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CN121285564A - 爱帕琳肽受体激动剂及其用途 - Google Patents

爱帕琳肽受体激动剂及其用途

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Publication number
CN121285564A
CN121285564A CN202480038785.3A CN202480038785A CN121285564A CN 121285564 A CN121285564 A CN 121285564A CN 202480038785 A CN202480038785 A CN 202480038785A CN 121285564 A CN121285564 A CN 121285564A
Authority
CN
China
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apelin
seq
receptor agonist
amino acid
sequence
Prior art date
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Pending
Application number
CN202480038785.3A
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English (en)
Inventor
卡提克·维斯瓦纳坦
布拉姆·亚奇宁
劳拉·维努-桑托拉拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN121285564A publication Critical patent/CN121285564A/zh
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

本发明尤其提供了具有增加的半衰期、减少的脱敏、改进的爱帕琳肽（apelin）受体信号传导特性（例如，Gα信号传导相对于β‑抑制蛋白信号传导的偏向）、增强的稳定性和/或增强的与爱帕琳肽受体的结合的爱帕琳肽受体激动剂。

Description

爱帕琳肽受体激动剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求保护于2023年9月25日提交的美国临时申请序列号63/585,027和于2023年4月11日提交的美国临时申请序列号63/495,388的优先权，所述美国临时申请的公开内容特此通过引用以其整体并入。
通过引用并入序列表
本申请含有已经以XML格式电子提交的序列表，并且特此通过引用以其整体并入。标题为SVI-005WO1_SL的序列表文件创建于2024年4月10日，并且大小为76,321字节。
背景技术
爱帕琳肽（apelin）系统是一种内源性生理调节剂，其作为许多疾病的潜在治疗靶标出现。此系统包含爱帕琳肽受体和其两个内源性配体家族，爱帕琳肽和艾拉贝拉肽（elabela）/幼孩肽（toddler）（ELA；也被称为爱帕琳肽受体早期内源性配体）。APLNR基因（也被称为APJ）于1993年鉴定和克隆。发现此基因编码爱帕琳肽受体，即一种新型G蛋白偶联受体（GPCR），其与1型血管紧张素II（AT1）受体具有约50%同源性。爱帕琳肽受体系统对抗血管紧张素II（Ang II）在体外和体内对AT1受体的激动作用。爱帕琳肽受体在小鼠、大鼠与人类蛋白质之间具有约90%序列相似性的物种之间是高度保守的。
由于爱帕琳肽在人类中仅具有几分钟的半衰期，并且已经报告了通过与β-抑制蛋白偶联的快速受体脱敏，因此爱帕琳肽系统的临床研究具有挑战性。这些问题已经导致努力产生可以用作药理学探针的爱帕琳肽受体激动剂，以探索系统在健康和疾病中的作用。
发明内容
本发明尤其提供了改进的爱帕琳肽受体激动剂和此类激动剂在有效治疗疾病中的用途，所述疾病如肺动脉高压（PAH）、系统性硬化症（SSc）、射血分数保留的心力衰竭（HfpEf）、年龄相关肌少症和急性肾损伤（AKI）。
如本文所述，本发明部分地基于鉴定具有增加的半衰期、减少的脱敏、改进的爱帕琳肽受体信号传导特性（例如，相对于β-抑制蛋白信号传导对Gα信号传导的偏向）、增强的稳定性和/或增强的与爱帕琳肽受体的结合的新型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽类似物。这是显著的，因为本发明的爱帕琳肽受体激动剂可以有效地引发对所期望的下游爱帕琳肽受体通路的应答，而不会在使用爱帕琳肽受体激动剂治疗之后显著不利地影响内化和转录下调爱帕琳肽受体。本发明的发明性爱帕琳肽受体激动剂可能更有效地治疗爱帕琳肽受体介导的疾病和病症，包括肺动脉高压（PAH）、系统性硬化症（SSc）、射血分数保留的心力衰竭（HfpEf）、年龄相关肌少症和急性肾损伤（AKI）。
一方面，本发明尤其提供了一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含爱帕琳肽类似物，其中所述爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1（QRPRLSHKGPMPF）的一个或多个氨基酸取代，其中所述一个或多个氨基酸取代发生在位置1、6、8、9、11、12和/或13处。
在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含选自以下的一个或多个氨基酸取代：P12V、K8W、Q1E、M11H、M11A、F13Y和/或P12A、P12H、F13W、S6Q和/或G9N。
一方面，本发明尤其提供了一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含爱帕琳肽类似物，其中所述爱帕琳肽类似物包含以下氨基序列：X1-R-P-R-L-S-H-X2-G-P-X3-X4-X5（SEQ IDNO: 63），其中X1为Q或E；X2为K或W；X3为M、H或A；X4为P、V、A或H；和/或X5为F、Y或W。
一方面，本发明尤其提供了一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含爱帕琳肽类似物，其中所述爱帕琳肽类似物包含以下氨基序列：Q-R-P-R-L-Q-H-K-N-P-M-A-X1（SEQ ID NO:64），其中X1为F或W。
一方面，本发明尤其提供了一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含爱帕琳肽类似物，其中所述爱帕琳肽类似物包含以下氨基序列：Q-R-P-R-L-S-H-K-G-P-X1-X2-X3（SEQ ID NO:65），其中X1为M、H或A；X2为P、V、A或H；和/或X3为F、Y或W。
一方面，本发明尤其提供了一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含爱帕琳肽类似物，其中所述爱帕琳肽类似物包含以下氨基序列：X1-R-P-R-L-X2-H-X3-X4-P-X5-X6-X7（SEQ IDNO: 66），其中X1为Q或E；X2为S或Q；X3为K或W；X4为G或N；X5为M、H或A；X6为P、V、A或H；和/或X7为F、Y或W。
在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 1（QRPRLSHKGPMPF）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 2（QRPRLSHKGPMVF）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 3（QRPRLSHWGPMPF）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 4（ERPRLSHKGPMPF）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 5（QRPRLSHKGPHPF）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 6（QRPRLSHKGPAPY）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 7（QRPRLSHKGPMAF）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 50（QRPRLSHKGPMHW）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 51（QRPRLSHKGPAAW）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 52（QRPRLSHKGPAAY）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO:55（QRPRLSHWGPMAW）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO:53（QRPRLQHKNPMAF）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO:54（QRPRLQHKNPMAW）的氨基酸序列。
一方面，本发明尤其提供了一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含艾拉贝拉肽类似物，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 8（KLRKHNCLQRRCMPLHSRVPFP）的一个或多个氨基酸取代，其中所述一个或多个氨基酸取代发生在位置3、7、8、9、10、12、14、15、17和/或18处。
在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代包含R3N、P14I、S17Q、S17R、Q9K、R18Y、L15Y、C7S、C12Y、R10E、Q9I、L8A和/或Q9T。
一方面，本发明尤其提供了一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含艾拉贝拉肽类似物，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含以下氨基序列：K-L-Z1-K-H-N-Z2-Z3-Z4-Z5-R-Z6-M-Z7-Z8-H-Z9-Z10-V-P-F-P（SEQ ID NO: 67），其中Z1为R或N；Z2为C或S；Z3为A或L；Z4为Q、I、K或T；Z5为R或E；Z6为C或Y；Z7为P或I；Z8为L或Y；Z9为S、Q或R；和/或Z10为R或Y。
在一些实施例中，所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 8（KLRKHNCLQRRCMPLHSRVPFP）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 9（KLNKHNCLQRRCMPLHSRVPFP）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 10（KLRKHNCLQRRCMILHSRVPFP）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 11（KLRKHNCLQRRCMPLHQRVPFP）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 12（KLRKHNCLQRRCMPLHRRVPFP）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 13（KLRKHNCLKRRCMPLHSRVPFP）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 30（KLRKHNCLQRRCMPLHSYVPFP）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 31（KLRKHNCLQRRCMPYHSRVPFP）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 32（KLRKHNSLQRRYMPLHSRVPFP）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 33（KLRKHNCLQERCMPLHSRVPFP）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 34（KLRKHNCLIRRCMPLHSRVPFP）的氨基酸序列。在一些实施例中，所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 35（KLRKHNCATRRCMPLHSRVPFP）的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与载体部分融合的爱帕琳肽类似物或所述艾拉贝拉肽类似物。在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物或所述艾拉贝拉肽类似物的N末端与所述载体部分融合。在一些实施例中，所述载体部分延长所述爱帕琳肽受体激动剂的半衰期。在一些实施例中，所述载体部分包含Fc结构域、人血清白蛋白（HSA）、抗HSA抗体或其片段、脂质或PEG。在一些实施例中，所述Fc结构域为单价Fc。在一些实施例中，所述Fc结构域为二价Fc。
在一些实施例中，所述抗HSA抗体或其片段为抗HSA Fab、纳米抗体（VHH）、scFv或V-NAR。在一些实施例中，所述抗HSA VHH包含ALB-23。
一方面，本发明尤其提供了一种爱帕琳肽类似物或一种艾拉贝拉肽类似物，其中所述爱帕琳肽类似物或所述艾拉贝拉肽类似物的所述N末端通过连接子与载体部分融合。
在一些实施例中，所述爱帕琳肽类似物或所述艾拉贝拉肽类似物的所述N末端与所述载体部分融合的C末端。在一些实施例中，所述载体部分延长所述爱帕琳肽受体激动剂的半衰期。在一些实施例中，所述载体部分包含Fc结构域、人血清白蛋白（HSA）、抗HSA抗体或其片段、脂质或PEG。在一些实施例中，所述Fc结构域为单价Fc。在一些实施例中，所述Fc结构域为二价Fc。在一些实施例中，所述Fc结构域为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。在一些实施例中，所述Fc结构域包含相较于野生型Fc结构域的一个或多个突变。在一些实施例中，Fc结构域包含SEQ ID NO: 14或SEQ ID NO: 15。在一些实施例中，所述抗HSA抗体或其片段为抗HSA Fab、纳米抗体（VHH）、scFv或V-NAR。在一些实施例中，所述抗HAS VHH包含ALB-23。在一些实施例中，所述连接子包含GGGGSGGGGSGGGGS（SEQ ID NO: 16）。
在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 17至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 18至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 19至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 20至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 21至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 22至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO:23至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 24至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 25至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ IDNO: 26至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 27至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 28至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 29至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 36至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 37至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 38至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 39至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 40至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 41至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 56至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO:57至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 58至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 59至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ IDNO: 60至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂包含与SEQ ID NO: 61至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于60 nM、小于30 nM、小于20 nM或小于10 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于60 nM、小于500 nM、小于100nM、小于30 nM或小于10 nM。在一些实施例中，所述爱帕琳肽受体激动剂的ERK激活测定EC50值小于20 nM、小于10 nM、小于5 nM、小于2 nM或小于1 nM。
一方面，本发明尤其提供了一种治疗疾病的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用本发明的爱帕琳肽受体激动剂。在一些实施例中，所述疾病为肺动脉高压（PAH）、系统性硬化症（SSc）、射血分数保留的心力衰竭（HfpEf）、年龄相关性肌少症或急性肾损伤（AKI）。
在一些实施例中，本公开涵盖了编码本文所公开的爱帕琳肽受体激动剂的核酸。在一些实施例中，本公开涵盖了一种产生本文所公开的爱帕琳肽受体激动剂的方法。
附图说明
图1是由若干个信号传导通路介导的爱帕琳肽受体激活如何导致广泛范围的生理作用的示例性示意图。
图2是示出了示例性爱帕琳肽类似物相对于β-抑制蛋白信号传导和cAMP信号传导的EC50值的内化评分的示例性图。
图3是示出了示例性艾拉贝拉肽类似物相对于β-抑制蛋白信号传导和cAMP信号传导的EC50值的内化评分的示例性图。
定义
为了更容易理解本公开，下面首先定义某些术语。用于以下术语和其它术语的另外的定义在整个说明书中阐述。本文提及的描述本公开的背景并提供关于其实践的另外的细节的出版物和其它参考材料特此通过引用并入。
爱帕琳肽受体激动剂——术语“爱帕琳肽受体激动剂”是指对爱帕琳肽受体具有改进的激动活性的非天然存在的肽或多肽。在一些实施例中，与野生型爱帕琳肽相比，爱帕琳肽受体类似物与爱帕琳肽受体具有增强的结合。在一些实施例中，与野生型爱帕琳肽相比，爱帕琳肽受体类似物具有改进的爱帕琳肽受体信号传导。在一些实施例中，与野生型爱帕琳肽相比，爱帕琳肽受体类似物具有增加的半衰期。在一些实施例中，与野生型爱帕琳肽相比，爱帕琳肽受体类似物对蛋白水解降解更具抗性。在一些实施例中，爱帕琳肽受体类似物包含载体和野生型爱帕琳肽。在一些实施例中，爱帕琳肽受体类似物包含载体和野生型艾拉贝拉肽。
Fc——术语“Fc”是指重链恒定区的一部分，其至少包含通常与Fc受体（例如，FcγR，即FcγRI（CD64）、FcγRII（CD32）、FcγRIII（CD16），或FcRn，即新生儿Fc受体）结合的CH2和CH3结构域。本发明的Fc变体可以针对各种特性进行优化。经工程化或预测以显示一个或多个经优化的特性的Fc变体在本文中被称为“经优化的Fc变体”。在一些实施例中，经优化的Fc变体对FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa、FcγRIIIb和C1q具有降低或消融的亲和力，并且保留与FcRn的结合。
增加的半衰期——如本文所使用的，“增加的半衰期”或“增加血清半衰期”或“延长半衰期”意指经修饰的生物活性分子（例如，爱帕琳肽或艾拉贝拉肽类似物）的循环半衰期相对于其未经修饰的形式（或肽的裸形式）的正变化。例如，通过在施用生物活性分子之后的各个时间点采集血液样品并确定每个样品中此分子的浓度来测量血清半衰期。
药学上可接受的——如本文所使用的，“药学上可接受的”是指通常被认可用于动物中，并且更具体地用于人类中。
药学上可接受的赋形剂——如本文所使用的，“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的佐剂”分别指施用本公开的至少一种化合物的赋形剂、载体或佐剂。“药学上可接受的媒剂”是指与本公开的至少一种化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
受试者——如本文所使用的，“受试者”包括哺乳动物和人。术语“人”和“受试者”在本文中可互换使用。
治疗有效量——如本文所使用的，“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病或疾病或病症的临床症状中的至少一种时足以影响疾病、病症或症状的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据化合物，疾病、病症和/或疾病或病症的症状、疾病、病症和/或疾病或病症的症状的严重程度、要治疗的受试者的年龄和/或要治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下的适当量可以由本领域的技术人员容易地显而易见地确定或能够通过常规实验确定。
治疗——如本文所使用的，“治疗（treating或treatment）”任何疾病或病症是指阻止或改善疾病、病症或疾病或病症的至少一种临床症状，降低患有疾病、病症或疾病或病症的至少一种临床症状的风险、降低疾病、病症或疾病或病症的至少一种临床症状的进展，或降低发展疾病或病症或疾病或病症的至少一种临床症状的风险。“治疗（treating或treatment）”还指在物理上（例如，可辨别症状的稳定）、生理上（例如，物理参数的稳定）或在两者上抑制疾病或病症，或抑制至少一个可能对受试者不可辨别的物理参数。另外，“治疗（treating或treatment）”是指延迟可能暴露于或易患疾病或病症的受试者的疾病或病症或至少其症状的发作，即使此受试者尚未经历或表现出疾病或病症的症状。
变体——如本文所使用的，“变体”、“类似物”和“突变蛋白”是指保留所期望的活性的参考分子的生物活性衍生物，如用于治疗如本文所述的心血管或肺部疾病或病症的爱帕琳肽活性。一般来说，术语“变体”和“类似物”是指具有天然多肽序列和结构的化合物，所述天然多肽序列和结构相对于天然分子具有一个或多个氨基酸添加、取代（本质上通常保守）和/或缺失，只要修饰不破坏生物活性，并且与如下文所定义的参考分子“基本上同源”即可。一般来说，当两个序列比对时，此类类似物的氨基酸序列将与参考序列具有高度序列同源性，例如氨基酸序列同源性大于50%，通常大于60%-70%，甚至更具体地80%-85%或更多，如至少90%-95%或更多。通常，类似物将包括相同数量的氨基酸，但是将包括取代，如本文所解释的。术语“突变蛋白”进一步包括具有一种或多种氨基酸样分子的多肽，所述一种或多种氨基酸样分子包括但不限于仅包含氨基和/或亚氨基分子的化合物、含有氨基酸的一种或多种类似物（包括例如非天然氨基酸等）的多肽、具有经取代的键的多肽，以及本领域已知的天然存在和非天然存在（例如，合成）、环化、支化分子等的其它修饰。术语还包括包含一个或多个N取代的甘氨酸残基（“类肽”）和其它合成氨基酸或肽的分子。（参见例如，美国专利第5,831,005号、第5,877,278号和第5,977,301号；Nguyen等人, 《生物化学（ChemBiol.）》 (2000) 7:463-473；以及Simon等人, 《美国国家科学院院刊（Proc. Natl. Acad.Sci. USA）》 (1992) 89:9367-9371，用于描述类肽）。优选地，类似物或突变蛋白具有与天然分子至少相同的爱帕琳肽生物活性。用于制备多肽类似物和突变蛋白的方法是本领域已知的，并且在下文中进一步描述。
具体实施方式
爱帕琳肽受体通路
爱帕琳肽系统是一种内源性生理调节剂，其作为许多疾病的潜在治疗靶标出现。此系统包含爱帕琳肽受体和其两个内源性配体家族，爱帕琳肽和艾拉贝拉肽/幼孩肽（ELA；也被称为爱帕琳肽受体早期内源性配体）。
APLNR基因（也被称为APJ）于1993年鉴定和克隆。发现此基因编码爱帕琳肽受体，即一种新型G蛋白偶联受体（GPCR），其与1型血管紧张素II（AT1）受体具有约50%同源性。爱帕琳肽受体系统对抗血管紧张素II（Ang II）在体外和体内对AT1受体的激动作用。在心血管系统中，爱帕琳肽和AT1受体共表达。爱帕琳肽受体在小鼠、大鼠与人类蛋白质之间具有约90%序列相似性的物种之间是高度保守的。
爱帕琳肽
通过77-氨基酸前体，即前体爱帕琳肽原（pre-pro-apelin）的C末端切割产生爱帕琳肽。不同长度的肽片段在体内循环；主要同种型为爱帕琳肽-36、爱帕琳肽-17和爱帕琳肽-13。与爱帕琳肽-13相比，爱帕琳肽-13的焦谷氨酸化形式[Pyr1]爱帕琳肽-13在结构上更耐氨基肽酶代谢，并且是心血管系统和人血浆中最丰富的爱帕琳肽同种型。
