中，从0%至100%）纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物（186mg，收率：76%）。
步骤D：(3α,4β,5α)-1-(6-(7-(氨基甲基)-1,6-萘啶-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇。将HCl（4M，在1,4-二氧杂环己烷中，2mL，8.05mmol，25当量）添加到((2-(6-((3S,4r,5R)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯（181mg，0.322mmol）在干燥的1,4-二氧杂环己烷（3mL）中的溶液中。反应混合物立即从黄色溶液转变为不溶于反应混合物的深红色粘性固体。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时。将溶剂蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物（HCl盐，210mg，收率：定量），其在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体49：4-(羟甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。
步骤A：4-溴-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯。将甲磺酰氯（CAS[14418-84-9]，3.3mL，42.4mmol，2当量）添加到4-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯（CAS[2067333-71-3]，5.4，21.2mmol）和Et3N（14.5mL，104mmol，4.9当量）在DCM（100mL）中的冰冷溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。通过添加Na2CO3（1M于水中，75mL）淬灭反应。将混合物用DCM（150mL）萃取，并且将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过在ACN中重结晶进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物（5.4g，收率：71%）。
步骤B：1-(甲基磺酰基)-4-乙烯基吲哚啉-6-甲酸甲酯。将4-溴-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯（5.33g，15.9mmol）、三氟(乙烯基)硼酸钾（CAS[13682-77-4]，2.57g，19.16mmol，1.2当量）、双(三苯基膦)二氯化钯(II)（CAS[13965-03-2]，0.33g，0.48mmol，0.03当量）和Cs2CO3（CAS[534-17-8]，10.4g，36.2mmol，2当量）溶于THF（100ml）和水（15mL）中，并通过在混合物中鼓泡氮气脱气15分钟。将反应容器密闭地闭合，并将反应混合物在80℃下搅拌20小时。在冷却之后，将反应混合物用EtOAc（200mL）和盐水（50mL）稀释。将有机层分离，并且将水层再次用EtOAc（100mL）萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空去除挥发物。将粗残余物通过硅胶色谱法（80g；EtOAc/庚烷为0/100至70/30）纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物（3.85g，收率：85%）。
步骤C：4-甲酰基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯。将水（6.9mL）和2,6-二甲基苯胺（CAS[108-48-5]，1.67mL，14.3mmol，2当量）添加到1-(甲基磺酰基)-4-乙烯基吲哚啉-6-甲酸甲酯（2g，7.11mmol）在1,4-二氧杂环己烷（40mL）中的溶液中。在0℃下，添加NaIO4（CAS[7790-28-5]，6.25g，29.2mmol，4.1当量）和OsO4（CAS[20816-12-0]，45mg，0.178mmol，0.025当量）。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM（3 x 100mL）萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。添加DCM（35mL）并将所得固体过滤以给出第一批中间体106（946mg，收率：44%）。将滤液蒸发，并且将残余物通过硅胶色谱法（120g；EtOAc/庚烷为0/100至100/0）纯化，以得到呈黄色固体的第二批标题化合物（755mg，收率：37%）。
步骤D：4-(羟甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯。在0℃下，将硼氢化钠（CAS[16940-66-2]，151mg，4.0mmol，1.5当量）添加到4-甲酰基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯（755mg，2.66mmol）在MeOH（20mL）中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法（25g SiO2；EtOAc/庚烷为0/100至100/0）纯化，以得到呈白色固体的标题化合物（627mg，收率：80%）。
步骤E：4-(羟甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。在室温下，将氢氧化锂一水合物（CAS[1310-66-3]，539mg，12.8mmol，5.8当量）添加到4-(羟甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯（627mg，2.19mmol）在THF（24mL）和水（8mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过添加KHSO4（1M于水中）使pH达到3。添加DCM，并将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂以得到呈粘性黄色固体的中间体49（623mg，收率：99%）。
中间体50：7-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯。
在室温下，将DIPEA（2.0mL，12.05mmol，4.0当量）添加到2,6-二氯-3-氟吡啶（CAS[52208-50-1]，500mg，3.012mmol）和4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯（CAS[674792-08-6]，671mg，3.163mmol，1.05当量）在DMSO（5mL）中的溶液中。然后将反应混合物在120℃下搅拌18小时。添加EtOAc（5.0mL），并且将有机层用盐水洗涤（3 x），干燥（MgSO4），并浓缩。将残余物通过柱色谱法（40g SiO2；EtOAc/庚烷为0/100至100/0）纯化以给出呈油状物的标题化合物（830mg，收率：80%），静置凝固。
中间体51：(2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-5-氟吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲酰胺。
在0℃下，将TFA（565µL，7.379mmol，30当量）添加到中间体64（115mg，0.246mmol）在DCM（1mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取（x 3）。将合并的有机层干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂以得到标题化合物（TFA盐，86mg，收率：72%），其在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体52：2-(5-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。
步骤A：7-(6-(7-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,6-萘啶-2-基)-3-氟吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯。将中间体50（500mg，1.463mmol，1.5当量）、六甲基二锡（CAS[661-69-8]，479mg，1.448mmol，1.5当量）和四(三苯基膦)钯(0)（CAS[14221-01-3]，676mg，0.573mmol，0.58当量）在1,4-二氧杂环己烷（12.5mL）中的悬浮液通过向混合物中鼓入氩气10分钟来脱气。将小瓶密封并将反应混合物在110℃下搅拌3小时。在氩气下冷却至室温后，添加中间体3（286mg，0.975mmol）和四(三苯基膦)钯(0)（225mg，0.195mmol，0.2当量）。将反应混合物在110℃下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将残余物通过柱色谱法（40g SiO2；EtOAc/庚烷为0/100至100/0）纯化以给出呈固体的标题化合物（390mg，收率：70%）。
步骤B：(2-(5-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。在室温下，将TFA（0.52mL，6.907mmol，10.0当量）逐滴添加到7-(6-(7-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,6-萘啶-2-基)-3-氟吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯（390mg，0.691mmol）在DCM（3mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂蒸发以给出呈油状物的中间体52，其被直接用于下一步骤。
中间体53：(3α,4β,5α)-1-(6-(7-(氨基甲基)-1,6-萘啶-2-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇。
（3α, 4β, 5α）
步骤A：(3R,4r,5S)-1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇。将2,6-二氯-3-氟吡啶（CAS[52208-50-1]，1.366g，8.231mmol）、(3α,4β,5α)-3,5-二甲基-4-哌啶醇（CAS[374067-78-4]，1.5g，9.055mmol）和DIPEA（2.84mL，16.463mmol）在DMSO（2.7mL）中的溶液在130℃下搅拌3小时。在冷却之后，将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（硅胶；EtOAc/己烷）纯化以给出标题化合物（1.32g，收率：62%）。
步骤B：(3R,4r,5S)-1-(3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇。将(3R,4r,5S)-1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基）-3,5-二甲基哌啶-4-醇（106mg，0.409mmol）、双(频哪醇基)二硼（CAS[73183-34-3]，127mg，0.49mmol）、乙酸钾（121mg，1.226mmol）和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)（CAS[72287-26-4]，30mg，0.041mmol）放置在小瓶中，并且将其抽空并用氩气（3 x）回填。添加1,4-二氧杂环己烷（1.3mL），并将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将含有标题化合物的粗反应混合物直接用于下一步骤。
步骤C：将粗(3R,4r,5S)-1-(3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇（143mg，0.408mmol，2当量）在1,4-二氧杂环己烷（1.3mL）中的溶液添加到中间体3（60mg，0.204mmol）、XPhos Pd G4（CAS[1599466-81-5]，17mg，0.020mmol，0.1当量）、K2CO3（56mg，0.407mmol，2当量）和氯化铜(I)（21mg，0.204mmol，1当量）的混合物中。将反应混合物于70℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc（15mL）、水（15mL）和盐水（15mL）稀释。将混合物用EtOAc（3 x 25mL）萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法（12g，MeOH/DCM为0/100至10/90）纯化，以给出标题化合物（98mg，定量），其在进一步纯化下使用。
步骤D：(3α,4β,5α)-1-(6-(7-(氨基甲基)-1,6-萘啶-2-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇。按照与中间体19相同的程序来制备标题化合物。
中间体54：(顺式)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉。
（顺式）
步骤A：(顺式)-4-(6-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉。将2,6-二溴-3-硝基吡啶（CAS[55304-80-8]，2.15g，7.627mmol）、顺式-2,6-二甲基吗啉（CAS[6485-55-8]，0.94mL，7.627mmol，1当量）和K2CO3(1.05g，7.627mmol，1当量）在甲苯（25mL）中的混合物在50℃下搅拌3小时。将溶剂真空蒸发，并将残余物通过快速柱色谱法（12g SiO2；EtOAc/庚烷为0/100至10/90）纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物（1.81g，收率：74%）。
步骤B：6-溴-2-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺。将铁粉（2.65g，47.484mmol，10当量）添加到(顺式)-4-(6-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉（1.5g，4.748mmol）、NH4Cl（1.27g，23.742mmol，5当量）在水（13mL）和EtOH（48mL）中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌1.5小时。在冷却之后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液用EtOH和EtOAc洗涤。真空浓缩滤液。将残余物溶解在EtOAc中并且将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂，以得到呈黄色固体的标题化合物（860mg，收率：63%），其在没有进一步纯化的情况下使用。
步骤C：(顺式)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉。在0℃下，将溶解在DCM（4mL）中的6-溴-2-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺(784mg，2.74mmol）添加到四氟硼酸亚硝酰酯（CAS[14635-75-7]，352mg，3.014mmol，1.1当量）在DCM（4mL）中的浆料中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。允许反应混合物达到室温，用二甲苯（12mL）稀释，并在130℃下搅拌1.5小时。在冷却之后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将各层分离，并将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法（12g二氧化硅；EtOAc/庚烷梯度为0/100至10/90）纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物（710mg，收率：85%）。
中间体55：7-(6-溴-4-氟吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯。
步骤A：7-(6-溴-4-硝基吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯。将氮气吹扫通过2,6-二溴-4-硝基吡啶（CAS[175422-04-5]，2g，7.1mmol，1.0当量）和5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸叔丁酯（CAS[674792-08-6]，1.5g，7.1mmol，1.0当量）在1,4-二氧杂环己烷（30mL）中的溶液。然后，在室温下，在氮气下在密闭管中，将Cs2CO3（5g，15.35mmol，2.0当量）、DavePhos（CAS[213697-53-1]，303mg，0.77mmol，0.05当量）和Pd2dba3（CAS[51364-51-3]，330mg，0.36mmol，0.1当量）添加到搅拌溶液中。将混合物在90℃下搅拌3.5小时，然后将饱和NaHCO3水溶液和EtOAc添加到反应混合物中。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（80g；EtOAc/庚烷为0/100至10/90）纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物（2.6g，收率：80%）。
步骤B：7-(6-溴-4-氟吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯。在室温下，在密封管中，将无水四甲基氟化铵（CAS[373-68-2]，887mg，9.5mmol，1.5当量）添加到7-(6-溴-4-硝基吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯（2.6g，6.3mmol，1.0当量）在DMF（50mL）中的溶液中。将混合物在65℃下搅拌3小时。在冷却之后，将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（80g；EtOAc/庚烷为0/100至10/90）纯化，以得到
呈橙色油状物的中间体55（2.0g，收率：74%）。
中间体56
在氮气气氛下，在密封管中将中间体34（0.65g，1.59mmol,1.0当量）、中间体55（0.65g，1.68mmol，1.06当量）和K2CO3（330mg，2.39mmol，1.5当量）溶解在1,4-二氧杂环己烷（9mL）中。添加四氟硼酸二叔丁基(甲基)鏻（CAS[870777-30-3]，40mg，161.26µmol，0.1当量）和Pd(OAc)2（CAS[3375-31-3]，18mg，80.18µmol，0.05当量），并将反应混合物在120℃下搅拌14小时。在冷却之后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取（x 3）。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（25g SiO2，EtOAc/庚烷为0/100至100/0）纯化，以得到呈黄色油状物的中间体56（470mg，收率：52%）。
中间体57：(2-(4-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。
将HCl（4M，在1,4-二氧杂环己烷中，4.1mL，16.4mmol，20当量）添加到中间体56（0.47g，0.83mmol）在DCM（7mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发。将粗产物用1,4-二氧杂环己烷研磨并通过过滤收集，以得到呈橙色固体的中间体57（390mg，收率：96%）。
中间体58：
将4-(2-氨基乙基)-苯甲酸甲酯盐酸盐（CAS[56161-89-8]，18g，83.5mmol）在氯磺酸（100g，858mmol）中的溶液在氮气气氛下在100℃下搅拌16小时。在冷却之后，逐滴添加NaOH溶液（90g，2.25mol，在1L的水中)，保持温度低于20℃。在添加后，将反应混合物在25℃下搅拌30分钟，然后用附加的水（500mL）处理，并用2-MeTHF（500mL x 2）萃取。将水层的pH用HCl（37%于水中）调节至2-3并用2-MeTHF（500mL x 2）萃取。将合并的有机层用水（500mL）洗涤并浓缩至干燥以获得中间体58（12.9g，收率：68%）。
中间体59：
（顺式）
将2,6-二溴-4-硝基吡啶（CAS[175422-04-5]，5g，17.737mmol）和顺式-2,6-二甲基吗啉（CAS[6485-55-8]，2.42mL，19.511mmol，1.1当量）溶解在甲苯（140mL）中，并通过用氮气鼓泡将溶液脱气15分钟。然后添加Cs2CO3（8.67g，26.606mmol，1.5当量）、rac-BINAP（CAS[98327-87-8]，1.10g，1.774mmol，0.1当量）和Pd(OAc)2（CAS[3375-31-3]，398mg，1.774mmol，0.1当量），并将所得混合物在氮气气氛下回流搅拌16小时。将反应混合物用水（50mL）稀释，并用DCM（2 × 250mL）萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（120g柱，EtOAc/庚烷的梯度为0/100至40/60）纯化，以得到呈橙色固体的中间体59（3.2g，收率：56%）。
中间体60：
（顺式）
在密封管中将四甲基氟化铵（CAS[373-68-2]，663mg，7.117mmol，1.5当量）添加到中间体59（1500mg，4.745mmol）在DMF（40mL）中的溶液。将混合物在65℃下搅拌3小时。通过添加水将反应淬灭，并将混合物用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（80g柱，EtOAc/庚烷的梯度为0/100至30/70）纯化，以得到呈橙色固体的中间体60（1139mg，收率：81%）。
中间体61：
（顺式）
在氮气流下，在密封管中将中间体34（950mg，2.32mmol）、中间体60（1006mg，3.48mmol，1.5当量）和K2CO3（481mg，3.48mmol，1.5当量）溶解在1,4-二氧杂环己烷（24mL）中。添加四氟硼酸二叔丁基(甲基)鏻（CAS[870777-30-3]，58mg，0.232mmol，0.1当量）和Pd(OAc)2（CAS[3375-31-3]，26mg，0.116mmol，0.05当量），并将反应混合物在150℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（25g柱，EtOAc/庚烷的梯度为0/100至100/0）纯化，以得到呈黄色固体的中间体61（428mg，收率：39%）。
中间体62：
（顺式）
将中间体61（428mg，0.906mmol）溶解在HCl（4M在1,4-二氧杂环己烷中，2.27mL，9.063mmol，10当量）和1,4-二氧杂环己烷（40mL）的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，并将残余物在Et2O中研磨，以得到呈橙色固体的中间体62（HCl盐，406mg，定量）。
中间体63：
（顺式）
在0℃下，将NaH（60%，在矿物油中，2mg，0.036mmol）添加到化合物109（20mg，0.035mmol）在DMF（0.5mL）中的溶液中。将所得混合物搅拌30分钟，然后逐滴添加叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷（CAS[101166-65-8]，11μL，0.035mmol）。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。添加饱和NH4Cl水溶液（20mL），并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层干燥（MgSO4），过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱法（12g SiO2，EtOAc/庚烷为0/100至100/0）纯化，以得到呈黄色固体的中间体63（9mg，收率：35%）。
中间体64：
（顺式）
中间体64以与中间体61类似的方式，使用中间体54代替中间体60开始来制备。
中间体65：(3-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂䓬-7-羧酸)
中间体65可以由3,4-二羟基苯甲酸甲酯（CAS[2150-43-8]）通过以下方式以3个步骤制备：首先使其与[3-溴-2-(溴甲基)丙氧基]三(1-甲基乙基)硅烷（CAS[2411459-68-0]）在碳酸钾的存在下在DMF中在80℃下反应；然后使所形成的中间体与四丁基氟化铵（CAS[429-41-4]）在THF中在室温下反应；并且最后在室温下，在水、MeOH和THF的混合物中，用LiOH水解酯。
中间体66：硫色满-7-羧酸1-氧化物。
在氮气气氛下，将7-溴硫色满（CAS[855997-36-3]，150mg，0.641mmol）在MeOH（2mL）中的溶液冷却至0℃。逐滴添加NaIO4（1.5mL，0.5M于水中）。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用饱和Na2SO3水溶液（2mL）和H2O（2mL）稀释，并用DCM（6mL×3）萃取。将合并的有机层用盐水（2mL）洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚为0/100至100/0）纯化，以给出呈白色固体的中间体66（160mg，定量）。
中间体67：1-亚氨基-1l4-硫色满-7-羧酸1-氧化物。
将PhI(OAc)2（CAS[3240-34-4]，1120mg，3.48mmol）添加到硫色满-7-羧酸CAS[1391274-02-4]，150mg，0.769mmol）和（NH4)2CO3（200mg，2.081mmol）在MeOH（6mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。添加水（6mL）并将混合物用DCM（6mL）洗涤。用HCl（1M于水中，2mL）将水层的pH调节至1～2。将水层通过反相HPLC（Welch Xtimate C18 150 *30mm * 5um；A：水（NH4OH+NH4HCO3），B：ACN，从A（100%）至B（0%）至A（70%）和B（30%））直接纯化，以给出中间体67（120mg，收率：69%）。
中间体68：4,4-二氟硫色满-7-羧酸1,1-二氧化物。
步骤A：将4-氧代硫色满-7-甲酸甲酯（CAS[361371-71-3] 200mg，0.9mmol）分批缓慢地添加到双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫（CAS[202289-38-1]，1.2g，5.42mmol）中。将混合物在90℃下搅拌2小时。在0℃下，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液（10mL）稀释，并用DCM（20mL×2）萃取。将有机层真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚为0/100至10/90）纯化，以得到中间体硫化物（155mg，收率：66%）。
步骤B：将过一硫酸氢钾（CAS[70693-62-8]，1450mg，2.36mmol）添加到该中间体硫化物（115mg，0.47mmol）在THF/MeOH/H2O（1.8mL/3.6mL/1.8mL）中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水H2O（10mL）稀释，并用EtOAc（20mL×2）萃取。将有机层减压浓缩以给出中间体砜（90mg，收率：64%）。
步骤C：向该中间体砜（80mg；0.29mmol）在THF（2mL）中的溶液中添加LiOH（2N，在H2O中，0.4mL，0.8mmol）。将溶液在室温下搅拌4小时。将混合物用H2O（10mL）稀释，并用HCl（2N于水中）酸化至pH = 2～3。将混合物用EtOAc（10mL×3）萃取，并将有机层减压浓缩。将残余物通过反相HPLC（Boston Green ODS 150*30mm*5mm；A：水（0.225% FA），B：ACN，从A（68%）和B（32%）至A（38%）和B（62%））纯化，以给出呈红色固体的中间体68（35mg，收率：46%）。
中间体69：4-羟基硫色满-7-羧酸1,1-二氧化物。
在0℃下，将NaBH4（90mg，2.38mmol）缓慢地添加到7-溴硫色满-4-酮1,1-二氧化物（CAS[1391147-59-3]，360mg，1.31mmol）在MeOH（10mL）中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将饱和NH4Cl水溶液（3mL）逐滴添加到混合物中，并用EtOAc（3mL x 3）萃取混合物。将有机层用盐水（1mL）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚0/100至100/0）纯化，以给出中间体醇（300mg，1.08mmol，100%纯度，82.78%收率）。
在室温下，向该中间体醇（200mg，0.72mmol）在DMSO（2mL）和水（1.6mL）中的溶液中添加K2CO3（150mg，1.06mmol）、Pd(OAc)2（CAS[3375-31-3]，20mg，0.09mmol）和丙烷-1,3-二基双(二环己基鏻)四氟硼酸盐（CAS[1002345-50-7]，23mg，0.04mmol）。然后将混合物用CO脱气3次，并将混合物在CO气氛（50psi）下在80℃下搅拌12小时。在冷却之后，将混合物过滤并将滤液用DCM（3mL）洗涤。用HCl（1M于水中，2mL）将水层的pH调节至1～2。将该水溶液通过反相HPLC（Boston Green ODS 150×30mm×5um；A：水（FA），B：ACN，从A（85%）和B（15%）至A（55%）和B（45%））纯化，以给出中间体69（80mg，0.33mmol，45%收率）。
中间体70：2-(羟甲基)硫色满-7-羧酸1,1-二氧化物。
步骤A：将Et3N（0.1mL）缓慢地添加到3-溴苯硫醇（CAS[6320-01-0]，3.1mL，26.22mmol）和呋喃-2,5-二酮（CAS[108-31-6]，2.57g，26.21mmol）在甲苯（50mL）中的溶液中，并将混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，将残余物溶解在DCM（50mL）中，并冷却至0℃。将AlCl3（5.3g，39.748mmol）添加到溶液中并将其搅拌30分钟。将反应混合物用H2O（50mL）稀释，并用DCM（50mL × 2）萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚0/100至35/65）纯化，以给出中间体酸（3.1g，收率：40%）。
步骤B：在60℃下将H2SO4（0.5mL）缓慢地添加（经1小时）到该中间体酸（3.1g，10.26mmol）在MeOH（50mL）中的溶液中。在冷却之后，将反应混合物用H2O（50mL）稀释，并用DCM（50mL x 2）萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚为100/0至30/70）纯化，以给出中间体酯（3g，收率：97）。
步骤C：在室温下，将SiEt3H（CAS[617-86-7]，3.6mL，22.93mmol）添加到该中间体酯（2.9g；9.63mmol）在TFA（30mL）中的溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌2小时，将混合物用H2O（50mL）稀释，并用EtOAc（50mL × 2）萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚为0/100至40/60）纯化，以给出硫色满（2.2g，收率：78）。
步骤D：在室温下，将过氧单磺酸钾（oxone）（CAS[70693-62-8]，22mg，36.11mmol）在水（10mL）中的溶液添加到该中间体硫色满（2.1g，7.20mmol）在MeOH/THF 3/1（40mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩并用EtOAc（100mL）和Na2SO3（水溶液，50mL）处理。将各层分离，并且用EtOAc（50mL x 2）萃取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚为0/100至50/50）纯化，以给出中间体砜（2g，收率：86%）。
步骤E：在0℃下，将NaBH4（3.32g，87.755mmol）添加到该中间体砜（2.8g，8.773mmol）在MeOH（40mL）中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。在室温下，将反应混合物用水（50mL）稀释，并用EtOAc（50mL × 2）萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚为0/100至50/50）纯化，以给出中间体醇（2.2g，收率：83%）。
步骤F：在室温下将K2CO3（121mg，0.88mmol）、Pd(OAc)2（CAS[3375-31-3]，13mg，0.06mmol）和丙烷-1,3-二基双(二环己基鏻)四氟硼酸盐（CAS[1002345-50-7]，18mg，0.03mmol）添加到该中间体醇（170mg，0.577mmol）在DMSO/H2O（2/1，9mL）中的溶液中。将混合物用CO脱气3次，并将所得混合物在CO气氛（50psi）下在80℃下搅拌16小时。在冷却之后，将反应混合物用H2O（50mL）稀释，并用HCl（2N于水中）将混合物的pH调节至3。将反应混合物用另一50mL的H2O稀释，并用DCM/iPrOH（2/1，50mL x 2）萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过反相柱色谱法（H2O/ACN为10/0至10/1）纯化，以给出中间体70（50mg，收率：34%）。
中间体71：1-((二氟甲基)磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。
步骤A：1-((二氟甲基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯。将吲哚啉-6-甲酸甲酯（CAS[341988-36-1]，500mg，2.822mmol）和K2CO3（1.17g，8.465mmol，3.0当量）悬浮在无水THF（10mL）中。在室温下，逐滴添加二氟甲磺酰氯（CAS[1512-30-7]，0.626mL，7.054mmol，2.6当量）。在2.5小时后，添加另外的K2CO3（500mg，3.6mmol，1.3当量）和二氟甲磺酰氯（300μL，2.9mmol，1.1当量），并将混合物搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液蒸发，并将残余物通过快速柱色谱法（24g SiO2，EtOAc/庚烷为0/100至40/60）纯化，以给出呈无色固体的标题化合物（346mg，收率：42%）。
步骤B：1-((二氟甲基)磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。将1-((二氟甲基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯（320mg，1.099mmol）和LiOH（79mg，3.3mmol，3.0当量）在THF（2.4mL）、MeOH（2.4mL）和水（2.4mL）的混合物中的溶液在室温下搅拌2.5小时。将混合物用EtOAc和水稀释，并将各层分离。将水层用EtOAc洗涤两次。将水层用HCl（37%于水中）的液滴小心地酸化直到高度酸性，此时固体沉淀。将固体过滤并用水洗涤，然后干燥，以给出呈无色固体的中间体71（234mg，收率：77%）。
中间体72：4-氯-1-((二氟甲基)磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。
步骤A：4-氯-1-((二氟甲基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯。在室温下，将二氟甲磺酰氯（CAS[1512-30-7]，0.419mL，4.725mmol，2.5当量）逐滴添加到中间体12（400mg，1.89mmol）和K2CO3（784mg，5.67mmol，3.0当量）在无水THF（7mL）中的悬浮液中。在1小时后，添加另外部分的K2CO3（500mg，1.9当量）和二氟甲磺酰氯（400uL，2.5当量），并且继续搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，并蒸发滤液。将残余物通过快速柱色谱法（12g SiO2；EtOAc/庚烷为0/100至30/70）纯化，以给出标题化合物（240mg，收率：39%）。
步骤B：4-氯-1-((二氟甲基)磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。中间体72按照与中间体71的步骤B相同的程序来制备。
中间体73：1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羧酸。
步骤A：1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯。在0℃下，将甲磺酰氯（CAS[124-63-0]，0.590mL，7.62mmol，2.02当量）逐滴添加到2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸乙酯（CAS[1194732-42-7]，0.725g，3.77mmol，1.0当量）和Et3N（1.1mL，7.89mmol，2.09当量）在DCM（10mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取（x 3）。将合并的有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法（二氧化硅，25g；DCM:MeOH（9:1），在DCM中，0/100至20/80）纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物（588mg，收率：57%）。
步骤B：1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶-6-羧酸。在室温下，将NaOH溶液（1M于水中，4.5mL，4.5mmol，2.07当量）添加到1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯（588mg，2.18mmol，1.0当量）在MeOH（9mL）中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水稀释。在剧烈搅拌下，在10分钟内逐滴添加KHSO4（1M于水中，5mL，5.0mmol，2.3当量），达到2-3的pH。添加AcOEt，并将混合物搅拌2分钟。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物（460mg，收率：86%），其在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体74：4-甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸。
步骤A：6-甲基-4-新戊酰胺基吡啶甲酸甲酯。在室温下，将三甲基乙酰氯（CAS[3282-30-2]，1.8mL，14.62mmol，1.5当量）添加到4-氨基-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯（CAS[1807222-33-8]，1.6g，9.63mmol，1.0当量）和Et3N（2.7mL，19.37mmol，2.0当量）在干燥的DCM（21mL）中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并用DCM萃取（x 3）。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法（80g SiO2，EtOAc/庚烷为100/0至50/50）纯化，以得到呈白色固体的6-甲基-4-新戊酰胺基吡啶甲酸甲酯（1.65g，收率：68%）。
步骤B：5-溴-6-甲基-4-新戊酰胺基吡啶甲酸甲酯。在室温下，将N-溴代琥珀酰亚胺（CAS[128-08-5]，1.2g，6.74mmol，1.02当量）添加到6-甲基-4-新戊酰胺基吡啶甲酸甲酯（1.65g，6.59mmol，1.0当量）在ACN（20mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌72小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（二氧化硅25g；EtOAc/庚烷为0/100至50/50）纯化，以得到呈白色固体的5-溴-6-甲基-4-新戊酰胺基吡啶甲酸甲酯（1.4g，收率：61%）。
步骤C：(E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲基-4-新戊酰胺基吡啶甲酸甲酯。在室温下，将乙酸钯(II)（CAS[3375-31-3]，29mg，0.13mmol，0.03当量）和SPhos（CAS[657408-07-6]，132mg，0.32mmol，0.08当量）添加到5-溴-6-甲基-4-新戊酰胺基吡啶甲酸甲酯（1.4g，4.25mmol，1.0当量）、(E)-(2-乙氧基乙烯基)硼酸频哪醇酯（CAS[1201905-61-4]，1.5g，7.57mmol，1.78当量）和磷酸三钾（CAS[7778-53-2]，1.8g，8.48mmol，2.0当量）在ACN（21mL）和水（5mL）中的混合物中，同时使氮气鼓泡通过混合物。将混合物在90℃下在密封管中搅拌16小时。将混合物用水和EtOAc稀释。将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤，并蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法（二氧化硅，80g；DCM:MeOH（9:1）在DCM中，从0/100至10/90）纯化，以得到呈白色固体的(E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲基-4-新戊酰胺基吡啶甲酸甲酯（620mg，收率：45%）。
