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CN121175066A - 肉毒杆菌毒素用于治疗周围神经病性疼痛 - Google Patents

肉毒杆菌毒素用于治疗周围神经病性疼痛

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CN121175066A
CN121175066A CN202480033421.6A CN202480033421A CN121175066A CN 121175066 A CN121175066 A CN 121175066A CN 202480033421 A CN202480033421 A CN 202480033421A CN 121175066 A CN121175066 A CN 121175066A
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CN
China
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botulinum toxin
injection point
injection
pain
dose
Prior art date
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Pending
Application number
CN202480033421.6A
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伊连娜·普尔特
伊洛纳·比克尔
埃里克·维耶尔
纳迪娜·阿塔尔
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Motz Therapeutics LLC
Original Assignee
Motz Therapeutics LLC
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Publication date
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Abstract

本发明涉及肉毒杆菌毒素的用途，用于通过局部施用肉毒杆菌毒素来治疗周围神经病理性疼痛(PNP)。所述施用包括根据特定施用方案将有效量的肉毒杆菌毒素皮下注射到患者受疼痛影响的皮肤区域中。周围神经病理性疼痛可以是例如带状疱疹后神经痛、周围神经损伤（例如，由于手术或创伤）、三叉神经痛、疼痛性多发性神经病变（例如，糖尿病性神经病理性疼痛）和疼痛性神经根病。

Description

肉毒杆菌毒素用于治疗周围神经病性疼痛
技术领域
本发明涉及肉毒杆菌的用途，用于通过局部施用肉毒杆菌毒素来治疗周围神经病理性疼痛(peripheral neuropathic pain)(PNP)。所述施用包括根据特定施用方案将有效量的肉毒杆菌毒素皮下注射到患者受疼痛影响的皮肤区域中。周围神经病理性疼痛可以是例如带状疱疹后神经痛、周围神经损伤（例如，由于手术或创伤）、三叉神经痛、疼痛性多发性神经病变（例如，糖尿病性神经病理性疼痛）和疼痛性神经根病。
背景技术
疼痛目前被国际疼痛研究协会(IASP)定义为“与实际或潜在的组织损伤相关或类似于与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验”（Raja等人，Pain, 2020,161(9):1976-1982）。在不同的疼痛类型中，神经病理性疼痛(NP)的特征在于增加的疼痛敏感性和/或自发性疼痛，并且被IASP定义为“由躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的疼痛”（Scholz等人，Pain, 2019, 160(1):53-59）。它可以在远离神经系统病变或疾病处被体验到（Raja等人，同上）。神经病理性疼痛可能由病因学上不同的病症引起，并且潜在的病理生理学机制是复杂的并且远未被完全理解（Scholz，同上）。约6-10%的成年人受到具有神经病理性特征的慢性疼痛的影响（Kamerman等人，2015, Pain, 156(5):793-797），在社会心理健康和健康相关的生活质量方面具有有害后果。
根据病变或疾病的位置，神经病理性疼痛可分为周围神经病理性疼痛(PNP)和中枢神经病理性疼痛(CNP)。PNP定义为由周围躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的疼痛，而CNP定义为由中枢躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的疼痛。PNP最常见的病况包括三叉神经痛、周围神经损伤、疼痛性多发性神经病变（例如糖尿病性神经病理性疼痛）、带状疱疹后神经痛和疼痛性神经根病。中枢神经病理性疼痛的病况包括由脊髓或脑损伤引起的疼痛、中风后疼痛和与多发性硬化相关的疼痛（Scholz等，同上）。
神经病理性疼痛由于其慢性病程以及现有的非药理学和药理学方法的限制而具有治疗挑战性。对神经病理性疼痛的新治疗选择(特别是PNP)的未满足的医疗需求强烈源自当前大多数口服一线和二线药物治疗的局限性。许多患者使用批准的药物不能获得足够的疼痛缓解，或者由于普遍的副作用如口干、恶心或嗜睡而不能耐受全身性药物，这通常导致治疗中断（Finnerup等人，Lancet Neurol., 2015, 14(2):162-173）。此外，因为阿片类药物滥用和成瘾是日益严重的公共卫生挑战，需要有效和安全的非阿片类药物治疗疼痛（Coussens等热J. Pharmacol.Exp.Ther., 2019, 371(2):396-408）。
以肉毒杆菌毒素（肉毒杆菌神经毒素或BoNT）进行局部注射治疗是一种新兴的治疗选择。BoNT是由肉毒杆菌(Clostridium botulinum )产生的强效神经毒素，并且其在神经病理性疼痛中的假定作用机制可能尤其涉及抑制神经递质和疼痛介质（例如，P物质、谷氨酸和降钙素基因相关蛋白(CGRP)）的释放以及降低涉及有害刺激转导的瞬时受体电位(TRP)离子通道的活性（Go等人，Front.Mol.Neurosci., 2021, 14:772719, doi:10.3389/fnmol.2021.772719; J. H. Park和H. J. Park, Toxins, 2017, 9(9):260）。在过去的几年中，已经进行了多项使用BoNT进行的临床试验用于治疗周围神经病理性疼痛，并显示了BoNT治疗在多种PNP病况下的有效性和安全性。