尚未完全定义爱帕琳肽代谢的机制。实验证据表明，弗林蛋白酶（也被称为PCSK3）、血浆激肽释放酶和脑啡肽酶切割爱帕琳肽，但是仅脑啡肽酶已经示出使这些肽完全失活。羧肽酶血管紧张素转化酶2（ACE2）已经清楚地证明在体外和体内两者切割爱帕琳肽同种型，从而导致去除共同的C末端苯丙氨酸。此酶在肺泡上皮细胞和肠上皮细胞的表面上高度表达，并且在包括肾和心脏的大多数器官中以及在动脉和静脉内皮细胞上以较低水平表达。
艾拉贝拉肽
ELA是54-氨基酸肽，其预测被加工以形成包括ELA-32、ELA-21和ELA-11的成熟肽。发现ELA作为爱帕琳肽受体的第二内源性配体为爱帕琳肽受体敲除小鼠和爱帕琳肽敲除小鼠的表型之间的意外且显著的差异提供了解释，所述爱帕琳肽受体敲除小鼠并非以预期的孟德尔比率（Mendelian ratio）出生并且具有显著的心血管发育缺陷，所述爱帕琳肽敲除小鼠则正常发育。ELA在人血浆中是可检测的，但是其特异性组织同种型表达尚未被探索。
爱帕琳肽系统的表达
爱帕琳肽和爱帕琳肽受体广泛表达于中枢神经系统和外周器官内。在啮齿动物和人类中，在许多组织中检测到爱帕琳肽受体mRNA，特别是在脑、脊髓、胎盘、肺、心脏、肾、脂肪组织和骨骼肌中。已经在大鼠和人类的脑、脊髓、心脏、肾和肺中鉴定出爱帕琳肽受体蛋白。在人类心脏中，爱帕琳肽受体由心肌细胞、心内膜和心肌内血管的内皮细胞、内皮细胞和导管动脉和静脉的平滑肌表达。在肾内，爱帕琳肽受体蛋白定位于皮层和脉管系统。
爱帕琳肽受体结合和信号传导
在细胞表达系统中以及在大鼠和人心血管组织中，内源性爱帕琳肽同种型与其同源受体以纳摩尔亲和力结合。然而，结构活性研究表明，较长的同种型（如爱帕琳肽-36，并且特别是爱帕琳肽-17）具有比较短的同种型（如[Pyr1]爱帕琳肽-13）略高的亲和力。存在于所有较长的爱帕琳肽同种型中的[Pyr1]爱帕琳肽-13的N末端RPRL序列是受体结合所必需的，其中有来自如Pro12等其它残基的一些贡献。保留生物活性的最小爱帕琳肽片段尽管亲和力降低，但是10-氨基酸爱帕琳肽-13（2-11）。
已经报告了与17-氨基酸非内源性爱帕琳肽激动剂复合的爱帕琳肽受体的晶体结构。成功结晶受体需要大量突变。然而，结合分子动力学模拟和分子建模使用此结构，研究证实了双位点肽-配体结合模式。肽结合的这种‘消息地址’概念也由早期研究提出，包括其中N末端尾部和第一细胞外环中的氨基酸示出对于受体蛋白的折叠和爱帕琳肽的结合两者都很重要的一个概念。在另一个结构研究中，使用3D同源模型可视化爱帕琳肽受体结合位点的上表面，并且使用定点诱变确认了[Pyr1]爱帕琳肽-13的N末端RPRL中的碱性残基与细胞外环I和II中的酸性残基以及细胞外环III与跨膜VII之间的界面的相互作用。
尽管所预测的同种型ELA-32、ELA-21和ELA-11结合人心脏中的爱帕琳肽受体；ELA-32以亚纳摩尔亲和力结合，ELA-21以纳摩尔亲和力（与[Pyr1]爱帕琳肽-13可比）结合，并且最短的同种型ELA-11以比其它肽更低的数量级的亲和力结合，ELA肽仍示出了与爱帕琳肽很小的序列相似性。丙氨酸扫描和诱变分析表明，爱帕琳肽和ELA肽与大鼠和人爱帕琳肽受体中的不同残基接合。
爱帕琳肽受体与百日咳毒素（pertussis toxin）敏感性抑制性G蛋白（Gαi/o）偶联，随后激活细胞外调节激酶（ERK）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-AKT（也被称为蛋白激酶B（PKB））信号传导级联。这些级联导致广泛的生理效应，这取决于被激活的细胞的类型。所有推定的爱帕琳肽和ELA同种型引起腺苷酸环化酶的常规Gi介导的抑制，这导致cAMP的抑制。类似于其它GPCR，爱帕琳肽受体可以与其它异源三聚体G蛋白，特别是Gq接合，从而导致磷脂酶C（PLC）和AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通路的下游刺激。
在激活后，GPCR可以与其G蛋白解耦，并且通过将β-抑制蛋白募集到受体而内化。至少在体外，爱帕琳肽受体介导的内化的程度和动力学可以是同种型特异性的，其中爱帕琳肽-36被认为产生比[Pyr1]爱帕琳肽-13更延长的内化。为了将爱帕琳肽受体激动剂成功地转化为临床环境，发现GPCR配体可以优先激活GPCR的信号传导库的子集，或确实刺激一些信号传导通路并抑制其它信号传导通路，即所谓的‘偏向信号传导’，这是一项重要的发现。与[Pyr1]爱帕琳肽-13相比，较长的爱帕琳肽配体同种型，如爱帕琳肽-36、爱帕琳肽-17、ELA-32和ELA-21已经示出对β-抑制蛋白募集表现出一些偏向。这些观察结果与爱帕琳肽受体生理学或病理生理学的体内相关性仍有待确定。
还报告了通过爱帕琳肽受体的配体非依赖性信号传导，并且可能在病理上很重要。在共表达爱帕琳肽受体的细胞中，抑制了Ang II介导的AT1受体激活下游ERK1和ERK2的磷酸化，并且这种抑制被爱帕琳肽以百日咳毒素敏感性方式消除。随后，在慢性压力过载小鼠模型中，证明了爱帕琳肽受体的遗传丧失防止心脏肥大和心力衰竭，而爱帕琳肽的丧失没有影响。这种差异可能通过稍后发现ELA来解释。然而，来自爱帕琳肽受体敲除小鼠的分离的心肌细胞表现出对拉伸的降低的应答，这意味着即使在没有配体的情况下，爱帕琳肽受体也可以充当机械传感器。通过敲除β-抑制蛋白来消除这种拉伸介导的应答，并且通过添加爱帕琳肽而减弱所述应答。因此，当被爱帕琳肽激活时，爱帕琳肽受体在不存在配体的情况下可能通过β-抑制蛋白信号传导具有促肥大作用，并且通过β-抑制蛋白非依赖性通路具有抗肥大作用。
爱帕琳肽受体激动剂
爱帕琳肽类似物
本发明尤其提供了一种对爱帕琳肽受体具有改进的激动活性的爱帕琳肽类似物。在一些实施例中，与野生型爱帕琳肽相比，爱帕琳肽类似物与爱帕琳肽受体具有增强的结合。在一些实施例中，与野生型爱帕琳肽相比，爱帕琳肽类似物具有改进的爱帕琳肽受体信号传导。在一些实施例中，与野生型爱帕琳肽相比，爱帕琳肽类似物具有增加的半衰期。在一些实施例中，与野生型爱帕琳肽相比，爱帕琳肽类似物对蛋白水解降解更具抗性。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物源自SEQ ID NO: 42的野生型爱帕琳肽-77（MNLRLCVQALLLLWLSLTAVCGGSLMPLPDGNGLEDGNVRHLVQPRGSRNGPGPWQGGRRKFRRQRPRLSHKGPMPF）。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物源自SEQ ID NO: 43的野生型爱帕琳肽-36（LVQPRGSRNGPGPWQGGRRKFRRQRPRLSHKGPMPF）。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物源自SEQ IDNO: 44的野生型爱帕琳肽-17（KFRRQRPRLSHKGPMPF）。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物源自SEQ ID NO: 1的野生型爱帕琳肽-13（QRPRLSHKGPMPF）。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物源自SEQ ID NO: 45的[pyr-Glu]爱帕琳肽-13（ERPRLSHKGPMPF）。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 42、SEQID NO: 43、SEQ ID NO: 44或SEQ ID NO: 45的修饰。在一些实施例中，修饰为一个或多个氨基酸的取代、插入或缺失。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 1的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含在SEQID NO: 1的位置1、6、8、9、11、12或13处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含在SEQ ID NO: 1的位置12处的氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含在SEQ ID NO: 1的位置8处的氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含在SEQ ID NO: 1的位置1处的氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含在SEQ IDNO: 1的位置11处的氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含在SEQ ID NO: 1的位置13处的氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含在SEQ ID NO: 1的位置11和13处的氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含在SEQ ID NO: 1的位置12和13处的氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含在SEQ ID NO: 1的位置11、12和13处的氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含在SEQ ID NO: 1的位置8、9和12处的氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含在SEQ ID NO: 1的位置8、9、12和13处的氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含在SEQ ID NO: 1的位置8、12和13处的氨基酸取代。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的P12V氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的M11H氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的K8W氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的Q1E氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的M11A和F13Y氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的P12A氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的S6Q氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ IDNO: 1的G9N氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的P12H氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的F13W氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的P12H和F13W氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的M11A、P12A和F13W氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的M11A、P12A和F13Y氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的S6Q、G9N和P12A氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的S6Q、G9N、P12A和F13W氨基酸取代。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1的K8W、P12A和F13W氨基酸取代。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含表1所示的氨基酸序列。
表1. 示例性爱帕琳肽类似物
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 3的氨基酸序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 4的氨基酸序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 5的氨基酸序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 6的氨基酸序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 7的氨基酸序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 50的氨基酸序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 51的氨基酸序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 52的氨基酸序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 53的氨基酸序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含SEQ IDNO: 54的氨基酸序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含SEQ ID NO: 55的氨基酸序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 1差异不超过4个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 1差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 1差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 1差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 2差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 2差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 2差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 3差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 3差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 3差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 4差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 4差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 4差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 5差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 5差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 5差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 6差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 6差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 6差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 7差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 7差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 7差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 50差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 50差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 50差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 51差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 51差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 51差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 52差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 52差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 52差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 53差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 53差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 53差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 54差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 54差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 54差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 55差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 55差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物与SEQ ID NO: 55差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 1至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 1至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 1至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 1至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 1至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 1至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 1至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 1至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 2至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 2至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 2至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 2至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 2至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 2至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 2至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 2至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 3至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 3至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 3至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 3至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 3至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 3至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 3至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 3至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 4至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 4至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 4至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 4至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 4至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 4至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 4至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 4至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 5至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 5至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 5至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 5至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 5至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 5至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 5至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 5至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 6至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 6至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 6至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 6至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 6至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 6至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 6至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 6至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 7至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 7至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 7至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 7至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 7至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 7至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 7至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 7至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 50至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 50至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 50至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 50至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 50至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 50至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 