步骤D：4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸。在密封管中将(E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲基-4-新戊酰胺基吡啶甲酸甲酯（700mg，0.13mmol）溶解在HCl（4M于水中，14.5mL，58.0mmol）中，并将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，以得到呈黄色固体的4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸（489mg，收率：99%）。
步骤E：4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯。将硫酸（0.45mL，8.44mmol，3.0当量）添加到4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸（489mg，2.78mmol）在MeOH（6mL）中的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌16小时。在冷却之后，添加饱和Na2CO3水溶液直到pH8，然后将混合物用DCM:MeOH（9:1）萃取（x 3）。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈黄色固体的4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯（285mg，收率：53%）。
步骤F：1-(叔丁基)6-甲基4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,6-二羧酸酯。在室温下，在氮气气氛下，将二碳酸二叔丁酯（CAS[24424-99-5]，660mg，3.02mmol，2.0当量）添加到4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯（285mg，1.49mmol，1.0当量）、Et3N（0.44mL，3.16mmol，2.1当量）在干燥的DCM（7mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并用DCM萃取（x 3）。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法（20g二氧化硅；EtOAc/庚烷为100/0至45/55）纯化，以得到呈白色固体的1-(叔丁基)6-甲基4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,6-二羧酸酯（370mg，收率：84%）。
步骤G：1-(叔丁基)6-甲基4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,6-二羧酸酯。在氮气气氛下，将氢氧化钯（CAS[12135-22-7]，60mg，0.09mmol，0.067当量）添加到1-(叔丁基)6-甲基4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,6-二羧酸酯（370mg，1.27mmol，1.0当量）在MeOH（8mL）中的搅拌溶液中。然后，将混合物用氢气吹扫并在60℃下在氢气气氛下搅拌16小时。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤，并去除滤液的溶剂，以得到呈白色固体的1-(叔丁基)6-甲基4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,6-二羧酸酯（360mg，收率：95%）。
步骤H：4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯。在0℃下，将三氟乙酸（CAS[76-05-1]，1mL，13.07mmol，10.0当量）添加到1-(叔丁基)6-甲基4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1,6-二羧酸酯（360mg，1.23mmol，1.0当量）在DCM（2mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，并添加饱和Na2CO3水溶液直到pH 8。添加DCM并用DCM（x 5）萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯（205mg，收率：85%）。
步骤I：4-甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯。在0℃下，将甲磺酰氯（CAS[124-63-0]，0.165mL，2.13mmol，2.0当量）逐滴添加到4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯（0.205g，1.07mmol，1.0当量）和Et3N（0.305mL，2.19mmol，2.05当量）在DCM（3mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取（x 3）。将合并的有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法（二氧化硅，25g；DCM:MeOH:NH3（10:1:0.25）在DCM中，从0/100至30/70）纯化，以得到呈白色固体的4-甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯（193mg，收率：66%）。
步骤J：4-甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸。在室温下，将NaOH溶液（1M于水中，1.5mL，1.5mmol，2.1当量）添加到4-甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯（193mg，0.71mmol，1.0当量）在MeOH（4mL）中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释。在剧烈搅拌下逐滴添加KHSO4（1M于水中，1.6mL，1.6mmol），直到pH达到2-3的值。添加AcOEt，并将混合物搅拌2分钟。将各层分离。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，以得到呈黄色固体的4-甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸（152mg，收率：82%）。
中间体75：(2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。
步骤A：7-(6-(7-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,6-萘啶-2-基)吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯。将中间体4（2.67g，7.537mmol）和4-Boc-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷（CAS[674792-08-6]，4g，18.842mmol，2.5当量）悬浮在DMSO（80mL）中，并添加DIPEA（3.9mL，22.61mmol，3当量）。将反应混合物于130℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（DCM:MeOH 9:1在DCM中，从0%至20%）纯化，以得到7-(6-(7-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,6-萘啶-2-基)吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯（1.72g，收率：42%）。
步骤B：(2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。将7-(6-(7-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,6-萘啶-2-基)吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯（1.54g，2.817mmol）悬浮在MeOH（15mL）中，并添加HCl（6M，在iPrOH中，15mL，90mmol，32当量）。将反应混合物在室温下搅拌2天。将溶剂蒸发以得到中间体75（HCl盐，1.49g，收率：定量）。
中间体76：1-((2-羟乙基)磺酰基)吲哚啉-6-羧酸和1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。
步骤A：1-((2-羟乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯。将吲哚啉-6-甲酸甲酯（CAS[341988-36-1]，300mg，1.693mmol）溶解在DCM（3mL）中，并添加Et3N（0.94mL，6.772mmol，4当量）。将反应混合物冷却至0℃，并添加2-羟基乙烷-1-磺酰氯（CAS[78303-70-5]，538mg，3.725mmol，2.2当量）。将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入水中并将混合物用DCM萃取（3 x）。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（12g；EtOAc/庚烷为10/90至100/0）纯化，以得到呈白色固体的1-((2-羟乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯（125mg，收率：26%）。
步骤B：1-(乙烯基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯。将1-((2-羟乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯（125mg，0.438mmol）溶解在HCl（4M，在1,4-二氧杂环己烷中，4mL，16mmol，36当量）中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应物用水稀释，并用DCM萃取（3 x）。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到作为透明油状物的标题化合物（140mg，收率：89%）。
步骤C：1-((2-羟乙基)磺酰基)吲哚啉-6-羧酸和1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。将1-(乙烯基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯（140mg，0.392mmol）悬浮在THF（1mL）、MeOH（6.5mL）和水（1.5mL）中。添加LiOH（47mg，1.963mmol，5当量），并将反应混合物在室温下搅拌7小时，然后在60℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并将水性悬浮液用HCl（6M于水中）酸化。将所形成的固体过滤，并用水洗涤，以得到标题化合物（140mg）。
中间体77：1-(环丙基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。
步骤A：1-(环丙基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯。将吲哚啉-6-甲酸甲酯（CAS[341988-36-1]，500mg，2.822mmol）溶解在DCM（5mL）和Et3N（1.6mL，11.287mmol，4当量）中。将反应混合物冷却至0℃并添加环丙烷磺酰氯（CAS[139631-62-2]，873mg，6.208mmol，2.2当量）。将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，并将水层用DCM萃取（3 x）。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（12g；EtOAc/庚烷为30/70至80/20）纯化，以得到标题化合物（678mg，收率：85%）。
步骤B：1-(环丙基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。将1-(环丙基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯（678mg，2.41mmol）溶解在THF（10mL）、水（10mL）和MeOH（2mL）中。添加LiOH（577mg，24.1mmol，10当量），并将反应混合物在室温下搅拌20小时。将有机溶剂蒸发，并将水层用37%HCl水溶液酸化。将沉淀物过滤，用水洗涤两次并用Et2O洗涤两次，以得到呈白色粉末的标题化合物（620mg，收率：定量）。
中间体78：1-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸。
步骤A：1-((二氟甲基)磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯。向1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯（CAS[1015609-11-6]，1g，5.676mmol）在无水THF（20mL）中的悬浮液中缓慢地添加氢化钠（60%，在矿物油中，500mg，12.488mmol，2.2当量）。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。逐滴添加二氟甲烷磺酰氯（CAS[1512-30-7]，1.5mL，17.028mmol，3当量），并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将饱和NH4Cl水溶液小心地添加到反应混合物中，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（24g；MeOH/DCM，从0%至8%）纯化，以得到呈浅黄色固体的1-((二氟甲基)磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯（364mg，收率：22%）。
步骤B：1-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯。将1-((二氟甲基)磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯（250mg，0.861mmol）和碳载氢氧化钯（CAS[12135-22-7]，250mg，0.356mmol，0.4当量）放置在微波小瓶中并添加MeOH（5mL）。将小瓶密封，抽空，并用氢气再填充十次。将反应混合物在室温下在氢气气氛下剧烈地搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤，并将滤液蒸发，以得到1-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯（213mg，收率：84%）。
步骤C：1-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸。将碘化锂（CAS[10377-51-2]，400mg，2.994mmol，5当量）添加到1-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯（175mg，0.599mmol）在EtOAc（2.0mL）中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌4.5小时。将溶剂蒸发，并将残余物溶于1,4-二氧杂环己烷（2mL）和HCl（4M，在1,4-二氧杂环己烷中，0.5mL，1.796mmol，3当量）中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并将溶剂蒸发，以得到1-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸（HCl盐，188mg，收率：定量）。
中间体79：((6-(((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酰基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
（顺式）
步骤A：4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯。在氮气气氛下，将中间体49（来自步骤D的产物）（869mg，3.04mmol）、邻苯二甲酰亚胺（CAS[85-41-6]，1.34g，9.14mmol，3当量）和三苯基膦（CAS[603-35-0]，2.4g，9.14mmol，3当量）溶解在干燥的THF（25mL）中。然后在室温下，逐滴添加DIAD（CAS[2446-83-5]，1.8mL，9.14mmol，3当量）在干燥的THF（1mL）中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。将所获得的固体在乙腈中重结晶并过滤，以得到呈白色固体的第一批标题化合物（818mg，收率：64%）。将滤液蒸发，并将残余物通过快速柱色谱法（80g SiO2；EtOAc/庚烷为0/100至100/0）纯化，以给出呈白色固体的第二批标题化合物（143mg，收率：11%）。
步骤B：4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯。在60℃下，将一水合肼（CAS[7803-57-8]，0.30mL，4.0mmol，2.2当量）添加到4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯（740mg，1.78mmol）在MeOH（15mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将固体滤出，并用MeOH洗涤若干次。将滤液浓缩至干。添加MeOH（15mL）和DCM（30mL），随后添加二碳酸二叔丁酯（CAS[24424-99-5]，0.84mL，3.58mmol，2当量），并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将水和DCM添加到混合物中。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法（25g；EtOAc/庚烷为0/100至90/10）纯化，以得到呈白色固体的4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯（521mg，收率：75%）。
步骤C：4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。在室温下，将氢氧化锂一水合物（CAS[1310-66-3]，332mg，7.92mmol，5.8当量）添加到4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯（521mg，1.35mmol）在THF（25mL）和水（5mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过添加KHSO4（1M于水中）使pH达到3。添加DCM，并将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂，以得到呈白色固体的标题化合物（505mg，99%），其在没有进一步纯化的情况下使用。
步骤D：((6-(((2-(6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酰基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。在室温下，将HBTU（CAS[94790-37-1]，161mg，0.424mmol，1.1当量）添加到中间体6（163mg，0.386mmol）、4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸（200mg，0.540mmol，1.4当量）和DIPEA(0.27mL，1.54mmol，4当量）在DMF（4mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用DCM稀释，并用Na2CO3（1M于水中）洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（25g SiO2；EtOAc/庚烷为0%至100%）纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物（188mg，收率：69%）。
中间体80：1'-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸。
步骤A：1'-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲酸甲酯。在氮气气氛下，将Et3N（151μL，1.08mmol，2当量）添加到1',2'-二氢-螺[环丙烷-1,3'-[3H]吲哚]-6'-甲酸甲酯（CAS[1860865-59-3]，110mg，0.54mmol）在DCM（10mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物冷却至0℃并添加甲磺酰氯（CAS[124-63-0]，63μL，0.81mmol，1.5当量）。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在水和DCM之间分配。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。将粗产物通过柱色谱法（25g SiO2；EtOAc/庚烷为0/100至65/35）纯化，以得到呈固体的1'-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲酸甲酯（91mg，收率：59%）。
步骤B：1'-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸。在室温下，将氢氧化锂一水合物（CAS[1310-66-3]，90mg，2.15mmol，5当量）添加到1'-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲酸甲酯（121mg，0.43mmol）在THF（5mL）和水（2mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌48小时。通过添加KHSO4（1M于水中）使pH达到3。添加DCM，并将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂，以得到呈固体的1'-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸（100mg，收率：85%），其在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体81：(R)-(2-(6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。
（R）
步骤A：(R)-2-氯-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪。在室温下，将(R)-3-甲氧基吡咯烷（CAS[120099-60-7]，0.65g，6.42mmol，1.2当量）添加到2,6-二氯吡嗪（CAS[4774-14-5]，0.798g，5.35mmol）和DIPEA（1.86mL，10.7mmol，2当量）在DMSO（3mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在120℃下搅拌2小时。在冷却之后，将混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法（25g SiO2；EtOAc/庚烷为0/100至60/40）纯化，以得到呈油状物的(R)-2-氯-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪（0.538g，收率：47%）。
步骤B：(R)-((2-(6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。在氮气气氛下，将无水AcOK（CAS[127-08-2]，230mg，2.34mmol，2.5当量）、双(频哪醇基)二硼（CAS[73183-34-3]，261mg，1.03mmol，1.1当量）、三环己基膦（CAS[2622-14-2]，10mg，0.037mmol，0.04当量）和Pd(OAc)2（CAS[3375-31-3]，4mg，0.019mmol，0.02当量）添加到(R)-2-氯-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪（200mg，0.936mmol）在1,4-二氧杂环己烷（4mL）中的溶液中。将反应混合物在110℃下搅拌30分钟。在氮气下允许反应混合物冷却至室温。添加K2CO3（258mg，1.87mmol，2当量）、CuCl（CAS[7758-89-6]，93mg，0.936mmol，1当量）和中间体3（274mg，0.936mmol，1当量）。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。在冷却之后，将混合物用水和EtOAc稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法（25g SiO2；EtOAc/庚烷为0/100至100/0）纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物（265mg，收率：58%）。
步骤C：(R)-(2-(6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。将(R)-((2-(6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.265g，0.607mmol）在HCl（4N，在1,4-二氧杂环己烷中，1.5mL，6.0mmol，10当量）和1,4-二氧杂环己烷（7mL）中的溶液在室温下搅拌3小时。将溶剂蒸发，以得到(R)-(2-(6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺（HCl盐，285mg，收率：92%）。
中间体82：(*S)-4-氰基-4-甲基异色满-6-羧酸和中间体83：(*R)-4-氰基-4-甲基异色满-6-羧酸。
和
步骤A：6-溴-4-甲基异色满-4-醇。在0℃下在氮气气氛下，将甲基溴化镁（CAS[75-16-1]，2.4M，在Et2O中，9.8mL，23.76mmol）逐滴添加到6-溴-1H-2-苯并吡喃-4(3H)-酮（CAS[676134-68-2]，1.786g，7.87mmol）和无水氯化铈(III)（CAS[7790-86-5]，0.984g，4mmol）在干燥的THF（65mL）中的悬浮液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在室温下搅拌2小时。将反应用水（30mL）小心地淬灭，然后添加EtOAc（50mL）。将混合物通过硅藻土垫过滤，硅藻土垫进一步用EtOAc（3 × 20mL）冲洗。将有机层分离，并将水层用EtOAc（30mL）再萃取一次。将合并的有机层用盐水（20mL）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法（80g；EtOAc/庚烷为0/100至35/65）纯化，以给出呈油状物的6-溴-4-甲基异色满-4-醇（1.54g，收率：80%）。
步骤B：6-溴-4-甲基异色满-4-甲腈。在0℃下在氮气气氛下，将溴化铟(III)（CAS[13465-09-3]，508mg，1.43mmol）添加到6-溴-4-甲基异色满-4-醇（1.54g，6.33mmol）和三甲基甲硅烷基氰化物（CAS[7677-24-9]，1.6mL，12.8mmol）在DCM（35mL）中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入水（25mL）中，并将混合物用DCM（2 × 25mL）萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法（25g；EtOAc/庚烷为0/100至25/75）纯化，以给出呈稠油状物的6-溴-4-甲基异色满-4-甲腈（794mg，收率：50%）。
步骤C：4-氰基-4-甲基异色满-6-羧酸。向压力反应釜中装入在DMSO（25mL）和水（5mL）的混合物中的6-溴-4-甲基异色满-4-甲腈（1.50g，5.95mmol）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（CAS[95464-05-4]，270mg，0.331mmol）和K2CO3（1.3g，9.40mmol）。将混合物脱气并用一氧化碳吹扫（3次）。最后，将混合物用一氧化碳（10巴）加压并在100℃下搅拌16小时。在冷却之后，将混合物用水（150mL）和Na2CO3（1M于水中，10mL）稀释。将水溶液用EtOAc（2 × 100mL）洗涤，并弃去洗涤液。将水溶液然后用HCl（1M于水中）酸化至pH 2-3，并且用EtOAc（3 x100mL）萃取。将合并的有机层用盐水（2 × 25mL）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（80g；MeOH/DCM，从0%至10%），以得到呈白色固体的4-氰基-4-甲基异色满-6-羧酸(960mg，收率：74%）。
步骤D：(*S)-4-氰基-4-甲基异色满-6-羧酸和中间体83：(*R)-4-氰基-4-甲基异色满-6-羧酸。将4-氰基-4-甲基异色满-6-羧酸（970mg）通过制备型SFC（Lux Amylose-1，5μm 250 x 30mm；83% CO2 – 17% MeOH + 0.1% DEA）纯化。收集所需的级分并真空浓缩。将残余物在水（25mL）和EtOAc（50mL）之间分配。用HCl（1M于水中）使水层的pH达到1。将有机层分离，并将水层用EtOAc（2 × 20mL）再萃取两次。将合并的有机层用盐水（20mL）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以给出中间体82（198mg，收率：15%）和中间体83（167mg，收率：12%），两者均为白色固体。
中间体83：(*R)-4-氟-4-甲基异色满-6-羧酸和中间体84：(*S)-4-氟-4-甲基异色满-6-羧酸。
和
以类似于中间体81和中间体82的方式，在步骤D中使用4-氟-3,4-二氢-4-甲基-1H-2-苯并吡喃-6-羧酸（CAS[2677883-83-7]）来制备标题化合物。
中间体85：(2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。
步骤A：((2-(3-溴-4-氟-1H-吡唑-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。在室温下，将3-溴-4-氟-1H-吡唑（CAS[1621526-49-5]，500mg，3.03mmol，5当量）添加到中间体3（178mg，0.606mmol）和DIPEA（1mL，6.06mmol，10当量）在DMSO（2mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在120℃下搅拌2小时。在冷却之后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法（12g SiO2；EtOAc/庚烷为0/100至100/0）纯化，以得到呈棕色固体的((2-(3-溴-4-氟-1H-吡唑-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯（218mg，收率：84%）。
步骤B：((2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。将((2-(3-溴-4-氟-1H-吡唑-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯（186mg，0.440mmol）、氮杂环丁烷（CAS[503-29-7]，59μL，0.881mmol，2当量）和Cs2CO3（CAS[534-17-8]，362mg，1.11mmol，2.5当量）溶解在1,4-二氧杂环己烷（4mL）中。将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后，添加XantPhos（CAS[161265-03-8]，51mg，0.088mmol，0.2当量）和Pd(OAc)2（CAS[3375-31-3]，10mg，0.044mmol，0.1当量），并将混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌16小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（25g SiO2，DCM:MeOH（9:1）在DCM中，从0/100至100/0）纯化，随后通过反相柱色谱法（Phenomenex Gemini C18 30mm × 100mm 5µm；从49%[25mMNH4HCO3]-51%[ACN:MeOH（1:1)]至6%[25mM NH4HCO3]-94%[ACN:MeOH（1:1)]）纯化，以得到呈白色固体的((2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯（87mg，收率：49%）。
步骤C：(2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。在室温下，将TFA（CAS[76-05-1]，0.4mL，4.36mmol，20当量）添加到((2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.087g，0.218mmol）在DCM（2mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，以得到呈橙色油状物的中间体85（TFA盐，125mg，收率：98%）。
中间体86：4-氟-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。
步骤A：4-氟吲哚啉-6-甲酸甲酯。在室温下，将三乙基硅烷（CAS[617-86-7]，1.75mL，11mmol，3当量）逐滴添加到4-氟-1H-吲哚-6-甲酸甲酯（CAS[885518-27-4]，705mg，0.26mmol）在TFA（10mL）中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将所得混合物真空蒸发。将残余物溶于Na2CO3（1M于水中）中，并将混合物用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到呈粘性棕色固体的4-氟吲哚啉-6-甲酸甲酯（625mg，收率：71%）。
步骤B：4-氟-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯。将甲磺酰氯（CAS[14418-84-9]，0.54mL，6.97mmol，2当量）添加到4-氟吲哚啉-6-甲酸甲酯（0.681g，3.49mmol）和Et3N（2.3mL，17.1mmol，4.8当量）在DCM（15mL）中的冰冷溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。通过添加Na2CO3（1M于水中）淬灭反应。将混合物用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法（25g SiO2；EtOAc/庚烷为0/100至100/0）纯化以给出呈白色固体的4-氟-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯（472mg，收率：49%）。
步骤C：4-氟-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸。在室温下，将氢氧化锂一水合物（CAS[1310-66-3]，423mg，10.1mmol，5.8当量）添加到4-氟-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酸甲酯（472mg，0.358mmol）在THF（24mL）和水（6mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过添加KHSO4（1M于水中）使pH达到3。添加DCM，并且将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂，以得到呈白色固体的4-氟-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸（420mg，收率：94%）。
中间体87：4-羟基硫色满-7-羧酸1,1-二氧化物。
步骤A：7-溴-4-羟基硫色满1,1-二氧化物。在0℃下，将NaBH4（90mg，2.379mmol）缓慢地添加到7-溴-2,3-二氢-4H-1-苯并噻喃-4-酮，1,1-二氧化物（CAS[1391147-59-3]，360mg，1.309mmol）在MeOH（10mL）中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将饱和NH4Cl水溶液（3mL）逐滴添加到混合物中，并用EtOAc（3mL × 3）萃取混合物。将有机层用盐水（1mL）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚为0/100至100/0）纯化，以得到呈白色固体的7-溴-4-羟基硫色满1,1-二氧化物（300mg，收率：83%）。
步骤B：4-羟基硫色满-7-羧酸1,1-二氧化物。在室温下，将K2CO3（80mg，0.579mmol）、Pd(OAc)2（CAS[3375-31-3]，10mg，0.045mmol）和丙烷-1,3-二基双(二环己基鏻)四氟硼酸盐（CAS[1002345-50-7]，11mg，0.018mmol）添加到7-溴-4-羟基硫色满1,1-二氧化物（100mg，0.343mmol）在DMSO/H2O（2/1，3mL）中的溶液中。将混合物用CO脱气3次，并将混合物在CO气氛（50psi）下在80℃下搅拌12小时。在冷却之后，过滤该混合物并且用DCM（3mL）萃取滤液。将水层用HCl（2mL，1M于水中）酸化至pH 1～2，并将其通过反相HPLC（WelchXtimate C18 150*30mm*5um；水（NH3H2O + NH4HCO3）/ACN从100/0至70/30）直接纯化，以给出呈白色固体的4-羟基硫色满-7-羧酸1,1-二氧化物（75mg，收率：90%）。
中间体88：2-(羟甲基)硫色满-7-羧酸1,1-二氧化物。
步骤C：7-溴-4-氧代硫色满-2-羧酸。将Et3N（0.5mL，3.587mmol）缓慢地添加到3-溴苯硫醇（CAS[6320-01-0]，17.5g，92.557mmol）和呋喃-2,5-二酮（CAS[108-31-6]，9.5g，96.883mmol）在甲苯（170mL）中的溶液中，并将混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在DCM（170mL）中，并将溶液冷却至0℃。添加AlCl3（19.5g，146.242mmol），并且将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水（50mL）稀释，并用DCM（70mL × 2）萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，以给出呈黄色油状物的7-溴-4-氧代硫色满-2-羧酸（9.5g，56%纯，收率：20%），其在没有进一步纯化的情况下使用。
步骤B：7-溴-4-氧代硫色满-2-甲酸甲酯。将H2SO4（0.5mL）缓慢地添加到7-溴-4-氧代硫色满-2-羧酸（3.1g，10.257mmol）在MeOH（50mL）中的溶液中，并将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物用水（50mL）稀释，并用DCM（50mL × 2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（石油醚/EtOAc为1/0至2/1）纯化，以给出呈白色固体的7-溴-4-氧代硫色满-2-甲酸甲酯（3g，收率：97%）。
步骤C：7-溴硫色满-2-甲酸甲酯。在室温下，将Et3SiH（CAS[617-86-7]，3.6mL，22.929mmol）添加到7-溴-4-氧代硫色满-2-甲酸甲酯（2.9g；9.630mmol）在TFA（30mL）中的溶液中。将所得混合物于80℃下搅拌2小时。将反应混合物用水（50mL）稀释，并用EtOAc（50mL × 2）萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（石油醚/EtOAc为1/0至2/1）纯化，以给出呈白色固体的7-溴硫色满-2-甲酸甲酯（2.2g，收率：73%）。
步骤D：7-溴硫色满-2-甲酸甲酯1,1-二氧化物。在室温下，将过氧单磺酸钾（22mg，36.111mmol）在水（10mL）中的溶液添加到7-溴硫色满-2-甲酸甲酯（2.1g，7.204mmol）在MeOH/THF（3/1，40mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，并将残余物溶于EtOAc和Na2SO3水溶液中（50mL）。将各层分离，并且将水层用EtOAc（50mL × 2）萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（石油醚/EtOAc为1/0至1/1）纯化，以给出呈白色固体的7-溴硫色满-2-甲酸甲酯1,1-二氧化物（2g，收率：86%）。