在由Apalla等人进行的随机、双盲、双组、单剂量、安慰剂对照的临床试验中(Clin. J. Pain., 2013, 29(10):857-64)，在患有带状疱疹后神经痛的患者中评估了A型BoNT (Botox®)的功效和安全性。每名患者接受40次注射，每次注射5 U Botox®，导致总最大剂量为200 U。注射以棋盘方式皮下注射，注射位点之间的最小距离为1 cm。结论是，A型BoNT是一种有前途的带状疱疹后神经痛治疗方式。此外，Attal等人(Lancet Neurol.,2016, 15(6):555-65)，在一项随机、双盲、双组、双剂量、安慰剂对照试验中，研究了A型BoNT (Botox®)对周围神经病理性疼痛患者（包括不同的PNP病况）的功效和安全性。A型BoNT (Botox®)的总剂量根据疼痛区域的大小确定，注射位点不超过60个（即总剂量不超过300 U）。注射是皮下注射，每个注射位点0.2 mL (5 U)，注射位点间隔1.5至2 cm。总之，两次A型BoNT的施用对周围神经病理性疼痛具有持续镇痛作用。
其他使用肉毒杆菌毒素的PNP研究包括Ghasemi等人的随机、双盲、安慰剂对照的单剂量研究(J. Res.Med.Sci., 2014, 19(2):106-111)，其中40名双脚患有糖尿病性PNP的参与者在一只脚背上皮内注射A型BoNT (Dysport®)到网格中的12个注射点（3x4个注射点）。作者得出结论，A型BoNT对糖尿病性周围神经病理性疼痛具有显著作用。Ranoux等人(Ann.Neurol., 2008, 64(3):274-283)报道了一项双盲、安慰剂对照的平行组试验设计研究，该研究调查了A型BoNT (Botox®)在29名患有与机械性异常性疼痛相关的局灶性疼痛性神经病变（例如，创伤后/术后疼痛或带状疱疹后神经痛）的患者中的使用。将Botox®或安慰剂以1.5cm间隔皮内注射到皮肤中，不超过预定的最大位点数目，其固定为40个（对应于200单位的最大剂量）。作者得出结论，皮内注射A型BoNT对与患有异常性疼痛相关的局灶性慢性神经病理性疼痛患者具有直接镇痛作用。
此外，在Taheri等人的随机、双盲、安慰剂对照单剂量研究中(Diabetes Metab.Syndr., 2020,14(6):1823-1828)，发现在患有疼痛性糖尿病性神经病变的患者中皮内注射BoNT（使用4x5网格的注射，它们之间的距离为1cm）在减轻神经病理性疼痛和改善与神经病理性疼痛相关的症状方面是有效的。Xiao等人(Pain Med., 2010, 11(12):1827-1833)在中国进行的前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲临床试验中，证实使用1 mL体积（总剂量为77±18.5 U的A型BoNT）的A型BoNT（兰州生物制品研究所，中国）皮下注射到患有带状疱疹后神经痛的受试者的皮肤半径为1.0至2.0 cm的受影响区域中显著降低了带状疱疹后神经痛的疼痛。Yuan等人(Neurology, 2009, 72(17):1473-1478)在18名患者中进行了一项双盲、安慰剂对照的交叉试验，以评估皮内A型BoNT (Botox®)对糖尿病性神经病理性疼痛的有效性。在该试验中，将A型BoNT (Botox®)以网格图案（通常间隔2至3 cm，覆盖总共12个位点）皮内施用到患者的每只脚中，每次注射包含约4U Botox®，体积为0.1mL。作者发现，A型BoNT显著减少糖尿病性神经病理性疼痛，并短暂改善睡眠质量。
此外，四项随机双盲安慰剂对照单剂量研究调查了A型BoNT (Botox®)对三叉神经痛的作用（Shehata等人，J. Headache Pain, 2013, 14(1):92；Zuñiga等人，Clin.Neuropharmacol., 2013, 36(5):146-150）和A型BoNT（兰州生物制品研究所，中国）（Wu等人，Cephalagia, 2012, 32(6):443-450；Zhang等人，J. Headache Pain, 2014, 15(1):65）。所有研究均证明BoNT/A相对于安慰剂对于减轻疼痛具有统计学意义的显著优势，并且（如果报道的话）对疼痛发作频率也是如此。然而，与这些积极的临床试验结果相反，一项由Allergan赞助的多中心、双盲、安慰剂对照、平行组试验（在ClinicalTrials.gov注册为NCT00168441）并未发现涉及2至80次皮内注射（5 U至200 U)的A型BoNT (Botox®)治疗在带状疱疹后神经痛患者中与安慰剂相比有统计学显著差异。
尽管来自各种临床研究的结果反映了使用BoNT的微创、非全身性疗法相对于用于神经病理性疼痛缓解的现有方法的优势，但是在神经病理性疼痛的治疗中，对任何BoNT产品都没有确定的剂量、最大剂量、稀释度、注射位点的数量或注射位点之间的距离。
本发明的目的
鉴于上述情况，本发明的目的是如何提供用于周围神经病理性疼痛的改进的治疗。
发明内容
本发明涉及肉毒杆菌毒素用于治疗外周神经病理性疼痛的用途。发现使用特定的剂量和注射方案来施用肉毒杆菌毒素在减轻外周神经病理性疼痛方面非常有效，同时具有良好的耐受性和安全性。
在第一方面，本发明涉及用于治疗周围神经病理性疼痛的肉毒杆菌毒素，其中将所述肉毒杆菌毒素以35 U/ml至65 U/ml的浓度、以及每个注射点4.0 U至6.0 U的剂量和每个注射点0.07 ml至0.15 ml的体积皮下注射到患者的皮肤区域中，并且其中注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm。
周围神经病理性疼痛优选地选自由带状疱疹后神经痛(PHN)、周围神经损伤（例如，由于手术或创伤）、三叉神经痛、疼痛性多发性神经病变（例如，糖尿病性神经病理性疼痛(DNP)）和疼痛性神经根病组成的组。在本发明中，PNP特别优选地是带状疱疹后神经痛(PHN)、周围神经损伤引起的PNP（特别是手术引起的周围神经损伤或创伤引起的周围神经损伤），或疼痛性多发性神经病变（特别是糖尿病性神经病理性疼痛(DNP)）。
在本发明的上下文中，所述肉毒杆菌毒素优选为A型。此外，所述肉毒杆菌毒素可以是不含络合蛋白的形式，或者是含有络合蛋白的络合物的形式。优选地，所述肉毒杆菌毒素是A型的并且是不含络合蛋白的形式，或者在替代的优选实施方案中，所述肉毒杆菌毒素是A型的并且是含有络合蛋白的络合物的形式。
在第二方面，本发明涉及治疗周围神经病理性疼痛的方法，所述方法包括通过皮下注射将有效量的肉毒杆菌毒素以35 U/ml至65 U/ml的浓度、以及每个注射点4.0 U至6.0U的剂量和每个注射点0.07 ml至0.15 ml的体积施用到患者的皮肤区域中，并且其中注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm。
在所附的从属权利要求和下面的详细描述中阐述了优选实施方案。
具体实施方式
本发明提供了特定的给药和注射方案，其导致BoNT注射对周围神经病理性疼痛的有益治疗效果。所述BoNT给药和注射方案不仅在减少PNP和与之相关的症状方面非常有效，而且耐受性和安全性良好。BoNT被局部注射到疼痛的皮肤区域。这是一种微创治疗方式，仅有最小限度的副作用。与常用的全身性药物相比，使用BoNT的局部注射治疗没有普遍的副作用（例如，口干，恶心和嗜睡），并且不涉及阿片类药物滥用和成瘾的问题。因此，就功效、安全性和耐受性而言，根据本发明的特定的使用BoNT的局部注射治疗是治疗周围神经病理性疼痛的有利治疗方法。