50至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 50至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 51至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 51至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 51至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 51至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 51至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 51至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 51至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 51至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 52至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 52至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 52至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 52至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 52至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 52至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 52至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 52至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 53至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 53至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 53至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 53至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 53至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 53至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 53至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 53至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 54至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 54至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 54至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 54至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 54至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 54至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 54至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 54至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 55至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 55至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 55至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 55至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 55至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 55至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 55至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 55至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含氨基酸序列
X1-R-P-R-L-S-H-X2-G-P-X3-X4-X5（SEQ ID NO: 63）
其中
X1为Q或E；
X2为K或W；
X3为M、H或A；
X4为P、V、A或H；和/或
X5为F、Y或W。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含氨基酸序列
Q-R-P-R-L-Q-H-K-N-P-M-A-X1（SEQ ID NO: 64）
其中
X1为F或W。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含氨基酸序列
Q-R-P-R-L-S-H-K-G-P-X1-X2-X3（SEQ ID NO: 65）
其中
X1为M、H或A；
X2为P、V、A或H；和/或
X3为F、Y或W。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含氨基酸序列
X1-R-P-R-L-X2-H-X3-X4-P-X5-X6-X7（SEQ ID NO: 66）
其中
X1为Q或E；
X2为S或Q；
X3为K或W；
X4为G或N；
X5为M、H或A；
X6为P、V、A或H；和/或
X7为F、Y或W。
艾拉贝拉肽类似物
本发明尤其提供了一种对爱帕琳肽受体具有改进的激动活性的艾拉贝拉肽类似物。在一些实施例中，与野生型艾拉贝拉肽相比，艾拉贝拉肽类似物与爱帕琳肽受体具有增强的结合。在一些实施例中，与野生型艾拉贝拉肽相比，艾拉贝拉肽类似物具有改进的爱帕琳肽受体信号传导。在一些实施例中，与野生型艾拉贝拉肽相比，艾拉贝拉肽类似物具有增加的半衰期。在一些实施例中，与野生型艾拉贝拉肽相比，爱帕琳肽类似物对蛋白水解降解更具抗性。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物源自SEQ ID NO: 46的野生型艾拉贝拉肽-54（MRFQQFLFAFFIFIMSLLLISGQRPVNLTMRRKLRKHNCLQRRCMPLHSRVPFP）。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物源自SEQ ID NO: 47的野生型艾拉贝拉肽-32（QRPVNLTMRRKLRKHNCLQRRCMPLHSRVPFP）。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物源自SEQ ID NO: 8的野生型艾拉贝拉肽-22（KLRKHNCLQRRCMPLHSRVPFP）。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物源自SEQ ID NO: 48的野生型艾拉贝拉肽-21（LRKHNCLQRRCMPLHSRVPFP）。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物源自SEQ ID NO: 49的野生型艾拉贝拉肽-11（CMPLHSRVPFP）。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 48或SEQ ID NO: 49的修饰。在一些实施例中，修饰为一个或多个氨基酸的取代、插入或缺失。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 8的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 8的位置3、7、8、9、10、12、14、15、17或18处的一个或多个氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含在SEQ ID NO: 8的位置3处的氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含在SEQ ID NO: 8的位置7处的氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含在SEQ ID NO: 8的位置8处的氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含在SEQ ID NO: 8的位置9处的氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含在SEQ ID NO: 8的位置10处的氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含在SEQ ID NO: 8的位置12处的氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含在SEQ ID NO: 8的位置14处的氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含在SEQ ID NO: 8的位置15处的氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含在SEQ ID NO: 8的位置17处的氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含在SEQ ID NO: 8的位置18处的氨基酸取代。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 8的R3N氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 8的P14I氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 8的S17Q氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 8的S17R氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 8的Q9K氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 8的R18Y氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 8的L15Y氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 8的C7S和C12Y氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 8的R10E氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含相较于SEQ IDNO: 8的Q9I氨基酸取代。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 8的L8A和Q9T氨基酸取代。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含表2所示的氨基酸序列。
表2. 示例性艾拉贝拉肽类似物
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 8的氨基酸序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 9的氨基酸序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含SEQ IDNO: 11的氨基酸序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 12的氨基酸序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 13的氨基酸序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 30的氨基酸序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 31的氨基酸序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含SEQ IDNO: 32的氨基酸序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 33的氨基酸序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 34的氨基酸序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含SEQ ID NO: 35的氨基酸序列。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 8差异不超过5个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 8差异不超过4个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 8差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 8差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 8差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 9差异不超过5个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 9差异不超过4个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 9差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 9差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 9差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 10差异不超过5个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 10差异不超过4个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 10差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 10差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 10差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 11差异不超过5个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 11差异不超过4个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 11差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 11差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 11差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 12差异不超过5个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 12差异不超过4个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 12差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 12差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 12差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 13差异不超过5个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 13差异不超过4个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 13差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 3差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 13差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 30差异不超过5个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 30差异不超过4个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 30差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 30差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 30差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 31差异不超过5个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 31差异不超过4个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 31差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 31差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 31差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 32差异不超过5个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 32差异不超过4个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 32差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 32差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 32差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 33差异不超过5个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 33差异不超过4个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 33差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 33差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 33差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 34差异不超过5个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 34差异不超过4个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 34差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 34差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 34差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 35差异不超过5个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 35差异不超过4个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 35差异不超过3个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 35差异不超过2个氨基酸残基。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物与SEQ ID NO: 35差异不超过1个氨基酸残基。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 8至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 8至少92%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 8至少95%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 8至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 8至少96%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQID NO: 8至少97%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 8至少98%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 8至少99%相同的序列。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 9至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 9至少92%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 9至少95%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 9至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 9至少96%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQID NO: 9至少97%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 9至少98%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 9至少99%相同的序列。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 10至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 10至少92%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 10至少95%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 10至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 10至少96%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 10至少97%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQID NO: 10至少98%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 10至少99%相同的序列。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 11至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 11至少92%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 11至少95%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 11至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 11至少96%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 11至少97%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQID NO: 11至少98%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 11至少99%相同的序列。