CN121265568A - 一种用于治疗失眠的黏膜给药膜剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种用于治疗失眠的黏膜给药膜剂，其可通过舌下黏膜递送褪黑素、γ‑氨基丁酸（GABA）、维生素B5和维生素B6四种活性成分。该膜剂为三层结构，含有无定形形态的活性成分、一种或多种增溶剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种无定形形态稳定剂以及一种或多种疏水性稳定剂，可通过黏膜给药途径递送药物，结构优化得到更好的活性成份稳定效果，同时维持三层中活性成分的无定形状态。无定形形态稳定剂可形成凝胶状结构，阻止活性成分转化为结晶形式，采用无定形形式的药物制备黏膜给药膜剂时，可提高药物溶出度，促进吸收。

Description

一种用于治疗失眠的黏膜给药膜剂

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种用于治疗失眠的黏膜给药膜剂。

背景技术

失眠是一种常见的睡眠障碍，可能导致入睡困难、睡眠维持困难，或两者兼具，还可能使患者早醒且难以再次入睡。失眠会耗尽患者的精力、影响情绪，还可能对健康、工作表现和生活质量产生不利影响。短期失眠持续数天至数周，通常由压力或不良事件引起；而部分人群会出现长期失眠（又称慢性失眠），持续时间达三个月及以上。失眠可能是独立存在的健康问题，也可能与其他疾病或药物相关。

褪黑素是调节人体昼夜节律（尤其是睡眠周期）的必需成分。多项早期研究表明，褪黑素因在夜间分泌，具有调节睡眠的作用，因此常被用作补充剂，用于治疗失眠、焦虑、时差等睡眠相关问题。

Grima等人的研究（《BMC医学》，2018年，第16卷，第8期，DOI：10.1186/s12916-017-0995-1）指出，与安慰剂相比，补充褪黑素可显著降低匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）总分，这表明褪黑素能改善睡眠质量、提高睡眠效率（通过活动记录仪监测），并提升SF-36v1量表中活力与心理健康维度的评分（各项指标p≤0.05）。此外，褪黑素还能降低医院焦虑抑郁量表（HADS）中的焦虑评分及疲劳严重度量表（FSS）中的疲劳评分（两项指标p≤0.05）。

褪黑素片剂的生物利用度约为15%，这表明褪黑素会经历显著的首过代谢，导致达峰时间（T_max）延长、血药峰浓度（C_max）降低。

充足的维生素B5有助于血清素的合成，而血清素是褪黑素的前体物质。通过维持血清素向褪黑素的正常转化过程，维生素B5能促进放松，帮助人体更快入睡，减少在床上辗转反侧的时间。维生素B5与睡眠关系密切，它通过参与合成乙酰胆碱、血清素、褪黑素等重要神经递质影响睡眠质量；同时，维生素B5对肾上腺功能的积极作用可调节皮质醇分泌，从而改善身体的应激反应，促进良好睡眠。维生素B5是合成辅酶A的必需物质，而辅酶A是肾上腺合成皮质醇及大脑合成乙酰胆碱的关键辅助因子，其中乙酰胆碱是调节睡眠的重要神经递质。

γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，研究已证实其具有改善失眠的作用。GABA与具有神经元兴奋作用的谷氨酸（Glutamate）维持动态平衡，而谷氨酸过量会产生神经毒性，导致神经元死亡及神经系统疾病。GABA由谷氨酸脱羧酶（GAD）催化谷氨酸脱羧生成，其生成过程可抑制谷氨酸的兴奋特性，从而维持神经兴奋/抑制平衡。Li等人的研究（《生物医学与药物治疗》，2018年，第103卷，第509-516页）显示，经治疗后，失眠小鼠体内GABA表达上调，谷氨酸含量降低，GABA/谷氨酸比值升高，进而产生镇静催眠作用，改善失眠症状。

目前，失眠已成为全球关注的重大健康问题，约1/3人群存在睡眠问题，且这一比例仍在逐年上升。Di等人的研究（《美国医学会杂志・网络开放》，2022年，第5卷，第11期，e2240788，DOI：10.1001/jamanetworkopen.2022.40788）指出，美国成年人中长期睡眠不足、慢性社交时差及频繁睡眠障碍的比例较高。De等人的研究显示，存在睡眠困扰的人群比例为29.8%，日间嗜睡的人群比例为27.2%。

大多数失眠患者采用药物治疗，苯二氮䓬类药物（如地西泮、艾司佐匹克隆、阿普唑仑）是最常用的药物类型。然而，失眠的发病机制尚不明确，导致难以研发出能针对性作用于其潜在机制的催眠药物。因此，这些药物常伴随多种副作用，如成瘾性、戒断症状、日间疲劳等，对身心健康造成严重损害。由此可见，寻找更安全、更有效的失眠治疗方法已成为当务之急。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明第一方面提供了一种用于治疗失眠的黏膜给药膜剂，包括：