所提及的优点是施用的不同方面的特定组合的结果，所述施用的不同方面包括施用途径（皮下注射）、注射位点之间的距离（优选2 cm）、每个注射位点的BoNT剂量（优选5U）、浓度（优选50 U BoNT/1 mL）、注射位点的总数（最大90）和总剂量（最大400 U）。这种独特的局部治疗方案通过在神经性疼痛管理中建立新的治疗选择而对本领域做出显著贡献。在阿片类药物过度使用，滥用和成瘾的今天，所述局部治疗填补了这种负担沉重的慢性病况的重要空白，满足了对无全身性副作用的有效治疗选择的医疗需求。
如本文所用，术语“周围神经病理性疼痛”或“PNP”是指由周围躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的疼痛。它不包括中枢神经病理性疼痛(CNP)，中枢神经病理性疼痛被定义为由中枢躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的疼痛。周围神经病理性疼痛的原因包括例如带状疱疹后神经痛、周围神经损伤（例如，由于手术或创伤）、三叉神经痛、疼痛性多发性神经病变（例如，糖尿病性神经病理性疼痛(DNP)）和疼痛性神经根病。在本发明中，PNP优选是以下疼痛或由以下疼痛引起：带状疱疹后神经痛(PHN)、由于周围神经损伤（例如，由于手术或创伤）引起的PNP、或疼痛性多发性神经病变，特别是糖尿病性神经病理性疼痛(DNP)。
疼痛的类型没有特别限制，并且包括PNP的所有症状。例如，一些患者有异常性疼痛(allodynia)，这是PNP的症状。异常性疼痛的患者会因不应引起疼痛的刺激而感到疼痛（例如，患者穿着T恤并因织物接触皮肤而感到疼痛，或患者用温水洗手并因此感到疼痛）。然而，异常性疼痛只是PNP的众多症状之一。其他症状包括例如“针刺感”、麻木感、电击感等。存在一些假设认为异常性疼痛可能是对肉毒杆菌毒素治疗非常敏感的症状，因此，对患有异常性疼痛的PNP患者的任何治疗都应理解为包括异常性疼痛的治疗。
如本文所用，术语“患者的皮肤区域”通常是指患有PNP的皮肤区域，在本文中也称为“PNP区域”、“PNP皮肤区域”、“疼痛区域”、“疼痛皮肤区域”或“受疼痛影响的皮肤区域”。要治疗的疼痛区域的位置和大小因人而异，并取决于患者。特别是，疼痛区域的位置和大小取决于受损的神经和PNP的病因。然而，对于带状疱疹后神经痛，虽然它可以发生在身体的任何部位，但PNP通常发生在胸部。此外，与带状疱疹后神经痛相关的区域可能比与神经损伤相关的区域更大。糖尿病性PNP通常首先发生在双脚，但它也可以出现在手部，当它进一步发展时，会影响腿部，手臂和其他身体部位。手术后/创伤后PNP发生在神经损伤发生的任何地方。至于评估PNP区域，这通常是由治疗医生要求患者概述出疼痛区域来完成的。病人通常能相当准确地标出疼痛部位。
如本文所用，术语“患者”没有特别限制，通常指需要疼痛治疗的人。优选地，本发明上下文中的“患者”是指被NeuPSIG/IASP分级系统评定为至少可能的患有PNP的人（Finnerup等人，Neuropathic pain: an updated grading system for research andclinical practice Pain, 2016, 157(8):1599–1606）。
本文中，没有小数位的数值应理解为包括所有具有一个或多个小数位的数值，应用通用的舍入规则，给出没有小数位的数值。例如，数值50包括49.5或49.50（向上舍入为50）和50.4或50.49（向下舍入为50），以及其间的所有数值。同样，具有一个小数位的数值应理解为包括具有两个或更多个小数位的所有数值，其应用通用的舍入规则，给出具有一个小数位的数值（例如，3.95和4.04被向上/向下舍入为4.0）。此外，具有两个小数位的数值应理解为包括具有三个或更多个小数位的所有数值，其应用通用的舍入规则，给出具有两个小数位的数值（例如，0.085和0.094被向上/向下舍入为0.09）。关于范围的端点同样适用，例如，35至65的范围包括34.5至65.4的范围，1.5至2.5的范围包括1.45至2.54的范围，0.07至0.15的范围包括0.065至0.154的范围。
术语“包含”，和术语“包括”、“含有”，及其任何变体，如“包含”、“包括”和“含有”一样，旨在表示非排他性的包括，使得包含、包括或含有一种元素或一系列元素的工艺、方法、通过工艺获得的产品、组合物或制剂不仅包括那些元素，还可以包括没有明确列出的用于这样的工艺、方法、通过工艺获得的产品、组合物或制剂的其它元素。此外，在本发明的框架内，意图是术语“包含”、“包括”、“含有”及其任何变体中的每一个都可以由术语“由...组成”或其任何变体来代替，这将被理解为指代所指示的元素的排他性包括。此外，在本发明的上下文中使用的术语“一”和“一个”和“该”以及类似的引用应被解释为涵盖单数和复数，因此，也可涉及“至少一个”或“多于一个”，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。
在第一方面，本发明涉及用于治疗周围神经病理性疼痛的肉毒杆菌毒素，其中将所述肉毒杆菌毒素以35 U/ml至65 U/ml的浓度、每个注射点4.0 U至6.0 U的剂量和每个注射点0.07 ml至0.15 ml的体积皮下注射到患者的皮肤区域中，并且其中注射点之间的距离为1.5cm至2.5cm。
根据本发明，每个注射点的注射体积优选为0.07 ml至0.14 ml，更优选为0.08 ml至0.13 ml，还更优选为0.08 ml至0.12 ml，还更优选为0.09 ml至0.11 ml，最优选为0.10ml。更具体地，根据本发明的每个注射点的注射体积可以在0.07 ml至0.14 ml的范围内，并且优选为0.07 ml至0.13 ml，更优选0.07 ml至0.12 ml，还更优选0.07 ml至0.11 ml，或者优选为0.08 ml至0.15 ml，更优选0.08 ml至0.14 ml，还更优选0.08 ml至0.13 ml，还更优选0.08 ml至0.12 ml，特别优选0.08 ml至0.11 ml，或者优选为0.09 ml至0.15 ml，更优选0.09 ml至0.14 ml，还更优选0.09 ml至0.13 ml，还更优选0.09 ml至0.12 ml，并且特别优选0.09 ml至0.11 ml。
每个注射点的剂量优选为4.5 U至5.5 U。因此，每个注射点的剂量可以为例如4.6U、4.7U、4.8U、4.9U、5.0U、5.1U、5.2U、5.3U和5.4U。特别优选的每个注射点的剂量为5.0U。
在本发明第一方面的优选实施方案中，肉毒杆菌毒素的浓度在40 U/ml至60 U/ml的范围内，例如45 U/ml、50 U/ml和55 U/ml，剂量为每个注射点4.0 U至6.0 U，并且体积为每个注射点0.07 ml至0.15 ml。每个注射点的体积优选为0.07 ml至0.14 ml，更优选的注射体积如上文结合本发明的第一方面所述。如本文所用，“浓度”是指通过皮下注射施用的液体制剂中肉毒杆菌毒素的浓度。