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 12至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 12至少92%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 12至少95%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 12至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 12至少96%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 12至少97%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQID NO: 8至少98%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 12至少99%相同的序列。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 13至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 13至少92%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 13至少95%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 13至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 13至少96%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 13至少97%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQID NO: 13至少98%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 13至少99%相同的序列。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 30至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 30至少92%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 30至少95%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 30至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 30至少96%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 30至少97%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQID NO: 30至少98%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 30至少99%相同的序列。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 31至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 31至少92%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 31至少95%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 31至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 31至少96%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 31至少97%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQID NO: 31至少98%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 31至少99%相同的序列。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 32至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 32至少92%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 32至少95%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 32至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 32至少96%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 32至少97%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQID NO: 32至少98%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 32至少99%相同的序列。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 33至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 33至少92%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 33至少95%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 33至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 33至少96%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 33至少97%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQID NO: 33至少98%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 33至少99%相同的序列。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 34至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 34至少92%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 34至少95%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 34至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 34至少96%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 34至少97%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQID NO: 34至少98%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 34至少99%相同的序列。
在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 35至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 35至少92%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 35至少95%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 35至少90%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 35至少96%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 35至少97%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQID NO: 35至少98%相同的序列。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物包含与SEQ ID NO: 35至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含氨基酸序列
K-L-Z1-K-H-N-Z2-Z3-Z4-Z5-R-Z6-M-Z7-Z8-H-Z9-Z10-V-P-F-P（SEQ ID NO: 67）
Z1为R或N；
Z2为C或S；
Z3为A或L；
Z4为Q、I、K或T；
Z5为R或E；
Z6为C或Y；
Z7为P或I；
Z8为L或Y；
Z9为S、Q或R；和/或
Z10为R或Y。
载体部分
本发明尤其提供了一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含与载体部分融合的爱帕琳肽类似物或艾拉贝拉肽类似物。
半衰期延长
在一些实施例中，所述载体部分延长所述爱帕琳肽受体激动剂的半衰期。作为肽，爱帕琳肽和艾拉贝拉肽具有约几分钟的半衰期。短半衰期部分地由蛋白水解降解介导，所述蛋白水解降解由在特定序列处进行识别和切割的许多循环蛋白酶进行。除了蛋白水解降解之外，肽还通过肾从血液中快速清除。在一些实施例中，载体部分防止爱帕琳肽受体激动剂从肾清除。在一些实施例中，载体部分防止爱帕琳肽受体激动剂经历蛋白水解。
Fc结构域
在一些实施例中，载体部分为Fc结构域。在一些实施例中，载体部分为IgG1的Fc结构域。在一些实施例中，载体部分为IgG2的Fc结构域。在一些实施例中，载体部分为IgG3的Fc结构域。在一些实施例中，载体部分为IgG4的Fc结构域。
在一些实施例中，Fc结构域具有减少或消除的效应子功能。在一些实施例中，Fc结构域已经减少或消除与所有FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa、FcγRIIIb和C1q的结合，并且维持其与FcRn结合的能力。
在一些实施例中，Fc结构域是包含一个或多个突变的经修饰的Fc结构域。本发明的Fc变体可以针对各种特性进行优化。经工程化或预测以显示一个或多个经优化的特性的Fc变体在本文中被称为“经优化的Fc变体”。可以被优化的特性包括但不限于增强或降低对FcγR的亲和力。在一些实施例中，本发明的Fc变体被优化为对人FcγR具有降低或消融的亲和力，包括但不限于FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa和FcγRIIIb。这些实施例预期提供具有增强的人的治疗特性的Fc多肽，例如降低的效应子功能和降低的毒性。在其它实施例中，本发明的Fc变体针对一种或多种FcγR提供增强的亲和力，但针对一种或多种其它FcγR提供降低的亲和力。例如，本发明的Fc变体可以具有与FcγRIIIa的增强的结合，但与FcγRIIb的减少的结合。可替代地，本发明的Fc变体可以具有与FcγRIIa和FcγRI的增强的结合，但与FcγRIIb的减少的结合。在又另一个实施例中，本发明的Fc变体可以对FcγRIIb具有增强的亲和力，但对一种或多种激活FcγR具有降低的亲和力。
在一些实施例中，Fc变体对FcγRI具有降低或消融的亲和力。在一些实施例中，Fc变体对FcγRIIa具有降低或消融的亲和力。在一些实施例中，Fc变体对FcγRIIb具有降低或消融的亲和力。在一些实施例中，Fc变体对FcγRIIc具有降低或消融的亲和力。在一些实施例中，Fc变体对FcγRIIIa具有降低或消融的亲和力。在一些实施例中，Fc变体对FcγRIIIb具有降低或消融的亲和力。在一些实施例中，Fc变体对C1q具有降低或消融的亲和力。在一些实施例中，Fc变体对FcRn具有增强的亲和力。在一些实施例中，Fc变体对FcRn维持亲和力。在一些实施例中，Fc变体对FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa、FcγRIIIb和C1q具有降低或消融的亲和力。在一些实施例中，Fc变体对FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa、FcγRIIIb和C1q具有降低或消融的亲和力，并且保留与FcRn的结合。
在一些实施例中，Fc结构域为单价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为人IgG1单价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为人IgG2单价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为人IgG3单价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为人IgG4单价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为经修饰的人IgG1单价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为经修饰的人IgG2单价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为经修饰的人IgG3单价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为经修饰的人IgG4单价Fc结构域。
在一些实施例中，Fc结构域为二价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为人IgG1二价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为人IgG2二价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为人IgG3二价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为人IgG4二价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为经修饰的人IgG1二价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为经修饰的人IgG2二价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为经修饰的人IgG3二价Fc结构域。在一些实施例中，Fc结构域为经修饰的人IgG4二价Fc结构域。在一些实施例中，经修饰的人IgG4二价Fc结构域包含S228P取代。
在一些实施例中，载体部分包含SEQ ID NO: 14。在一些实施例中，IgG1的Fc结构域包含SEQ ID NO: 14。在一些实施例中，人IgG1单价Fc结构域包含SEQ ID NO: 14。
DKTHTSPPSPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVNLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLNSTLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ ID NO: 14）
在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 14至少80%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 14至少85%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 14至少88%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 14至少90%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQID NO: 14至少92%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 14至少93%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 14至少94%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 14至少95%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 14至少96%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 14至少97%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 14至少98%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQID NO: 14至少99%相同的氨基酸序列。
在一些实施例中，载体部分包含SEQ ID NO: 15。在一些实施例中，IgG1的Fc结构域包含SEQ ID NO: 15。在一些实施例中，人IgG1单价Fc结构域包含SEQ ID NO: 15。
MRAWIFFLLCLAGRALADKTHTSPPSPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVNLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLNSTLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ ID NO:15）
在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 15至少80%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 15至少85%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 15至少88%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 15至少90%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQID NO: 15至少92%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 15至少93%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 15至少94%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 15至少95%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 15至少96%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 15至少97%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQ ID NO: 15至少98%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，载体部分包含与SEQID NO: 15至少99%相同的氨基酸序列。
其它载体部分
在一些实施例中，载体部分包含血清蛋白结合部分。在一些实施例中，载体部分为人血清白蛋白（HSA）。在一些实施例中，载体部分包含与HSA结合的蛋白质或肽。在一些实施例中，载体部分包含抗HSA抗体或其片段。在一些实施例中，载体部分包含抗HSA Fab。在一些实施例中，载体部分包含抗HSA纳米抗体（VHH）。在一些实施例中，载体部分包含抗HASscFv。在一些实施例中，载体部分包含抗HSA V-NAR。在一些实施例中，载体部分包含ALB-23的抗HSA VHH。WO2012175400A1中描述了ALB-23，所述文献的内容通过引用并入。
在一些实施例中，载体部分包含一种或多种脂质。脂质可以具有或包含本领域的技术人员显而易见的各种长度、化学性质、连接子和缀合物。在一些实施例中，载体部分包含饱和脂肪酸。在一些实施例中，饱和脂肪酸通过其羧酸根基团与肽连接。在一些实施例中，饱和脂肪酸包含C6-18饱和脂肪酸（例如，C6、C12、C16或C18饱和脂肪酸）。在一些实施例中，载体部分包含饱和脂肪二酸。在一些实施例中，饱和脂肪二酸通过羧酸根基团的游离端与肽连接。在一些实施例中，饱和脂肪二酸包含C6-18饱和脂肪二酸（例如，C6、C12、C16或C18饱和脂肪二酸）。
在一些实施例中，载体部分包含一种或多种聚乙二醇（PEG）。PEG可以具有或包含本领域的技术人员显而易见的各种长度、各种分子量和连接子。在一些实施例中，PEG是单分散的。在一些实施例中，单分散PEG具有12-48个乙二醇重复序列（例如，12-24个重复序列、12-36个重复序列、24-48个重复序列、24-36个重复序列或36-48个重复序列）。在一些实施例中，PEG是多分散的。在一些实施例中，多分散PEG的分子量为500至50,000道尔顿（例如，500-1,000 Da、500-5,000 Da、500-20,000 Da、500-40,000 Da、1,000-5,000 Da、1,000-20,000 Da、1,000-40,000 Da、1,000-50,000 Da、5,000-10,000 Da、5,000-20,000Da、5,000-40,000 Da、5,000-50,000 Da、10,000-20,000 Da、10,000-40,000 Da、10,000-50,000 Da、20,000-40,000 Da或20,000-50,000 Da）。在一些实施例中，多分散PEG的分子量为0.5 kDa、1 kDa、5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、25 kDa、30 kDa、35 kDa、40 kDa、45kDa或50 kDa。在一些实施例中，载体部分包含分子量为1 kDa的多分散PEG。在一些实施例中，载体部分包含分子量为5 kDa的多分散PEG。在一些实施例中，载体部分包含分子量为10kDa的多分散PEG。在一些实施例中，载体部分包含分子量为15 kDa的多分散PEG。在一些实施例中，载体部分包含分子量为20 kDa的多分散PEG。在一些实施例中，载体部分包含分子量为25 kDa的多分散PEG。在一些实施例中，载体部分包含分子量为30 kDa的多分散PEG。在一些实施例中，载体部分包含分子量为35 kDa的多分散PEG。在一些实施例中，载体部分包含分子量为40 kDa的多分散PEG。在一些实施例中，载体部分包含分子量为50 kDa的多分散PEG。
在一些实施例中，载体部分包含半衰期延长多肽。半衰期延长多肽可以具有或包含本领域的技术人员显而易见的各种长度、化学性质、连接子和缀合物。在一些实施例中，半衰期延长多肽包含Pro-Ala-Ser（PAS）的重复单元。在一些实施例中，半衰期延长多肽包含50-500个重复PAS单元（例如，50-100个PAS单元、50-200个PAS单元、100-200个PAS单元、100-500个PAS单元或200-500个PAS单元）。
在一些实施例中，半衰期延长多肽包含XTEN™多肽。US20150037359A1中描述了XTEN，所述文献的内容通过引用并入。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物或艾拉贝拉肽类似物不与载体部分融合。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物或艾拉贝拉肽类似物作为游离肽存在。
示例性爱帕琳肽受体激动剂
本发明尤其提供了一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含通过连接子与载体部分融合的爱帕琳肽类似物或艾拉贝拉肽类似物。本发明尤其提供了一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含爱帕琳肽类似物或艾拉贝拉肽类似物，其中所述爱帕琳肽类似物或所述艾拉贝拉肽类似物的N末端通过连接子与载体部分融合。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物的爱帕琳肽类似物的N末端与载体部分的C末端融合。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物的爱帕琳肽类似物的N末端与Fc结构域的C末端融合。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物的爱帕琳肽类似物的N末端与单价Fc结构域的C末端融合。在一些实施例中，艾拉贝拉肽类似物的爱帕琳肽类似物的N末端与单价IgG1 Fc结构域的C末端融合。
在一些实施例中，连接子包含甘氨酸和丝氨酸残基。在一些实施例中，连接子由甘氨酸和丝氨酸残基组成。在一些实施例中，连接子包含SEQ ID NO: 16的氨基酸序列（GGGGSGGGGSGGGGS）。
在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂包含表3中所示的序列。
表3. 示例性爱帕琳肽受体激动剂