步骤E：7-溴-2-(羟甲基)硫色满1,1-二氧化物。在0℃下，将NaBH4（86mg，2.335mmol）添加到7-溴硫色满-2-甲酸甲酯1,1-二氧化物（500mg，1.549mmol）在MeOH（5mL）中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。在室温下，将水（15mL）缓慢地添加到反应混合物中，并将其用EtOAc（10mL × 2）萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（DCM/MeOH为1/0至10/1）纯化，以给出呈白色固体的7-溴-2-(羟甲基)硫色满1,1-二氧化物（410mg，收率：91%）。
步骤F：2-(羟甲基)硫色满-7-羧酸1,1-二氧化物。在室温下，将K2CO3（121mg，0.876mmol）、Pd(OAc)2（CAS[3375-31-3]，13mg，0.058mmol）和丙烷-1,3-二基双(二环己基鏻)四氟硼酸盐（CAS[1002345-50-7]，18mg，0.026mmol）添加到7-溴-2-(羟甲基)硫色满1,1-二氧化物（170mg，0.577mmol）在DMSO/H2O（2/1，9mL）中的溶液中。将混合物用CO脱气3次，并在CO气氛（50psi）下在80℃下搅拌12小时。在冷却之后，将混合物用HCl（1M于水中）酸化至pH 3。将反应混合物用水（50mL）稀释，并用DCM/iPrOH（2/1，50mL × 2）萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（H2O/ACN为1/0至10/1）纯化，以给出呈黄色固体的2-(羟甲基)硫色满-7-羧酸1,1-二氧化物（50mg，收率：34%）。
中间体89：N-((2-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯-6-甲酰胺。
将2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-6-羧酸（CAS[14789-69-6]，20mg，0.073mmol）和HATU（CAS[148893-10-1]，41mg，0.11mmol）溶解在DMF（0.7mL）中，并且添加DIPEA（0.05mL，0.29mmol）。将反应混合物搅拌2分钟至3分钟，然后添加中间体6（37mg，0.08mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并通过反相HPLC（30 x100 C18 Gemini；ACN:H2O（10mM NH4OH）为48%至68%）纯化，以给出标题化合物（30mg，收率：79%）。
中间体90：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲酰胺。
将吲哚-6-羧酸（CAS[1670-82-2]，200mg，1.24mmol）、中间体6（626mg，1.37mmol）和HATU（CAS[148893-10-1]，708mg，1.86mmol）溶解在DMF（6mL）中。添加DIPEA（0.86mL，4.96mmol），并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离，并将有机层用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法（24g二氧化硅；EtOAc/庚烷为0/100至100/0）纯化，以给出标题化合物（347mg，收率：51%）。
中间体91：(2-(2-氯嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。
步骤A：(2-氯嘧啶-4-基)锌(II)。将2-氯嘧啶（CAS[1722-12-9]，229mg，2mmol）在THF（30mL）中的混合物在氮气气氛下在-60℃下冷却。然后，逐滴添加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物（CAS[898838-07-8]，0.85M，在THF/甲苯中，2.824mL，2.4mmol），并将反应混合物在-60℃下在氮气气氛下搅拌1.5小时。添加氯化锌（CAS[7646-85-7]，1M，在Et2O中，3mL，3mmol），并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将含有(2-氯嘧啶-4-基)锌(II)的反应混合物按原样用于下一步骤。
步骤B：(2-(2-氯嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。在氮气气氛下，将(2-氯嘧啶-4-基)锌(II)（0.18M，在THF/Et2O中，14.18mL，2.55mmol，3当量）添加到中间体3（0.250g，0.851mmol）和四(三苯基膦)钯（CAS[14221-01-3]，49mg，0.043mmol，0.05当量）的溶液中。将反应混合物在氮气气氛下在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物在ACN中结晶，以得到呈固体的((2-(2-氯嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯（213mg，收率：65%）。
步骤C：(2-(2-氯嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。将HCl（4M，在1,4-二氧杂环己烷中，5mL，20mmol）添加到((2-(2-氯嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯（500mg，1.35mmol）在DCM（10mL）中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂真空蒸发，以得到呈白色固体的(2-(2-氯嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺（HCl盐，465mg，收率：90%），其在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体92：(2-(2-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。
（顺式）
步骤A：((2-(2-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。将顺式-2,6-二甲基吗啉（CAS[6485-55-8]，0.7mL，5.65mmol，4.2当量）添加到中间体91、来自步骤B的产物（500mg，1.35mmol）和DIPEA（0.9mL，5.45mmol、4当量）在DMSO（7.5mL）中的溶液中。将混合物在120℃下搅拌16小时。在冷却之后，将混合物用水稀释，并用EtOAc（2 × 20mL）萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将粗产物通过快速柱色谱法（SiO2 25g；在庚烷中的EtOAc为0%至50%）纯化，以得到呈浅棕色固体的((2-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯（440mg，收率：71%）。
步骤B：(2-(2-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。将HCl（4M，在1,4-二氧杂环己烷中，3.7mL，14.8mmol，15.1当量）添加到中间体158（440mg，0.98mmol）在DCM（7.4mL）中的溶液中。将混合物在室温下搅拌20小时，然后浓缩至干燥，以得到呈米色固体的标题化合物（410mg，收率：94%）。
中间体93：N-((2-(2-氯嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-5H-苯并[e][1,4]氧硫杂䓬-8-甲酰胺1,1-二氧化物。
步骤A：4-溴-2-巯基苯甲酸甲酯。将4-溴-2-氟苯甲酸甲酯（CAS[179232-29-2]，250g，1072.79mmol）和硫化钠（83.72g，1072.79mmol，1.0当量）在DMF（2.5L）中的混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。将反应混合物用冰/水（3L）稀释。将所得混合物用EtOAc（3x 3L）萃取。将合并的有机层用盐水（2 x 2L）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/石油醚20/1洗脱，以得到呈白色固体的4-溴-2-巯基苯甲酸甲酯（210g，收率：79%）。
步骤B：(4-溴-2-巯基苯基)甲醇。在-10℃下在氮气气氛下，将LiAlH4（32.25g，849.82mmol，1.0当量）分批添加到4-溴-2-巯基苯甲酸甲酯（210g，849.82mmol）在THF（2.1L）中的溶液中。将溶液在0℃下搅拌2小时。将反应在0℃下用H2O淬灭。将混合物用HCl（1N于水中）酸化至pH=3。将所得混合物用EtOAc（2 x 3L）萃取。将合并的有机层用盐水（2 x3L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚1/10）纯化，以得到呈白色固体的(4-溴-2-巯基苯基)甲醇（130g，收率：70%）。
步骤C：(4-溴-2-(乙烯基硫基)苯基)甲醇。将(4-溴-2-巯基苯基)甲醇（130g，593.33mmol）、K2CO3（247.80g，1780.00mmol，3.0当量）和1,2-二溴乙烷（334.40g，1780.00mmol，3.0当量）在DMF（1.3L）中的溶液在室温下搅拌48小时。将反应在0℃下用冰/水（3L）淬灭。将所得混合物用EtOAc（2 x 3L）萃取。将合并的有机层用盐水（2 x 3L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。降粗产物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚1/10）纯化，以得到呈黄色油状物的(4-溴-2-(乙烯基硫基)苯基)甲醇（90g，收率：62%）。
步骤D：(4-溴-2-(乙烯基磺酰基)苯基)甲醇。将(4-溴-2-(乙烯基硫基)苯基)甲醇（90g，367.15mmol）和过氧单磺酸钾（CAS[70693-62-8]，92.61g，550.72mmol，1.5当量）在MeOH（0.9L）和水（0.9L）中的溶液在室温下搅拌48小时。将反应在0℃下用冰/水（3L）淬灭。将所得混合物用EtOAc（2 × 3L）萃取。将合并的有机层用盐水（2 × 3L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚1/5）纯化，以得到呈白色固体的(4-溴-2-(乙烯基磺酰基)苯基)甲醇（90g，收率：88%）。
步骤E：8-溴-2,3-二氢-5H-苯并[e][1,4]氧硫杂䓬1,1-二氧化物。在0℃下在氮气气氛下，将NaH（60%，在矿物油中，15.59g，1.2当量）分批添加到(4-溴-2-(乙烯基磺酰基)苯基)甲醇（90g，324.75mmol）在DMF（900mL）中的溶液中。将溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用冰/水（200mL）稀释。将所得混合物用EtOAc（2 x 1L）萃取。将合并的有机层用盐水（2 x 1L）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。降粗产物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚1/5）纯化，以得到呈白色固体的8-溴-2,3-二氢-5H-苯并[e][1,4]氧硫杂䓬1,1-二氧化物（71g，收率：79%）。
步骤F：2,3-二氢-5H-苯并[e][1,4]氧硫杂䓬-8-羧酸1,1-二氧化物。将8-溴-2,3-二氢-5H-苯并[e][1,4]氧硫杂䓬-1,1-二氧化物（71g，256.19mmol，1.0当量）、K2CO3（53.11g，384.29mmol，1.5当量）、Pd(OAc)2（CAS[3375-31-3]，5.75g，25.62mmol，0.1当量）、1,3-双（二环己基膦基）丙烷双（四氟硼酸盐）（CAS[1002345-50-7]，31.4g，0.2当量）在DMSO（800mL）和水（80mL）中的混合物在100℃下在CO气氛下搅拌过夜。在冷却之后，将混合物用冰/水（3L）稀释。将所得混合物用EtOAc（3 × 3L）萃取。将合并的有机层用盐水（2 × 2L）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/石油醚3/2）纯化，以得到呈白色固体的2,3-二氢-5H-苯并[e][1,4]氧硫杂䓬-8-羧酸1,1-二氧化物（40g，收率：64%）。
步骤G：N-((2-(2-氯嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-5H-苯并[e][1,4]氧硫杂䓬-8-甲酰胺1,1-二氧化物。在室温下，将丙基膦酸酐溶液（50%，在EtOAc中，CAS[68957-94-8]，291μL，0.49mmol）添加到中间体91（112mg，0.32mmol）、2,3-二氢-5H-苯并[e][1,4]氧硫杂䓬-8-羧酸1,1-二氧化物（100mg，0.39mmol）和DIPEA（216μL，1.3mmol）在DMF（3mL）中的混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法（SiO2 12g；MeOH:DCM（1:9）在DCM中，从0%至100%）纯化，以得到呈无色油状物的N-((2-(2-氯嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-5H-苯并[e][1,4]氧硫杂䓬-8-甲酰胺1,1-二氧化物（148mg，收率：90%）。
中间体94：4-(1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸。
步骤A：4-(1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸甲酯。在0℃下在氮气气氛下，将硼氢化钠（373mg，9.86mmol，2当量）添加到4-乙酰基-5,6,7,8-四氢-2-喹啉甲酸甲酯（CAS[459216-41-2]，1.15g，4.93mmol）在MeOH（25mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并将混合物用EtOAc（2 × 30mL）萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空去除挥发物。将粗产物通过快速柱色谱法（80g SiO2；EtOAc/庚烷为0%至50%）纯化，以得到呈无色泡沫的4-(1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸甲酯（614mg，收率：52%）。
步骤B：4-(1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸。将NaOH溶液（1M于水中，5.2mL，5.2mmol，2当量）添加到4-(1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸甲酯（614mg，2.61mmol）在MeOH（10mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。用HCl（1M于水中）使pH达到4。将溶剂蒸发至干燥。添加DCM:MeOH（9:1）的混合物（50mL），并将悬浮液过滤。将滤液浓缩至干燥，以得到呈无色泡沫的4-(1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸（583mg，收率：99%）。
中间体95：3-羟基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-羧酸1,1-二氧化物。
在室温下，将NaOH（1M于水中，4.2mL，4.2mmol，2当量）添加到2,3-二氢-3-羟基-苯并[b]噻吩-6-羧酸，1,1-二氧化物，甲酯（CAS[192809-97-5]，510mg，2.1mmol）在MeOH（10mL）中的搅拌溶液中，并将混合物搅拌3小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc洗涤。将水层用HCl（1M于水中）酸化至pH=1-2并用EtOAc（2 × 25mL）萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并且真空浓缩，以得到呈橙色固体的3-羟基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-羧酸1,1-二氧化物（340mg，收率：68%）。
中间体96：N-((2-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-甲酰胺。
（顺式）
在室温下，将丙基膦酸酐溶液（50%，在EtOAc中，CAS[68957-94-8]，432μL，0.73mmol，2当量）添加到3,4-二氢-3-氧代-2H-1,4-苯并噻嗪-7-羧酸（CAS[1094107-96-6]，100mg，0.48mmol，1.3当量）、中间体92（152mg，0.36mmol）和DIPEA(248μL，1.5mmol，4.2当量）在DMF（3.5mL）中的混合物中。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗产物通过快速柱色谱法（40g SiO2；DCM:MeOH（9:1）在DCM中，从0%至100%）纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物（64mg，收率：32%）。
中间体97：(2-(3,4-二甲基-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。
步骤A：7-(6-氯-4,5-二甲基吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯。在氮气气氛下，向密封管中装入在1,4-二氧杂环己烷中的2,6-二氯-3,4-二甲基吡啶（CAS[72605-55-1]，100mg，0.568mmol）、4-Boc-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷（CAS[674792-08-6]，121mg，0.568mmol，1当量）和碳酸铯（259mg，0.795mmol，1.4当量）。添加RuPhos Pd G3（CAS[1445085-77-7]，47mg，0.057mmol，0.1当量），并将反应混合物在100℃下搅拌16小时。添加饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（二氧化硅，12g；AcOEt/庚烷为0/100至20/80）纯化，随后通过制备型SFC（Amilose柱；等度10%MeOH+0.1%DEA/CO2）纯化，以得到呈无色油状物的7-(6-氯-4,5-二甲基吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯（40mg，收率：6%）。
步骤B：7-(6-(7-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,6-萘啶-2-基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯。在氮气流下，在密封管中将中间体34（185mg，0.406mmol，1.1当量）、7-(6-氯-4,5-二甲基吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯（130mg，0.369mmol）和K2CO3（77mg，0.559mmol）溶解在1,4-二氧杂环己烷（6mL）中。添加二叔丁基(甲基)鏻四氟硼酸盐（CAS[870777-30-3]，10mg，0.041mmol，0.1当量）和Pd(OAc)2（CAS[3375-31-3]，5mg，0.022mmol，0.06当量），并将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将更多的Pd(OAc)2（5mg，0.022mmol，0.06当量）和中间体34（100mg，0.220mmol，0.6当量）添加到反应混合物中，并将其在120℃下进一步搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法（二氧化硅12g；EtOAc/庚烷为0/100至40/60）纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物（60mg，收率：26%）。
步骤C：(2-(3,4-二甲基-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺。在室温下，将TFA（0.59mL，7.7mmol，40当量）添加到7-(6-(7-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,6-萘啶-2-基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯（110mg，0.191mmol）在DCM（1mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。将粗产物溶解在DCM:MeOH 9:1中，并用Amberlyst 26（OH形式）处理以达到pH>7。将悬浮液过滤，将固体用DCM:MeOH 9:1洗涤，并丢弃。将滤液减压浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物（70mg，收率：96%）。
化合物
化合物1：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
顺式
方法A
将中间体26（36.4mg，0.151mmol，1.1当量）和DIPEA（71.7µL，0.412mmol，3当量）添加到中间体6（48mg，0.137mmol）在DCM（4mL）中的溶液中。在1分钟后，添加HATU（60mg，0.158mmol，1.15当量），并且将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层干燥（MgSO4），过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱法（12g柱，DCM/MeOH（9/1）在DCM中，从0%至25%）纯化，以得到呈黄色固体的化合物1（22mg，收率：28%）。
化合物2：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(异丙基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
顺式
在室温下，将中间体6（HCl盐，75mg，0.178mmol，1.2当量）添加到2,3-二氢-1-[(1-甲基乙基)磺酰基]-1H-吲哚-6-羧酸（CAS[1911780-08-9]，40mg，0.149mmol）、HATU（85mg，.0223mmol，1.5当量）和DIPEA（78μL，0.446mmol，3当量）在DCM（3mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌72小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法（二氧化硅12g；MeOH/DCM，从0/100至3/97）纯化，随后通过反相柱色谱法（Phenomenex Gemini C18 30 x 100mm 5µm柱；从59%[25mM NH4HCO3] - 41% [ACN:MeOH（1:1）]至17% [25mM NH4HCO3] - 83% [ACN:MeOH（1:1）]）纯化，以得到呈黄色固体的化合物2（67mg，收率：74%）。
化合物3：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
顺式
化合物3由1-[(二甲基氨基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸，CAS[1915294-56-2]和中间体6使用方法A（用DCM作为溶剂）制备。
化合物4：1-(丁-2-炔-1-基磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺。
顺式
在0℃下，将丁-2-炔-1-磺酰氯（CAS[1342209-39-5]，40mg，0.264mmol，2当量）逐滴添加到中间体7（65mg，0.132mmol）和Et3N（37μL，0.264mmol，2当量）在DCM（3mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc（2 x 100mL）萃取。将合并的有机层干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法（二氧化硅24g；MeOH/DCM，从0/100至10/90）纯化，以得到呈白色固体的化合物4（54mg，收率：66%）。
化合物5：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(乙基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
顺式
如针对化合物4所述，使用中间体7和乙磺酰氯（CAS[594-44-5]）代替丁-2-炔-1-磺酰氯来制备化合物5。
化合物6：1-(烯丙基磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺。
顺式
如针对化合物4所述，使用中间体7和丙-2-烯-1-磺酰氯（CAS[14418-84-9]）代替丁-2-炔-1-磺酰氯来制备化合物6。
化合物7：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
顺式
在室温下，将HBTU（203mg，0.534mmol，1.5当量）添加到中间体9（111mg，0.392mmol）、中间体6（150mg，0.356mmol，1当量）和DIPEA（311µL，1.78mmol，5当量）在DMF（10mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用Na2CO3（1M于水中)稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过反相色谱法（72% H2O– 28%ACN-MeOH至36%H2O– 64%ACN-MeOH-[0.1% HCOOH]）纯化，以得到呈固体的化合物7（110mg，收率：51%）。
化合物8：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
顺式
化合物8是由中间体6和中间体11按照方法A（使用DMF作为溶剂）制备的。
化合物9：4-氯-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
顺式
将中间体14（86mg，0.312mmol，1.2当量）、中间体6（HCl盐，110mg，0.26mmol）和DIPEA（177μL，1.04mmol，4当量）溶解在DMF（3mL）中。在15分钟后，添加HBTU（118mg，0.312mmol，1.2当量），并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用Na2CO3水溶液（1M）稀释，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法（25g二氧化硅；DCM:MeOH（9:1）/DCM，0/100至25/75）纯化。收集所需的级分并真空浓缩。将所得产物用ACN研磨并过滤，以得到呈淡绿色固体的化合物9（82mg，收率：51%）。
化合物10：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺。
顺式
化合物10以与化合物9类似的方式，使用中间体17代替中间体6来制备。
化合物11：4-甲基-1-(甲基磺酰基)-N-((2-(6-(2,2,6,6-四甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺。
根据方法A从中间体19和中间体11开始来制备化合物11。
化合物12：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺。
顺式
在室温下，将中间体6（51.7mg，0.122mmol）添加到中间体21（33mg，0.122mol）、HATU（70mg，0.184mmol，1.5当量）和DIPEA（64µL，0.367mmol，3当量）在DCM（3mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌72小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法（二氧化硅12g；MeOH/DCM，从0/100至3/97）纯化，随后通过反相柱色谱法（Phenomenex Gemini C18 30 x 100mm 5µm柱；从59% [25mM NH4HCO3] - 41% [ACN:MeOH（1:1）]至17% [25mM NH4HCO3] - 83% [ACN:MeOH（1:1））纯化，以得到化合物12（76mg，收率：97%）。
化合物13：N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
（3α, 4β, 5α）
方法B
将1-丙烷膦酸酐（50%，在EtOAc中，0.22mL，0.37mmol，1.7当量）添加到中间体22（80mg，0.176mmol）、中间体26（64mg，0.264mmol，1.5当量）和Et3N 0.18mL，1.32mmol，6当量）在DCM（5mL）中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用MeOH和水稀释，过滤，并通过制备型HPLC（固定相：RP XBridge Prep C18 OBD–5µm，50 x 250mm，流动相：0.25% NH4HCO3水溶液，ACN）纯化，以得到化合物13（65mg，收率：62%）。
化合物14：1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺。
（3α, 4β, 5α）
化合物14是由1-[(二甲基氨基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸，CAS[1915294-56-2]和中间体22，使用方法B制备的。
化合物15：N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
（3α, 4β, 5α）
将中间体24（41mg，0.17mmol）和DIPEA（0.158mL，0.91mmol）添加到中间体26（75mg，0.15mmol）在DMF（1mL）中的溶液中。将反应混合物搅拌1分钟并用HATU（[CAS148893-10-1]，72mg，0.19mmol）处理。在2小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取（x 3）。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（25g SiO2；DCM:MeOH（9:1）在DCM中，0/100至20/80）纯化，以得到呈黄色固体的化合物15（52mg，收率：69%）。
化合物16：N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺。
（3α, 4β, 5α）
化合物16是由中间体22和中间体17按照方法A（使用DMF作为溶剂）制备的。
化合物17：N-((*R)-1-(2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)乙基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
在室温下，在氮气气氛下，将1-丙烷膦酸酐（50%，在EtOAc中，CAS[68957-94-8]，379µL，0.63mmol，1.3当量）添加到中间体29（178mg，0.49mmol）和中间体26（130mg，0.539mmol，1.1当量）在干燥的DCM（5mL）中的悬浮液中。然后逐滴添加Et3N（340μL，2.4mmol，5当量）。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发，并且将残余物通过柱色谱法（Biotage Sfar 10g；洗脱液：庚烷:EtOH/EtOAc 1/3 100:0至20:80）纯化，以得到异构体的混合物（150mg，收率：52%）。将该混合物通过制备型SFC（固定相：Chiralpak Diacel AD20 x 250mm，流动相：CO2，iPrOH+0.4%iPrNH2）进一步纯化，以获得化合物17（*R，纯立体异构体，但绝对立体化学未确定）和化合物18（*S，纯立体异构体，但绝对立体化学未确定），两者均为黄色固体。
化合物18：N-((*S)-1-(2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)乙基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
从化合物17的反应中分离。
化合物19：1-乙酰基-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺。
顺式
在0℃下，将乙酸酐（29µL，0.303mmol，1当量）添加到中间体7（150mg，0.303mol）和Et3N（85µL，0.607mmol，2当量）在DCM（2mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用DCM稀释，并用水洗涤（x 3）。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法（二氧化硅25g；MeOH/DCM为0/100至4/96）纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物（92mg，收率：55%）。
化合物20：N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺。
（3α, 4β, 5α）
将中间体37（97mg，0.137mmol）在NaOH水溶液（546mL，1.36mmol，2.5M，10当量）中的溶液在65℃下搅拌72小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取（x 3）。将合并的有机层干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法（12g二氧化硅，DCM/MeOH（9/1）在DCM中，从0%至30%）纯化，以得到化合物20（45mg，收率：84%）。
化合物21：1-(甲基磺酰基)-N-((2-(3-(吡啶-4-基)苯基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺。
将中间体26（64mg，0.26mmol）和DIPEA（104µL，0.6mmol）添加到中间体44（75mg，0.24mmol）在DMF（3mL）中的溶液中。搅拌反应混合物，并在1分钟后用HATU（CAS[94790-37-1]，114mg，0.3mmol）处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取（3 x）。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（12g SiO2；DCM:MeOH（9:1）在DCM中，0/100至40/60）纯化，以得到呈白色固体的化合物21（72mg，收率：55%）。
化合物22：1-(甲基磺酰基)-N-((2-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺。
将中间体26（60mg，0.25mmol）溶解在DMF（2.6mL）中。添加DIPEA（254µL，1.458mmol）和HBTU（CAS[94790-37-1]，103mg，0.272mmol）并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加中间体46（185mg，0.208mmol）。用DMF使混合物的总体积达到3mL，并将反应混合物在室温下搅拌50分钟。将粗反应混合物通过反相纯化（柱：OOD-4633-UO-AX Kinetex5um EVO c18 100；0.1%TFA在水和ACN中，10%ACN缓慢升至50%，然后快速升至100%至结束）直接纯化，以得到呈固体的化合物22（55mg，收率：49%）。
化合物23：1-(甲基磺酰基)-N-((2-(4-(哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺。
将DIPEA（390μL，2.24mmol，10当量）和HBTU（CAS[94790-37-1]，102mg，0.269mmol，1.2当量）添加到1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸（CAS[1566993-05-2]，65mg，0.269mmol，1.2当量）在DMF（1.2mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后一次性添加中间体47（200mg，0.224mmol）。将反应混合物在室温下搅拌50分钟。将溶剂蒸发，并将残余物通过反相柱色谱法（Kinetex 5um EVO c18 100；0.1%TFA在水和ACN中，从10%ACN至100%）纯化，以给出呈白色固体的化合物23（65mg，收率：53%）。
化合物24：N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
(3α,4β,5α)
将中间体11（42mg，0.17mmol，1.3当量）和DIPEA（129µL，0.74mmol，6.0当量）添加到中间体24（75mg，0.12mmol，1.0当量）在DMF（3mL）中的溶液中。将混合物搅拌2分钟并添加HATU（CAS[148893-10-1]，58mg，0.15mmol，1.25当量）。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层干燥（MgSO4），过滤，并蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法（12g SiO2；DCM:MeOH（9:1）在DCM中，从0%至20%）纯化，以得到呈白色固体的化合物24（30mg，收率：39%）。
化合物25：N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
在室温下，将1-丙烷膦酸酐（50%，在EtOAc中，58µL，0.097mmol，1.3当量）添加到中间体48（48mg，70%纯，0.075mmol）和中间体26（20mg，0.082mmol，1.1当量）在干燥的DCM（3mL）中的悬浮液中。向橙色悬浮液中逐滴添加t3N（52µL，0.373mmol，5当量）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物通过反相HPLC（RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm；0.25% NH4HCO3水溶液，ACN）纯化，随后通过制备型SFC（Torus Diol 30 x150mm；CO2，MeOH + 20mM NH4OH）纯化，以得到呈黄色固体的化合物25（11mg，收率：24%）。
化合物26：N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
在室温下，将HBTU（CAS[94790-37-1]，119mg，0.313mmol，1.1当量）添加到中间体6（120mg，0.284mmol）、中间体49（108mg，0.398mmol，1.4当量）和DIPEA（0.20mL，1.13mmol，4当量）在DMF（4mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用DCM稀释，并用Na2CO3（1M于水中）洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（25g SiO2；EtOAc/庚烷为0%至100%）纯化，以得到呈黄色固体的化合物26（55mg，收率：32%）。
化合物27：N-((2-(5-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
按照与化合物23相同的程序，使用中间体52代替中间体47来制备化合物27。
化合物28：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-5-氟吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
以类似于化合物2的方式，使用中间体51（(2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-5-氟吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲胺）和中间体26（1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸）来制备标题化合物。
化合物29：N-((2-(5-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
以类似于化合物2的方式，使用中间体53（3α,4β,5α)-1-(6-(7-(氨基甲基)-1,6-萘啶-2-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇)和中间体26(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-羧酸)来制备标题化合物。
化合物30；N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
（顺式）
在室温下，将HATU（CAS[148893-10-1]，87mg，0.23mmol，1.5当量）添加到中间体6（64.6mg，0.15mmol，1当量）、中间体132（50mg，0.16mmol，1.05当量）和DIPEA（0.2mL，1.2mmol，4当量）在DMF（5mL）中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用Na2CO3（1M于水中）稀释，并用EtOAc（2 x 15mL）萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（25g SiO2，MeOH/DCM，从0%至5%）纯化，以得到呈黄色固体的化合物30（79mg，收率：79%）。