优选地，在所述优选实施方案中，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U（包括例如4.6 U、4.7 U、4.8 U、4.9 U、5.0 U、5.1 U、5.2 U、5.3 U、5.4 U），最优选5.0 U），并且每个注射点的体积为0.07 ml至0.14 ml。优选地，每个注射点的体积为0.08 ml至0.13 ml，还更优选0.08 ml至0.12 ml，还更优选0.09 ml至0.11 ml，最优选0.10 ml。更具体地，每个注射点的体积优选为0.07 ml至0.13 ml，更优选0.07 ml至0.12 ml，还更优选0.07 ml至0.11ml，或者优选为0.08 ml至0.14 ml，更优选0.08 ml至0.13 ml，还更优选0.08 ml至0.12ml，还更优选0.08 ml至0.11 ml，或者优选为0.09 ml至0.14 ml，更优选0.09 ml至0.13ml，还更优选0.09 ml至0.12 ml，还更优选0.09 ml至0.11 ml。
根据本发明的各个方面和实施方案，肉毒杆菌毒素的总剂量为至高400 U和/或注射点总数为至高90。优选地，总剂量为100 U至400 U、或至高300 U、或200 U至300 U、或大于300 U至400 U。优选地，注射点总数为40至90、或50至90、或至高80、或50至80、或60至80。
关于注射图案，注射点通常布置成使得注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm，优选1.6 cm至2.4 cm，更优选1.7 cm至2.3 cm，还更优选1.8 cm至2.2 cm，还更优选1.9 cm至2.1 cm，最优选2.0 cm。
如本文所用，表述“注射点之间的距离”是指任意给定注射点与其相邻注射点之间的距离。特别地，除非另有说明，否则表述“注射点之间的距离”是指任意给定注射点与最接近所述给定注射点的另一注射点之间的距离。
根据本发明，浓度、每个注射点的剂量、每个注射点的体积和注射点之间的距离的示例性优选组合包括以下：(1)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.0 U至6.0U，每个注射点的体积为0.08 ml至0.13 ml，注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm，(2)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.0 U至6.0 U，每个注射点的体积为0.09 ml至0.12 ml，注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm (3)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.0 U至6.0 U，每个注射点的体积为0.09 ml至0.11 ml，注射点之间的距离为1.5cm至2.5 cm，(4)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.0 U至6.0 U，每个注射点的体积为0.07 ml至0.15 ml，注射点之间的距离为1.6 cm至2.4 cm (5)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.0 U至6.0 U，每个注射点的体积为0.07 ml至0.15 ml，注射点之间的距离为1.7 cm至2.3 cm，(6)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.0 U至6.0 U，每个注射点的体积为0.07 ml至0.15 ml，注射点之间的距离为1.8 cm至2.2cm (7)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.0 U至6.0 U，每个注射点的体积为0.08 ml至0.13 ml，注射点之间的距离为1.6 cm至2.4 cm，(8)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.0 U至6.0 U，每个注射点的体积为0.09 ml至0.12 ml，注射点之间的距离为1.7 cm至2.3 cm (9)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.0 U至6.0 U，每个注射点的体积为0.09 ml至0.11 ml，注射点之间的距离为1.8 cm至2.2 cm，(10)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.07 ml至0.15 ml，注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm (11)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.08 ml至0.13 ml，注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm，(12)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.08 ml至0.12 ml，注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm(13)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.09 ml至0.11 ml，注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm，(14)浓度为40 U/ml至60 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.07 ml至0.15 ml，注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm (15)浓度为40 U/ml至60 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.08 ml至0.13 ml，注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm，(16)浓度为40 U/ml至60 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.08 ml至0.12 ml，注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm (17)浓度为40 U/ml至60 