第一层，所述第一层包括褪黑素、第一成膜材料、第一增溶剂、第一无定形形态稳定剂、第一疏水性稳定剂；

第二层，所述第二层包括γ-氨基丁酸、维生素B6、第二成膜材料、抗氧化剂、第二增溶剂、第二无定形形态稳定剂；

第三层，所述第三层包括维生素B5、第三成膜材料、第二疏水性稳定剂。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述第一层、第二层和第三层依次层叠，所述第二层位于第一层和第三层之间。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述第三层还包括第三无定形形态稳定剂。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述第二层还包括第二无定形形态稳定剂。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述第一层包括第一无定形形态稳定剂。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述第一层包括1.0~10.0质量份的褪黑素、1.0~20.0质量份的第一成膜材料、0.1~5.0质量份的第一增溶剂、0.8~2.0质量份的第一无定形形态稳定剂、0.3~2.0质量份的第一疏水性稳定剂。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述第二层包括1.0~5.0质量份的γ-氨基丁酸、0.5~5.0质量份的维生素B6、2.0~8.0质量份的第二成膜材料、0.2~2.0质量份的抗氧化剂、0.05~2.0质量份的第二增溶剂、0.8~2.0质量份的第二无定形形态稳定剂。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述第三层包括1.0~5.0质量份的维生素B5、4.0~7.2质量份的第三成膜材料、0.8~2.0质量份的第三无定形形态稳定剂。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述第一成膜材料、第二成膜材料、第三成膜材料各种独立的选自羟丙甲纤维素（HPMC）、羟丙纤维素、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物（PEG-PVA）、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮（PVP）、羟乙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、黄原胶、黄芪胶、瓜尔胶、聚丙烯酸、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、胶原蛋白、明胶果胶、共聚维酮中的一种或多种混合。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述第一增溶剂和第二增溶剂各自独立的选自羟丙基-β-环糊精、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、泊洛沙姆中的一种或多种混合。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述第一疏水性稳定剂和第二疏水性稳定剂各自独立的选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、二氧化钛中的一种或多种混合。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述抗氧化剂选自丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、柠檬酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸一水合物中的一种或多种混合。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述第一无定形形态稳定剂、第二无定形形态稳定剂、第三无定形形态稳定剂各自独立选自海藻酸钠、聚维酮、壳聚糖、聚乙二醇中的一种或多种混合。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述褪黑素为无定形形态。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述GABA为无定形形态。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述维生素B6为无定形形态。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述维生素B5为无定形形态。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂形状为四边形，所述四边形各边长度各自独立的为1.0~3.0cm，优选的，所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的面积为1cm²~3cm²，进一步优选的，所述所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的尺寸为1cm×1cm~3cm×3cm。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述第一层、第二层和第三层还各自独立的包括0.5~5.0质量份的矫味剂。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述第三层还包括增塑剂。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述增塑剂选自聚乙二醇400（PEG400）、柠檬酸三乙酯、甘油中的一种或多种。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述第一层、第二层和第三层中还各自独立的包括包括甜味剂。

在一些第一方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的具体实施例中，所述甜味剂选自蔗糖、葡萄糖、糖精钠、果糖、木糖醇、甜菊糖苷、阿斯巴甜、三氯蔗糖、纽甜、安赛蜜中的一种或多种混合。

在一些第二方面所述一种用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的制备方法的具体实施例中，包括步骤：

S1：在第一溶剂、褪黑素、第一增溶剂、第一成膜材料、第一无定形形态稳定剂、第一疏水性稳定剂混合，得到第一混合液；

S2：在第二溶剂、GABA、维生素B6、第二增溶剂、第二成膜材料、第二无定形形态稳定剂、抗氧化剂混合，得到第二混合液；

S3：在第三溶剂维生素B5、第三成膜材料、第三无定形形态稳定剂、第二疏水性稳定剂、第二疏水性稳定剂混合，得到第三混合液；

S4：将所述第三混合液涂布在基材上，干燥，形成第三层，在第三层表面涂布第二混合液，干燥，形成第二层，在第二层涂布第一混合液，形成第一层，得到用于治疗失眠的黏膜给药膜剂。

在一些第二方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的制备方法的具体实施例中，所述第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂各自独立的选自40~80%的醇的水溶液，优选的，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇任一或混合；

在一些第二方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的制备方法的具体实施例中，所述干燥温度为30~100℃，优选约为40~90℃。

在一些第二方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的制备方法的具体实施例中，所述S1步骤中，将1.0~10.0质量份的褪黑素、0.1~5.0质量份的第一增溶剂、1.0~20.0质量份的第一成膜材料、0.8~2.0质量份的第一无定形形态稳定剂、0.3~2.0质量份的第一疏水性稳定剂与第一溶剂混合；

在一些第二方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的制备方法的具体实施例中，所述S2步骤中，将1.0~5.0质量份的γ-氨基丁酸、0.5~5.0质量份的维生素B6、0.05~2.0质量份的第二增溶剂、2.0~8.0质量份的第二成膜材料、0.8~2.0质量份的第二无定形形态稳定剂、0.2~2.0质量份的抗氧化剂与第二溶剂混合；

在一些第二方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的制备方法的具体实施例中，所述S3步骤中，将1.0~5.0质量份的维生素B5、4.0~7.2质量份的第三成膜材料、0.8~2.0质量份的第三无定形形态稳定剂、0.2~1.0质量份的第二疏水性稳定剂与第三溶剂混合；

在一些第二方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的制备方法的具体实施例中，所述第一成膜材料、第二成膜材料、第三成膜材料各种独立的选自羟丙甲纤维素（HPMC）、羟丙纤维素、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物（PEG-PVA）、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮（PVP）、羟乙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、黄原胶、黄芪胶、瓜尔胶、聚丙烯酸、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、胶原蛋白、明胶果胶、共聚维酮中的一种或多种混合； 和/或，所述第一增溶剂和第二增溶剂各自独立的选自羟丙基-β-环糊精、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、泊洛沙姆中的一种或多种混合；

在一些第二方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的制备方法的具体实施例中，所述第一疏水性稳定剂和第二疏水性稳定剂各自独立的选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、二氧化钛中的一种或多种混合；

在一些第二方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的制备方法的具体实施例中，所述抗氧化剂选自丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、柠檬酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸一水合物中的一种或多种混合；

在一些第二方面所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的制备方法的具体实施例中，所述第一无定形形态稳定剂、第二无定形形态稳定剂、第三无定形形态稳定剂各自独立选自海藻酸钠、聚维酮、壳聚糖、聚乙二醇中的一种或多种混合。

本发明第三方面提出一种第一方面任一所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂在制备用于治疗失眠组合物中的应用。

本发明第四方面提出一种舌下三层黏膜给药膜剂，包含：

（a）上层，所述上层包含5-50%的褪黑素、40-80%的第一成膜材料、0.5-5%的第一增溶剂、8-20%的第一无定形形态稳定剂以及0.5-10%的第一疏水性稳定剂；

（b）中层，所述中层包含16.70-38.89%的γ-氨基丁酸（GABA）、3-20%的维生素B6、38-53%的第二成膜材料、1.5-6%的抗氧化剂、0.5-5%的第二增溶剂以及8-20%的第二无定形形态稳定剂；