化合物31：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1’-(甲基磺酰基)螺[环戊烷-1,3’-吲哚啉]-6’-甲酰胺。
（顺式）
在室温下，将HATU（CAS[148893-10-1]，145mg，0.38mmol，1.5当量）添加到中间体6（130mg，0.31mmol，1.2当量）、中间体134（75mg，0.25mmol，1当量）和DIPEA（0.13mL，0.76mmol，3当量）在DCM（3mL）中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用Na2CO3（1M于水中）稀释，并用EtOAc（2 x 15mL）萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（12g SiO2；MeOH/DCM，从0%至3%）纯化，以得到呈黄色固体的化合物31（35mg，收率：22%）。
化合物32：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1’-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-6’-甲酰胺。
（顺式）
在室温下，将HBTU（CAS[94790-37-1]，188mg，0.495mmol，1.5当量）添加到中间体6（139mg，0.330mmol）、中间体80（97mg，0.363mmol，1.1当量）和DIPEA（0.288mL，1.65mmol，5当量）在DMF（10mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，并用Na2CO3（1M于水中）洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将产物在ACN中结晶，以给出呈固体的化合物32（130mg，收率：65%）。
化合物33：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺。
（顺式）
使用与化合物25相同的程序，使用中间体6代替中间体26，并使用中间体92代替中间体48来制备化合物33。
化合物34：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-(1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酰胺。
（顺式）
在室温下，将中间体6（200mg，0.47mmol）添加到中间体94（126mg，0.56mmol，1.2当量）、HATU（CAS[148893-10-1]，270mg，0.71mmol，1.5当量）和DIPEA（0.25mL，1.42mmol，3当量）在DCM（5mL）中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时，然后用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释。将各层分离，并将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（SiO2 25g；EtOAc/DCM，从0%至100%）纯化，随后通过反相柱色谱法（PhenomenexGemini C18 100 × 30mm 5μm；梯度为49% [0.1% HCOOH] - 51% [ACN:MeOH（1:1）]至6%[0.1% HCOOH] - 94% [ACN:MeOH（1:1）]纯化，并且最终用Et2O研磨，以得到呈黄色固体的化合物34（4mg，收率：2%）。
化合物35：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-((*S)-1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酰胺和化合物36：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-((*R)-1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酰胺。
(*S)顺式化合物35
(*R)顺式化合物36
将化合物34通过制备型SFC（Lux Amylose-1，250 x 30mm 5μm；等度55% [EtOH +0.1% DEA] - 45% [CO2]）分离成其立体异构体，以得到化合物35（137mg，收率：27%）和化合物36（84mg，收率：16%），两者均为黄色固体。
使用方法B，由中间体22和表中所列的酸来制备表4中的化合物。
表4.
化合物43：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂䓬-7-甲酰胺。
（顺式）
步骤A：7-(((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酰基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂䓬-3-羧酸叔丁酯。在室温下，将1-丙烷膦酸酐（50%，在EtOAc中，153μL，0.257mmol，1.3当量）添加到中间体6（138mg，50%纯，0.197mmol）和3-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂䓬-7-羧酸（CAS[149353-73-1]，63mg，0.217mmol，1.1当量）在干燥的DCM（5mL）中的悬浮液中。向橙色悬浮液中逐滴添加Et3N（137µL，0.987mmol，5当量）。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法（25g；EtOH/EtOAc 1/3在庚烷中，从0%至80%）纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物（103mg，收率：84%）。
步骤B：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂䓬-7-甲酰胺。将HCl（4M，在1,4-二氧杂环己烷中，2mL，8.029mmol，50当量）添加到7-(((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)氨基甲酰基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓䓬-3-羧酸叔丁酯（100mg，0.161mmol）在干燥的1,4-二氧杂环己烷（1mL）中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将溶剂蒸发，并且将残余物溶解在NH3/MeOH 7N（5mL）中，形成黄色溶液。将该溶液蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法（25g；含7N NH3的MeOH/DCM 1/9在DCM中，从0%至100%）纯化，以得到呈黄色固体的化合物43（72mg，收率：86%）。
化合物44：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(乙烯基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
（顺式）
在0℃下，将2-氯乙磺酰氯（CAS[1622-32-8]，0.035mL，0.34mmol，1.1当量）添加到化合物111（150mg，0.3mmol）和Et3N（0.13mL，0.91mmol，3当量）在DCM（2mL）中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用DCM稀释，并用水洗涤（x 3）。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（25g SiO2；MeOH/DCM，从0至2）纯化，以得到呈黄色固体的化合物44（68mg，收率：38%）。
化合物45：4-(氨基甲基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
（顺式）
将中间体79（178mg，0.254mmol）在HCl（4N，在1,4-二氧杂环己烷中，1.6mL，6.34mmol，25当量）和1,4-二氧杂环己烷（1.5mL）中的溶液在室温下搅拌6小时。添加Na2CO3(1M于水中)，并且将混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（25g SiO2；DCM/MeOH/NH3（9.0/0.9/0.1）在DCM中，从0%至100%）纯化，以得到呈黄色固体的化合物45（99mg，收率：64%）。
化合物46：N-((2-(4-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺。
将DIPEA（104µL，0.6mmol，2.5当量）和HATU（CAS[148893-10-1]，109mg，0.28mmol，1.2当量）添加到中间体17（49mg，0.20mmol，0.85当量）在DMF（3mL）中的溶液中。搅拌反应混合物，并且在1分钟后，用中间体73（HCl盐，100mg，0.24mmol，1.0当量）处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取（x 3）。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（12g SiO2；DCM/MeOH（9:1）在DCM中，从0/100至20/80）纯化，以得到呈黄色固体的化合物46（25mg，收率：17%）。
化合物47：4-氟-N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
（3α, 4β, 5α）
在室温下，将HATU（CAS[148893-10-1]，0.152g，0.40mmol，1.5当量）添加到中间体24（0.121g，0.266mmol）、中间体86（76mg，0.293mmol，1.1当量）和DIPEA（0.182mL，1.04mmol，3.9当量）在DMF（4mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法（25g SiO2；DCM:MeOH（9:1）在DCM中，从0/100至100/0）纯化，随后通过反相柱色谱法（Phenomenex Gemini C18 30 × 100mm，5µm；从72% [0.1% HCOOH] - 28% ACN至36% [0.1% HCOOH] - 64% ACN）纯化，以给出呈黄色固体的化合物47（17mg，收率：10%）。
化合物48：N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺。
(3α, 4β, 5α)
将中间体73（77mg，0.32mmol，1.2当量）和DIPEA（0.37mL，2.12mmol，8.0当量）添加到HATU（CAS[148893-10-1]，131mg，0.35mmol，1.3当量）在DMF（5mL）中的溶液中。搅拌反应混合物，并且在1分钟后，添加中间体24（HCl盐，120mg，0.26mmol，1.0当量）。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取（x 3）。将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤，并蒸发溶剂，以得到橙色固体。将固体在ACN中研磨，过滤并用Et2O洗涤，以给出呈黄色固体的化合物48（111mg，收率：68%）。
化合物49：N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺。
（3α, 4β, 5α）
将DIPEA（173µL，0.99mmol）和HATU（CAS[148893-10-1]，163mg，0.43mmol）添加到中间体73（96mg，0.4mmol）在DMF（5mL）中的溶液中。搅拌反应混合物，并且在1分钟后，用中间体22（120mg，0.33mmol）处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取（x 3）。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（12g SiO2，DCM:MeOH（9:1）在DCM中从0/100至30/70）纯化，随后用ACN研磨并用Et2O洗涤，以得到呈黄色固体的化合物49（150mg；收率：77%）。
化合物50：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺。
（顺式）
根据方法A，使用中间体6和3,4-二氢-4-(甲基磺酰基)-2H-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸（CAS[1368755-98-9]）制备化合物50。
化合物51：N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
根据方法B，使用中间体75代替中间体22制备化合物51。
化合物52：N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(环丙基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
按照方法B，由中间体75代替中间体22，并且由中间体77代替中间体26来制备化合物52。
化合物53：N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺。
化合物53按照方法B制备，用中间体75代替中间体22，用中间体17代替中间体26。
化合物54：N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺。
(3α, 4β, 5α)
将DIPEA（100μL，0.57mmol，5.0当量）和HATU（CAS[148893-10-1]，44mg，0.12mmol，1.0当量）添加到2,3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸（CAS[732922-86-0]，19mg，0.12mmol，1.0当量）在DMF（3mL）中的溶液中。将反应混合物搅拌，并在1分钟后，用中间体24（70mg，0.12mmol）处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取（x 3）。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（12gSiO2，DCM:MeOH（9:1）在DCM中，从0/100至35/65）纯化，以得到呈棕色固体的化合物54（30mg；收率：48%）。
化合物55：N-((2-(4-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物。
根据方法A（在DMF中），使用中间体57代替中间体6，并使用3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-7-羧酸1,1-二氧化物（CAS[1785527-60-7]）代替中间体26制备化合物55。
化合物56：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
（顺式）
以与化合物57类似的方式使用2,3-二氢-1-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-1H-吲哚-6-羧酸（CAS[1923487-10-8]）代替中间体76制备化合物56。
化合物57：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-羟乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
（顺式）
将1-丙烷膦酸酐（50%，在EtOAc中，68μL，0.114mmol，1.2当量）添加到中间体76（38mg，0.098mmol）、中间体6（40mg，0.095mmol）和Et3N（0.095mL，0.682mmol，7.2当量）在DCM（5mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法（4g；DCM:MeOH 9:1在DCM中，从0%至100%）纯化，以得到呈黄色固体的化合物57（30mg，收率：52%）。
化合物58：N-((2-(6-((3α, 4β, 5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺和化合物59：N-((2-(6-((3α, 4β, 5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-羟乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
(3α,4β,5α)化合物58
(3α,4β,5α)化合物59
使用中间体22代替中间体6，从与化合物57类似的程序中分离化合物59和化合物58。
化合物60：N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-羟乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
化合物60以与化合物57类似的方式，使用中间体75代替中间体6来制备。
化合物61：N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。HCl盐。
化合物61以与化合物57类似的方式，使用2,3-二氢-1-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]-1H-吲哚-6-羧酸（CAS[1923487-10-8])代替中间体76并且使用中间体75代替中间体6来制备。在悬浮于HCl（4M，在1,4-二氧杂环己烷中）中并蒸发溶剂后，化合物61以HCl盐的形式分离。
化合物63：N-((2-(4-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺。
将中间体74（65mg，0.25mmol，1.0当量）和DIPEA（0.310mL，1.78mmol，7.0当量）添加到HATU（CAS[148893-10-1]，120mg，0.32mmol，1.24当量）在DMF（6mL）中的溶液中。搅拌反应混合物，并在1分钟后，用中间体73（HCl盐，170mg，0.36mmol，1.4当量）处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取。将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱法（25g SiO2，DCM/MeOH/NH3（10/1/0.25）在DCM中，从0%至20%）纯化，以得到呈黄色固体的化合物63（30mg，收率：19%）。
化合物64：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺。
（顺式）
在室温下，将中间体6（100mg，0.24mmol）添加到中间体74（66mg，0.26mmol，1.1当量）、HATU（CAS[148893-10-1]，137mg，0.36mmol，1.5当量）和DIPEA（0.35mL；2.00mmol，8.4当量）在DMF（5mL）中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，过滤，并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法（SiO2 24g；MeOH/DCM，从0%至10%）纯化，随后通过反相柱色谱法（Phenomenex Gemini C18100 x 30mm，5μm；梯度为59% [0.1% HCOOH] - 41% [ACN:MeOH (1:1)]至17% [0.1%HCOOH] - 83% [ACN:MeOH (1:1)）纯化，以得到呈黄色固体的化合物64（22mg，收率：15%）。
化合物66：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-甲酰胺2,2-二氧化物。
（顺式）
将中间体6（50mg，0.143mmol）、3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-羧酸2,2-二氧化物（CAS[565165-53-9]，50mg，0.219mmol，1.5当量）、TBTU（CAS[125700-67-6]，70mg，0.218mmol，1.5当量）和DIPEA（74μL，0.429mmol，3当量）在DMF（1mL）中的溶液在室温下搅拌48小时。添加水，并形成固体。将沉淀物过滤并收集，用水和TBME洗涤，然后干燥，以得到呈浅黄色粉末的化合物66（54mg，收率：66%）。
化合物67：N-((2-(3,4-二甲基-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
在室温下，将HATU（CAS[148893-10-1]，107mg，0.28mmol，1.5当量）添加到中间体26（45mg，0.19mmol）、中间体97（70mg，0.19mmol）和DIPEA（0.130mL，0.75mmol，4当量）在DCM（2mL）中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时，用H2O稀释，并用DCM萃取。将有机层用盐水进行洗涤，经MgSO4进行干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法（SiO2 12g；（DCM/MeOH 9/1）在DCM中，从0%至15%）纯化，随后通过反相柱色谱法（Phenomenex Gemini C18 100 x 30mm 5μm；梯度为90% [0.1% HCOOH] – 10% [ACN:MeOH（1:1）]至54% [0.1% HCOOH] – 46% [ACN:MeOH（1:1）]）纯化，以得到化合物67（12mg，收率：10%），为黄色固体。
化合物71：N-((2-(3,4-二甲基-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺。
在室温下，将HATU（CAS[148893-10-1]，113mg，0.3mmol，1.5当量）添加到中间体97（73mg，0.2mmol）、中间体17（53mg，0.22mmol）和DIPEA（0.14mL，0.8mmol，4当量）在DCM（2mL）中的混合物中。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用H2O稀释，并且用DCM萃取。将有机层用盐水进行洗涤，经MgSO4进行干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法（SiO2 12g；（DCM/MeOH 9/1）在DCM中的梯度为0%至15%）纯化，随后通过反相柱色谱法（Phenomenex Gemini C18 100 × 30mm 5μm；梯度为70% [25mM NH4HCO3] - 30% [ACN:MeOH (1:1)]至27% [25mM NH4HCO3] - 73% [ACN:MeOH（1:1）]）纯化，以得到呈棕色固体的化合物71（17mg，收率：14%）。
化合物72：4-氯-N-((2-(3,4-二甲基-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺。
在室温下，将HATU（CAS[148893-10-1]，94mg，0.25mmol，1.5当量）添加到中间体14（46mg，0.16mmol）、中间体97（62mg，0.16mmol）和DIPEA（0.116mL，0.66mmol，4当量）在DCM（2mL）中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时，用H2O稀释，并用DCM萃取。将有机层用盐水进行洗涤，经MgSO4进行干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法（SiO2 12g；（DCM/MeOH 9/1）在DCM中的梯度为0%至15%）纯化，以得到呈黄色固体的化合物72（40mg，收率：36%）。
化合物74：(*S)-4-氰基-N-((2-(6-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺。
(*S, R)
按照与化合物22相同的程序，使用中间体81代替中间体46，并使用中间体82代替中间体26来制备化合物74。
化合物75：(*R)-4-氰基-N-((2-(6-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺。
(*R, R)
按照与化合物74相同的程序，使用中间体83代替中间体82来制备化合物75。
化合物77：(*S)-4-氰基-N-((2-(4-氟-3-((3-羟丙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺。
(*S)
按照与化合物74相同的程序，使用中间体85代替中间体81来制备化合物77。
化合物78：(*R)-4-氰基-N-((2-(4-氟-3-((3-羟丙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺。
(*R)
按照与化合物74相同的程序，使用中间体85代替中间体81，并使用中间体83代替中间体82来制备化合物78。
化合物91：(*S)-4-氰基-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺。
(*S)，（顺式）
将中间体6（25mg，0.059mmol）、中间体82（21mg，0.097mmol，1.6当量）、TBTU（CAS[125700-67-6]，27mg，0.0841mmol，1.4当量）和DIPEA（31μL，0.18mmol，3当量）在DMF（1mL）中的溶液在35℃下搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法（4g；MeOH/DCM，从0%至10%）纯化两次，以得到呈黄色固体的化合物91（17mg，收率：51%）。
化合物92：(*R)-4-氰基-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺。
(*R)，（顺式）
化合物92以与化合物91类似的方式，使用中间体83代替中间体82来制备
化合物97：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-羟基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-甲酰胺1,1-二氧化物。
（顺式）
在室温下，将HATU（CAS[148893-10-1]，125mg，0.33mmol，1.5当量）添加到中间体95（50mg，0.22mmol）、DIPEA（0.152mL，0.87mmol，4当量）和中间体6（100mg，0.22mmol）在DMF（5mL）中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用Na2CO3（1M于水中）稀释，并用EtOAc（2 x 25mL）萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法（SiO2 12g；MeOH/DCM，从0%至10%）纯化，以得到呈黄色固体的化合物97（71mg，收率：57%）。
化合物99：(*R)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-羟基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-甲酰胺1,1-二氧化物和化合物100：(*S)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-羟基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-甲酰胺1,1-二氧化物。
(*R)顺式化合物99
(*S)顺式化合物100
将化合物97通过制备型SFC（纤维素4，250 x 30mm，5μm；等度17%[EtOH+0.1%DEA]-83%[CO2）分离成其立体异构体，以得到化合物99和化合物100，两者均为黄色固体。
化合物101：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-羟基硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物。
（顺式）
将DIPEA（50mg，0.387mmol）和HATU（70mg，0.184mmol）添加到中间体87（35mg，0.144mmol）在DMF（2mL）中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1分钟。将中间体6（50mg，0.120mmol）添加到混合物中，并将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中添加水（2mL），并用DCM（3mL x 3）萃取。将有机层用盐水（1mL）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法（SIO2；MeOH/DCM为0/100至10/90）纯化，随后通过反相HPLC（Boston PrimeC18 150 * 30mm * 5um；水（NH3H2O + NH4HCO3）/ACN，从60/40至30/70）纯化，以给出呈黄色粉末的化合物101（36mg，收率：52%）。
化合物102：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2-(羟甲基)硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物。
（顺式）
在25℃下，将DIPEA（0.16mL，0.829mmol）和HATU（CAS[148893-10-1]，82mg，0.215mmol）添加到中间体88（50mg，0.195mmol）在DCM（2mL）中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。添加中间体6（76mg，0.196mmol），并将所得混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水（20mL）稀释，并用EtOAc（5mL x 2）萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过反相HPLC（Welch Xtimate C18 150 * 30mm * 5um；水（NH3H2O +NH4HCO3)/ACN；从68/32至38/62）纯化，以给出呈黄色固体的化合物102（5mg，收率：4%）。
化合物103：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯-6-甲酰胺4,4-二氧化物。
（顺式）
在室温下，将中间体6（100mg，0.24mmol）添加到2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-6-羧酸4,4-二氧化物（CAS[2090970-88-8]，70mg，0.25mmol，1.03当量）、HATU（CAS[148893-10-1]，136mg，0.36mmol，1.51当量）和DIPEA（0.355mL，2.03mmol，8.58当量）在DMF（3mL）中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗产物通过快速柱色谱法（SiO2 12g；MeOH/DCM的梯度为0%至10%）纯化，以得到呈黄色固体的化合物103（7mg，收率：6%）。
化合物104：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物。
（顺式）
根据方法A（在DMF中），从中间体6和3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-7-羧酸1,1-二氧化物（CAS[1785527-60-7]）开始来制备化合物104。
化合物106：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4-氟吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-7-甲酰胺1,1-二氧化物。
（顺式）
根据方法A（在DMF中），从用中间体62代替中间体6，并用中间体58代替中间体26开始来制备化合物106。
化合物107：N-((2-(2-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂䓬-8-甲酰胺1,1-二氧化物。
（顺式）
在室温下，将丙基膦酸酐溶液（50%，在EtOAc中，CAS[68957-94-8]，85μL，0.14mmol，1.25当量）添加到中间体92（48mg，0.11mmol）、2,3,4,5-四氢-4-氧代-1,5-苯并硫氮杂䓬-8-羧酸1,1-二氧化物（CAS[1781955-01-8]，35mg，0.14mmol，1.2当量）和DIPEA（76μL，0.45mmol，4当量）在DMF（5mL）中的混合物中。将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗产物通过反相柱色谱法（Phenomenex Gemini C18 100 x 30mm，5μm；梯度为81%[25mM NH4HCO3] - 19% ACN至45% [25mM NH4HCO3] - 55% ACN））纯化，以得到呈黄色固体的化合物107（8mg，收率：11%）。
化合物108：N-((2-(2-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-羟基-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-甲酰胺1,1-二氧化物。
（顺式）
将氯化钌(III)水合物（CAS[14898-67-0]，1mg，0.038mmol，0.06当量）添加到中间体96（30mg，0.06mmol）和高碘酸钠（CAS[7790-28-5]，44mg，0.21mmol，3.7当量）在DCM（1mL）、ACN（1mL）和水（2mL）中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。添加水和EtOAc，将各层分离，并且将水层用EtOAc萃取若干次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法（Phenomenex Gemini C18 100 x30mm；5μm；梯度为81% [25mM NH4HCO3] - 19% ACN至45% [25mM NH4HCO3] - 55% ACN）纯化，以得到呈黄色固体的化合物108（17mg，收率：27%）。
化合物109：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-7-甲酰胺1,1-二氧化物。
（顺式）
化合物109根据方法A（在DMF中），由中间体58代替中间体26开始来制备。
化合物111：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺。
（顺式）
在室温下，将HATU（CAS[148893-10-1]，766mg，2mmol，1.5当量）添加到中间体6（567mg，1.3mmol，1当量）、2,3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸（CAS[732922-86-0]，230mg，1.4mmol，1.05当量）和DIPEA（0.9mL，5.4mmol，4当量）在DMF（10mL）中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用Na2CO3（1M于水中）稀释，并用EtOAc（2 x 15mL）萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（25g SiO2，MeOH/DCM，从0%至5%）纯化，随后通过反相柱色谱法（Phenomenex Gemini C18 30 x 100mm 5µm；梯度为72%[25mM NH4HCO3] - 28% ACN至36% [25mM NH4HCO3] - 64% ACN）纯化，以得到呈绿色粉末的化合物111（65mg，收率：9%）。
化合物112：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-亚氨基-3,4-二氢-2H-4l4-苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯-6-甲酰胺4-氧化物。
（顺式）
将中间体89（30mg，0.057mmol）悬浮在MeOH（0.6mL）中。添加(二乙酰氧基碘)苯（CAS[3240-34-4]，46mg，0.14mmol）和氨基甲酸铵（CAS[1111-78-0]，9mg，0.11mmol），并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物过滤并通过反相HPLC（30 x 100 C18Gemini；从27%至47% ACN:H2O（10mM NH4OH)）直接纯化，以给出化合物112（9mg，收率：27%）。
化合物113：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2-(2-羟乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-7-甲酰胺1,1-二氧化物。
（顺式）
将TFA（0.3mL；4.01mmol）添加到中间体63（220mg；0.307mmol）在THF中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将溶剂蒸发并将残余物溶于饱和NaHCO3水溶液（20mL）中。将混合物用DCM萃取，并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（DCM/MeOH为100/0至80/20）纯化，以给出呈固体的化合物113（98mg，收率：53%）。
化合物114：1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基吲哚啉-6-甲酰胺。
（顺式）
在氮气气氛下，将化合物110（60mg，0.093mmol）、Ruphos Pd G3（CAS[1445085-77-7]，8mg，0.0093mmol，0.1当量）和K2CO3（39mg，0.28mmol，3.0当量）添加到小瓶中。然后添加二氧杂环己烷（0.8mL）和三甲基环硼氧烷（CAS[823-96-1]，79μL，0.28mmol，3.0当量），并将反应混合物在90℃下搅拌2小时。在冷却之后，将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液蒸发，并将残余物通过快速柱色谱法（12g SiO2；MeOH/DCM为0/100至6/94）纯化，随后通过反相HPLC（EVO C18 5uM，100:30mM；50%至100%ACN在H2O中含有10mM NH4OH）纯化，以给出呈黄色固体的化合物114（24mg，收率：41%）。
化合物115：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺。
（顺式）
将中间体90（25mg；0.046mmol）溶解在Me-THF（0.5mL）中。添加KOtBu（CAS[865-47-4]，13mg，0.11mmol）和MsCl（CAS[124-63-0]，18μL，0.23mmol），并且将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在50℃下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，并用在DCM中的10%TFE萃取（3x）。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化。
化合物121：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((*R)-S-甲基磺酰亚胺基)吲哚啉-6-甲酰胺和化合物122：N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((*S)-S-甲基磺酰亚胺基)吲哚啉-6-甲酰胺。
(*R)，（顺式）化合物121
(*S)，（顺式）化合物122
将1-[亚氨基(甲基)氧代-λ6-硫烷基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸（CAS[2001362-83-8]，100mg，0.416mmol）、中间体6（210mg，0.458mmol）和HATU（CAS[148893-10-1]，194mg，0.499mmol）悬浮在DMF（4mL）中。将小瓶抽空并用氮气重新填充3次。添加DIPEA（0.364mL，2.081mmol），并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用水和EtOAc稀释并将各层分离。将水层用附加的EtOAc提取。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过反相柱色谱法纯化，随后通过SFC纯化，以得到化合物121（51mg，收率：22%）和化合物122（50mg，收率：21%）。
化合物123：N-((2-(2-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-5H-苯并[e][1,4]氧硫杂䓬-8-甲酰胺1,1-二氧化物。
（顺式）
在密封管中，将顺式-2,6-二甲基吗啉（CAS[6485-55-8]，77µL，0.62mmol）添加到中间体93（148mg，0.29mmol）和DIPEA（147µL，0.89mmol）在DMSO（2mL）中的溶液中。将混合物在120℃下搅拌16小时。在冷却之后，将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取（x 2）。将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法（二氧化硅25g；DCM:MeOH（9:1，v/v）在DCM中，从0/100至100/0）纯化，随后通过反相柱色谱法（PhenomenexGemini C18 100A 100mm长× 30mm内径；5µm；从59% [25mM NH4HCO3] – 41% [ACN:MeOH(1:1)]至17% [25mM NH4HCO3] – 83% [ACN:MeOH (1:1)]）纯化，并且最终用Et2O研磨并过滤，以得到呈黄色固体的化合物123（42mg，收率：24%）。