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.09 ml至0.11 ml，注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm，(18)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.07 ml至0.15 ml，注射点之间的距离为1.7 cm至2.7cm (19)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.08ml至0.13 ml，注射点之间的距离为1.7 cm至2.3 cm，(20)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.08 ml至0.12 ml，注射点之间的距离为1.7 cm至2.7cm (21)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.09 ml至0.11 ml，注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm，(22)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.07 ml至0.15 ml，注射点之间的距离为1.8 cm至2.2 cm，(23)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.08 ml至0.13 ml，注射点之间的距离为1.8 cm至2.8cm (24)浓度为35 U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.08 ml至0.12 ml，注射点之间的距离为1.8 cm至2.2 cm，(25)浓度为35U/ml至65 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.09 ml至0.11ml，注射点之间的距离为1.8 cm至2.8cm (26)浓度为40 U/ml至60 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.07 ml至0.15 ml，注射点之间的距离为1.7 cm至2.3 cm，(27)浓度为40 U/ml至60 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.08 ml至0.13 ml，注射点之间的距离为1.7 cm至2.7cm (28)浓度为40 U/ml至60 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.08 ml至0.12 ml，注射点之间的距离为1.7 cm至2.3 cm，(29)浓度为40 U/ml至60 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.09 ml至0.11 ml，注射点之间的距离为1.7 cm至2.7cm (30)浓度为40 U/ml至60 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.07 ml至0.15 ml，注射点之间的距离为1.8 cm至2.2 cm，(31)浓度为40 U/ml至60U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.08 ml至0.13 ml，注射点之间的距离为1.8 cm至2.8cm (32)浓度为40 U/ml至60 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.08 ml至0.12 ml，注射点之间的距离为1.8 cm至2.2 cm，(33)浓度为40 U/ml至60 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.09 ml至0.11 ml，注射点之间的距离为1.8 cm至2.8cm 每个注射点的剂量为4.5 U至5.5U，每个注射点的体积为0.09 ml至0.11 ml，注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm，(35)浓度为50 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至5.5 U，每个注射点的体积为0.09 ml至0.11ml，注射点之间的距离为1.7 cm至2.3 cm，(36)浓度为50 U/ml，每个注射点的剂量为4.5 U至 每个注射点的体积为0.09 ml至0.11 ml，注射点之间的距离为1.8 cm至2.2 cm，(37)浓度为40 U/ml至60 U/ml，每个注射点的剂量为5.0 U，每个注射点的体积为0.083 ml至0.125 ml，注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm，(38)浓度为40 U/ml至60 U/ml，每个注射点的剂量为5.0 U，每个注射点的体积为0 注射点之间的距离为1.7 cm至2.3 cm，(39)浓度为40 U/ml至60 U/ml，每个注射点的剂量为5.0 U，每个注射点的体积为0.083 ml至0.125ml，注射点之间的距离为1.8 cm至2.7 cm，(40)浓度为50 U/ml，每个注射点的剂量为5.0U，每个注射点的体积为0.10 ml，注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm，(41) 每个注射点的剂量为5.0 U，每个注射点的体积为0.10 ml，注射点之间的距离为1.7 cm至2.3 cm，(42)浓度为50 U/ml，每个注射点的剂量为5.0 U，每个注射点的体积为0.10 ml，注射点之间的距离为1.8 cm至2.2 cm，(43)浓度为50 U/ml，每个注射点的剂量为5.0 U，每个注射点的体积为0.10 ml， 注射点之间的距离为1.9 cm至2.1 cm，(44)浓度为50 U/ml，每个注射点的剂量为5.0 U，每个注射点的体积为0.10 ml，注射点之间的距离为2.0 cm。
根据本发明，(1)至(44)的特别优选的组合可进一步与总剂量为至高400 U、或100U至400 U、或至高300 U、或200 U至300 U、或大于300 U至400 U组合。此外，(1)至(44)的特别优选的组合可进一步与注射点总数为至高90、或40至90、或50至90、或至高80、或50至80、或60至80组合。此外，(1)至(44)的特别优选的组合可进一步与以下组合之一组合：(I)总剂量至高400 U且注射点总数至高90，(II)总剂量为200 U至400 U且注射点总数至高90，(III)总剂量为200 U至300 U且注射点总数至高90，(IV)总剂量大于300 U至400 U且注射点总数至高90，(V)总剂量至高400 U且注射点总数为40至90，(VI)总剂量为200 U至400 U且注射点总数为40至90，(VII)总剂量为200 U至300 U且注射点总数为40至90，(VIII)总剂量大于300 U至400 U且注射点总数为40至90，(IX)总剂量至高400 U且注射点总数为50至80，(X)总剂量为200 U至400 U且注射点总数为50至80，(XI)总剂量为200 U至300 U且注射点总数为50至80，和(XII)总剂量大于300 U至400 U且注射点总数为50至80。