（c）下层，所述下层包含16.65-50%的维生素B5、40-72%的第三成膜材料、8-20%的第三无定形形态稳定剂以及2-8%的第二疏水性稳定剂；

所述成膜材料选自羟丙甲纤维素（HPMC）、羟丙纤维素（HPC）、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物（PEG-PVA）、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮（PVP）、羟乙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、黄原胶、黄芪胶、瓜尔胶、聚丙烯酸、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、胶原蛋白、明胶果胶、共聚维酮、聚维酮中的一种或多种；

所述增溶剂选自羟丙基-β-环糊精、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、泊洛沙姆中的一种或多种；

所述疏水性稳定剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或多种；

所述抗氧化剂选自丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、柠檬酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸一水合物中的一种或多种；

所述无定形形态稳定剂选自海藻酸钠、聚维酮、壳聚糖、聚乙二醇中的一种或多种。

本发明第四方面提出一种舌下三层黏膜给药膜剂，即第四方面提出所述的膜剂中，所述褪黑素为无定形形态。

本发明第四方面提出一种舌下三层黏膜给药膜剂，即第四方面提出所述的膜剂中，所述GABA和维生素B6为无定形形态。

本发明第四方面提出一种舌下三层黏膜给药膜剂，即第四方面提出所述的膜剂中，所述维生素B5为无定形形态。

本发明第四方面提出一种舌下三层黏膜给药膜剂，即第四方面提出所述的膜剂中，成膜材料选自HPMC、HPC、PEG-PVA、PVA、PVP、羟乙基纤维素、支链淀粉中的一种或多种。

本发明第四方面提出一种舌下三层黏膜给药膜剂，即第四方面提出所述的膜剂中，尺寸为1cm×1cm至3cm×3cm。

本发明第四方面提出一种舌下三层黏膜给药膜剂，即第四方面提出所述的膜剂中，所述抗氧化剂为丁基羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯或没食子酸一水合物中的一种或多种。

本发明第四方面提出一种舌下三层黏膜给药膜剂，即第四方面提出所述的膜剂中，包含0.55-10mg褪黑素、3-7mgGABA、2-6mg维生素B5以及0.5-2mg维生素B6。

本发明第四方面提出一种舌下三层黏膜给药膜剂，即第四方面提出所述的膜剂中，所述上层、中层和下层各自独立包含0.5-5%的矫味剂。

本发明第四方面提出一种舌下三层黏膜给药膜剂，即第四方面提出所述的膜剂中，所述下层还包含增塑剂，所述增塑剂选自聚乙二醇400（PEG400）、柠檬酸三乙酯、甘油中的一种或多种。

本发明第四方面提出一种舌下三层黏膜给药膜剂，即第四方面提出所述的膜剂中，所述上层、中层和下层中的一层或多层还包含一种或多种甜味剂。

本发明第四方面提出一种舌下三层黏膜给药膜剂，即第四方面提出所述的膜剂中，含0.5-5%的甜味剂，所述甜味剂选自蔗糖、葡萄糖、糖精钠、果糖、木糖醇、甜菊糖苷、阿斯巴甜、三氯蔗糖、纽甜、安赛蜜中的一种或多种。

本发明第五方面提出一种所述第四方面的膜剂制备方式：

（a）在第一溶剂中混合褪黑素、第一增溶剂、第一成膜材料、第一无定形形态稳定剂和第一疏水性稳定剂，形成均匀的上层混悬液；

（b）在第二溶剂中混合GABA、维生素B6、第二增溶剂、第二成膜材料、第二无定形形态稳定剂和抗氧化剂，形成均匀的中层混悬液；

（c）在第三溶剂中混合维生素B5、第三成膜材料、第三无定形形态稳定剂和第二疏水性稳定剂，形成均匀的下层混悬液；

（d）将所述下层混悬液涂布在基材上，并干燥所述下层混悬液；

（e）将所述中层混悬液涂布在干燥后的下层膜剂上，并干燥所述中层混悬液；

（f）将所述上层混悬液涂布在干燥后的中层膜剂上，并干燥所述上层混悬液；

（g）从所述基材上剥离干燥后的三层膜剂，形成所述口服黏膜给药膜剂。

在一些第五方面所述的制备方法，其中所述第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂均为40-80%的乙醇。

本发明第六方面提出一种治疗受试者失眠的方法，其包含以下步骤：

确定有治疗需求的受试者；

将第四反面所述的舌下三层黏膜给药膜剂置于所述受试者的舌下黏膜处。

术语解释：

本申请中使用的“约”，指所述数值的±10%，优选±5%。

除非另有说明，本申请中“%”均指重量百分比（w/w）。

膜涂布干燥过程中所使用的基材材料为聚对苯二甲酸乙二酯（PET）、聚丙烯树脂（PP）、聚甲基戊烯树脂（TPX）。

本发明中所述活性成分“维生素B5”，指泛酸或泛酸盐，包括其游离碱或药学上可接受的盐（如钠盐、钙盐）。

本发明优点：

本发明提供了一种适用于舌下给药的药物组合物，可用于治疗失眠。该药物组合物为口服黏膜给药膜剂，含有褪黑素、GABA、维生素B5和维生素B6四种活性成分联用，相对于单独使用任一组分，治疗失眠的效果优于单独使用褪黑素，维生素B5在合成乙酰胆碱、血清素、褪黑素中发挥作用，这些神经递质对调节睡眠-觉醒周期、促进高质量睡眠至关重要，如维生素B6可辅助褪黑素合成，GABA可减缓大脑活动，帮助人体更易入睡。

第二方面本产品采用膜剂，置于舌下吸收，具有吸收快、起效迅速的特点，避免了胃肠道降解和肝脏首过代谢，缩短了血药浓度达峰时间（T_max），给药不受食物影响。

本发明第三方面解决了活性成分的稳定性问题，通过设计三层结构，各层包含不同活性成分：第一层含褪黑素；第二层含GABA与其相容性良好的维生素B6，第三层含维生素B5，防止维生素B5发生降解，维生素B5与GABA相容性差，若置于同一层会发生降解，因此将置于第三层以与GABA隔离，而在第三层成膜中，需将第三成膜液的pH调节至中性，进而维持维生素B5的稳定性。