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 17至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 17至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 17至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 17至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 17至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 17至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 17至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 17至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 17至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 17至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 17至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 17至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 17至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 18至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 18至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 18至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 18至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 18至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 18至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 18至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 18至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 18至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 18至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 18至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 18至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 18至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 19至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 19至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 19至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 19至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 19至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 19至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 19至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 19至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 19至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 19至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 19至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 19至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 19至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 20至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 20至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 20至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 20至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 20至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 20至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 20至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 20至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 20至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 20至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 20至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 20至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 20至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 21至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 21至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 21至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 21至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 21至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 21至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 21至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 21至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 21至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 21至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 21至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 21至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 21至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 22至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 22至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 22至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 22至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 22至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 22至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 22至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 22至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 22至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 22至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 22至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 22至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 22至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 23至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 23至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 23至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 23至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 23至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 23至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 23至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 23至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 23至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 23至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 23至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 23至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 23至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 24至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 24至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 24至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 24至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 24至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 24至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 24至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 24至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 24至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 24至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 24至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 24至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 24至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 25至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 25至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 25至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 25至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 25至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 25至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 25至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 25至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 25至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 25至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 25至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 25至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 25至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 26至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 26至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 26至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 26至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 26至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 26至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 26至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 26至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 26至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 26至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 26至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 26至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 26至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 27至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 27至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 27至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 27至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 27至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 27至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 27至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 27至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 27至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 27至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 27至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 27至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 27至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 28至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 28至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 28至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 28至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 28至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 28至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 28至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 28至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 28至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 28至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 28至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 28至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 28至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 29至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 29至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 29至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 29至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 29至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 29至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 29至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 29至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 29至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 29至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 29至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 29至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 29至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 36至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 36至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 36至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 36至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 36至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 36至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 36至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 36至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 36至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 36至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 36至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 36至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 36至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 37至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 37至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 37至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 37至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 37至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 37至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 37至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 37至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 37至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 37至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 37至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 37至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 37至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 38至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 38至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 38至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 38至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 38至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 38至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 38至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 38至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 38至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 38至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 38至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 38至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 38至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 39至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 39至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 39至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 39至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 39至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 