注射点通常以网格图案布置，优选以四边形网格布置，更优选以矩形网格布置，其中形成矩形的四个注射点中的每一个彼此等距地间隔开（即，对于每个注射点存在四个等距的相邻注射点），并且最优选以正方形网格布置。
在本发明中，所述周围神经病理性疼痛优选选自由带状疱疹后神经痛、周围神经损伤、三叉神经痛、疼痛性多发性神经病变和疼痛性神经根病组成的组。特别优选地，所述周围神经病理性疼痛是带状疱疹后神经痛、周围神经损伤或疼痛性多发性神经病变，包括糖尿病性神经病理性疼痛。
本发明中使用的肉毒杆菌毒素没有特别限制，并且包括不含络合蛋白的形式或含有络合蛋白的络合物的形式的任何血清型的肉毒杆菌毒素(BoNT/A-H)。优选地，所述肉毒杆菌毒素是血清型A或B (BoNT/A、BoNT/B)，特别优选血清型A (BoNTA)。更优选地，肉毒杆菌毒素是血清型A，还更优选血清型A1 (BoNT/A1)，最优选由肉毒杆菌Hall菌株产生的BoNT/A1。优选地，肉毒杆菌毒素是A型且不含络合蛋白的形式或含有络合蛋白的络合物的形式，更优选地，是不含络合蛋白的形式的A型肉毒杆菌毒素。
如本文所用，术语“肉毒杆菌毒素”(“BT”)与术语“肉毒杆菌神经毒素”(“BoNT”)同义使用。这些术语旨在指不含络合蛋白的毒素形式，即最终抑制乙酰胆碱释放的（活性）神经毒性多肽（本文中也称为“纯肉毒杆菌神经毒素”、“神经毒性成分”、“150 kDa神经毒素”或“肉毒杆菌神经毒素(150 kD)”）和含有络合蛋白的络合物的毒素形式（即神经毒性成分和络合蛋白的络合物）。肉毒杆菌毒素络合物是指所述神经毒性成分和一组络合蛋白(NAP)的高分子络合物，包括900 kDa、500 kDa和300 kDa的A型肉毒杆菌毒素络合物。所述络合蛋白是无毒的非血凝素(NTNHA)，在A-D血清型菌株中是不同的血凝素(HA)。例如，900 kDa络合物包含在onabotulinumtoxin A中(Botox®/Vistabel®, Allergan, Inc., Irvine, CA,USA)，并且abobotulinumtoxin A (Dysport®, Azzalure®, Ipsen，法国巴黎)、Alluzience® (lpsen/Galderma)和Innotox® (Medytox)含有作为活性剂的毒素络合物。优选地，所述肉毒杆菌毒素是包含在Xeomin®中的纯肉毒杆菌神经毒素或者是Xeomin®，或者是包含在Botox®或Dysport®中的毒素络合物，或者是Botox®或Dysport®。
在本发明中，所述肉毒杆菌毒素可以是可从细菌肉毒杆菌获得的天然神经毒素或任何其它肉毒杆菌毒素，如可从替代来源获得的肉毒杆菌毒素，所述替代来源包括重组技术和遗传或化学修饰。嵌合的或遗传修饰的肉毒杆菌毒素，即含有包括取代、缺失和插入的突变的肉毒杆菌毒素，也包括在术语“肉毒杆菌毒素”、“神经毒性成分”等中。优选地，所述突变不损害肉毒杆菌毒素的任何生物活性。然而，也设想使用突变来调节肉毒杆菌毒素的生物活性。还包括含有化学修饰的氨基酸的肉毒杆菌毒素，例如一个或多个糖基化、乙酰化或其他修饰的氨基酸，这可能有利于毒素的摄取或稳定性。特别优选的是将神经毒性成分脂化。
在本发明的上下文中，剂量以生物单位表示，因为所用的肉毒杆菌毒素可以包含例如不同百分比的无活性毒素，所述无活性毒素对总蛋白质负荷有贡献，但对功效没有贡献。在本发明的上下文中，使用小鼠生物测定法(MBA)来确定肉毒杆菌毒素的生物效价。MBA确定小鼠腹膜内注射后毒素/神经毒素的平均致死剂量(LD50)，即能够杀死一组小鼠的50%的毒素/神经毒素的剂量。在此基础上，如本文所用，1单位(U)的毒素/神经毒素定义为一小鼠LD50(1.0 LD50 = 1.0 U)。LD50小鼠生物测定法是肉毒杆菌毒素的各种生物、化学或免疫学检测和活性测定方法中的金标准，并且是本领域技术人员已知的（参见，例如，Pearce,L.B.; Borodic, G.E.; First, E.R.; MacCallum, R.D.Measurement of botulinumtoxin activity: Evaluation of the lethality assay.Toxicol.Appl.Pharmacol.1994, 128, 69-77）。
另一种用于确定肉毒杆菌神经毒素的生物活性(生物效价)的有用方法是基于细胞的效价测定，如在例如WO2009/114748、WO 2013/049508或WO 2014/207109中所公开的。用这种基于细胞的测定获得的活性结果对应于小鼠腹膜内(i.p.)LD50测定获得的活性值，因为这些值是使用LD50参照标准校准的。
由于商业肉毒杆菌毒素制剂制造商使用的LD50试验存在差异，制造商为其商业肉毒杆菌毒素制剂标明的单位效价是专有的，不容易进行比较。因此，在本发明的框架内，下面提供的转换率用于建立incobotulinumtoxinA（“INCO”；Xeomin®，Bocouture®；血清型A肉毒杆菌毒素，不含络合蛋白；Merz Pharmaceuticals GmbH）、onabotulinumtoxinA（“ONA”；Botox®, Vistabel®；血清型A的肉毒杆菌毒素络合物；Allergan Inc .）、abobotulinumtoxinA（“ABO”；Dysport®，Azzalure®；血清型A的肉毒杆菌毒素络合物；Medicis Pharmaceutical Corp., Galderma Lab.）、rimabotulinumtoxinB（“RIM”；Myobloc®, NeuroBloc®；血清型B肉毒杆菌毒素；Solstice Neurosciences Inc.）和PurTox®（“TBD”；血清型A肉毒杆菌毒素；Mentor Worldwide LLC）的相对效价。在本文中，ONA和INCO的转换率为1:1。ONA/INCO:ABO的转换率为1:2.5。ONA/INCO:RIM的转换率为1:50，ONA/INCO:TBD的转换率为1:1.5。此外，优选地，在本发明的上下文中，1 U的INCO (Xeomin®)和1U的onabotulinumtoxinA (“ONA”; Botox®)应被视为对应于如上述方法测量的一小鼠LD50(1.0 LD50)或1 U。