在三层基础上，通过辅料选择及各层使用适宜的溶剂或混合溶剂，使三层的活性成分处于无定形形式，采用无定形形式的药物制备黏膜给药膜剂时，可提高药物溶出度，促进吸收。

进一步的，选择添加无定形形态稳定剂、增溶剂、疏水性稳定剂等适宜辅料，有助于实现药物快速溶出和剂型稳定，同时维持三层中活性成分的无定形状态。无定形形态稳定剂可形成凝胶状结构，阻止活性成分转化为结晶形式。

疏水性稳定剂可防止膜剂吸潮，第一层和第三层中添加一种或多种疏水性稳定剂，可防止水分渗透，提高膜剂稳定性。

具体实施方式

下面将结合实施例进一步的详细说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。

实施例1：单层膜：褪黑素

本实施例中，褪黑素舌下黏膜给药膜剂按照以下配方及工艺制备而成。

处方:

实施例1中，每片的膜剂各组份的含量，如表1：

表中，60%(v/v)乙醇的水溶液质量为平均制作每片膜剂，需要的溶剂投料量，该溶剂干燥过程中被去除，不属于膜剂组份。

制备工艺：

将褪黑素溶解于60%(v/v)乙醇的水溶液中，随后加入十二烷基硫酸钠与三氯蔗糖，搅拌至形成澄清溶液；

向上述溶液中加入羟丙纤维素SSL，继续搅拌25分钟直至形成均一的澄清黏稠溶液；

最后加入红色色素，再搅拌15分钟；

在70℃至90℃的涂布温度下，将消泡后的黏稠溶液以适合的厚度均匀地涂布在基材上，烘干形成薄膜。

膜剂成型后，将其切割成适宜的尺寸与形状，然后装入小袋或合适的容器中进行包装。

根据上述配方及工艺制备的褪黑素膜剂，成膜性能良好，且易于从基材上剥离。在溶出度试验中，药物释放速度快且释放完全。

表1A：实施例1的溶出度试验结果

实施例2：单层膜（褪黑素+γ-氨基丁酸+维生素B5+维生素B6）

本实施例中，将褪黑素与维生素B5、维生素B6及γ-氨基丁酸（GABA）进行组合，以50%(v/v)乙醇的水溶液为溶剂，制备得到呈无定形状态的舌下黏膜给药膜剂。

处方：

实施例2中，每片的膜剂各组份的含量，如表2：

表中，50%(v/v)乙醇的水溶液质量为平均制作每片膜剂，需要的溶剂投料量，该溶剂干燥过程中被去除，不属于膜剂组份。

制备工艺：

将薄荷脑溶解于50%(v/v)乙醇的水溶液中，再加入维生素B5，完全溶解后，依次加入褪黑素、γ-氨基丁酸（GABA）和维生素B6持续搅拌至完全溶解。

加入十二烷基硫酸钠和三氯蔗糖并溶解，搅拌至形成澄清溶液。

向上述溶液中加入羟丙甲纤维素615，继续搅拌40分钟，直至形成均一的澄清黏稠溶液。

最后加入红色色素，再搅拌15分钟。

在70℃至90℃的涂布温度下，将消泡后的黏稠溶液以适合的厚度均匀地涂布在基材上，烘干形成薄膜。

膜剂成型后，将其切割成适宜的尺寸与形状，然后装入小袋或合适的容器中进行包装。

根据上述配方及工艺制备的舌下黏膜给药膜剂，成膜性能良好、外观平整、色泽均匀，且易于从基材上剥离。

表2A 实施例2的溶出度试验结果

在稳定性研究中发现，实施例2的膜剂外观状态不佳：1个月后，膜剂表面出现油状现象，且γ-氨基丁酸（GABA）与维生素B5的含量均有所下降。由于γ-氨基丁酸（GABA）具有吸湿性，在稳定性研究进行2周后，膜剂表面便已出现出油现象。

表3 实施例2在加速条件（40℃/75%相对湿度）下的稳定性数据

稳定性结果显示，在加速条件下，维生素B5和γ-氨基丁酸（GABA）会随时间推移发生降解。稳定性研究进行1个月后，由于活性药物成分（API）的无定形形态转化为结晶形态，膜剂外观状态不佳。

实施例3：对比实施例1与实施例2单层膜剂的非临床研究

本研究使用新制备的实施例1和实施例2的膜剂，考察受试者的入睡潜伏期与睡眠时长。

研究共选取8名受试者，所有受试者均存在明确的睡眠问题，且经确诊患有慢性失眠，其病史已通过医院病历核实。

本研究采用随机、安慰剂对照、双盲的治疗研究，分为两组。受试者具体为4名40-50岁的非妊娠女性和4名40-50岁的男性。该为期7天的研究在医师（睡眠专科医生）的监督下进行，以确保受试者依从性。

在整个研究期间，每位受试者在晨起后通过回顾方式填写睡眠日记，记录入睡时间、醒来时间及睡眠时长。监督医师会定期核对睡眠日记。研究结果如表3A所示。其中，实施例1的膜剂仅含褪黑素一种成分，而实施例2的膜剂与片剂均含上述四种成分。

表3A.非临床研究结果

研究结果表明，实施例1的膜剂（仅含褪黑素）可改善睡眠时长，但对入睡时间无改善作用；而实施例2的膜剂（含褪黑素+γ-氨基丁酸+维生素B5+维生素B6）对睡眠时长和入睡时间均有改善作用。

将实施例2的膜剂与片剂对比发现，前者效果更优，原因在于其药物吸收更快，且可避免首过代谢。因此，实施例2膜剂的生物利用度应更优。

实施例4 单层膜剂（含抗氧剂与疏水性稳定剂）

本实施例中，在实施例2的配方基础上添加了抗氧剂（丁羟甲苯（BHT）或抗坏血酸）与疏水性稳定剂（滑石粉或硬脂酸），其制备工艺与实施例2相同。

处方：

实施例4中，每单片的膜剂各组份的含量，如表4：

注：表中，50%(v/v)乙醇的水溶液质量为平均制作每片膜剂，需要的溶剂投料量，制备过程中该溶剂在干燥步骤中已去除，不属于膜剂组份。

实施例4的稳定性研究在加速条件下进行。

表4A 实施例4-1、4-2加速条件（40℃/75%相对湿度）下稳定性数据

表4B 实施例4-3、4-4加速条件（40℃/75%相对湿度）下稳定性数据

结果表明，添加抗氧剂丁羟甲苯（BHT）或抗坏血酸（实施例4-1与4-2）对维生素B5稳定性的提升效果优于对γ-氨基丁酸（GABA）的提升效果。其中，以BHT为抗氧剂的膜剂（实施例4-1），其稳定性结果优于以抗坏血酸为抗氧剂的膜剂（实施例4-2）。