化合物124：1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺。
（顺式）
将DIPEA（0.731mL，4.176mmol，7当量）添加到中间体6（HCl盐，650mg，1.312mmol，2.2当量）、中间体78（166mg，0.597mmol）和HATU（490mg，1.264mmol，2.1当量）在无水DMF（6mL）中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过反相柱色谱法（Waters XSelect CSH C18，5um，19 x 150mm；含0.16%TFA/H2O的25-60%ACN）纯化，以得到呈浅黄色固体的化合物124（122mg，收率：33%）。
按照类似方法A的程序由中间体6和对应的酸来制备表5中的化合物：
表5.
实施例B：中间体和化合物的分析表征方法
LCMS一般程序
高效液相色谱（HPLC）测量使用LC泵、二极管阵列（DAD）或UV检测器和如相应方法中所规定的柱来进行。如果需要，包括另外的检测器（参见下表方法）。将来自柱的流送入配置有大气压离子源的质谱仪（MS）。设置调整参数（例如，扫描范围、驻留时间……）以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量（MW）的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。通过实验保留时间（Rt）和离子来描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报告的分子离子对应于[M+H]+（质子化的分子）和/或[M-H]-（去质子化的分子）。在化合物不可直接电离的情况下，指定加合物的类型（即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等）。对于具有多同位素模式（Br、Cl）的分子，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所有结果都是在具有通常与所用方法相关的实验不确定性的情况下获得的。
在下文中，“MSD”意指质量选择性检测器，“DAD”为二极管阵列检测器。
LC-MS
高效液相色谱法（HPLC）测量使用LC泵、二极管阵列（DAD）或UV检测器和如相应方法中所规定的柱来进行。如果需要，包括另外的检测器（参见下表方法）。
将来自柱的流送入配置有大气压离子源的质谱仪（MS）。设置调整参数（例如，扫描范围、驻留时间……）以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量（MW）的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间（Rt）和离子来描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报告的分子离子对应于[M+H]+（质子化的分子）和/或[M-H]-（去质子化的分子）。在化合物不可直接电离的情况下，指定加合物的类型（即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等）。对于具有多同位素模式（Br、Cl）的分子，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所有结果都是在具有通常与所用方法相关的实验不确定性的情况下获得的。
在下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”意指质量选择检测器，“RT”意指室温，“BEH”意指桥联乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物，“DAD”意指二极管阵列检测器，“HSS”意指高强度二氧化硅。
表6：LCMS方法代码（流速以mL/分钟表示；柱温（T）以℃计；运行时间以分钟计）。
方法代码 仪器 柱 流动相 梯度 流量-------柱温 运行时间
1 Agilent：1100-DAD和MSD YMC:PackODS-AQ (3µm, 4.6mm× 50mm) A：HCOOH0.1%于水中，B：CH3CN 在4.8分钟内从95%A到5% A，保持1分钟，在0.2分钟内恢复至95% A。 2.6-------35 6
2 Agilent1260InfinityDAD TOF-LC/MSG6224A YMC-packODS-AQ C18(50 ×4.6mm, 3μm) A：0.1%HCOOH/H2OB：CH3CN 在4.8分钟内从95%A到5% A，保持1.0分钟，在0.2分钟内达到95% A。 2.6-------35 6.8
3 Waters：Acquity®UPLC® -DAD和SQD Waters：BEH（1.8µm，2.1* 100mm） A：0.1%NH4HCO3/95%H2O + 5%CH3CN，B：MeOH 在2.10分钟内从100% A到5% A，在0.90分钟内达到0%A，在0.5分钟内达到5% A 0.6-------55 3.5
4 Waters：Acquity®UPLC® -DAD和SQD Waters：BEH（1.7µm，2.1*100mm） A：10mMNH4HCO3/95%H2O + 5%CH3CN，B：CH3CN 在2.10分钟内从100% A到5% A，在0.9分钟内达到0%A，在0.5分钟内达到5% A 0.6-------55 3.5
5 Waters：Acquity®UPLC® -DAD和SQD Waters：BEH（1.8µm，2.1* 100mm） A：10mMCH3COONH4/95% H2O +5% CH3CNB：CH3CN 在2.10分钟内从100% A到5% A，在0.90分钟内达到0%A，在0.5分钟内达到5% A 0.6-------55 3.5
6 Agilent1260 HPLC- G6130BMSD Zorbax SB-C18（1.8µm，2.1 *50mm） A：0.1%TFA/H2O；B：0.1% TFA/CH3CN 在4.5分钟内从90%A到2% A，保持0.25分钟，在0.1分钟内达到90% A，保持直到6分钟 0.65-------55 6
7 Agilent1260 HPLC- G6125BMSD AgilentInfinityLabPoroshellHPH-C182.1mm x50mm，2.7微米 A：1mM氢氧化铵/95%水（pH约10）+5%乙腈；B：乙腈 在1.5分钟内从95%A到0% A，在0.41分钟内达到95%；保持直到2.1分钟 在1.50分钟内从1.0mL/分钟至1.2mL/分钟，在1.51分钟时切换至1.5直到1.90分钟，在1.91分钟时切换至1.2mL/分钟并保持直到2.1分钟-------45 2.1
8 Waters:Acquity®UPLC® -DAD和SQD2 Waters：BEH（1.8µm，2.1* 50mm） A：0.1%NH4HCO3/95%H2O + 5%CH3CN，B：CH3CN 在1.3分钟内从100% A到5% A，保持0.7分钟 0.8-------55 2.0
9 Agilent1260 HPLC- G6120MSD AgilentInfinityLabPoroshell120 EC-C182.1mm x50mm，2.7微米 A：水，含0.1% TFA；B：乙腈，含0.1% TFA 在2.4分钟内从90%A到2% A，在0.05分钟内达到10% A，保持直到3分钟 1.2-------55 3.0
10 Waters：Acquity®UPLC® -DAD和SQD Waters：BEH（1.7µm，2.1* 50mm） A：10mMCH3COONH4/95% H2O +5% CH3CNB：CH3CN 在1.3分钟内从100% A到5% A，保持0.7分钟 0.8-------55 2.0
11 Waters：Acquity®UPLC® -DAD和SQD Waters：BEH（1.7µm，2.1* 50mm） A：10mMCH3COONH4/95% H2O +5% CH3CNB：CH3CN 在1.3分钟内从100% A到5% A，保持0.7分钟 0.8-------55 2
12 Waters：Acquity®UPLC® -DAD和SQD Waters：BEH（1.8µm，2.1* 100mm） A：0.1%NH4HCO3/95%H2O + 5%CH3CN，B：CH3CN 在2.10分钟内从100% A到5% A，在0.9分钟内达到0%A，在0.5分钟内达到5% A 0.6-------55 3.5
13 Agilent AgilentPoroshell120 EC-C182.7um 2.1* 50mm A：水，含0.1% TFA；B：ACN，含0.1% TFA 在1.4分钟内从90%A到1% A，在0.4分钟内达到90% A；保持直到2分钟 1.2-------55 2
14 Waters:Acquity®UPLC® -DAD和SQD2 Waters：BEH（1.8µm，2.1* 100mm） A：0.1%NH4HCO3/95%H2O + 5%CH3CN，B：CH3CN 在2.10分钟内从100% A到5% A，在0.9分钟内达到0%A，在0.5分钟内达到5% A 0.6-------55 3.5
15 AgilentPrime-6125B AgilentPoroshell120 EC-C181.9um3.0mm*30mm A：TFA0.025%于水中，B：TFA0.1%/ACN 在1.2分钟内从95%A到20% A，在1.3分钟内达到95% B，在0.5分钟内达到5%A 1.5-------50 3.0
16 AgilentPrime-6125B AgilentPoroshell120 HPH-C18 1.9um3.0mm*30mm A：NH4OH0.05%于水中，B：ACN 在1.2分钟内从95%A到20% A，在1.3分钟内达到95% B，在0.5分钟内达到5%A 1.5-------30 3.0
17 Agilent1260 HPLC AgilentInfinityLabPoroshellHPH-C182.1mm ×50mm，2.7微米 A：5%ACN于水中，含1mMNH4OH，pH约10 B：ACN 在4分钟内从5% B到100% B 1.2 45 4.0
18 Agilent1260 HPLC AgilentInfinityLabPoroshellHPH-C182.1mm ×50mm，2.7微米 A：水 B：ACN 在2分钟内从10% B到100% B 1.2 45 2.0
表7. LCMS结果（RT意指保留时间）
NMR
如下进行一些NMR实验：使用配备有具有z梯度的Bruker 5mm BBFO探头的BrukerAvance 500波谱仪，并且在针对质子的500MHz和针对碳的125MHz下操作。化学位移（d）以百万分率（ppm）报告。J值以Hz表示。如下进行一些NMR实验：在环境温度下（298.6K）使用Bruker Avance III 400波谱仪，使用内部氘锁，并且配备有具有z梯度的反向双共振（1H，13C，SEI）探头，并且在针对质子的400MHz下操作。化学位移（d）以百万分率（ppm）报告。J值以Hz表示。
在Bruker Avance III 400MHz和Avance NEO 400MHz光谱仪上记录1H NMR光谱。除非另有提及，否则CDCl3用作溶剂。相对于四甲基硅烷，化学位移以ppm表示。
化学位移（d）以百万分率（ppm）报告。J值以Hz表示。多重度的定义如下：s=单峰，d=双重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=宽峰，dd=双二重峰，dt=双三重峰，td=三双重峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
表8：1H NMR结果。
化合物编号 NMR数据
1 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.39 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 18.7, 8.6Hz,2H), 7.91 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 – 7.71 (m, 1H), 7.67 (d, J= 7.7Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.7Hz, 2H),4.31 (d, J = 11.7Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.68 (d, J = 3.8Hz, 2H), 3.18 (t, J =8.5Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.55 – 2.46 (m, 2H和DMSO), 1.21 (d, J = 6.2Hz, 6H)。
2 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.34 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (q, J = 8.6Hz, 2H), 7.91(d, J = 7.3Hz, 1H), 7.82 (d, J = 11.0Hz, 2H), 7.77 – 7.70 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7,1.3Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.81 (d, J = 3.8Hz, 2H),4.32 – 4.25 (m, 2H), 4.08 (t, J = 8.6Hz, 2H), 3.71 (dqd, J = 12.4, 6.1, 2.6Hz, 2H), 3.62(dd, J = 13.6, 6.8Hz, 1H), 3.21 (t, J = 8.6Hz, 2H), 2.55 (dt, J = 8.9, 7.8Hz, 2H), 1.31(d, J = 6.8Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.2Hz, 6H)。
3 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.30 (s, 1H), 9.14 (t, J = 5.7Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 19.0,8.6Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 19.5, 10.1Hz, 3H), 7.55 (d, J = 7.7Hz,1H), 7.28 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.6Hz, 2H), 4.23 (d, J= 11.9Hz, 2H), 3.91 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.67 – 3.49 (m, 2H), 3.11 (t, J = 8.5Hz, 2H), 1.12(t, J = 9.6Hz, 6H)。
4 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.40 (s, 1H), 9.27 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.68 - 8.60 (m,2H), 7.91 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m,1H), 7.40 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.41 (d, J= 2.6Hz, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.15 (t, J = 8.6Hz, 2H), 3.68 (ddd, J = 2.3, 6.3,10.3Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.5Hz, 2H), 1.70 (t, J = 2.5Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.2Hz, 6H)
5 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.40 (s, 1H), 9.27 (t, J = 5.8Hz, 1H), 8.69 - 8.60 (m,2H), 7.92 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.72 - 7.60 (m, 1H), 7.40 (d, J =7.8Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.32 (br d, J = 11.5Hz, 2H),4.05 (t, J = 8.6Hz, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 4H), 1.30 - 1.16 (m, 9H)
6 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.40 (s, 1H), 9.27 (t, J = 6.0Hz, 1H), 8.68 - 8.61 (m,2H), 7.91 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.39(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.89 - 5.78 (m, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 2H),4.79 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.32 (br d, J = 11.6Hz, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 4H), 3.68 (ddd, J =2.3, 6.3, 10.3Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.5Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.2Hz, 6H)
7 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.37 (s, 1H), 9.27 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 18.9,8.7Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.1Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 – 7.66(m, 2H), 7.40 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.29(d, J = 11.4Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.65 (ddd, J = 10.3, 6.3, 2.3Hz, 2H), 2.46 (d, J =12.1Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.2Hz, 9H)。
8 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.39 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.4Hz,1H), 8.62 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.77 (s, J = 2.0Hz, 1H), 7.76 –7.70 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.7Hz,2H), 4.31 (d, J = 11.3Hz, 2H), 4.01 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.73 – 3.62 (m, 2H), 3.10 (t, J =8.4Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.54 – 2.46 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.2Hz, 6H)。
9 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.41 – 9.36 (m, 2H), 8.63 (q, J = 8.7Hz, 2H), 7.90 (d, J =7.4Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.76 (d, J =5.7Hz, 2H), 4.30 (d, J = 11.3Hz, 2H), 4.11 – 4.00 (m, 2H), 3.72 – 3.61 (m, 2H), 3.24 –3.15 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.53 – 2.45 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.2Hz, 6H)。
10 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.52 (t, J = 6.2Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.7Hz,1H), 8.62 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.03(d, J = 8.5Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.1Hz, 2H), 4.32 (d, J = 11.2Hz, 2H), 4.11 (t, J = 8.7Hz,2H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.28 (t, J = 8.6Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 1.22(d, J = 6.2Hz, 6H)。
11 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.38 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 20.0,8.6Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.64 (s, 1H),7.52 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.5Hz, 2H),3.57 (s, 4H), 3.09 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.30 (d, J = 16.7Hz, 3H), 1.22 (s,12H)
12 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.50 (t, J = 5.9Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.7Hz,1H), 8.65 (q, J = 8.7Hz, 2H), 8.00 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.82 (s,1H), 7.79 – 7.71 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.7Hz, 2H), 4.32 (d, J =11.4Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.75 – 3.61 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.22 (d, J =6.2Hz, 6H)。
13 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 27℃) δ (ppm) 1.02 (d, J=6.6Hz, 6 H), 1.41 - 1.55 (m, 2 H), 2.52 -2.63 (m, 2 H), 2.74 (t, J=9.7Hz, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 3.18 (t, J=8.5Hz, 2 H), 4.00 (t, J=8.5Hz, 2 H), 4.41 (br dd, J=12.5, 3.5Hz, 2 H), 4.78 (d, J=5.9Hz, 2 H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9Hz, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H), 7.75 - 7.86 (m, 3 H), 8.58 (d, J=8.6Hz,1 H), 8.61 - 8.70 (m, 1 H), 9.26 (t, J=5.8Hz, 1 H), 9.38 (s, 1 H)
14 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 27℃) δ (ppm) 1.02 (d, J=6.4Hz, 6 H), 1.41 - 1.57 (m, 2 H), 2.56(t, J=12.5Hz, 2 H), 2.68 - 2.80 (m, 1 H), 2.84 (s, 6 H), 3.20 (t, J=8.4Hz, 2 H), 3.99 (t,J=8.6Hz, 2 H), 4.41 (br dd, J=12.5, 3.3Hz, 2 H), 4.55 (d, J=7.0Hz, 1 H), 4.77 (d, J=5.9Hz,2 H), 7.04 (d, J=8.6Hz, 1 H), 7.37 (d, J=7.7Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1 H), 7.69(dd, J=8.4, 7.5Hz, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 2 H), 7.84 (d, J=7.3Hz, 1 H), 8.57 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.63 - 8.69 (m, 1 H), 9.22 (t, J=5.8Hz, 1 H), 9.38 (s, 1 H)。
15 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.41 (s, 1H), 9.28 (t, J = 5.8Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.6Hz,1H), 8.56 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 9.6, 1.7Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.93 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.78 (d, J =5.7Hz, 2H), 4.59 (d, J = 7.0Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.0Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.5Hz, 2H),3.18 (dd, J = 9.7, 6.3Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 16.7, 9.6Hz, 1H), 2.62 - 2.55(m, 2H和DMSO), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.5Hz, 6H)。
16 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.48 (d, J = 5.3Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.70 (t, J= 7.9Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.6Hz, 2H), 4.56 (d, J = 7.0Hz, 1H),4.42 (d, J = 12.1Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.6Hz, 2H), 3.27 (d, J = 8.7Hz, 2H), 3.16 (d, J =11.2Hz, 3H), 2.74 (dd, J = 16.6, 9.6Hz, 1H), 2.58 (d, J = 12.5Hz, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.02(d, J = 6.4Hz, 6H)。
17 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.22 (d, J=6.2Hz, 6 H) 1.64 (d, J=7.3Hz, 3 H) 2.46 - 2.48(m, 1 H) 2.52 - 2.56 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.18 (t, J=8.5Hz, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 2 H)3.99 (t, J=8.5Hz, 2 H) 4.31 (br d, J=11.4Hz, 2 H) 5.40 (quin, J=7.1Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.4Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.9Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=7.7, 1.5Hz, 1 H) 7.72 - 7.79 (m, 1 H) 7.89(s, 1 H) 7.91 (d, J=7.5Hz, 1 H) 8.60 - 8.63 (m, 1 H) 8.63 - 8.67 (m, 1 H) 8.98 (d, J=7.7Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H)
18 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.22 (d, J=6.2Hz, 6 H) 1.64 (d, J=7.0Hz, 3 H) 2.46 - 2.48(m, 1 H) 2.52 - 2.55 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.18 (t, J=8.4Hz, 2 H) 3.68 (ddd, J=10.4, 6.3,2.4Hz, 2 H) 3.99 (t, J=8.5Hz, 2 H) 4.31 (br d, J=11.0Hz, 2 H) 5.40 (quin, J=7.2Hz, 1 H)7.03 (d, J=8.6Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.9Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1 H) 7.72 - 7.80 (m,2 H) 7.89 (s, 1 H) 7.91 (d, J=7.3Hz, 1 H) 8.59 - 8.63 (m, 1 H) 8.63 - 8.68 (m, 1 H) 8.98(d, J=7.7Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H)
19 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.34 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (q, J = 8.7Hz, 2H), 8.52(s, 1H), 7.91 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.60 (dd, J =7.7, 1.6Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.8Hz,2H), 4.28 (dd, J = 12.8, 1.7Hz, 2H), 4.15 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.71 (dqd, J = 12.4, 6.2,2.4Hz, 2H), 3.20 (t, J = 8.5Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 12.8, 10.6Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.23(d, J = 6.2Hz, 6H)。
20 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.02 (d, J=6.48Hz, 6 H) 1.37 - 1.54 (m, 2 H) 2.55 - 2.64(m, 2 H) 2.70 - 2.82 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.99 - 4.14 (m, 2 H) 4.34- 4.50 (m, 2 H) 4.55 - 4.65 (m, 1 H) 4.76 - 4.87 (m, 2 H) 6.85 - 7.00 (m, 1 H) 7.55 - 7.61(m, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H) 7.96 - 7.99 (m, 1 H) 8.53 - 8.59 (m, 1 H) 8.67 - 8.72 (m, 1H) 8.74 (d, J=1.72Hz, 1 H) 9.42 (s, 1 H) 9.49 (t, J=5.82Hz, 1 H)
21 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.41 (s, 1H), 9.30 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.70 (t, J = 6.7Hz,3H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9Hz,1H), 7.86 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.73 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7Hz,1H), 7.41 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.17 (d, J= 5.4Hz, 2H), 3.06 (s, 3H)。
22 1H NMR (400MHz,氯仿-d, 25℃) δ (ppm) 8.87 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.16 (d, J =3.9Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.51 (s,1H), 7.38 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.3Hz, 1H),4.84 (d, J = 5.4Hz, 2H), 4.00-4.06 (m, 6H), 3.34-3.40 (m, 4H), 3.20 (t, J = 8.3Hz, 2H),2.92ppm (s, 3H)
23 1H NMR (400MHz,氯仿-d, 25℃): δ = 8.87 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 4.6, 1.2Hz, 1H), 7.99 (d, J= 9.3Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43(br s, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.3Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.0, 1.2Hz, 1H),4.84 (d, J = 4.9Hz, 2H), 3.99-4.08 (m, 6H), 3.87 (dd, J = 6.6, 4.2Hz, 4H), 3.20 (t, J =8.3Hz, 2H), 2.92ppm (s, 3H)
24 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.07 (m, 6 H) 1.39 - 1.53 (m, 2 H) 2.26 - 2.34 (m, 3H) 2.55 - 2.63 (m, 2 H) 2.67 - 2.81 (m, 1 H) 3.01 - 3.07 (m, 3 H) 3.10 (br t, J=8.39Hz, 2H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 4.42 (br d, J=10.49Hz, 2 H) 4.58 (d, J=6.96Hz, 1 H) 4.77 (br d, J=5.72Hz, 2 H) 6.87 - 7.00 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H)7.79 (s, 1 H) 8.56 (m, J=8.58Hz, 1 H) 8.70 (d, J=8.68Hz, 1 H) 9.23 (br t, J=5.86Hz, 1 H)9.41 (s, 1 H)
25 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.38 (s, 1 H) 9.25 (t, J=5.9Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.6Hz, 1H) 8.16 (d, J=8.6Hz, 1 H) 7.79 (d, J=1.3Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.64 (dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.8Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.9Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.6Hz, 1 H) 4.78 (d, J=5.7Hz,2 H) 4.53 (br d, J=6.2Hz, 1 H) 4.32 - 4.35 (m, 1 H) 4.28 (br dd, J=12.8, 3.3Hz, 2 H) 3.99(t, J=8.5Hz, 2 H) 3.17 (t, J=8.5Hz, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 2.48 (br s, 1H) 2.45 (s, 3 H) 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 0.97 (d, J=6.6Hz, 6 H)
26 1H NMR (400MHz, DMSOd6) δ (ppm) 9.40 (s, 1H), 9.30 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 19.3,8.7Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.79 – 7.74 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.04 (d, J =8.4Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.5Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.7Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.4Hz, 2H),4.32 (d, J = 11.2Hz, 2H), 4.02 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 12.2, 4.3Hz, 2H), 3.14(t, J = 8.4Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.7-2.3 (m, 2H) 1.22 (d, J = 6.2Hz, 6H)
27 1H NMR (400MHz,氯仿-d, 25℃): δ = 9.25 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.31-8.37 (m,1H), 8.16 (dd, J = 7.8, 2.9Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.62 (dd, J =7.8, 1.5Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 12.7, 8.3Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.97 (d, J = 5.4Hz,2H), 4.05 (t, J = 8.6Hz, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.18-3.23 (m, 4H), 2.92 (s,3H), 0.71-0.76 (m, 2H), 0.66-0.70ppm (m, 2H)