39至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 39至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 39至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 39至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 39至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 9至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 39至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 39至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 40至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 40至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 40至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 40至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 40至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 40至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 0至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 40至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 40至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 40至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 40至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 40至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 40至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 41至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 41至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 41至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 41至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 41至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 41至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 41至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 41至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 41至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 41至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 41至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 41至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 41至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 56至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 56至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 56至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 56至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 56至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 56至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 56至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 56至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 56至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 56至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 56至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 56至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 56至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 57至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 57至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 57至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 57至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 57至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 57至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 57至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 57至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 57至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 57至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 57至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 57至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 57至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 58至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 58至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 58至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 58至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 58至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 58至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 58至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 58至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 58至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 58至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 58至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 58至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 58至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 59至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 59至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 59至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 59至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 59至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 59至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 59至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 59至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 59至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 59至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 59至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 59至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 59至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 60至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 60至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 60至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 60至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 60至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 60至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 60至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 60至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 60至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 60至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 60至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 60至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 60至少99%相同的序列。
在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 61至少80%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 61至少82%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 61至少84%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 61至少86%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 61至少88%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ IDNO: 61至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 61至少92%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 61至少95%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 61至少90%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 61至少96%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 61至少97%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQ ID NO: 61至少98%相同的序列。在一些实施例中，爱帕琳肽类似物包含与SEQID NO: 61至少99%相同的序列。
前导序列
在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂包含前导序列。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂包含在N末端处的前导序列。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂包含在载体部分的N末端处的前导序列。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂包含在Fc结构域的N末端处的前导序列。在一些实施例中，在分泌之前切割前导序列。
在一些实施例中，前导序列包含骨粘连蛋白前导序列。在一些实施例中，前导序列包含SEQ ID NO: 62（MRAWIFFLLCLAGRALA）。在一些实施例中，前导序列包含与SEQ ID NO:62至少80%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，前导序列包含与SEQ ID NO: 62至少85%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，前导序列包含与SEQ ID NO: 62至少90%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，前导序列包含与SEQ ID NO: 62至少92%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，前导序列包含与SEQ ID NO: 62至少95%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，前导序列包含与SEQ ID NO: 62至少98%相同的氨基酸序列。在一些实施例中，前导序列包含与SEQ ID NO: 62至少99%相同的氨基酸序列。
爱帕琳肽受体激动剂的特性
本申请尤其提供了包含爱帕琳肽类似物或艾拉贝拉肽类似物的爱帕琳肽受体激动剂，其具有出乎意料的优越特性，包括但不限于相较于野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的改进的信号传导特性、更长的半衰期和降低的脱敏。在一些实施例中，与野生型爱帕琳肽激动剂相比，本发明的爱帕琳肽受体激动剂以更高的亲和力和特异性结合APJ。
APJ通路中改进的信号传导
与野生型或内源性爱帕琳肽或艾拉贝拉肽相比，本发明的爱帕琳肽受体激动剂具有改进的信号传导特性。
在一些实施例中，相对于β-抑制蛋白信号传导，爱帕琳肽受体激动剂偏向于Gα信号传导。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约1.5倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约2倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约2.5倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约3倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约4倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约5倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约7倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约10倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约12倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约15倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约20倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约25倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约30倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约40倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约50倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约50倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约100倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约200倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂对Gα信号传导的偏向是其对β-抑制蛋白信号传导的偏向的至少约500倍。
在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于60 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于80 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于75 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于70 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于65 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于60 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于55 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于50 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于45 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于40 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于35 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于30 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于25 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于20 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于15 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于10 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于5 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于2 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于1 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。
在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于1000 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于600 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于500nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于450 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于400 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于350 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于300 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于250 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于200 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于150 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于100 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于80 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于60 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于50 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于40 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于30 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于20 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于10 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于5 nM。
在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于5nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于10 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于20 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于30 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于40 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于50 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于60 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于70 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于80 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于90 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于100 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于200 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于300 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于400 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于500 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于600 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于700 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于800 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于900 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于1000 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于2000 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值大于5000 nM。