在使用不同疏水性稳定剂的实施例4-3与实施例4-4之间，未观察到显著性差异。稳定性研究进行1个月后，膜剂外观状态不佳，原因是活性药物成分（API）的无定形形态转化为结晶形态。因此，发明人决定添加聚合物，以维持（药物的）无定形特性。

实施例5单层膜剂（添加不同聚合物作为无定型形态稳定剂）

处方：

实施例5中，每单片的膜剂各组份的含量，如表5：

表5

注：表中，50%(v/v)乙醇的水溶液质量为平均制作每片膜剂，需要的溶剂投料量，制备过程中该溶剂在干燥步骤中已去除，不属于膜剂组份。

根据上述配方制备的舌下黏膜给药膜剂外观平整。采用X粉末衍射法XRPD测定，在稳定性研究中观察到，含聚维酮K30（PVPK30）和壳聚糖的膜剂能维持活性成分的无定形特性；而含聚乙二醇（PEG）的膜剂，观察其外观可得，在6个月末时（药物形态）仅有轻微转化。

所有含不同聚合物的实施例在加速条件下，均出现稳定性降解现象。研究发现，γ-氨基丁酸（GABA）直接暴露于环境中时具有吸湿性，会导致膜剂表面形成油状外观，因此决定尝试双层及三层膜剂技术。

实施例6：双层膜剂与三层膜剂

在实施例6-1中，制备的双层膜剂结构为：上层含褪黑素，下层含其余三种活性成分。在实施例6-2中，制备的三层膜剂结构为：上层含褪黑素，中层含其余三种活性成分，下层为不含任何活性成分的保护层。

处方：

实施例6中，每单片的膜剂各组份的含量，如表6：

表6

注：表中，纯化水，及50%(v/v)乙醇的水溶液质量为制作膜剂过程中，平均每片膜剂，相应层工序（上层制备、中层制备或下层制备工序）中，需要的溶剂投料量，制备过程中该溶剂在干燥步骤中已去除；

实施例6-2制备工艺：

上层制备：先将薄荷脑、再将褪黑素溶解于50%（v/v）乙醇的水溶液中，随后依次加入三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠，搅拌至形成澄清溶液；接着加入羟丙纤维素SSL，搅拌至形成澄清黏稠溶液，最后加入滑石粉和二氧化钛，搅拌至形成均匀混悬液，为上层成膜液。

中层制备：先将薄荷脑、γ-氨基丁酸、维生素B6、维生素B5溶解于50%（v/v）乙醇的水溶液中，随后依次加入三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠、丁羟甲苯（BHT）与红色色素，搅拌至形成澄清溶液；接着加入羟丙甲纤维素615，搅拌至形成澄清黏稠溶液，最后加入滑石粉，搅拌至形成均匀混悬液，为中层成膜液。

下层制备：将羟丙纤维素SSL溶解于纯化水中，随后加入黄色色素并搅拌至形成澄清溶液，最后加入甘油与滑石粉，搅拌至形成均匀混悬液，为下层成膜液。

首先，将下层成膜液涂布于基材上；第一次进行40~90℃干燥处理，待下层干燥后，在其表面涂布中层膜液；第二次进行40~90℃干燥处理，待中层干燥后，在其表面涂布上层膜液，第三次进行40~90℃干燥处理，得到膜剂。

将膜剂从基材上剥离，即得口腔黏膜给药膜剂。

采用上述配方制备的膜剂，外观平整且色泽均匀。

实施例6-1为双层结构，与实施例6-2的上层制备和中层制备相同，区别为不进行下层制备步骤，制作得到上层成膜液和中层成膜液后，首先，将中层成膜液涂布于基材上；第一次进行40~90℃干燥处理，待中层干燥后，在其表面涂布上层成膜液；第二次进行40~90℃干燥处理，得到膜剂。

将膜剂从基材上剥离，即得口腔黏膜给药膜剂。

表7：实施例6-1加速条件（40℃/75%相对湿度）下稳定性数据

表8：实施例6-2在加速条件（40℃/75%相对湿度）下的稳定性数据

实施例7：三层黏膜给药膜剂

本实验中，药物被分别载入不同层中并进行评价。其中，实施例7-1的中层含维生素B6，下层含维生素B5；实施例7-2的中层含维生素B5，下层含维生素B6。

处方：

实施例7中，每单片的膜剂各组份的含量，如表9：

表9

注：表中，50%(v/v)乙醇的水溶液质量为制作膜剂过程中，平均每片膜剂，相应层工序中，需要的溶剂投料量，制备过程中该溶剂在干燥步骤中已去除；（2）实施例7-1下层的混悬液经调节，pH值达到中性7。

实施例7-1制备工艺：

上层制备：先将薄荷脑、再将褪黑素溶解于乙醇的水溶液中，随后依次加入三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠、红色色素，搅拌至形成澄清溶液；接着加入羟丙纤维素SSL、聚维酮，搅拌至形成澄清黏稠溶液，最后加入滑石粉，搅拌至形成均匀混悬液，为上层成膜液。

中层制备：先将薄荷脑、γ-氨基丁酸、维生素B6溶解于乙醇的水溶液中，随后依次加入三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠、丁羟甲苯（BHT），搅拌至形成澄清溶液；接着加入羟丙甲纤维素615，搅拌至形成澄清黏稠溶液，最后加入二氧化钛，搅拌至形成均匀混悬液，为中层成膜液。

下层制备：将维生素B5溶解于乙醇的水溶液中，随后加入黄色色素并搅拌至形成澄清溶液，接着加入羟丙甲纤维素615，搅拌至形成澄清黏稠溶液，最后加入甘油与滑石粉，搅拌至形成均匀混悬液，为下层成膜液。