28 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 25℃): Shift = 9.39 (s, 1H), 9.28 (br t, J = 6.1Hz, 1H), 8.65-8.72(m, J = 8.8Hz, 1H), 8.48-8.61 (m, J = 8.8Hz, 1H), 8.09 (br dd, J = 7.8, 2.9Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61-7.75 (m, 2H), 7.41 (br d, J = 7.8Hz, 1H), 4.78 (br d, J =5.9Hz, 2H), 3.95-4.05 (m, 4H), 3.72-3.83 (m, 2H), 3.18 (br t, J = 8.3Hz, 2H), 3.06 (s,3H), 2.67 (br dd, J = 12.7, 10.8Hz, 2H), 1.19ppm (d, J = 6.4Hz, 6H)
29 1H NMR (400MHz,氯仿-d, 25℃): δ = 9.24 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.35 (d, J =8.8Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.9Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8,1.5Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.4Hz, 2H), 4.21 (br d, J =15.7Hz, 2H), 4.05 (t, J = 8.6Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8.6Hz, 2H), 2.95-3.00 (m, 1H), 2.93 (s,3H), 2.65-2.73 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.12ppm (d, J = 6.8Hz, 6H)
30 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.40 (s, 1H), 9.26 (t, J = 5.6Hz, 1H), 8.69 - 8.61 (m, 2H),7.92 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.39 (d,J = 7.7Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.78 (br d, J = 5.6Hz, 2H), 4.32 (br d, J =12.3Hz, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 3H), 3.90 (br dd, J = 3.5, 11.1Hz, 2H), 3.82 - 3.63 (m, 3H),3.22 (br t, J = 8.5Hz, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 9H)。
31 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.40 (s, 1H), 9.29 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 19.2, 8.6Hz,2H), 7.92 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 18.0, 13.2, 1.1Hz, 4H), 7.43 (d, J = 7.9Hz,1H), 7.03 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.7Hz, 2H), 4.32 (d, J = 11.6Hz, 2H), 3.80 (s,2H), 3.68 (ddd, J = 10.3, 6.4, 2.3Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.95 – 1.73 (m, 8H), 1.21 (t, J =9.5Hz, 6H)。
32 1H NMR (400MHz, DMSOd6) δ (ppm) 9.40 (s, 1H), 9.27 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 18.8,8.6Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 3.5Hz, 1H), 7.77 – 7.72(m, 1H), 7.68 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 16.8, 8.2Hz, 2H), 4.78 (d, J = 5.8Hz, 2H),4.32 (d, J = 12.0Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.74 – 3.61 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.48 (s, 2H),1.22 (d, J = 6.2Hz, 6H), 1.18 (s, 2H), 1.13 (dd, J = 6.6, 4.5Hz, 2H
33 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.47 (t, J=5.8Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H) 8.64 - 8.68 (m, 1 H)8.59 - 8.64 (m, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 7.90 (d, J=7.5Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.71- 7.77 (m, 1 H) 7.02 (d, J=8.4Hz, 1 H) 4.81 (d, J=5.7Hz, 2 H) 4.31 (br d, J=11.2Hz, 2 H)3.63 - 3.73 (m, 2 H) 3.28 (t, J=7.6Hz, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 2.99 - 3.06 (m, 2 H) 2.52 - 2.55(m, 1 H) 2.47 (s, 1 H) 2.15 (quin, J=7.5Hz, 2 H) 1.21 (d, J=6.4Hz, 6 H)
34 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.40 (s, 1H), 9.31 (t, J = 6.4Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 20.7,8.7Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.9Hz, 2H), 7.03 (d, J =8.5Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.3Hz, 1H), 5.03 – 4.90 (m, J = 11.3, 5.5Hz, 1H), 4.83 (d, J =6.2Hz, 2H), 4.31 (d, J = 11.7Hz, 2H), 3.75 – 3.58 (m, 2H), 3.06 – 2.94 (m, J = 5.7Hz, 2H),2.89 – 2.62 (m, J = 67.6, 15.0Hz, 2H), 1.95 – 1.75 (m, J = 6.2Hz, 4H), 1.30 (d, J = 6.4Hz,3H), 1.22 (d, J = 6.2Hz, 6H)
35 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.40 (s, 1H), 9.31 (t, J = 6.4Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 20.7,8.7Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.9Hz, 2H), 7.03 (d, J =8.5Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.3Hz, 1H), 5.03 – 4.90 (m, J = 11.3, 5.5Hz, 1H), 4.83 (d, J =6.2Hz, 2H), 4.31 (d, J = 11.7Hz, 2H), 3.75 – 3.58 (m, 2H), 3.06 – 2.94 (m, J = 5.7Hz, 2H),2.89 – 2.62 (m, J = 67.6, 15.0Hz, 2H), 1.95 – 1.75 (m, J = 6.2Hz, 4H), 1.30 (d, J = 6.4Hz,3H), 1.22 (d, J = 6.2Hz, 6H)
36 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.40 (s, 1H), 9.31 (t, J = 6.4Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 20.7,8.7Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.9Hz, 2H), 7.03 (d, J =8.5Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.3Hz, 1H), 5.03 – 4.90 (m, J = 11.3, 5.5Hz, 1H), 4.83 (d, J =6.2Hz, 2H), 4.31 (d, J = 11.7Hz, 2H), 3.75 – 3.58 (m, 2H), 3.06 – 2.94 (m, J = 5.7Hz, 2H),2.89 – 2.62 (m, J = 67.6, 15.0Hz, 2H), 1.95 – 1.75 (m, J = 6.2Hz, 4H), 1.30 (d, J = 6.4Hz,3H), 1.22 (d, J = 6.2Hz, 6H)
43 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.38 (s, 1 H) 9.16 (t, J=5.8Hz, 1 H) 8.63 - 8.68 (m, 1 H)8.59 - 8.63 (m, 1 H) 7.91 (d, J=7.3Hz, 1 H) 7.69 - 7.79 (m, 4 H) 7.25 (d, J=7.7Hz, 1 H)7.02 (d, J=8.6Hz, 1 H) 4.78 (d, J=5.7Hz, 2 H) 4.31 (br d, J=11.2Hz, 2 H) 3.63 - 3.72 (m, 3H) 2.93 (br d, J=5.7Hz, 4 H) 2.84 (br d, J=4.0Hz, 4 H) 2.51 - 2.55 (m, 1 H) 2.45 - 2.48(m, 1 H) 1.21 (d, J=6.2Hz, 6 H)
44 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.35 (s, 1H), 8.84 (t, J = 5.5Hz, 1H), 8.59 (q, J = 8.7Hz, 2H),7.91 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.86 – 7.82 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.3, 7.5Hz, 1H), 7.66 – 7.62(m, 1H), 7.36 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 16.5, 10.0Hz,1H), 6.29 (d, J = 16.5Hz, 1H), 6.15 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.29(dd, J = 12.9, 1.8Hz, 2H), 3.99 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.71 (dqd, J = 12.4, 6.2, 2.5Hz, 2H),3.17 (t, J = 8.4Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 12.8, 10.6Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.2Hz, 6H)。
45 1H NMR (400MHz, DMSOd6) δ (ppm) 9.40 (s, 1H), 9.25 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.69 – 8.59 (m, 2H),7.91 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 28.5, 15.9, 8.1Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.5Hz, 1H),4.79 (d, J = 5.7Hz, 2H), 4.32 (d, J = 11.4Hz, 2H), 4.01 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.73 (s, 2H),3.71 – 3.63 (m, 2H), 3.16 (t, J = 8.2Hz, 2H), 3.09 – 3.03 (m, 3H), 2.48 (s, 2H), 1.22 (d,J = 6.2Hz, 6H
46 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 (t, J = 6.2Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.6Hz,1H), 8.55 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 9.5,1.8Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 12.6, 1.8Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.1Hz, 2H), 4.10 (t, J = 8.7Hz,2H), 3.70 – 3.60 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.28 (dd, J = 11.4, 6.4Hz, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.94– 2.85 (m, 2H), 0.64 – 0.41 (m, 4H)
47 1H NMR (400MHz, DMSOd6) δ (ppm) 9.42 (s, 1H), 9.39 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.6Hz,1H), 8.57 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.5,1.8Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.5, 0.9Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 12.6, 1.8Hz, 1H), 4.79 (d, J =5.8Hz, 2H), 4.51 – 4.37 (m, 2H), 4.09 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.5Hz, 3H), 3.12(s, 3H), 2.75 (dd, J = 11.9, 7.4Hz, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 2H), 1.47 (dt, J = 16.0, 8.9Hz,2H), 1.02 (d, J = 6.5Hz, 6H
48 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (t, J = 5.8Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.7Hz,1H), 8.70 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.84 (s,1H), 7.58 (dd, J = 9.5, 1.6Hz, 1H), 6.97 – 6.88 (m, 1H), 4.81 (d, J = 5.7Hz, 2H), 4.59 (d,J = 7.0Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.6Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.6Hz, 2H), 3.31 – 3.26 (m, 2H和H2O), 3.15 (d, J = 6.1Hz, 3H), 2.74 (dd, J = 16.7, 9.6Hz, 1H), 2.63 – 2.55 (m, 2H), 1.46(dd, J = 13.0, 8.0Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.5Hz, 6H)
49 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.95 - 1.08 (m, 6 H) 1.41 - 1.59 (m, 2 H) 2.53 - 2.62 (m,2 H) 2.69 - 2.79 (m, 1 H) 3.11 - 3.21 (m, 3 H) 3.24 - 3.30 (m, 2 H) 3.99 - 4.13 (m, 2 H)4.33 - 4.49 (m, 2 H) 4.51 - 4.63 (m, 1 H) 4.71 - 4.89 (m, 2 H) 6.96 - 7.13 (m, 1 H) 7.63 -7.77 (m, 1 H) 7.78 - 7.87 (m, 2 H) 7.93 - 8.02 (m, 1 H) 8.54 - 8.62 (m, 1 H) 8.63 - 8.70(m, 1 H) 8.71 - 8.79 (m, 1 H) 9.33 - 9.43 (m, 1 H) 9.44 - 9.53 (m, 1 H)
50 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.39 (s), 9.18 (t, J=5.8Hz), 8.66 (d, J=8.8Hz), 8.61 (d, J=8.3Hz), 8.22 (d, J=2.0Hz), 7.91 (d, J=7.3Hz), 7.72 - 7.78 (m), 7.06 (d, J=8.6Hz), 7.03(d, J=8.5Hz), 4.77 (d, J=5.7Hz), 4.34 - 4.38 (m), 4.31 (br d, J=11.3Hz), 3.82 - 3.89 (m),3.63 - 3.73 (m), 3.18 (s), 2.52 - 2.55 (m), 2.46 - 2.48 (m), 1.22 (d, J=6.2Hz)
51 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.43 (br d, J=10.64Hz, 1 H), 9.36-9.40 (m, 1 H), 9.26-9.33(m, 1 H), 8.72 (br s, 1 H), 8.61-8.68 (m, 1 H), 8.59 (br d, J=8.80Hz, 1 H), 7.86-7.91 (m,1 H), 7.81 (br s, 2 H), 7.70-7.80 (m, 2 H), 7.67 (br d, J=6.60Hz, 1 H), 7.58 (br d, J=7.70Hz, 1 H), 7.41 (br d, J=7.70Hz, 2 H), 7.00 (d, J=8.80Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.71-4.86 (m, 3 H), 4.00 (br t, j=8.44Hz, 3 H), 3.57-3.58 (m, 1 H), 3.19 (br t, J=8.44Hz, 2 H),3.06 (s, 4 H), 3.02-3.10 (m, 1 H), 2.53-2.56 (m, 1 H), 2.32 (d, J=1.10Hz, 1 H), 0.99 (brt, J=7.52Hz, 1 H), 0.69 (br d, J=11.00Hz, 1 H)
52 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.39 (s, 1 H), 9.24-9.34 (m, 1 H), 8.65 (br d, J=8.44Hz, 1H), 8.59 (br d, J=8.80Hz, 1 H), 7.87 (br s, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 7.71-7.78 (m, 1 H),7.67 (br d, J=6.24Hz, 1 H), 7.42 (br d, J=7.70Hz, 1 H), 4.73-4.83 (m, 1 H), 3.93-4.08 (m,1 H), 3.69-3.81 (m, 1 H), 3.45 (br s, 1 H), 3.03-3.22 (m, 1 H), 2.72-2.86 (m, 1 H), 2.55(s, 1 H), 2.18-2.27 (m, 1 H), 1.91 (br s, 1 H), 1.23 (br s, 1 H), 0.89-1.08 (m, 2 H),0.68-0.73 (m, 1 H)
53 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.48-9.58 (m, 1 H), 9.40-9.45 (m, 1 H), 9.35-9.40 (m, 1H), 8.72 (br s, 1 H), 8.64-8.67 (m, 1 H), 8.63 (br s, 1 H), 8.59 (br d, J=8.80Hz, 1 H),8.51 (br s, 2 H), 7.98 (br s, 1 H), 7.93 (br s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.88-7.90 (m, 1 H),7.77-7.82 (m, 1 H), 7.72-7.77 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.76-4.88 (m, 3 H),4.05-4.14 (m, 4 H), 3.46-3.47 (m, 1 H), 3.22-3.30 (m, 2 H), 3.18 (s, 4 H), 3.17 (br d, J=26.78Hz, 1 H), 2.99 (s, 1 H), 2.55 (s, 1 H), 2.32 (d, J=1.10Hz, 1 H), 2.25 (s, 1 H), 1.23(s, 1 H), 0.99 (s, 1 H), 0.78 (br s, 1 H)
54 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.08 (m, 6 H) 1.37 - 1.55 (m, 2 H) 2.53 - 2.64 (m, 2H) 2.69 - 2.80 (m, 1 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 3.39 - 3.52 (m, 2 H) 4.31 - 4.49 (m, 2 H)4.52 - 4.63 (m, 1 H) 4.69 - 4.80 (m, 2 H) 5.63 - 5.73 (m, 1 H) 6.84 - 6.97 (m, 1 H) 7.02 -7.08 (m, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.70 - 7.78(m, 1 H) 8.48 - 8.61 (m, 1 H) 8.64 - 8.75 (m, 1 H) 8.94 - 9.10 (m, 1 H) 9.28 - 9.46 (m,1H)
55 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ (ppm) : 9.23 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.48 (d, J=1.5Hz, 1H),8.41 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (dd, J=9.3, 2.0Hz,1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 6.44 (dd, J=11.5, 1.7Hz, 1H), 4.26 (s, 5H), 3.63-3.78 (m, 2H),3.54 (s, 2H), 3.38-3.46 (m, 3H), 3.04-3.21 (m, 4H), 2.49-2.59 (m, 2H), 0.74 (s, 4H)
56 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ (ppm) 9.24 (s, 1 H) 8.62 (d, J=8.8Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.7, 0.8Hz,1 H) 8.03 (d, J=7.3Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.84 (d, J=1.3Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.4, 7.5Hz, 1H) 7.59 (dd, J=7.7, 1.5Hz, 1 H) 7.53 (br t, J=5.3Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1Hz, 1 H) 6.77 (d,J=8.4Hz, 1 H) 4.96 (d, J=5.3Hz, 2 H) 4.21 (dd, J=12.9, 2.1Hz, 2 H) 4.09 (t, J=8.6Hz, 2 H)3.76 - 3.83 (m, 2 H) 3.75 (br t, J=5.6Hz, 2 H) 3.37 (t, J=5.7Hz, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.12 -3.20 (m, 2 H) 2.63 (dd, J=12.8, 10.8Hz, 2 H) 1.33 (d, J=6.4Hz, 6 H)
57 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ (ppm) 9.23 (s, 1 H) 8.60 (d, J=8.6Hz, 1 H) 8.35 (d, J=8.6Hz, 1 H)8.06 (br t, J=5.5Hz, 1 H) 7.99 (d, J=7.3Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.69 (dd, J=8.4, 7.5Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1 H) 7.22 (d, J=7.7Hz, 1 H) 6.77 (d, J=8.4Hz, 1H) 4.92 (d, J=5.5Hz, 2 H) 4.21 (dd, J=12.8, 1.8Hz, 2 H) 4.11 (t, J=8.6Hz, 2 H) 4.04 (t, J=5.7Hz, 2 H) 3.72 - 3.86 (m, 2 H) 3.34 (t, J=5.7Hz, 2 H) 3.18 (t, J=8.6Hz, 2 H) 2.62 (dd, J=12.7, 10.7Hz, 2 H) 1.33 (d, J=6.4Hz, 6 H)
58 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ (ppm) 9.24 (s, 1 H) 8.62 (d, J=8.8Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.6, 0.7Hz,1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.97 (d, J=7.3Hz, 1 H) 7.84 (d, J=1.3Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.6, 7.5Hz, 1H) 7.59 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1 H) 7.40 (br t, J=5.3Hz, 1 H) 7.26 (d, J=7.5Hz, 1 H) 6.82 (d,J=8.4Hz, 1 H) 4.96 (d, J=5.1Hz, 2 H) 4.39 - 4.46 (m, 2 H) 4.10 (t, J=8.7Hz, 2 H) 3.76 (t,J=5.6Hz, 2 H) 3.37 (t, J=5.7Hz, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.17 (br t, J=8.3Hz, 2 H) 2.98 (t, J=9.8Hz, 1 H) 2.58 - 2.66 (m, 2 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.13 (d, J=6.4Hz, 6 H)
59 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ (ppm) 9.24 (s, 1 H) 8.61 (br d, J=8.8Hz, 1 H) 8.36 (br d, J=8.8Hz,1 H) 7.99 (br d, J=4.4Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.0Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 1 H)7.59 (br d, J=7.9Hz, 1 H) 7.25 (br d, J=7.0Hz, 1 H) 6.82 (br d, J=8.6Hz, 1 H) 4.94 (br d,J=5.5Hz, 2 H) 4.42 (br dd, J=12.9, 3.4Hz, 3 H) 4.11 (br t, J=8.6Hz, 2 H) 4.06 (q, J=5.5Hz,2 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.16 - 3.22 (m, 2 H) 2.98 (br t, J=9.7Hz, 1 H) 2.55 - 2.70 (m, 2H) 1.64 - 1.80 (m, 2 H) 1.13 (br d, J=6.6Hz, 6 H)
60 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ (ppm) 9.22 (s, 1 H) 8.57 (d, J=8.6Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.8Hz, 1 H)7.93 - 8.04 (m, 3 H) 7.81 (s, 1 H) 7.60 - 7.71 (m, 1 H) 7.49 (dd, J=7.7, 1.3Hz, 1 H) 7.20(d, J=7.9Hz, 1 H) 6.73 (d, J=8.4Hz, 1 H) 4.90 (d, J=5.3Hz, 2 H) 4.10 (t, J=8.6Hz, 2 H)4.01 (t, J=5.3Hz, 2 H) 3.65 (t, J=5.1Hz, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 3.09 - 3.25 (m, 7 H) 0.63 -0.74 (m, 4 H)
61 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ (ppm) 9.22 (s, 1 H) 8.58 (d, J=8.6Hz, 1 H) 8.20 - 8.43 (m, 1 H)8.00 (d, J=7.3Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.83 (d, J=1.1Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.4, 7.5Hz, 1 H)7.58 (dd, J=7.7, 1.5Hz, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 1 H) 7.25 (d, J=7.9Hz, 1 H) 6.74 (d, J=8.4Hz,1 H) 4.95 (d, J=5.3Hz, 2 H) 4.09 (t, J=8.6Hz, 2 H) 3.75 (t, J=5.6Hz, 2 H) 3.64 - 3.71 (m,2 H) 3.51 (s, 2 H) 3.37 (t, J=5.6Hz, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.10 - 3.21 (m, 4 H) 0.64 - 0.76(m, 4 H)
63 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42 – 9.36 (m, 2H), 8.68 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.55 (d, J =8.6Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 9.5, 1.8Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 12.6,1.8Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.2Hz, 2H), 4.09 (t, J = 8.7Hz, 2H), 3.68 – 3.61 (m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.20 (t, J = 8.7Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.91 – 2.84 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 0.58 –0.44 (m, 4H)
64 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.45 – 9.26 (m, 2H), 8.64 (dd, J = 19.8, 8.6Hz, 2H), 7.89(d, J = 7.4Hz, 1H), 7.77 (d, J = 12.3Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5Hz,1H), 4.82 (d, J = 6.2Hz, 2H), 4.31 (d, J = 11.5Hz, 2H), 4.09 (t, J = 8.7Hz, 2H), 3.75 –3.60 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 16.3, 7.6Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.49 – 2.47 (m, 6H), 1.21 (d,J = 6.2Hz, 6H)。
66 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.47 (t, J=5.8Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H) 8.66 - 8.71 (m, 1 H)8.61 - 8.65 (m, 1 H) 8.55 (dd, J=7.4, 1.8Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=6.6, 1.7Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.4Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.77 (t, J=7.9Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.6Hz, 1 H) 6.83 - 6.90 (m, 1H) 4.88 (d, J=5.6Hz, 2 H) 4.72 - 4.80 (m, 2 H) 4.32 (br d, J=11.3Hz, 2 H) 3.59 - 3.75 (m,4 H) 2.54 (s, 1 H) 2.48 (s, 1 H) 1.22 (d, J=6.2Hz, 6 H)
67 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ (ppm) 9.19 (s, 1 H) 8.26 (d, J=8.5Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.5Hz, 1 H)7.88 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.42 - 7.66 (m, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 6.50 (s, 1 H) 4.90(d, J=5.2Hz, 2 H) 3.97 (t, J=8.5Hz, 2 H) 3.36 - 3.53 (m, 2 H) 3.28 (s, 2 H) 3.14 (t, J=8.5Hz, 2 H) 2.95 - 3.07 (m, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.25 (d, J=3.6Hz, 7 H) 0.50 - 0.62 (m, 4 H)
71 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ (ppm) 9.18 - 9.22 (m, 1 H) 8.77 (br t, J=5.9Hz, 1 H) 8.21 - 8.30(m, 2 H) 8.08 - 8.10 (m, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 2 H) 6.46 - 6.50 (m, 1 H) 4.94 (d, J=6.0Hz,2 H) 4.05 (t, J=8.7Hz, 2 H) 3.36 - 3.52 (m, 2 H) 3.28 (s, 2 H) 3.20 (t, J=8.7Hz, 2 H) 2.95- 3.03 (m, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 2.23 (d, J=3.1Hz, 6 H) 0.48 - 0.65 (m, 4 H)
72 1H NMR (400MHz, DMSO-d6-d6) δ (ppm) 9.33 - 9.45 (m, 2 H) 8.56 - 8.67 (m, 1 H) 7.92 - 8.04(m, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 2 H) 7.70 - 7.72 (m, 1 H) 6.78 - 6.89 (m, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 2H) 4.00 - 4.11 (m, 2 H) 3.51 - 3.60 (m, 2 H) 3.41 - 3.45 (m, 3 H) 3.10 (s, 2 H) 3.08 -3.13 (m, 3 H) 2.96 - 3.03 (m, 2 H) 2.20 - 2.31 (m, 6 H) 0.58 - 0.66 (m, 4 H)
74 1H NMR (400MHz, DMSOd6) δ (ppm) 9.43 (s, 1H), 9.40 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.72(d, J = 8.7Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.96 – 4.86 (m, 2H), 4.83(d, J = 5.6Hz, 2H), 4.24 (d, J = 11.4Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.88 (d, J = 11.5Hz, 1H), 3.68(dt, J = 11.9, 7.5Hz, 3H), 3.55 (dd, J = 18.7, 11.2Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.19 – 2.10 (m,2H), 1.71 (s, 3H
75 1H NMR (400MHz, DMSOd6) δ (ppm) 9.35 (s, 1H), 9.33 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (dd, J =8.0, 1.4Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.88 – 4.79 (m, 2H), 4.76 (d, J =5.3Hz, 2H), 4.16 (d, J = 11.4Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.80 (d, J = 11.5Hz, 1H), 3.63 (t, J =8.9Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 11.8, 4.5Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 17.4, 9.4Hz, 1H), 3.24 (s, 3H),2.10 – 2.01 (m, 2H), 1.64 (s, 3H