在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的ERK激活测定EC50值小于50 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的ERK激活测定EC50值小于40 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的ERK激活测定EC50值小于30 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的ERK激活测定EC50值小于25 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的ERK激活测定EC50值小于20 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的ERK激活测定EC50值小于15 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的ERK激活测定EC50值小于10 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的ERK激活测定EC50值小于5 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的ERK激活测定EC50值小于2 nM。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的ERK激活测定EC50值小于1 nM。
半衰期
在一些实施例中，与野生型或内源性爱帕琳肽或艾拉贝拉肽相比，本发明的爱帕琳肽受体激动剂具有更高的功效和效力。在一些实施例中，与野生型或内源性爱帕琳肽或艾拉贝拉肽相比，本发明的爱帕琳肽受体激动剂具有增加的半衰期。在一些实施例中，与野生型或内源性爱帕琳肽或艾拉贝拉肽相比，本发明的爱帕琳肽受体激动剂对蛋白水解切割的易感性降低。在一些实施例中，与野生型或内源性爱帕琳肽或艾拉贝拉肽相比，本发明的爱帕琳肽受体激动剂对肾清除的易感性降低。
在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约30分钟。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约1小时。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约2小时。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约3小时。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约4小时。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约5小时。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约6小时。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约7小时。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约8小时。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约9小时。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约10小时。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约12小时。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约24小时。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约2天。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约3天。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约4天。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约5天。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约6天。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约7天。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约10天。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约15天。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约两周。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约3周。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的血浆或血清体内半衰期为至少约4周。
在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少2倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少3倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少4倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少5倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少6倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少7倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少8倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少9倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少10倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少11倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少12倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少15倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少20倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少25倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少30倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少40倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少50倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的半衰期是野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的半衰期的至少100倍。
脱敏
GPCR脱敏是跨越多个阶段发生的多点问题。一般来说，β-抑制蛋白信号传导已经与脱敏相关联，但是这些效应尚未用APJ广泛研究。
GPCR脱敏可以在短期和长期阶段两者中发生。在短期内，受体可以被内化到核内体中，因此从细胞膜中去除其并防止其与天然配体或药物的相互作用。虽然经内化的受体有时可以再循环到膜，使其再次可用，但在其它情况下，核内体将与溶酶体融合并靶向受体以进行降解，从而导致长期脱敏。
从长远来看，持续信号传导可能导致受体和其下游效应子的转录下调。这分别导致受体从细胞膜去除或受体激活与下游效应子功能的解耦，从而再次降低天然配体和药物两者的有效性。
在一些实施例中，与野生型或内源性爱帕琳肽或艾拉贝拉肽相比，本发明的爱帕琳肽受体激动剂具有降低的脱敏。
在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少2倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少3倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少4倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少5倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少6倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少7倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少8倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少9倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少10倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少12倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少15倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少20倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少30倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少40倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少50倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少60倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少80倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂引起的降低的脱敏比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的脱敏低至少100倍。
内化
在一些实施例中，与野生型或内源性爱帕琳肽或艾拉贝拉肽相比，本发明的爱帕琳肽受体激动剂具有减少的内化。在一些实施例中，本发明的爱帕琳肽受体激动剂基本上不含内化。与野生型配体相比，爱帕琳肽受体激动剂的内化速率降低可能是期望的特性，因为其可以允许更高效且持续地激活爱帕琳肽受体和其下游效应。
在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的减少的内化比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化小至少2倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的减少的内化比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化小至少3倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的减少的内化比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化小至少4倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的减少的内化比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化小至少5倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的减少的内化比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化小至少6倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的减少的内化比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化小至少7倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的减少的内化比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化小至少8倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的减少的内化比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化小至少9倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的减少的内化比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化小至少10倍。
在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的内化速率比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化速率低至少2倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的内化速率比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化速率低至少3倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的内化速率比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化速率低至少4倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的内化速率比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化速率低至少5倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的内化速率比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化速率低至少6倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的内化速率比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化速率低至少7倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的内化速率比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化速率低至少8倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的内化速率比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化速率低至少9倍。在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂的内化速率比野生型爱帕琳肽或艾拉贝拉肽的内化速率低至少10倍。
在一些实施例中，爱帕琳肽受体激动剂不被内化。在一些实施例中，仅当爱帕琳肽受体激动剂以大于1000 nM的浓度存在时，爱帕琳肽受体激动剂才被内化。在一些实施例中，仅当爱帕琳肽受体激动剂以大于500 nM的浓度存在时，爱帕琳肽受体激动剂才被内化。在一些实施例中，仅当爱帕琳肽受体激动剂以大于100 nM的浓度存在时，爱帕琳肽受体激动剂才被内化。在一些实施例中，仅当爱帕琳肽受体激动剂以大于50 nM的浓度存在时，爱帕琳肽受体激动剂才被内化。在一些实施例中，仅当爱帕琳肽受体激动剂以大于100 nM的浓度存在时，爱帕琳肽受体激动剂才被内化。
用爱帕琳肽受体激动剂进行治疗
本发明尤其提供了一种通过施用本发明所公开的爱帕琳肽受体激动剂来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本发明的爱帕琳肽受体激动剂的施用改进、稳定或减轻疾病的一种或多种症状。
在一些实施例中，疾病涉及爱帕琳肽受体信号传导。在一些实施例中，疾病为肺动脉高压（PAH）。在一些实施例中，疾病为系统性硬化（SSc）。在一些实施例中，疾病为具有保留的射血分数（HfpEf）的心力衰竭。在一些实施例中，疾病为年龄相关性肌少症。在一些实施例中，疾病为急性肾损伤（AKI）。在一些实施例中，疾病为心血管疾病。在一些实施例中，疾病为癌症。在一些实施例中，疾病为糖尿病。在一些实施例中，疾病为急性失代偿性心力衰竭。在一些实施例中，疾病为充血性心力衰竭。在一些实施例中，疾病为心肌梗塞。在一些实施例中，疾病为心肌症。在一些实施例中，疾病为局部缺血。在一些实施例中，疾病为局部缺血/再灌注损伤。在一些实施例中，疾病为肺动脉高压。在一些实施例中，疾病为肥胖症。在一些实施例中，疾病为转移性疾病。在一些实施例中，疾病为流体稳态。在一些实施例中，疾病为病理性血管生成。在一些实施例中，疾病为视网膜病变。在一些实施例中，疾病为纤维化。在一些实施例中，疾病为HIV感染。在一些实施例中，疾病为胰岛素抵抗和2型糖尿病。在一些实施例中，疾病为其它爱帕琳肽相关疾病。
本发明的爱帕琳肽受体激动剂（在本文中也被称为“活性化合物”）可以掺入到适于施用的药物组合物中。此类组合物通常包含爱帕琳肽受体激动剂和药学上可接受的载体。如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”旨在包括与药学施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。最新版本的《雷明顿药物科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）》中描述了合适的载体，此版本是本领域的标准参考文本，其通过引用并入本文。此类载体或稀释剂的优选实例包括但不限于水、盐水、林格氏液（ringer's solution）、右旋糖溶液和5%人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性媒剂，如固定油。此类介质和药剂用于药学上活性物质的用途在本领域中是熟知的。除非任何常规的介质或药剂与活性化合物不相容，否则考虑其在组合物中的使用。也可以向组合物中掺入补充的活性化合物。
本发明的药物组合物被调配成与其预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服（例如，吸入）、经皮（即，局部）、透粘膜和直肠施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸（EDTA）；缓冲液，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的药剂，如氯化钠或右旋糖。可以用如盐酸或氢氧化钠等酸或碱调节pH。肠胃外制剂可以封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
适于可注射用途的药物组合物包括无菌水溶液（在水溶性的情况下）或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）™（新泽西州帕西帕尼的BASF公司（BASF, Parsippany, N.J.））或磷酸盐缓冲盐水（PBS）。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等）及其合适的混合物的溶剂或分散介质。例如，通过使用如卵磷脂等涂层，通过在分散的情况下维持所需的粒度，并且通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。微生物的作用的预防可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，优选的是组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨醇和氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液可以通过以下来制备：将所需量的活性化合物掺入到适当的溶剂中，所述溶剂根据需要含有上文列举的成分中的一种或其组合，随后进行过滤灭菌。通常，分散体通过将活性化合物掺入到含有基本分散介质和来自上述列举的成分的所需其它成分的无菌媒剂中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是从其先前的无菌-过滤溶液中产生活性成分加上任何另外的期望成分的粉末的真空干燥和冷冻干燥。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。其可以被包封在明胶胶囊中或被压缩成片剂。为了口服治疗性施用的目的，活性化合物可以与赋形剂一起掺入，并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物还可以使用用作漱口水的流体载体进行制备，其中流体载体中的化合物经口服应用并且漱口并吐掉或吞咽。可以包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有以下成分中的任一种或具有类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、初凝胶（Primogel）或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，如胶态二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于通过吸入施用，化合物以来自压力容器或分配器（其含有合适的推进剂，例如，如二氧化碳等气体）或喷雾器的气雾剂喷雾的形式递送。
全身施用还可以通过经粘膜或经皮方式进行。对于经粘膜或经皮施用，在调配物中使用适合于待渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域中已知的，并且例如对于经粘膜施用，包括清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾或栓剂实现。如所属领域中通常已知，对于经皮施用，活性化合物被调配成软膏、药膏、凝胶或乳膏。
化合物也可以制备成栓剂（例如，使用常规栓剂基料，如可可脂和其它甘油酯）或保留灌肠剂的形式以用于直肠递送。
在一个实施例中，活性化合物与载体一起制备，所述载体将保护化合物免于从体内快速消除，如受控释放调配物，包括植入物和微胶囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类调配物的方法对于本领域的技术人员将是显而易见的。材料还可以从Alza公司（Alza Corporation）和Nova制药公司（Nova Pharmaceuticals, Inc）商购获得。脂质体悬浮液（包括靶向受感染细胞的具有针对病毒抗原的单克隆抗体的脂质体）也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域的技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利第4,522,811号中所述。
尤其有利的是以剂量单位形式调配口服或肠胃外组合物以便于施用和剂量统一。如本文所使用的，剂量单位形式是指适于作为待治疗的受试者的单位剂量的物理离散单元；每个单元含有经计算与所需的药物载体结合产生所期望的治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格受控于并直接取决于活性化合物的独特特性和待实现的特定治疗效果，以及在配混此类活性化合物用于个体治疗的领域中固有的限制。
药物组合物可以与施用说明书一起包括在容器、包装或分配器中。
实例
虽然已经根据某些实施例特异性地描述了本公开的某些化合物、组合物和方法，但以下实例仅用于说明本公开，并且不旨在对其进行限制。
实施例1—爱帕琳肽受体激动剂对爱帕琳肽受体信号传导通路的影响
此实施例测量了本发明的爱帕琳肽受体激动剂对爱帕琳肽受体系统的各种下游信号传导通路的作用。
爱帕琳肽受体与百日咳毒素敏感性抑制性G蛋白（Gαi/o）偶联，随后激活细胞外调节的激酶（ERK）信号传导级联（图1）。这些级联导致广泛的生理效应，这取决于被激活的细胞的类型。所有推定的爱帕琳肽和ELA同种型引起腺苷酸环化酶的常规Gi介导的抑制，这导致cAMP的抑制。通过β-抑制蛋白的信号传导会导致爱帕琳肽受体脱敏和内化。经内化的受体被靶向降解或再循环到细胞表面。β-抑制蛋白介导的信号传导也可能有助于爱帕琳肽的作用。
在此实例中，使用可商购获得的HitHunter® cAMP测定来确定爱帕琳肽受体激动剂对Gai信号传导、测得的cAMP耗竭的影响。接下来，使用可商购获得的PathHunter® β-抑制蛋白测定来确定爱帕琳肽受体激动剂对β-抑制蛋白信号传导的影响。另外地，确定了爱帕琳肽受体激动剂对ERK信号传导的影响。
cAMP信号传导测定