首先，将下层成膜液涂布于基材上；第一次进行40~90℃干燥处理，待下层干燥后，在其表面涂布中层膜液；第二次进行40~90℃干燥处理，待中层干燥后，在其表面涂布上层膜液，第三次进行40~90℃干燥处理，得到膜剂。

将膜剂从基材上剥离，即得口腔黏膜给药膜剂。

采用上述配方制备的膜剂，外观平整且色泽均匀。

实施例7-2制备工艺与实施例7-1的上层制备步骤相同，区别在于中层制备和下层制备中维生素B5、B6、羟丙纤维素SSL、羟丙甲纤维素615的投料及溶剂区别，按表9操作。

表9A：实施例7-1、7-2加速条件（40℃/75%相对湿度）下稳定性数据

表9B：实施例7-1、7-2加速条件（25℃/60%相对湿度）下稳定性数据

实施例7-1的稳定性结果优于实施例7-2。其中，γ-氨基丁酸（GABA）与维生素B5的降解均得到了控制。但在12个月末（见表9B），实施例7-2中维生素B5的含量降至94.30%，且膜剂的下层与中层外观出现轻微变化；该变化在中层更为明显，这表明GABA发生了从无定形到结晶形的形态转化。

基于上述结果，发明人决定在三层膜中均添加聚合物，以稳定（药物的）无定形形态，从而避免形态转化。

实施例8：含无定形形态稳定剂的三层黏膜给药膜剂

为维持所有活性成分的无定形形态，在三层结构中均采用聚维酮（PVP）聚合物作为无定形形态稳定剂。

处方：

实施例8中，每单片的膜剂各组份的含量，如表10：

表10

注：表中，50%(v/v)乙醇的水溶液质量为制作膜剂过程中，平均每片膜剂，相应层工序中，需要的溶剂投料量，制备过程中该溶剂在干燥步骤中已去除。

实施例8制备工艺：

上层制备：先将薄荷脑、再将褪黑素溶解于乙醇的水溶液中，随后依次加入三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠、红色色素，搅拌至形成澄清溶液；接着加入羟丙纤维素SSL、聚维酮，搅拌至形成澄清黏稠溶液，最后加入滑石粉，搅拌至形成均匀混悬液，为上层成膜液。

中层制备：先将薄荷脑、γ-氨基丁酸、维生素B6溶解于乙醇的水溶液中，随后依次加入三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠、丁羟甲苯，搅拌至形成澄清溶液；接着加入羟丙甲纤维素615、聚维酮，搅拌至形成澄清黏稠溶液，最后加入二氧化钛，搅拌至形成均匀混悬液，为中层成膜液。

下层制备：将维生素B5溶解于乙醇的水溶液中，随后加入黄色色素并搅拌至形成澄清溶液，接着加入羟丙甲纤维素615、聚维酮，搅拌至形成澄清黏稠溶液，最后加入甘油与滑石粉，搅拌至形成均匀混悬液，为下层成膜液。

首先，将下层成膜液涂布于基材上；第一次进行40~90℃干燥处理，待下层干燥后，在其表面涂布中层膜液；第二次进行40~90℃干燥处理，待中层干燥后，在其表面涂布上层膜液，第三次进行40~90℃干燥处理，得到膜剂。

将膜剂从基材上剥离，即得口腔黏膜给药膜剂。

采用上述配方制备的膜剂，外观平整且色泽均匀。

根据实施例8制备的舌下黏膜给药膜剂，性能良好且外观平整；易从基材上剥离，色泽均匀，混合均匀度均符合要求。在溶出度试验中，药物释放速度较快，30分钟内即可完成释放。

表10A：实施例8的溶出度试验结果

在类似实验中，研究人员在膜剂的上、中、下层测试了其他成膜剂，包括聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物（PEG-PVA）、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮（PVP）、羟乙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、黄原胶、黄芪胶、瓜尔胶、聚丙烯酸、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、胶原蛋白、明胶果胶、共聚维酮及聚维酮。

其中，上层成膜剂的用量范围为40-80wt%，中层为38-53wt%，下层为40-72wt%。结果显示，膜剂的完整性良好，溶出性能优异。

在类似实验中，研究人员在膜剂的上层和中层测试了其他增溶剂，包括羟丙基-β-环糊精、聚山梨酯及泊洛沙姆。其中，上层增溶剂的用量范围为0.5-5wt%，中层为0.5-5wt%。结果显示，膜剂的完整性良好，溶出性能优异。

在类似实验中，研究人员在膜剂的上、中、下层使用了其他无定形形态稳定剂（包括海藻酸钠、聚维酮、壳聚糖及聚乙二醇）并进行测试。其中，上层稳定剂的用量范围为8-20wt%，中层为8-20wt%，下层为8-20wt%。结果显示，所有活性成分的无定形形态均保持完整，未观察到形态转化。

在类似实验中，研究人员在膜剂的中层使用了其他抗氧化剂（包括抗坏血酸棕榈酸酯及没食子酸一水合物）并进行测试。结果显示，未发现（药物成分的）降解现象。

在类似实验中，研究人员在膜剂的上层和下层测试了其他疏水性稳定剂，包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙及硬脂富马酸钠。结果显示，膜剂保持完整，未发现（药物成分的）降解现象。

实施例9：活性成分与辅料浓度范围

在这些实验中，对活性成分、成膜材料及其他辅料的浓度进行了评价，具体配方详情如下。

处方：

实施例9中，每单片的膜剂各组份的含量，如表11：

表11

表中，50%(v/v)乙醇的水溶液质量为制作膜剂过程中，平均每片膜剂，相应层工序中，需要的溶剂投料量，制备过程中该溶剂在干燥步骤中已去除；

实施例9-1制备工艺：

上层制备：先将薄荷脑、再将褪黑素溶解于乙醇的水溶液中，随后依次加入三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠、红色色素，搅拌至形成澄清溶液；接着加入羟丙纤维素SSL、聚维酮，搅拌至形成澄清黏稠溶液，最后加入滑石粉，搅拌至形成均匀混悬液，为上层成膜液。