通常，本发明中使用的肉毒杆菌毒素以液体组合物的形式存在。如本领域已知的，液体组合物可以根据所需的应用通过各种技术来配制。它可以作为即用型液体制剂提供，或者以在使用前通常在生理盐水中重构的冻干粉末的形式提供。优选地，本发明中使用的肉毒杆菌毒素为水溶液形式，更优选盐水溶液或生理盐水溶液，最优选磷酸盐缓冲生理盐水溶液。水溶液可以另外包含一种或多种药学上可接受的物质。合适的药学上可接受的物质包括本领域熟知的物质，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania。
具体地，水性肉毒杆菌毒素溶液或组合物可包含其他载体或无毒、非治疗性、非免疫原性稳定剂等。因此，水性肉毒杆菌毒素组合物可以含有甘油、蛋白质稳定剂(HSA)或非蛋白质稳定剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、透明质酸或游离氨基酸，例如蛋氨酸或组氨酸。合适的非蛋白质稳定剂公开于WO 2005/007185或WO 2006/020208中。此外，它可以不含氨基酸和/或不含稳定肽（例如，由5至50个氨基酸、10至40个氨基酸或15至30个氨基酸组成）。肉毒杆菌毒素组合物还可以包含非离子或离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯或泊咯沙姆。用于包含根据本发明的肉毒杆菌毒素的HSA稳定的制剂的合适制剂例如公开于US 8,398,998B2中。
优选地，本发明中使用的肉毒杆菌毒素是包含氯化钠(NaCl)的水溶液的形式，优选是生理盐水溶液（即包含生理浓度的氯化钠，例如约9 g/l NaCl的溶液）的形式，其还包含以下(i)至(ix)中的一种或多种：(i)无其它赋形剂(除了NaCl)，(ii)人血清白蛋白(HSA)和糖，特别是单糖或二糖，(iii)人血清白蛋白(HSA)和乳糖，(iv)人血清白蛋白(HSA)和蔗糖，(v)单糖和/或二糖（例如乳糖和/或蔗糖），(vi)无缓冲液，(vii)无单一氨基酸，(viii)无人血清白蛋白(HSA)，氯化钠和乳糖或无HSA，氯化钠和蔗糖，或(ix)无HSA和氯化钠，或(i)至(ix)的任何组合。
特别优选地，肉毒杆菌毒素是包含肉毒杆菌毒素、氯化钠和人血清白蛋白的水性制剂的形式，或者是包含肉毒杆菌毒素、氯化钠、人血清白蛋白和乳糖的水性制剂的形式，或者是包含肉毒杆菌毒素、氯化钠、人血清白蛋白和蔗糖的水性制剂的形式。另一种特别优选的水性制剂包含肉毒杆菌毒素、氯化钠、人血清白蛋白和组氨酸。所述肉毒杆菌毒素可以如上文所定义。
在第二方面，本发明涉及治疗周围神经病理性疼痛的方法，其中所述方法包括通过皮下注射将有效量的肉毒杆菌毒素以35 U/ml至65 U/ml的浓度、每个注射点4.0 U至6.0U的剂量和每个注射点0.07 ml至0.15 ml的体积施用到患者的皮肤区域中，并且其中注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm。
根据本发明第二方面的方法与根据本发明第一方面的用途密切相关。因此，本文给出的关于根据本发明第一方面的用途的所有定义、解释、优点等同样适用于根据本发明第二方面的方法。
实施例
使用根据本发明的给药和注射方案的肉毒杆菌毒素在治疗周围神经病理性疼痛中的功效和安全性
进行平行组、安慰剂对照、多中心、双盲、随机化双组、概念验证临床研究以研究皮下注射肉毒杆菌毒素（肉毒杆菌神经毒素或“BoNT”），特别是A型肉毒杆菌毒素(BoNT/A)，例如NT 201（Xeomin®）在治疗周围神经病理性疼痛中的功效和安全性。研究的医学病况是由于带状疱疹后神经痛(PHN)或周围神经损伤（手术后/创伤后神经病理性疼痛）引起的中度至重度慢性PNP。
研究中包括总共例如120名年龄为18岁或以上的受试者（男性或女性）。主要入选标准包括(1)慢性PNP，在筛选访视时持续至少6个月，并且可能与带状疱疹发作或周围神经损伤（由手术或机械创伤引起）相关，(2)周围神经损伤（即，手术后/创伤后神经病理性疼痛）后的慢性神经病理性疼痛或PHN的诊断记录，其具有根据NeuPSIG/IASP病理系统的至少可能的确定性水平，以及(3)神经病理性疼痛4个问题(DN4)问卷的评分10分中至少有4分。
将受试者以1:1的比例随机分组，从而使BoNT组中约60名受试者和安慰剂组中约60名受试者。在基线（第1天），受试者接受单次干预治疗(intervention session)，将BoNT或安慰剂皮下注射到PNP皮肤区域。所使用的BoNT制剂具有50 U/ml的浓度，并且可以通过用2 ml无菌生理(0.9%)氯化钠溶液重构例如100 U小瓶的肉毒杆菌毒素（例如NT 201(Xeomin®)）来制备，得到50 U/ml的浓度。注射的BoNT总剂量可以为至高400 U，并且在本实施例中，为至高300 U，分成至高60次皮下(SC)注射（即，每个位点5 U）。注射以正方形网格图案布置，注射点之间的距离为2 cm。安慰剂组的受试者接受安慰剂溶液（0.9%氯化钠），其仅含有所用的肉毒杆菌毒素的生理盐水溶液的赋形剂（即，在NT 201的情况下为蔗糖和人血清白蛋白）。
然后对所有随机分组的受试者进行例如20周的双盲随访期，每天进行自我施用的临床结果评估（第1天的注射治疗）。在基线（第1天）前最后7天以及每天或定期确定功效变量，直至研究结束，以评估PNP强度的变化。第1天前的最后7天作为7天基线疼痛评估期。此外，如本领域技术人员已知的，使用包括不良事件(AE)、特别关注的AE (AESI)和严重不良事件(SAE)的安全性参数来评估安全性。在20周后的EoS访视时，研究者根据4分反应量表（1=非常好，2=好，3=中等，4=差）对治疗的总体耐受性进行了全面评估。
主要功效变量是2至12周的平均每日疼痛(ADP)，其由受试者的每日自我评估确定。这个变量建立了BoNT治疗PNP的功效优于安慰剂的证据。慢性神经病变引起的疼痛是直接影响患者生活质量的核心症状。次要功效变量是受试者定期自我评估（例如，每7天一次）的2至12周的神经病理性疼痛症状量表(Neuropathic Pain Symptom Inventory)(NPSI)总分相对于基线的变化。该变量用于评估PNP治疗相对于安慰剂的PNP症状严重程度的降低。这些主要和次要功效变量以及其他功效变量的评估将在下文中进一步解释。
ADP、WDP和LDP的NRS。参与者将在神经病理性疼痛数字评级量表(Numeric RatingScale Neuropathic Pain)(NRS)上记录其在过去24小时中的ADP（平均每日疼痛）以及WDP（最剧烈每日疼痛）和LDP（最轻微每日疼痛）的PNP强度。每项评估将根据11分-NRS进行评分，范围从“0-完全没有疼痛”到“10-我能想象的最严重的疼痛”。ADP强度的NRS评估通常用作临床疼痛试验中的主要功效终点，并且在欧洲药品管理局(EMA)的指南文件“Guidelineon the clinical development of medicinal products intended for the treatmentof pain” (2016)和美国食品药品监督管理局(FDA)的“Guidance for IndustryAnalgesic Indications: Developing Drug and Biological Products (DraftGuidance)” (2014)中被推荐。