在384孔板（康宁公司（Corning）#3897）中，将cAMP Hunter™ CHO-K1 AGTRL1 Gi细胞（欧陆集团（Eurofins）DiscoverX #95-0147C2）以1 x 104个细胞/孔接种在20 μLAssayComplete细胞铺板2试剂（欧陆集团DiscoverX #93-0563R2A）处，并且在37℃下与5%CO2一起温育过夜。第二天，将铺板的细胞用测定缓冲液（1X HBSS + 10 mM HEPES）洗涤，并且添加20 μL/孔的2部分测定缓冲液和来自HitHunter® cAMP小分子试剂盒测定（欧陆集团DiscoverX #90-0075SM25）的1部分cAMP抗体。将板用在测定缓冲液 + 15 μM Forskolin（密理博西格玛公司（Millipore Sigma）#F6886）中连续稀释的5 μL/孔化合物处理，并且在37℃下用5% CO2温育30分钟。然后，添加20 μL/孔的检测溶液，按照HitHunter® cAMP小分子试剂盒测定中的指示制备，将板包裹在箔中，并且在室温下温育1小时。然后，添加20 μL/孔来自HitHunter® cAMP小分子试剂盒测定的溶液A，并且在室温下在箔中温育过夜。在标准发光板读取器上温育约18小时后读取板。在此测定中，由于使用佛司可林（forskolin），激动剂活性是抑制性的，因此低发光信号与高cAMP活性直接相关。使用四参数逻辑回归进行曲线拟合，将原始数据文件处理成Z形剂量应答曲线，从中量化如EC50、Hill斜率和Emax等值。
β-抑制蛋白信号传导测定
在384孔板（康宁公司#3897）中，将PathHunter® CHO-K1 AGTRL1 β-抑制蛋白细胞（欧陆公司DiscoverX #93-0250C2）以5 x 103个细胞/孔接种在20 μL AssayComplete细胞铺板2试剂（欧陆公司DiscoverX #93-0563R2A）中，并且在37℃下与5% CO2一起温育过夜。第二天，将板用在1X PBS + 0.1% BSA缓冲液中连续稀释的5 μL/孔化合物处理，并且在37℃下用5% CO2温育1.5小时。然后，添加12.5 μL/孔的检测溶液，按照PathHunter®检测试剂盒（欧陆公司DiscoverX #93-0001）中的指示制备，将板包裹在箔中，并且在室温下温育。在标准发光板读取器上温育1-2小时后读取板。在此测定中，细胞中低水平的β-抑制蛋白与低发光信号直接相关。使用四参数逻辑回归进行曲线拟合，将原始数据文件处理成S形剂量应答曲线，从中量化如EC50、Hill斜率和Emax等值。
表4中汇总了由上文解释的三次测定确定的EC50值。使用质谱法检测生产期间的蛋白水解，这提供了对爱帕琳肽受体激动剂的蛋白水解稳定性的见解。
表4—EC50值的汇总
实例2—通过爱帕琳肽受体激动剂进行脱敏的测量结果
持久的爱帕琳肽受体信号传导可以导致受体和其下游效应子的转录下调。这分别导致受体从细胞膜去除或受体激活与下游效应子功能的解耦，从而再次降低天然配体和药物两者的有效性。本发明尤其提供了具有降低的脱敏的优越的爱帕琳肽受体激动剂，其提供了改进的功效和效力。
通过以下测定来评估由本发明的爱帕琳肽受体的天然配体和爱帕琳肽受体激动剂引起的脱敏程度：
1. 测量β-抑制蛋白信号传导的功效和效力。
2. 使用显微镜来测量追踪爱帕琳肽受体的定位，目的是对处理后发生的受体内化程度进行定量。
3. 使用RT-PCR来测量爱帕琳肽受体和所选择的下游信号传导分子的转录下调水平。
4. 在体外和体内测定中进行重复治疗和测量爱帕琳肽受体激动剂，以查看在以后的测量中是否获得相同的应答幅度。
实例3—爱帕琳肽受体激动剂的内化
在此实例中，评估示例性爱帕琳肽受体激动剂的内化。将表达APJ-eGFP融合蛋白的CHO-M1细胞被染色并铺板在96孔板中。连续稀释爱帕琳肽受体激动剂，并且以0.914 nM至2000 nM范围的浓度添加到孔中。随后使用Operetta CLS™高含量分析系统对细胞成像。在膜和细胞质区中测量APJ-eGFP信号，并且计算膜信号与总信号的比率（E比率）。基于观察到最大内化的化合物的最低浓度来分配内化评分。根据表5分配评分，并且内化评分汇总于表6中。将每种爱帕琳肽受体激动剂的内化评分相对于cAMP信号传导和β-抑制蛋白信号传导的EC50值作图，如图2和图3所示。
表5—内化评分值
表6—示例性爱帕琳肽受体激动剂的内化评分

Claims (89)

1.一种爱帕琳肽（apelin）受体激动剂，其包含爱帕琳肽类似物，其中所述爱帕琳肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 1（QRPRLSHKGPMPF）的一个或多个氨基酸取代，
其中所述一个或多个氨基酸取代发生在位置1、6、8、9、11、12和/或13处。
2.根据权利要求1所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述一个或多个氨基酸取代包含P12V、K8W、Q1E、M11H、M11A、F13Y、P12A、P12H、F13W、S6Q和/或G9N。
3.一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含爱帕琳肽类似物，其中所述爱帕琳肽类似物包含以下氨基序列：
X1-R-P-R-L-S-H-X2-G-P-X3-X4-X5
其中
X1为Q或E；
X2为K或W；
X3为M、H或A；
X4为P、V、A或H；和/或
X5为F、Y或W。
4.一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含爱帕琳肽类似物，其中所述爱帕琳肽类似物包含以下氨基序列：
Q-R-P-R-L-Q-H-K-N-P-M-A-X1
其中
X1为F或W。
5.一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含爱帕琳肽类似物，其中所述爱帕琳肽类似物包含以下氨基序列：
Q-R-P-R-L-S-H-K-G-P-X1-X2-X3
其中
X1为M、H或A；
X2为P、V、A或H；和/或
X3为F、Y或W。
6.一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含爱帕琳肽类似物，其中所述爱帕琳肽类似物包含以下氨基序列：
X1-R-P-R-L-X2-H-X3-X4-P-X5-X6-X7
其中
X1为Q或E；
X2为S或Q；
X3为K或W；
X4为G或N；
X5为M、H或A；
X6为P、V、A或H；和/或
X7为F、Y或W。
7.根据权利要求3或5所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物包含SEQID NO: 1（QRPRLSHKGPMPF）的氨基酸序列。
8.根据权利要求3或5所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物包含SEQID NO: 2（QRPRLSHKGPMVF）的氨基酸序列。
9.根据权利要求3所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物包含SEQ IDNO: 3（QRPRLSHWGPMPF）的氨基酸序列。
10.根据权利要求3所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物包含SEQ IDNO: 4（ERPRLSHKGPMPF）的氨基酸序列。
11.根据权利要求3或5所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物包含SEQID NO: 5（QRPRLSHKGPHPF）的氨基酸序列。
12.根据权利要求3或5所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物包含SEQID NO: 6（QRPRLSHKGPAPY）的氨基酸序列。
13.根据权利要求3或5所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物包含SEQID NO: 7（QRPRLSHKGPMAF）的氨基酸序列。
14.根据权利要求3或5所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物包含SEQID NO: 50（QRPRLSHKGPMHW）的氨基酸序列。
15.根据权利要求3或5所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物包含SEQID NO: 51（QRPRLSHKGPAAW）的氨基酸序列。
16.根据权利要求3或5所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物包含SEQID NO: 52（QRPRLSHKGPAAY）的氨基酸序列。
17.根据权利要求3所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物包含SEQ IDNO: 55（QRPRLSHWGPMAW）的氨基酸序列。
18.根据权利要求4所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物包含SEQ IDNO: 53（QRPRLQHKNPMAF）的氨基酸序列。
19.根据权利要求4所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物包含SEQ IDNO: 54（QRPRLQHKNPMAW）的氨基酸序列。
20.一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含艾拉贝拉肽（elabela）类似物，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含相较于SEQ ID NO: 8（KLRKHNCLQRRCMPLHSRVPFP）的一个或多个氨基酸取代，
其中所述一个或多个氨基酸取代发生在位置3、7、8、9、10、12、14、15、17和/或18处。
21.根据权利要求20所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述一个或多个氨基酸取代包含R3N、P14I、S17Q、S17R、Q9K、R18Y、L15Y、C7S、C12Y、R10E、Q9I、L8A和/或Q9T。
22.一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含艾拉贝拉肽类似物，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含以下氨基序列：
K-L-Z1-K-H-N-Z2-Z3-Z4-Z5-R-Z6-M-Z7-Z8-H-Z9-Z10-V-P-F-P
其中
Z1为R或N；
Z2为C或S；
Z3为A或L；
Z4为Q、I、K或T；
Z5为R或E；
Z6为C或Y；
Z7为P或I；
Z8为L或Y；
Z9为S、Q或R；和/或
Z10为R或Y。
23.根据权利要求22所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQID NO: 8（KLRKHNCLQRRCMPLHSRVPFP）的氨基酸序列。
24.根据权利要求22所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQID NO: 9（KLNKHNCLQRRCMPLHSRVPFP）的氨基酸序列。
25.根据权利要求22所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQID NO: 10（KLRKHNCLQRRCMILHSRVPFP）的氨基酸序列。
26.根据权利要求22所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQID NO: 11（KLRKHNCLQRRCMPLHQRVPFP）的氨基酸序列。
27.根据权利要求22所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQID NO: 12（KLRKHNCLQRRCMPLHRRVPFP）的氨基酸序列。
28.根据权利要求22所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQID NO: 13（KLRKHNCLKRRCMPLHSRVPFP）的氨基酸序列。
29.根据权利要求22所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQID NO: 30（KLRKHNCLQRRCMPLHSYVPFP）的氨基酸序列。
30.根据权利要求22所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQID NO: 31（KLRKHNCLQRRCMPYHSRVPFP）的氨基酸序列。
31.根据权利要求22所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQID NO: 32（KLRKHNSLQRRYMPLHSRVPFP）的氨基酸序列。
32.根据权利要求22所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQID NO: 33（KLRKHNCLQERCMPLHSRVPFP）的氨基酸序列。
33.根据权利要求22所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQID NO: 34（KLRKHNCLIRRCMPLHSRVPFP）的氨基酸序列。
34.根据权利要求22所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述艾拉贝拉肽类似物包含SEQID NO: 35（KLRKHNCATRRCMPLHSRVPFP）的氨基酸序列。
35.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物或所述艾拉贝拉肽类似物与载体部分融合。
36.根据权利要求35所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物或所述艾拉贝拉肽类似物的N末端与所述载体部分融合。
37.根据权利要求35或36所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述载体部分延长所述爱帕琳肽受体激动剂的半衰期。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述载体部分包含Fc结构域、人血清白蛋白（HSA）、抗HSA抗体或其片段、脂质或PEG。
39.根据权利要求38所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述Fc结构域为单价Fc。
40.根据权利要求38所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述Fc结构域为二价Fc。
41.根据权利要求38所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述抗HSA抗体或其片段为抗HSA Fab、纳米抗体（VHH）、scFv或V-NAR。
42.根据权利要求41所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述抗HSA VHH包含ALB-23。
43.一种爱帕琳肽受体激动剂，其包含爱帕琳肽类似物或艾拉贝拉肽类似物，其中所述爱帕琳肽类似物或所述艾拉贝拉肽类似物的N末端通过连接子与载体部分融合。
44.根据权利要求43所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽类似物或所述艾拉贝拉肽类似物的所述N末端与所述载体部分的C末端融合。
45.根据权利要求43或44所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述载体部分延长所述爱帕琳肽受体激动剂的半衰期。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述载体部分包含Fc结构域、人血清白蛋白（HSA）、抗HSA抗体或其片段、脂质或PEG。
47.根据权利要求46所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述Fc结构域为单价Fc。
48.根据权利要求46所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述Fc结构域为二价Fc。
49.根据权利要求46至48中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述Fc结构域为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
50.根据权利要求49所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述Fc结构域为人IgG1单价Fc。
51.根据权利要求49所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述Fc结构域为人IgG1二价Fc。
52.根据权利要求49所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述Fc结构域为包含S228P突变的人IgG4单价Fc。
53.根据权利要求46至52中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中与野生型Fc结构域相比，所述Fc结构域包含一个或多个突变。
54.根据权利要求53所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述Fc结构域包含SEQ ID NO:14或SEQ ID NO: 15。
55.根据权利要求46所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述抗HSA抗体或其片段为抗HSA Fab、纳米抗体（VHH）、scFv或V-NAR。
56.根据权利要求55所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述抗HAS VHH包含ALB-23。
57.根据权利要求43至56中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述连接子包含GGGGSGGGGSGGGGS（SEQ ID NO: 16）。
58.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 17至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
59.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 18至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
60.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 19至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
61.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 20至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
62.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 21至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
63.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 22至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
64.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 23至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
65.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 24至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
66.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 25至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
67.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 26至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
68.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 27至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
69.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 28至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
70.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 29至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
71.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 36至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
72.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 37至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
73.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 38至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
74.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 39至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
75.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 40至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
76.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 41至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
77.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 56至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
78.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 57至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
79.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 58至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
80.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 59至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
81.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 60至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
82.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其包含与SEQ ID NO: 61至少80%、85%、90%、93%、95%、98%、99%相同的氨基酸序列。
83.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽受体激动剂的Gαi信号传导测定EC50值小于60 nM、小于30 nM、小于20 nM或小于10 nM，如通过cAMP的耗竭所测得的。
84.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽受体激动剂的β-抑制蛋白信号传导测定EC50值小于1000 nM、600 nM、小于500 nM、小于100 nM、小于30 nM或小于10 nM。
85.根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂，其中所述爱帕琳肽受体激动剂的ERK激活测定EC50值小于20 nM、小于10 nM、小于5 nM、小于2 nM或小于1 nM。
86.一种治疗疾病的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用根据前述权利要求中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述疾病为肺动脉高压（PAH）、系统性硬化症（SSc）、射血分数保留的心力衰竭（HfpEf）、年龄相关性肌少症或急性肾损伤（AKI）。
88.一种核酸，其编码根据前述权利要求1至82中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂。
89.一种产生根据前述权利要求1至82中任一项所述的爱帕琳肽受体激动剂的方法。
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