中层制备：先将薄荷脑、γ-氨基丁酸、维生素B6溶解于乙醇的水溶液中，随后依次加入三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠、丁羟甲苯，搅拌至形成澄清溶液；接着加入羟丙甲纤维素615、聚维酮，搅拌至形成澄清黏稠溶液，最后加入二氧化钛，搅拌至形成均匀混悬液，为中层成膜液。

下层制备：将维生素B5溶解于乙醇的水溶液中，随后加入黄色色素并搅拌至形成澄清溶液，接着加入羟丙甲纤维素615、聚维酮，搅拌至形成澄清黏稠溶液，最后加入甘油与滑石粉，搅拌至形成均匀混悬液，为下层成膜液。

首先，将下层成膜液涂布于基材上；第一次进行40~90℃干燥处理，待下层干燥后，在其表面涂布中层膜液；第二次进行40~90℃干燥处理，待中层干燥后，在其表面涂布上层膜液，第三次进行40~90℃干燥处理，得到膜剂。

将膜剂从基材上剥离，即得口腔黏膜给药膜剂。

采用上述配方制备的膜剂，外观平整且色泽均匀。

实施例9-2和实施例9-3制备工艺与实施例9-1相同，区别在于溶剂浓度和各组分投料量，以表11处理。

根据上述配方制备的舌下黏膜给药膜剂，其膜剂性能均符合要求；溶出实验显示药物释放速度快且释放数据达标；稳定性数据同样符合要求。

实施例10：临床实验

本实施例针对26名40-55岁的原发性失眠中年患者，开展了一项随机双盲、安慰剂对照的平行研究。患者按1:1比例随机分组，其中13人接受实施例8制备的的舌下黏膜给药膜剂治疗，13人接受安慰剂治疗，疗程为4周。所有患者在参与研究前均签署了书面知情同意书。

筛选阶段，研究人员对患者的病史、精神状态及用药情况、原发性失眠症状、持续1个月及以上的入睡困难和/或睡眠维持困难和/或睡眠质量差且伴随明显日间不适等情况进行了评估。此外，由资质合格的临床医师为患者进行了体格检查。排除标准包括：入组前1个月内使用过催眠药物或任何精神活性药物治疗；使用过可能干扰睡眠模式的药物（如抗精神病药、抗抑郁药、抗胆碱能药等）。

分别在基线期和治疗后，通过夜间多导睡眠图（PSG）检测睡眠参数，同时通过匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、失眠严重程度指数（ISI）和Epworth嗜睡量表（ESS）获取患者的主观睡眠表现及日间嗜睡情况。患者每日于睡前1小时接受治疗。

PSG记录于22:30开始，7:00结束。先通过计算机软件自动评分，随后由熟练技术人员进行人工核对。

PSQI被推荐作为评估整体失眠症状的核心工具，这是一种自评量表，涵盖睡眠的7个维度：入睡潜伏期、睡眠时长、睡眠效率、睡眠质量、睡眠障碍、催眠药物使用及日间功能障碍。各维度得分相加得出总分为0-21分，总分＞5分即判定为失眠（在普通人群中灵敏度为90%，特异度为87%）。

ISI是评估失眠治疗效果的有效工具，包含7个评估维度，用于评价失眠症状（入睡期、睡眠中期、睡眠后期）、睡眠满意度、对日间功能的干扰、症状明显程度及睡眠问题引发的担忧。ISI采用5级Likert量表（0级=无；4级=极严重），总分为0-28分，以14分作为最佳临界值，兼顾灵敏度与特异度。

ESS是评估嗜睡程度的首选自评工具，通过8个评估维度的自评问卷，以主观方式评估日间嗜睡情况，涉及8种日常情境下的睡眠倾向。ESS采用4级Likert评分（0级=无睡意；1级=轻微睡意；2级=中度睡意；3级=严重睡意），总分0-24分，得分越高表明日间嗜睡程度越严重。

表12和表13的结果显示，使用实施例8舌下黏膜给药膜剂治疗可显著改善失眠状况：该膜剂使入睡潜伏期从基线期的56±45分钟显著缩短至的40±22分钟；总睡眠时间从339±78分钟改善至390±59分钟；睡眠效率从75±18%提升至87±13%；睡眠中觉醒次数从45±41次减少至30±22次。主观睡眠参数（PSQI总分、ISI及ESS评分）在自评量表中均显示显著改善，表明患者的睡眠质量、睡眠满意度及睡眠问题引发的困扰程度均有所好转。本次研究未报告严重不良反应事件。

表12：实施例8黏膜给药膜剂对客观睡眠参数的影响

睡眠效率计算公式为：睡眠效率=100×总睡眠时间（TST）/在床上的时间；

入睡潜伏期定义为：熄灯时刻至入睡时刻之间的间隔时间；

睡眠中觉醒时间定义为：觉醒状态的总持续时长；

早醒时间定义为：多导睡眠图（PSG）记录的开灯时刻减去（患者的）醒来时刻。

表13：实施例8黏膜给药膜剂对主观睡眠参数的影响

本发明及其制备与应用方法，现以完整、清晰、简明且准确的方式进行详细阐述，以便相关领域的技术人员能够轻松掌握其制备与应用方法。需要说明的是，上述内容描述的是本发明的优选实施例，在不脱离权利要求书所界定的本发明范围的前提下，可对内容进行适当改进与润饰，这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。

Claims (10)