77 1H NMR (400MHz, DMSOd6) δ (ppm) 9.31 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.6Hz, 1H), 8.48(dd, J = 9.0, 0.5Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.88 (dd, J =8.0, 1.7Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.14 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.81 (q,J = 16.1Hz, 2H), 4.66 (d, J = 15.9Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.5Hz, 1H), 3.80(d, J = 11.5Hz, 1H), 3.45 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.24 – 3.18 (m, 2H), 1.75 – 1.67 (m, 2H),1.64 (s, 3H
78 1H NMR (400MHz, DMSOd6) δ (ppm) 9.31 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.6Hz, 1H), 8.48(dd, J = 9.0, 0.5Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.88 (dd, J =8.0, 1.7Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.14 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.81 (q,J = 16.1Hz, 2H), 4.66 (d, J = 15.9Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.5Hz, 1H), 3.80(d, J = 11.5Hz, 1H), 3.45 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.24 – 3.18 (m, 2H), 1.75 – 1.67 (m, 2H),1.64 (s, 3H
91 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.37 - 9.45 (m, 2 H) 8.60 - 8.70 (m, 2 H) 8.21 (d, J=1.6Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1 H) 7.92 (d, J=7.3Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.72 - 7.78(m, 1 H) 7.32 (d, J=8.0Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.5Hz, 1 H) 4.78 - 4.98 (m, 4 H) 4.32 (br d, J=11.1Hz, 2 H) 4.24 (d, J=11.5Hz, 1 H) 3.88 (d, J=11.5Hz, 1 H) 3.69 (ddd, J=10.4, 6.2,2.4Hz, 2 H) 2.54 (s, 1 H) 2.48 (s, 1 H) 1.72 (s, 3 H) 1.22 (d, J=6.2Hz, 6 H)
92 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.36 - 9.44 (m, 2 H) 8.60 - 8.71 (m, 2 H) 8.21 (d, J=1.6Hz, 1 H) 7.88 - 7.99 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.0Hz, 1 H)7.04 (d, J=8.5Hz, 1 H) 4.78 - 4.97 (m, 4 H) 4.29 - 4.35 (m, 2 H) 4.24 (d, J=11.5Hz, 1 H)3.88 (d, J=11.5Hz, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 2 H) 2.54 (s, 1 H) 2.48 (s, 1 H) 1.72 (s, 3 H)1.22 (d, J=6.3Hz, 6 H)
93 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ (ppm) 9.31 (s, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.62 - 8.55 (m, 1H),8.36 (s, 1H), 8.11 (br d, J=7.5Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.74 (br t, J=8.0Hz, 1H),7.54 (br d, J=7.8Hz, 1H), 6.97 (br d, J=8.3Hz, 1H), 4.94 (br s, 2H), 4.33 (br d, J=12.3Hz,2H), 3.78 (br s, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.57 (br t, J=11.5Hz, 3H),2.19 (br s, 1H), 1.30 (br d, J=6.3Hz, 6H)
94 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ (ppm) 9.31 (s, 1H), 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 1H),8.36 (s, 1H), 8.11 (br d, J=8.0Hz, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.74 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.53(d, J=8.0Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.32 (br d, J=12.3Hz, 2H), 3.82 -3.72 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 3H), 2.20 (br s,1H), 1.30 (d, J=6.0Hz, 6H)
95 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ (ppm) 9.31 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H),8.54 (s, 1H), 8.06 (br d, J=8.0Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.74 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.93 (br s, 2H), 4.33 (br d, J=12.8Hz, 2H), 3.78(br d, J=6.3Hz, 2H), 3.53 (td, J=3.8, 7.7Hz, 2H), 3.16 (br t, J=6.3Hz, 2H), 2.61 - 2.43(m, 4H), 1.31 (d, J=6.0Hz, 6H)
96 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ (ppm) 9.30 (s, 1H), 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.61 - 8.56 (m, 1H),8.54 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.3Hz,1H), 6.96 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.93 (br s, 2H), 4.32 (br d, J=12.5Hz, 2H), 3.84 - 3.73 (m,2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.16 (br t, J=6.1Hz, 2H), 2.61 - 2.44 (m, 4H), 1.30 (d, J=6.0Hz,6H)
97 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.57 (t, J = 5.7Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.7Hz,1H), 8.62 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.4Hz,1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5Hz,1H), 6.45 (d, J = 6.3Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 12.2, 6.2Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.6Hz, 2H),4.31 (d, J = 12.0Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 13.6, 7.0Hz, 1H), 3.75 – 3.61 (m, 2H), 3.42 (dd, J= 13.6, 5.2Hz, 1H), 2.58 – 2.44 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.2Hz, 6H)
98 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ (ppm) 9.21 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.7Hz,2H), 8.24 (dd, J = 1.6, 8.3Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.1Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.65(t, J = 7.9Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.1Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 1.5,12.5Hz, 2H), 3.73 (ddd, J = 2.4, 6.3, 10.4Hz, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m,2H), 2.57 (dd, J = 10.8, 12.6Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.3Hz, 6H)
99 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.57 (t, J = 5.7Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.7Hz,1H), 8.62 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.4Hz,1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5Hz,1H), 6.45 (d, J = 6.3Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 12.2, 6.2Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.6Hz, 2H),4.31 (d, J = 12.0Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 13.6, 7.0Hz, 1H), 3.75 – 3.61 (m, 2H), 3.42 (dd, J= 13.6, 5.2Hz, 1H), 2.58 – 2.44 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.2Hz, 6H)
100 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.57 (t, J = 5.7Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.7Hz,1H), 8.62 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.4Hz,1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5Hz,1H), 6.45 (d, J = 6.3Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 12.2, 6.2Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.6Hz, 2H),4.31 (d, J = 12.0Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 13.6, 7.0Hz, 1H), 3.75 – 3.61 (m, 2H), 3.42 (dd, J= 13.6, 5.2Hz, 1H), 2.58 – 2.44 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.2Hz, 6H)
101 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) d = 9.30 (s, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.46(d, J=1.5Hz, 1H), 8.22 (dd, J=1.8, 8.3Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.82(d, J=8.3Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.97 (dd, J=4.1, 7.2Hz,1H), 4.93 (s, 2H), 4.32 (br d, J=11.3Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 3H), 3.53 (ddd, J=3.0, 9.0,14.1Hz, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 3H), 1.30 (d, J=6.3Hz, 6H)
102 1H NMR (400MHz,氯仿-d) d = 9.27 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.39 (dd, J=3.4, 5.1Hz,2H), 8.11 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (t, J=7.9Hz, 1H),7.55 (br s, 1H), 7.39 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.99 (d, J=5.3Hz, 2H), 4.27- 4.13 (m, 4H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.48 (br s, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m,3H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.0Hz, 6H)
103 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.26 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.6Hz,1H), 8.31 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.2Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.75 – 7.66 (m, 1H), 7.46 (t, J = 4.6Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.4Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.0Hz, 2H), 4.93 – 4.87 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 12.7, 1.7Hz,2H), 3.80 (dqd, J = 12.5, 6.2, 2.4Hz, 2H), 3.59 – 3.52 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 12.6,10.7Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.2Hz, 6H)
104 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ = 9.23 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.44 - 8.28 (m, 2H), 8.08(dd, J = 1.5, 8.3Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 2H), 7.34(d, J = 8.3Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.3Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.9Hz, 2H), 4.21 (br d, J =12.2Hz, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.68 -2.48 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.4Hz, 6H)
105 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.30 (t, J = 6.0Hz, 1H), 8.64 (q, J = 8.6Hz, 2H),7.91 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 - 7.62 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.31(t, J = 51.9Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 12.7,2.3Hz, 2H), 4.21 (t, J = 8.4Hz, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.26 (t, J = 8.5Hz, 2H), 2.53(s, 2H), 1.21 (d, J = 6.1Hz, 6H) 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -122.18
106 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 9.26 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.46(br d, J = 8.8Hz, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.07 (br d, J = 8.3Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d,J = 9.3Hz, 1H), 7.54 - 7.35 (m, 2H), 6.49 (br d, J = 10.3Hz, 1H), 4.94 (br d, J = 5.4Hz,2H),4.40 (br s, 2H), 4.32 (br s, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.07 (br t, J = 5.9Hz, 2H),2.66 (t, J = 11.5Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4Hz, 6H)
107 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.52 (s, 1H), 9.58 (t, J = 5.6Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.71(dd, J = 37.9, 8.6Hz, 2H), 8.60 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.31 (dd, J =8.3, 2.0Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.0Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3Hz, 1H), 4.82 (d,J = 5.6Hz, 2H), 4.68 (d, J = 12.9Hz, 2H), 3.92 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.68 – 3.57 (m, 2H),2.75 – 2.56 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.2Hz, 6H)
108 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.56 (t, J = 5.6Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.6Hz,1H), 8.66 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.2Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.0Hz, 1H), 7.66 – 7.51 (m, 1H), 7.33 (d, J =8.5Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.7Hz, 2H), 4.68 (d, J = 12.9Hz, 2H), 3.67 – 3.57 (m, 2H), 2.67 –2.57 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.2Hz, 6H)
109 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ = 9.17 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.3Hz, 1H),8.19 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 4H), 7.66 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2Hz,1H), 6.75 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.51 (br t, J = 7.3Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.4Hz, 2H),4.23 -4.09 (m, 2H), 3.90 - 3.63 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 10.8, 12.7Hz, 2H),2.04 (s, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 6H)
110 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.42 (d, J = 5.9Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.64 (q, J = 8.6Hz, 2H),7.91 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.3Hz, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.5,7.5Hz, 1H), 7.40 (t, J = 51.9Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.8Hz, 2H),4.31 (d, J = 12.7Hz, 2H), 4.27 (t, J = 8.7Hz, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.27 (t, J =8.4Hz, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.2Hz, 6H) 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) d -122.01
111 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.39 (s, 1H), 9.03 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 2H),7.92 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.07- 7.00 (m, 1H), 4.75 (br d, J = 5.7Hz, 2H), 4.32 (br d, J = 11.8Hz, 2H), 3.73 - 3.64 (m,2H), 3.47 (br t, J = 8.4Hz, 2H), 2.97 (t, J = 8.4Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.2Hz, 6H)。
112 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.39 (s, 1H), 9.36 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.70 – 8.59 (m, 2H), 8.47(d, J = 2.2Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8, 2.2Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.78 (s, 1H),7.74 (dd, J = 8.4, 7.4Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.93 (s,1H), 4.82 – 4.75 (m, 4H), 4.31 (dd, J = 12.9, 2.4Hz, 2H), 3.72 – 3.64 (m, 4H), 3.29 (s,1H), 1.22 (d, J = 6.2Hz, 6H)
113 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.41 (s, 1H), 8.69 - 8.61 (m, 2H), 8.38 (d, J = 2.0Hz, 1H),8.13 (dd, J = 2.0, 8.3Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.3,8.3Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8Hz, 1H),4.81 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.32(br d, J = 10.8Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.74 - 3.57 (m, 4H), 3.19 (t, J = 5.9Hz,2H), 3.11 (t, J = 6.1Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.4Hz, 6H)
114 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.24 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.70 - 8.51 (m, 2H), 7.91(d, J = 7.3Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s,1H), 7.35 (t, J = 51.9Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.37 -4.27 (m, 2H), 4.22 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.79 - 3.57 (m, 2H), 3.18 (t, J = 8.4Hz, 2H), 2.56- 2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2Hz, 6H) 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -122.18
115 1H NMR (500MHz, DMSO) d 9.43 (t, J = 6.0Hz, 1H), 9.41 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.67 (dd, J =8.6, 0.8Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2,1.5Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.84 – 7.78 (m, 2H), 7.76 (d, J = 3.7Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.5, 7.4Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3.6, 0.8Hz, 1H), 4.85 (d,J = 5.8Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 12.9, 2.4Hz, 2H), 3.67 (dqd, J = 12.3, 6.0, 2.3Hz, 2H), 3.54(s, 3H), 1.21 (d, J = 6.2Hz, 6H)
116 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ (ppm) 9.30 (s, 1H), 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 1H),8.46 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.22 (dd, J=1.8, 8.3Hz, 1H), 7.99 -7.88 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.3Hz,1H), 7.74 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.97 (dd, J=4.1, 7.2Hz, 1H), 4.87 (brs, 2H), 4.32 (br d, J=12.5Hz, 2H),3.83 - 3.67 (m, 3H), 3.53 (ddd, J=2.8, 8.9, 13.9Hz, 1H),2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.46 (m, 3H), 1.30 (d, J=6.3Hz, 6H)
117 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ (ppm) 9.30 (s, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 1H),8.46 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.22 (dd, J=1.8, 8.3Hz, 1H), 7.98 -7.88 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.3Hz,1H), 7.73 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.99 - 4.96 (m, 1H), 4.88 - 4.84 (m,2H), 4.31 (br d, J=12.3Hz, 2H), 3.85- 3.69 (m, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 2.71 (br dd, J=3.3, 9.8Hz, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 3H), 1.30 (d, J=6.3Hz, 6H)
118 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ (ppm) 9.27 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.39 (dd, J=3.5, 5.2Hz,2H), 8.11 (dd, J=1.8, 8.1Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (t, J=7.9Hz,1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.99 (d, J=5.0Hz,2H), 4.23 (br d, J=11.0Hz, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.47 (dt, J=4.2,10.0Hz, 1H), 3.13 (br t, J=5.8Hz, 2H), 2.64 (dd, J=10.7, 12.6Hz, 3H), 2.58 - 2.44 (m, 2H),1.34 (d, J=6.2Hz, 6H)
119 1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ (ppm) 9.27 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 2H),8.15 - 8.09 (m, 1H), 8.05 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.39 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.99 (d, J=5.0Hz, 2H), 4.23 (br d, J=11.6Hz, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.13 (br t, J=5.7Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 3H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.2Hz, 6H)
120 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (t, J = 5.9Hz, 1H), 9.40 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.84 (d, J =1.8Hz, 1H), 8.70 - 8.58 (m, 2H), 8.02 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 7.4Hz, 1H), 7.43 (t, J = 51.9Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5Hz, 1H),4.80 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.36 - 4.29 (m, 3H), 4.27 (t, J = 8.6Hz, 2H), 3.68 (ddd, J =10.6, 6.3, 2.4Hz, 1H), 3.37 (t, J = 8.7Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.22 (d, J = 6.2Hz, 6H)19F NMR (376MHz, DMSO-d6) d -122.08
121 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.39 (d, J = 0.8Hz, 1H), 9.20 (t, J = 6.0Hz, 1H), 8.70 – 8.58(m, 2H), 7.97 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (dd, J =8.5, 7.4Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 1.6Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.03 (d, J =8.5Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.69 (d, J = 1.9Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 12.7, 2.3Hz,2H), 3.91 (ddd, J = 11.5, 6.9, 2.4Hz, 2H), 3.68 (ddd, J = 10.5, 6.3, 2.5Hz, 2H), 3.10 (t,J = 8.5Hz, 2H), 2.90 (d, J = 1.7Hz, 3H), 2.48 – 2.45 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.2Hz, 6H)
122 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.39 (d, J = 0.8Hz, 1H), 9.20 (t, J = 6.0Hz, 1H), 8.73 – 8.54(m, 2H), 7.97 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.74(dd, J = 8.5, 7.4Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 1.6Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.4Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.69 (d, J = 1.8Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.1Hz,2H), 3.91 (td, J = 9.0, 8.6, 3.9Hz, 2H), 3.68 (ddd, J = 10.6, 6.3, 2.4Hz, 2H), 3.10 (t, J= 8.5Hz, 2H), 2.90 (d, J = 1.7Hz, 3H), 2.48 – 2.46 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.2Hz, 6H)
123 1H NMR (400MHz, DMSO) d 9.65 (t, J = 5.7Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.6Hz, 1H),8.66 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.26 (dd, J =7.8, 1.7Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 6.4Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.83 (d, J =5.4Hz, 2H), 4.68 (d, J = 12.7Hz, 2H), 4.32 – 4.15 (m, 2H), 3.80 – 3.50 (m, 4H), 2.62 (dd,J = 12.9, 10.9Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.2Hz, 6H)
124 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.55 (t, J = 6.2Hz, 1H), 9.39 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.69 -8.60 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.75 -7.66 (m, 1H), 7.48 (t, J = 51.9Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.1Hz, 2H),4.34 - 4.24 (m, 4H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.36 (t, J = 8.7Hz, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H),1.21 (d, J = 6.2Hz, 6H)19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -122.19
熔点：熔点
对于熔点，值是峰值，并且所获得的值具有通常与这种分析方法相关的实验不确定性。熔点用Mettler-Toledo MP50或FP62装置测定。熔点以10℃/分钟的温度梯度测量。最高温度为300℃。
表9：熔点结果。
化合物编号 熔点
1 231.7℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
2 163.0℃（Mettler Toledo），10℃/分钟，未校正