NPSI.参与者将定期完成神经病理性疼痛症状量表(Neuropathic Pain SymptomInventory)(NPSI)，这是用于评估典型神经病理性疼痛症状的12项目问卷（Bouhassira症状，Pain, 2004, 108(3):248-57）。NPSI含有10个项目，询问参与者过去24小时中典型神经病理性疼痛症状（如自发性疼痛（项目1-3）、疼痛发作（项目5-6）、诱发性疼痛（项目8-10）或异常感觉（项目11-12））的平均严重程度。这些项目根据11分量表进行评级，范围从表示没有症状的0分（例如，“无疼痛”或“无刺痛”）到表示可想象的症状的最严重强度的10分（例如，“可想象的最差疼痛”或“可想象的最差刺痛”）。这10个项目用于计算NPSI总分以及不同疼痛领域的5个分项评分：（浅表自发性）烧灼痛、（深部自发性）压迫痛、阵发性疼痛、诱发性疼痛、感觉异常/感觉迟钝。这些评级也可以用于感觉表型分析。此外，NPSI含有两个项目，针对每天自发性疼痛持续时间（项目4）和每天疼痛发作频率（项目7），每个项目有5个回答选项。
PGIC.在患者总体印象变化(Patient Global Impression of Change)PGIC评估中，要求参与者使用9分Likert量表（从“-4 - 非常差”到“+4 - 非常改善”）指出他们自研究治疗以来对变化的总体印象。
EQ-5D-5L和EQ VAS。EuroQol 5维5水平(EuroQol 5-Dimensions 5-Levels)(EQ-5D-5L)记录了参与者在评估日的健康状态，针对以下5个维度：行动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁（Herdman M, Gudex C, Lloyd A等人，Development andpreliminary testing of the new five-level version of EQ-5D (EQ-5D-5L),Qual.Life Res.2011, 20(10):1727-36）。对于每个维度，参与者可以在五个回答选项中进行选择，在每个领域表明没有问题、轻微问题、中度问题、严重问题或极端问题。参与者还在评估日根据0至100的EuroQol视觉类比量表(EuroQol visual analogue scale)(EQ-VAS)对他们的整体健康进行评级，范围从“0-您可以想象的最差健康状况”至“100-您可以想象的最佳健康状况”。
BPI-SF干扰。对于简明疼痛量表-简表-干扰(Brief Pain Inventory – ShortForm – Interference)（BPI-SF干扰）的七个干扰项目，参与者报告在过去24小时中疼痛如何干扰他/她的一般活动、情绪、行走能力、正常工作、与他人的关系、睡眠和生活享受（Cleeland, C. S.和Ryan, K. M., Ann.Acad.Med.Singap., 1994, 23(2):129-38。这些项目根据11分量表进行评级，范围从0表示无干扰（“不干扰”）至10表示完全干扰（“完全的干扰”）。
HADS.使用医院焦虑/抑郁量表(Hospital Anxiety & Depression Scale)(HADS)用于量化焦虑和抑郁。两个领域中的每一个都包含七个具有四个回答选项的项目（ZigmondA. S.和Snaith R. P., Acta Psychiatr.Scand., 1983, 67(6):361-70）。回答选项与焦虑或抑郁的概念密切相关，例如，询问患者感受到这种感觉的频率和程度。
上述方法涉及注射剂量、注射体积、注射次数和注射点之间的距离的组合，为现有的PNP疗法提供了局部和微创替代方案，所述方案是有效的、耐受性良好的且安全的。

Claims (14)

1.一种用于治疗周围神经病理性疼痛的肉毒杆菌毒素，其中将所述肉毒杆菌毒素，以35 U/ml至65 U/ml的浓度，以及每个注射点4.0 U至6.0 U的剂量和每个注射点0.07 ml至0.15 ml的体积，皮下注射到患者的皮肤区域中，并且其中注射点之间的距离为1.5 cm至2.5 cm。
2.根据权利要求1所述的肉毒杆菌毒素，其中每个注射点的体积为0.08 ml至0.13 ml。
3.根据权利要求1或2所述的肉毒杆菌毒素，其中每个注射点的剂量为4.5U至5.5U。
4.根据权利要求1或2所述的肉毒杆菌毒素，其中浓度为40 U/ml至60 U/ml。
5.根据权利要求4所述的肉毒杆菌毒素，其中每个注射点的剂量为4.5U至5.5U，并且每个注射点的体积为0.07ml至0.14ml。
6.根据权利要求5所述的肉毒杆菌毒素，其中每个注射点的体积为0.08 ml至0.13 ml。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的肉毒杆菌毒素，其中注射点之间的距离为1.8 cm至2.2 cm。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的肉毒杆菌毒素，其中总剂量为至高400 U或注射点总数为至高90，或者其中总剂量为至高400 U且注射点总数为至高90。
9.根据权利要求8所述的肉毒杆菌毒素，其中总剂量为100 U至400 U、或至高300 U、或200 U至300 U、或大于300 U至400 U，或注射点总数为40至90、或50至90、或至高80、或50至80、或60至80，或者其中总剂量为100 U至400 U、或至高300 U、或200 U至300 U、或大于300U至400 U且注射点总数为40至90、或50至90、或至高80、或50至80、或60至80。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的肉毒杆菌毒素，其中注射点以网格图案布置，所述网格图案包括四边形网格、其中形成矩形的四个注射点中的每一个彼此等距地间隔开的矩形网格、和正方形网格。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的肉毒杆菌毒素，其中所述周围神经病理性疼痛选自由带状疱疹后神经痛、周围神经损伤、三叉神经痛、疼痛性多发性神经病变和疼痛性神经根病组成的组。
12.根据权利要求11所述的肉毒杆菌毒素，其中所述周围神经病理性疼痛是带状疱疹后神经痛、周围神经损伤或包括糖尿病性神经病理性疼痛的疼痛性多发性神经病变。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的肉毒杆菌毒素，其中所述肉毒杆菌毒素是A型的。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的肉毒杆菌毒素，其中所述肉毒杆菌毒素是不含络合蛋白的形式，或者是含有络合蛋白的络合物的形式。
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