1.一种用于治疗失眠的黏膜给药膜剂，其特征在于，包括：

第一层，所述第一层包括褪黑素、第一成膜材料、第一增溶剂、第一疏水性稳定剂；

第二层，所述第二层包括γ-氨基丁酸、维生素B6、第二成膜材料、抗氧化剂、第二增溶剂；

第三层，所述第三层包括维生素B5、第三成膜材料、第二疏水性稳定剂。

2.根据权利要求1所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂，其特征在于，所述第一层、第二层和第三层依次层叠，所述第二层位于第一层和第三层之间；和/或，所述第三层还包括第三无定形形态稳定剂；和/或，所述第二层还包括第二无定形形态稳定剂；和/或，所述第一层还包括第一无定形形态稳定剂；和/或，所述第一层包括1.0~10.0质量份的褪黑素、1.0~20.0质量份的第一成膜材料、0.1~5.0质量份的第一增溶剂、0.8~2.0质量份的第一无定形形态稳定剂、0.3~2.0质量份的第一疏水性稳定剂；和/或，所述第二层包括1.0~5.0质量份的γ-氨基丁酸、0.5~5.0质量份的维生素B6、2.0~8.0质量份的第二成膜材料、0.2~2.0质量份的抗氧化剂、0.05~2.0质量份的第二增溶剂、0.8~2.0质量份的第二无定形形态稳定剂；和/或，所述第三层包括1.0~5.0质量份的维生素B5、4.0~7.2质量份的第三成膜材料、0.8~2.0质量份的第三无定形形态稳定剂。

3.根据权利要求1所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂，其特征在于，所述第一成膜材料、第二成膜材料、第三成膜材料各种独立的选自羟丙甲纤维素（HPMC）、羟丙纤维素、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物（PEG-PVA）、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮（PVP）、羟乙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、黄原胶、黄芪胶、瓜尔胶、聚丙烯酸、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、胶原蛋白、明胶果胶、共聚维酮中的一种或多种混合；

和/或，所述第一增溶剂和第二增溶剂各自独立的选自羟丙基-β-环糊精、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、泊洛沙姆中的一种或多种混合；

和/或，所述第一疏水性稳定剂和第二疏水性稳定剂各自独立的选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、二氧化钛中的一种或多种混合；

和/或，所述抗氧化剂选自丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、柠檬酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸一水合物中的一种或多种混合；

和/或，所述第一无定形形态稳定剂、第二无定形形态稳定剂、第三无定形形态稳定剂各自独立选自海藻酸钠、聚维酮、壳聚糖、聚乙二醇中的一种或多种混合。

4.根据权利要求1所述的用于治疗失眠的黏膜给药膜剂，其特征在于，所述褪黑素为无定形形态；和/或，所述GABA为无定形形态；和/或，所述维生素B6为无定形形态；和/或，所述维生素B5为无定形形态；和/或，所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂形状为四边形，所述四边形各边长度各自独立的为1.0~3.0cm，优选的，所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的面积为1cm²~3cm²，进一步优选的，所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的尺寸为1cm×1cm~3cm×3cm。

5.根据权利要求1所述的用于治疗失眠的黏膜给药膜剂，，其特征在于，所述第一层、第二层和第三层还各自独立的包括0.5~5.0质量份的矫味剂。

6.根据权利要求1所述的用于治疗失眠的黏膜给药膜剂，其特征在于，所述第三层还包括增塑剂；和/或，所述增塑剂选自聚乙二醇400（PEG400）、柠檬酸三乙酯、甘油中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的用于治疗失眠的黏膜给药膜剂，其特征在于，所述第一层、第二层和第三层中还各自独立的包括包括甜味剂；和/或，所述甜味剂选自蔗糖、葡萄糖、糖精钠、果糖、木糖醇、甜菊糖苷、阿斯巴甜、三氯蔗糖、纽甜、安赛蜜中的一种或多种混合。

8.一种用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：

S1：在第一溶剂、褪黑素、第一增溶剂、第一成膜材料、第一无定形形态稳定剂、第一疏水性稳定剂混合，得到第一混合液；

S2：在第二溶剂、GABA、维生素B6、第二增溶剂、第二成膜材料、第二无定形形态稳定剂、抗氧化剂混合，得到第二混合液；

S3：在第三溶剂维生素B5、第三成膜材料、第二疏水性稳定剂、第二疏水性稳定剂混合，得到第三混合液；

S4：将所述第三混合液涂布在基材上，干燥，形成第三层，在第三层表面涂布第二混合液，干燥，形成第二层，在第二层涂布第一混合液，形成第一层，得到用于治疗失眠的黏膜给药膜剂。

9.根据权利要求8所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂各自独立的选自40~80%的醇的水溶液，优选的，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇任一或混合；

和/或，所述S1步骤中，将1.0~10.0质量份的褪黑素、0.1~5.0质量份的第一增溶剂、1.0~20.0质量份的第一成膜材料、0.8~2.0质量份的第一无定形形态稳定剂、0.3~2.0质量份的第一疏水性稳定剂与第一溶剂混合；

和/或，所述S2步骤中，将1.0~5.0质量份的γ-氨基丁酸、0.5~5.0质量份的维生素B6、0.05~2.0质量份的第二增溶剂、2.0~8.0质量份的第二成膜材料、0.8~2.0质量份的第二无定形形态稳定剂、0.2~2.0质量份的抗氧化剂与第二溶剂混合；

和/或，所述S3步骤中，还加入了第三无定形形态稳定剂；

和/或，所述S3步骤中，将1.0~5.0质量份的维生素B5、4.0~7.2质量份的第三成膜材料、0.8~2.0质量份的第三无定形形态稳定剂、0.2~1.0质量份的第二疏水性稳定剂与第三溶剂混合；

和/或，所述第一成膜材料、第二成膜材料、第三成膜材料各种独立的选自羟丙甲纤维素（HPMC）、羟丙纤维素、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物（PEG-PVA）、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮（PVP）、羟乙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、黄原胶、黄芪胶、瓜尔胶、聚丙烯酸、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、胶原蛋白、明胶果胶、共聚维酮中的一种或多种混合；和/或，所述第一增溶剂和第二增溶剂各自独立的选自羟丙基-β-环糊精、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、泊洛沙姆中的一种或多种混合；

和/或，所述第一疏水性稳定剂和第二疏水性稳定剂各自独立的选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、二氧化钛中的一种或多种混合；

和/或，所述抗氧化剂选自丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、柠檬酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸一水合物中的一种或多种混合；

和/或，所述第一无定形形态稳定剂、第二无定形形态稳定剂、第三无定形形态稳定剂各自独立选自海藻酸钠、聚维酮、壳聚糖、聚乙二醇中的一种或多种混合。

10.一种权利要求1至7任一所述用于治疗失眠的黏膜给药膜剂在制备用于治疗失眠组合物中的应用。