3 147.8℃（MP50 Mettler Toledo），未校正；10℃/分钟
4 186℃（MP50 Mettler Toledo），10℃/分钟
5 186℃（MP50 Mettler Toledo）；10℃/分钟
6 188℃（MP50 Mettler Toledo）；10℃/分钟
7 289.7℃（Mettler Toledo FP62），10℃/分钟，未校正
8 262.9℃（Mettler Toledo FP62），10℃/分钟，未校正
9 257.3℃（Mettler Toledo FP62），10℃/分钟，未校正
10 251.3℃（Mettler Toledo FP62），10℃/分钟，未校正
11 168.1℃（Mettler Toledo MP50），（10℃/分钟）（未校正）
12 219.9℃（MP50 Mettler Toledo），未校正；10℃/分钟）
15 241.7℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
16 232.3℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
19 204.9℃（Mettler Toledo），10℃/分钟，未校正
20 258.6℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
21 154.7℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
24 270.2℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
26 178.0℃（Mettler Toledo FP62），10℃/分钟，未校正
30 183.0℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
31 138.3℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
32 263.7℃（Mettler Toledo FP62），10℃/分钟，未校正
34 141.0℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
35 228.3℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
36 241.7℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
44 219.9℃（Mettler Toledo FP62），10℃/分钟，未校正
45 157.1℃（Mettler Toledo FP62），10℃/分钟，未校正
46 261.8℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
47 168.2℃（Mettler Toledo FP62），10℃/分钟，未校正
48 250.2℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
49 240.0℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
54 219.9℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
63 240.0℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
64 276.5℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
72 266.7℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
74 157.0℃（Mettler Toledo FP62），10℃/分钟，未校正
75 114.6℃（Mettler Toledo FP62），10℃/分钟，未校正
99 153.1℃（Mettler Toledo FP62），10℃/分钟，未校正
100 160.7℃（Mettler Toledo FP62），10℃/分钟，未校正
103 248.3℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
107 >300℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
108 293.1℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
111 141.0℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
123 278.5℃（Mettler Toledo MP50），10℃/分钟，未校正
高分辨率质谱
方法代码：1；Agilent 1260 Infinity DAD，柱：YMC-pack ODS-AQ C18（50 x4.6mm，3μm），流动相：A：0.1% HCOOH/H2O，B：CH3CN，梯度：在4.8分钟内从95%A到5%A，保持1.0分钟，在0.2分钟内达到95%A，Flow/Col T：2.6/35，运行时间：6.8。
表10：HRMS结果。
化合物编号 分子式 计算质量 实测质量 方法
1 C30H32N6O4S 572.2205742 573.3611 1
11 C33H38N6O4S 614.2675242 615.3016 1
15 C31H33FN6O4S 604.226803 605.2521 1
16 C30H33N7O4S 587.2314732 588.1812 1
20 C30H32FN7O4S 605.2220515 606.2395 1
21 C30H25N5O3S 535.167811 536.2882 1
24 C32H35FN6O4S 618.2424 619.2684 1
34 C32H36N6O3 552.2849 553.3318 1
35 C32H36N6O3 552.2849 277.1717 1
36 C32H36N6O3 552.2849 277.1028 1
46 C29H29FN8O3 588.2067 589.2225 1
48 C30H32FN7O4S 605.2220 606.2444 1
54 C30H31FN6O2 526.2492 527.2550 1
63 C30H31FN8O3S 602.2224 603.2169 1
64 C30H33N7O4S 587.2315 588.2226 1
67 C32H35N7O3S 597.2522 598.246 1
71 C31H34N8O3S 598.2475 599.2340 1
72 C32H24ClN7O3S 631.2132 632.2205 1
103 C29H29N5O5S 559.1889 560.1567 1
107 C29H29N7O5S 587.1951 588.1861 1
123 C29H30N6O5S 574.1998 575.1823 1
SFC方法
SFC测量使用分析超临界流体色谱（SFC）系统进行，该系统由用于递送二氧化碳（CO2）和改性剂的二元泵、自动进样器、柱箱、配备有静置时高达400巴的高压流通池的二极管阵列检测器组成。如果配置有质谱仪（MS），则将来自柱的流送入MS。设置调整参数（例如，扫描范围、驻留时间……）以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量（MW）的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。分析SFC-MS方法（流速以mL/分钟表示；柱温（Col T）以℃表示；运行时间以分钟表示，背压（BPR）以巴表示）。“iPrNH2”意指异丙胺，“iPrOH”意指2-丙醇，“EtOH”意指乙醇，“min”意指分钟，“DEA”意指二乙胺。
*Jasco 4000 SFC系统DAD LC/MS Advion表达L cms
SFC方法代码 柱 条件
1 Phenomenex Lux Amylose-1（150mm × 4.6mm，5um） 流动相：A：CO2，B：iPrOH+0.1%二乙胺；梯度：在10分钟内从5% B到60%B，保持3分钟。在1.9分钟内达到5% B；流速：3mL/分钟；柱温度：35℃；运行时间：20/BPR：100
2 Phenomenex LuxCellulose-1（150mm ×4.6mm，5um） 流动相：A：CO2，B：iPrOH+0.1%二乙胺；梯度：在10分钟内从5% B到60%B，保持3分钟。在1.9分钟内达到5% B；流速：3mL/分钟；柱温度：35℃；运行时间：20/BPR：100
3 Phenomenex LuxCellulose-1（150mm ×4.6mm，5um） 流动相：A：CO2，B：EtOH+0.1%二乙胺；梯度：在10分钟内从5% B到60%B，保持3分钟。在1.9分钟内达到5% B；流速：3mL/分钟；柱温度：35℃；运行时间：20/BPR：100
4 Daicel Chiralpak® AD-H柱（3.0µm，150 × 4.6mm） 流动相：A：CO2，B：iPrOH+0.2%iPrNH2；梯度：在6分钟内10%-50% B，保持3.5分钟；流速：2.5mL/分钟；柱温度：40℃；运行时间：9.5/BPR：110
5 Phenomenex Lux i-Amylose-1（150mm ×4.6mm，5um） 流动相：A：CO2，B：iPrOH+0.1%二乙胺；梯度：在10分钟内从5% B到60%B，保持3分钟。在1.9分钟内达到5% B；流速：3mL/分钟；柱温度：35℃；运行时间：20/BPR：100
6 Daicel Chiralpak® IH3柱（3.0µm，150 × 4.6mm） 流动相：A：CO2，B：EtOH +0.2% iPrNH2；梯度：在6分钟内10%-50% B，保持3.5分钟；流速：2.5mL/分钟；柱温度：40℃；运行时间：9.5/BPR：130
7 Daicel Chiralpak AD（250mm * 30mm，10um） 流动相：A：CO2，B：EtOH+0.1%NH3水溶液；梯度：等度洗脱：50% B/A；流速：80mL/分钟；柱温度：35℃
8 Daicel CHIRALCEL OJ（250mm * 30mm，10um） 流动相：A：CO2，B：MeOH+0.1%NH3水溶液；梯度：等度洗脱：45% B/A；流速：80mL/分钟；柱温度：35℃
9* Phenomenex LuxCellulose-4（100 x 4.6mm，3mm） 流动相：A：CO2，B：EtOH+0.1%二乙胺；梯度：等度模式。在9分钟内60%B，在1分钟内达到5% B；流速：2.5mL/分钟；柱温度：35℃
10 Daicel Chiralpak AD（250mm * 30mm，10um） 流动相：A：CO2，B：MeOH+0.1%NH3水溶液；梯度等度洗脱：50% B/A；流速：80mL/分钟；柱温度：35℃
分析的SFC数据- Rt意指保留时间（以分钟计），[M+H]+意指该化合物的质子化质量，方法是指用于对映异构体纯的化合物的（SFC）MS分析的方法。No.意指编号。
表12：分析型SFC数据；SFC结果。
化合物编号 SFC方法代码 Rt（分钟） 纯度 [M+H]+
2 1 9.39 99 NA
3 1 8.14 99 NA
4 5 9.86 99 NA
5 5 9.63 99 NA
6 5 9.40 96 NA
12 3 8.08 98 NA
17 4 6.71 100 587.4
18 4 7.53 100 587.4
19 2 9.60 99 NA
35 11 4.61 99 553
36 11 7.01 99 553
74 3 9.37 99 NA
75 3 9.69 99 NA
91 6 5.36 100 NA
92 6 5.94 100 NA
93 7 4.28 99 542.1
94 7 4.87 99 542.1
95 8 2.21 100 NA
96 8 2.76 98 NA
99 9 4.18 99 559
100 9 4.69 99 559
116 10 1.46 100 574.1
117 10 1.96 99 574.0
118 10 3.95 100 NA
119 10 4.69 99 NA
旋光度（OR）
在20℃或23℃下，在珀金埃尔默公司（Perkin Elmer）的341数字旋光计上，在λ =589nm（即，钠D线）下，使用0.2mL细胞（l = 1dm）测量旋光度，并以[α]D（以g/100mL溶剂计的浓度）给出。
表13：旋光度结果。
化合物编号 旋光度[a]D 20：
4 +1.5°（589nm，c 0.1467w/v，DMF，23.00℃）
5 +2.6°（589nm，c 0.1533w/v，DMF，23.00℃）
6 +0.8°（589nm，c 0.0667w/v，DMF，23.00℃）
35 +31,9°（289nm，c 0.1333w/v，DMSO，23℃）
36 -13,6°（289nm，c 0.2333w/v，DMSO，23℃）
实施例C：药理学测定
下述酶测定通过使用ADP Glo™激酶测定试剂盒（Promega，V9101）监测ADP产生来测量各种SMARCA2和SMARCA4蛋白构建体的DNA或核小体依赖性ATP酶活性。在酶促反应完成后，分两步进行测定。在第一步中，终止ATP酶反应并耗尽剩余的ATP。在第二步中，将ADP转化为ATP，并使用荧光素酶/荧光素反应测量新合成的ATP。通过Envision发光读取器测量产生的光。
SMARCA2低[酶]ADP-GloTM测定
对SMARCA2（470-1590，NM_003070.5）的N-末端截短的构建体进行修饰以携带可切割的N-末端六组氨酸标签，并且在Sf9昆虫细胞中外源地表达。
新鲜制备以下测定缓冲液并如下所示使用：20mM Tris·HCl pH 7.4（Teknova，目录号T1074）、20mM NaCl（VWR，目录号E529）、0.005%Tween-20（Enzo，目录号80-1929）、0.01%BSA（Sigma，目录号B8667）、1mM DTT（VWR，目录号0281）和1.25mM的MgCl2（QualityBiological，目录号351-033-721）。通过将测定缓冲液中的对应的储备溶液稀释至指定浓度来制备酶混合物和ATP/DNA混合物：(a)3.33nM SMARCA2和(b)187.5μM ATP和5nM聚(dA-dT)线性双链DNA（Sigma，目录号P0883）。
将溶解在DMSO或媒介物对照中的化合物和3μL测定缓冲液或酶混合物分配到白色384孔PerkinElmer Proxiplate板（PerkinElmer，目录号6008289）的各个孔中。将板以1000rpm离心1分钟，并在室温下温育30分钟。然后，添加2μL ATP/DNA混合物，随后以1000rpm离心1分钟，并在室温下温育180分钟。接下来，添加3μL ADP-Glo™试剂，其补充有11.25mM MgCl2和0.1%CHAPS（G Biosciences，目录号DG097）。然后，将板以1000rpm离心1分钟，并且在室温下温育60分钟。最终，分配补充有0.1%CHAPS的6μL激酶检测试剂，并将板以1000rpm离心1分钟，密封，并在室温下温育至少30分钟。
SMARCA4低盐缓冲液ADP-Glo测定：
对SMARCA4（494-1647，NM_003072.5）的N-末端截短的构建体进行修饰以携带可切割的N-末端六组氨酸标签，并且在Sf9昆虫细胞中外源地表达。
新鲜制备以下测定缓冲液并如下所示使用：20mM Tris·HCl pH 7.4（Teknova，目录号T1074）、10mM NaCl（VWR，目录号E529）、0.005%Tween-20（Enzo，目录号80-1929）、1mMEGTA（Boston BioProducts，目录号BM-723）、0.05% BSA（Sigma，目录号B8667）、1mM DTT（VWR，目录号0281）。通过将测定缓冲液中的对应的储备溶液稀释至指定浓度来制备酶混合物和ATP/DNA混合物：(a)33.3nM SMARCA4和(b)250μM ATP、275μM的MgCl2（QualityBiological，目录号351-033-721）和12.5nM pUC19质粒DNA（Bayou Bioloabs，目录号P-102）。
将溶解在DMSO或媒介物对照中的化合物和3μL测定缓冲液或酶混合物分配到白色384孔PerkinElmer Proxiplate板（PerkinElmer，目录号6008289）的各个孔中。将板以1000rpm离心1分钟，并在室温下温育30分钟。然后，添加2μL的ATP/DNA混合物，随后在室温下以1000rpm离心1分钟，并在室温下温育180分钟。接下来，添加3μL ADP-Glo™试剂，其补充有13.15mM MgCl2和0.1%CHAPS（G Biosciences，目录号DG097）。然后，将板以1000rpm离心1分钟，并且在室温下温育60分钟。最终，分配补充有0.1%CHAPS的6μL激酶检测试剂，并将板以1000rpm离心1分钟，密封，并在室温下温育至少30分钟。
SMARCA2或4/SMARCC1/SMARCC2/SMARCB1 ADP-Glo测定：
新鲜制备以下测定缓冲液并如下所示使用：20mM Tris·HCl pH 7.5（Invitrogen，目录号15567-027）、20mM NaCl（VWR，目录号E529）、0.25mM MgCl2（Sigma，目录号M1028）、1mM DTT（Sigma，目录号646563）、1mM EGTA（Alfa Caesar，目录号J60767）、0.005%Pluronic F-127（Sigma，目录号540025）和0.2mg/mL BSA（Sigma，目录号B8667）的分子生物学级水溶液。通过将测定缓冲液中的相应储备溶液稀释至指定浓度来制备酶混合物和ATP/核小体混合物：(a)对于SMARCA2或SMARCA4核心复合体为0.664nM，和(b)250μM ATP和2.5nM生物素-GatC2核小体（Epicypher，目录号16-4112）。
将溶解在DMSO或媒介物对照中的化合物和3μL测定缓冲液或酶混合物分配到白色384孔PerkinElmer Proxiplate板（PerkinElmer，目录号6008289）的各个孔中。将板以1000rpm离心1分钟，并在室温下温育30分钟。然后，添加2μL ATP/核小体混合物，随后以1000rpm离心1分钟，并在室温下温育180分钟。接下来，添加3μL ADP-Glo™试剂，其补充有14.5mM MgCl2和0.1%CHAPS（G Biosciences，目录号DG097）。然后，将板以1000rpm离心1分钟，并且在室温下温育60分钟。最终，分配补充有0.1%CHAPS的6μL激酶检测试剂，并将板以1000rpm离心1分钟，密封，并在室温下温育至少30分钟。
在本测定中测试本公开的化合物获得的结果（示为IC50，以µM计）在下表14中示出。
表14：SMARCA2或4/SMARCC1/SMARCC2/SMARCB1 ADP-Glo测定结果
化合物编号 SMARCA2低[酶]ADP-GloTM测定IC50 (nM) SMARCA4低盐缓冲液ADP-Glo测定IC50 (nM) SMARCA2/SMARCC1/SMARCC2/SMARCB1ADP-Glo测定IC50 (nM) SMARCA4/SMARCC1/SMARCC2/SMARCB1ADP-Glo测定IC50 (nM)
1 1.63 37.21 <1.02 32.99
2 6.70 1046.41 <7.64 327.79
3 8.94 1741.81 7.62 487.30
4 74.22 12251.80 NT NT
5 3.60 346.74 1.01 155.06
6 8.14 1291.52 <5.58 181.72
7 6492.32 >20000 1561.71 >20000
8 15.46 >20000 3.21 >20000
9 2.27 >20000 3.27 >6666.54
10 6.33 366.27 9.50 923.21
11 NT NT 40.67 18659.50
12 NT NT 3466.57 >20000
13 NT NT 0.80 21.02
14 NT NT 6.83 585.06
15 NT NT 0.49 8.07
16 NT NT 3.44 226.15
17 NT NT 25.40 >20000
18 NT NT 0.99 41.83
19 NT NT 1839.92 >20000
20 NT NT 0.63 14.44
21 8.24 734.51 NT NT
22 NT NT 1120.21 >20000
23 NT NT 2424.93 >20000
24 NT NT 4.71 >20000
25 NT NT 2.25 >20000
26 NT NT 65.30 12729.20
27 NT NT 2.82 203.00
28 NT NT 0.93 25.66
29 NT NT 0.95 18.24
30 >20000 >20000 NT NT
31 >20000 >20000 NT NT
32 NT NT 1799.70 >20000
33 NT NT 1.72 53.80
34 NT NT 7095.78 >10000
35 NT NT >20000 18013.60
36 NT NT 15097.30 11835.90
37 NT NT 38.41 7236.02
38 NT NT 412.19 >20000
39 NT NT 55.98 706.48
40 NT NT 39.55 >20000
41 NT NT 223.98 5538.60
42 NT NT 11.05 462.17
43 NT NT 1106.88 11598.50
44 NT NT 3680.44 6123.51
45 NT NT 2819.68 10090.20
46 NT NT 2.12 101.77
47 NT NT 0.17 4.74
48 NT NT 0.68 11.30
49 NT NT 1.99 341.43
50 NT NT 2.30 124.25
51 NT NT 0.79 17.88
52 NT NT 24.79 1728.22
53 NT NT 4.58 218.88
54 NT NT 23.13 484.62
55 NT NT 4.88 247.80
56 NT NT 12.18 1016.72
57 NT NT 2.75 130.17
58 NT NT 6.40 4341.10
59 NT NT 2.07 125.49
60 NT NT 5.71 130.44
61 NT NT NT NT
63 NT NT 36.09 >20000
64 NT NT 129.09 >10000
66 NT NT NT NT
67 NT NT 55.73 2625.43
71 NT NT 1563.51 >20000
72 NT NT 78.54 9880.98
74 NT NT 594.70 >20000
75 NT NT 3.01 51.65
77 NT NT 6318.30 >20000
78 NT NT 10.98 113.53
91 NT NT 62.60 1282.63
92 NT NT 1.00 2.21
93 NT NT 492.95 >20000
94 NT NT 123.17 约9126.41
95 NT NT 16.59 791.59
96 NT NT 101.93 5659.79
97 NT NT 33.60 1180.05
98 NT NT 10.05 286.88
99 NT NT 594.57 5739.84
100 NT NT 19.49 787.41
101 NT NT 21.49 393.37
102 NT NT 7.18 211.25
103 NT NT 59.25 907.61
104 NT NT NT NT
105 NT NT 1.05 1.34
106 NT NT 31.31 491.81
107 NT NT NT NT
108 NT NT 644.17 >3909.31
109 NT NT NT NT
110 NT NT 3.74 10.74
111 NT NT NT NT
112 NT NT 12.42 401.70
113 NT NT 586.68 >2646.67
114 NT NT 0.55 14.99
115 NT NT 0.82 32.23
116 NT NT 6.13 194.81
117 NT NT 25.30 1750.25
118 NT NT 116.25 >3298.38
119 NT NT <4.83 117.00
120 NT NT 1.63 1.12
121 NT NT 33.30 438.53
122 NT NT 134.74 855.46
123 NT NT 1.35 11.06
124 NT NT 1.93 12.91
NT：未测试
实施例D：假想制剂
如遍及这些实施例中所用的“活性成分”（a.i.）涉及式(I)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的加成盐；特别是例示的化合物中的任一者。
用于本发明的制剂的配方的典型示例如下：
1.片剂
活性成分5mg至50mg
磷酸二钙20mg
乳糖30mg
滑石10mg
硬脂酸镁5mg
马铃薯淀粉补足到200mg
2.悬浮液
制备用于口服施用的水性混悬剂，使得每毫升含有1mg至5mg的活性成分、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨糖醇和补足至1ml的水。
3.注射物
通过将1.5%（重量/体积）活性成分在0.9% NaCl溶液中或在10%体积丙二醇水溶液中搅拌来制备肠胃外组合物。
4.膏剂
活性成分5mg至1000mg
硬脂醇3g
羊毛脂5g
白凡士林15g
水补足到100g
在本实施例中，可以将活性成分替换为相同量的根据本发明的化合物中的任何化合物，尤其是相同量的示例性化合物中的任何化合物。

Claims (22)

1.一种式(I)的化合物，其中
(I)
R1是选自以下的任选取代的双环：
(a) 、 或 ；
其中
Ra选自：H、SO2-C1-4烷基、SO2-C2-4烯基、SO2-C2-4炔基、SO2-C1-4卤代烷基、SO2-CH2CH2OH、SO2-CH2CH2OCH3、SO2-N(CH3)2、SO2-C3-6环烷基、 、(C=O)CH3和四氢吡喃基；Rb选自：H、Cl、F、C1-4烷基、CH2OH和CH2NH2；每个Rc独立地是H和C1-4烷基，或者两个R8成员一起形成C3-6环烷基；X为CH或N；Y为CH或N；其中X和Y不都是N；n是1或2；并且 是单键或双键；或者
(b) 、 、 或 ；其中Z是C1-3烷基；或者
(c) 、 、 或 ；其中每个Rf独立地是H、卤代基、OH或CH2OH；Z是C1-3烷基，并且n是1或2；或者
(d) 、 、 、 、 、 、 或 ；或者
(e) 或 ；
R3是H或CH3；并且
R5是
(i) 、 、 、 或 ；或者
(ii) 或 ；其中Rm是 、 、 或 ；Rn是H或卤代基；Ro是H、C1-4烷基或卤代基；并且Rp是H或C1-4烷基；
以及其药学上可接受的盐和立体异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R1是
或 、 ；或者
R1是
或者
R1是
或
R1是
。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是H或CH3。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R5是
或
R5是 ，或
R5是 ，或
R5是 。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1是 、 、 、 、 、 、 或 。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5是 、 或 。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体具有式(IA)，
其中
R3是H或CH3；
R5是 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
Ra选自：H、SO2-C1-4烷基、SO2-C2-4烯基、SO2-C2-4炔基、SO2-C1-4卤代烷基、SO2-CH2CH2OH、SO2-CH2CH2OCH3、SO2-N(CH3)2、SO2-C3-6环烷基、 、(C=O)CH3、四氢吡喃基，
Rb选自：H、Cl、F、C1-4烷基、CH2OH和CH2NH2；
每个Rc独立地是H和C1-4烷基，或者两个R8成员一起形成C3-6环烷基；
X为CH或N；
Y为CH或N；其中X和Y不都是N；
n是1或2；并且
是单键或双键；
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(异丙基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-(丁-2-炔-1-基磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(乙基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-(烯丙基磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
4-氯-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-甲基-1-(甲基磺酰基)-N-((2-(6-(2,2,6,6-四甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-((*R)-1-(2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)乙基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((*S)-1-(2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)乙基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-乙酰基-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-(甲基磺酰基)-N-((2-(3-(吡啶-4-基)苯基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-(甲基磺酰基)-N-((2-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-(甲基磺酰基)-N-((2-(4-(哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(5-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-5-氟吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(5-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1'-(甲基磺酰基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1'-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-(1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-((*S)-1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-((*R)-1-羟乙基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂䓬-7-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂䓬-7-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂䓬-7-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(乙烯基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
4-(氨基甲基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(4-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-氟-N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酰胺；
N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(环丙基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(4-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-羟乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-羟乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-羟乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(4-氟-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二嗪-9-甲酰胺2,2-二氧化物；
N-((2-(3,4-二甲基-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(3,4-二甲基-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-氯-N-((2-(3,4-二甲基-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
(*S)-4-氰基-N-((2-(6-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺；
(*R)-4-氰基-N-((2-(6-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺；
(*S)-4-氰基-N-((2-(4-氟-3-((3-羟丙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺；
(*R)-4-氰基-N-((2-(4-氟-3-((3-羟丙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺；
(*S)-4-氰基-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺；
(*R)-4-氰基-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基异色满-6-甲酰胺；
(*R)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)硫色满-7-甲酰胺1-氧化物；
(*S)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)硫色满-7-甲酰胺1-氧化物；
(*R)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-亚氨基-1l4-硫色满-7-甲酰胺1-氧化物；
(*S)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-亚氨基-1l4-硫色满-7-甲酰胺1-氧化物；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-羟基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4,4-二氟硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
(*R)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-羟基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-甲酰胺1,1-二氧化物；
(*S)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-羟基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-羟基硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2-(羟甲基)硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂䓬-6-甲酰胺4,4-二氧化物；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-4-氟吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-((2-(2-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂䓬-8-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-((2-(2-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3-羟基-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
4-氯-1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-亚氨基-3,4-二氢-2H-4l4-苯并[b][1,4]氧硫杂䓬-6-甲酰胺4-氧化物；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2-(2-羟乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；
(*R)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物
(*S)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-4-甲基硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
(*S)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2-(羟甲基)硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
(*R)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2-(羟甲基)硫色满-7-甲酰胺1,1-二氧化物；
1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((*R)-S-甲基磺酰亚胺基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-((*S)-S-甲基磺酰亚胺基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(2-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-5H-苯并[e][1,4]氧硫杂䓬-8-甲酰胺1,1-二氧化物；以及
1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
以及其药学上可接受的盐和立体异构体。
9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-氟-N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-6-甲酰胺；
N-((2-(4-氟-6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-((2-(6-((3α,4β,5α)-4-羟基-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
4-氯-1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺；
1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；以及
1-((二氟甲基)磺酰基)-N-((2-(6-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)-1,6-萘啶-7-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺；以及其药学上可接受的盐和立体异构体。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种根据前述权利要求中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，所述化合物用于在疗法中使用。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，所述化合物用于在治疗SMARCA4缺失型癌症中使用。
13.根据权利要求12所述用于使用的化合物，其中所述SMARCA4缺失型癌症是SMARCA4缺失型非小细胞肺癌（NSCLC）。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，所述化合物用于在治疗由SMARCA2蛋白质介导的疾病状态或病状中使用。
15.根据权利要求14所述用于使用的化合物，其中由所述SMARCA2蛋白质介导的所述疾病状态或病状是癌症或非小细胞肺癌（NSCLC）。
16.如权利要求1至9中任一项所定义的化合物用于制造用于治疗癌症或NSCLC的药剂的用途。
17.一种调节SMARCA2活性的体外方法，所述方法包括使SMARCA2蛋白质或其部分与根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
18.一种用于治疗SMARCA4缺失型癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至9中任一项所定义的化合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述SMARCA4缺失型癌症是SMARCA4缺失型NSCLC。
20.一种用于治疗由SMARCA2蛋白质介导的疾病状态或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至9中任一项所定义的化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述疾病或病状选自癌症或NSCLC。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
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