CN1211396C - 趋骨性雌激素化合物，其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种趋骨性雌激素化合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物及其用途。
Description
技术领域
本发明涉及趋骨性雌激素化合物，其制备方法及其应用。
背景技术
骨质疏松不仅是危害老年人尤其是绝经后妇女健康及影响其生活质量的医学问题，而且已成为当今老龄社会的严重社会问题，为此，世界各国都倾注大量的人力、物力，以期在阐明其发生机理的基础上，提出合理、强效的防治策略。
各种老年性骨折是骨质疏松导致的最严重后果之一。造成骨质疏松骨折的决定因素不是骨量的丢失，而与骨结构完整性及力学特征改变的关系更为密切。骨改建与塑建周期中，由破骨细胞引起的“骨吸收”与由成骨细胞引起的“骨形成”间的功能“耦联”，是维持骨结构完整性及合适骨强度的关键环节。近期，我们通过对直接取材于骨质疏松症患者的成骨细胞、骨髓单核/巨噬细胞向破骨(前体)细胞转化的实验研究发现：骨质疏松成骨细胞存在成纤维细胞样变；骨髓单核/巨噬细胞向破骨(前体)细胞转化率增高。指出，体内外环境所造成的成骨细胞与破骨细胞生物学特征的改变，进而所导致的成骨细胞与破骨细胞产生信息的错误性和相互间信息应答的缺陷或变化，有可能是骨质疏松症发生过程中骨基质成份不足、骨基质钙化不完全、成骨细胞和破骨细胞功能“失耦联”、骨改建不良的最主要因素。因此，防治骨质疏松则应以调节并改善骨质疏松症成骨细胞和破骨细胞的功能，恢复其间“耦联”关系为主要目标之一。
基于绝经后妇女易发生骨质疏松的事实，以及成骨细胞雌激素受体的发现、对钙磷代谢调节的三种激素(甲状旁腺素、降钙素和1.25(OH)2D3)和由骨或其它组织以自/旁分泌方式产生的各种细胞因子在骨转换和骨吸收-骨形成中相互作用的深入研究，提出了诸多防治骨质疏松的措施，研制开发了旨在减少骨丢失的大量药物，主要包括雌激素类、氟化物类、维生素D类、降钙素类、二磷酸盐类等，并起到了一定的效果(Gideon AR，T.John M.Therapeutic Approaches to BoneDiseases.Science，2000：289：1508-1514)。其中，部分药物对骨质疏松的治疗作用，是通过提高成骨细胞活性、抑制破骨细胞活性而实现的。但因骨的血流量和代谢相对低下的特征，使这些药物在骨组织中的分布率较低，从而难以达到理想的疗效或在应用中受到限制。若要使药物高浓度地聚集于骨组织，以更有效地调节并改善骨质疏松症成骨细胞与破骨细胞的功能，达到增加骨质疏松骨量、提高骨组织结构质量的理想目的，必须增加用药剂量和时间，这无疑会增加机体系统性不良反应的发生率，并且有些不良反应往往是严重且长期的，从而限制了药物进一步广泛应用。针对这一现状，已有将雌激素与趋骨性螯合剂拼接使其浓集于骨骼中而减少对生殖器官的影响的研究报道和专利成果-雌激素与四环素复合物TE2(Mark WO，Virender ML.Synthese of β-estradiol-3-benzoate-17(succinyl-12a-tetracycline)：apotential bone-seeking estrogen.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1994：4：1375-80)，雌激素与双膦酸衍生物SM-16896(Naomi T，Masashi Y，HideyukiH.，et al.Tissue distribution and pharmacological potential of SM-16896，a noveloestrogen-bisphosphate hybrid compound.J.Pharm.Pharmacol.，2000：52：27-73)。但既往所选用的作为趋骨性载体的四环素，其自身由于对骨骼和牙齿的不良影响而已被临床禁用；双膦酸衍生物虽具较好的趋骨性，但易丧失雌激素活性。因此，螯合剂的合理选择是该研究领域和此类化合物设计、研制中的关键，作为趋骨性的载体化合物仍在不断筛选和探寻过程中。
发明内容
发明目的
本发明目的之一在于提供一种趋骨性雌激素化合物。
本发明的目的还在于提供一种制备趋骨性雌激素化合物的方法。
本发明的目的还在于提供一种包含本发明所述化合物的药物组合物。
本发明的目的还在于提供所述化合物在制备治疗骨质疏松药物中的用途。
技术方案
为了实现以上目的，本发明的技术方案是利用双酚氨酸的趋骨性，将双酚氨酸与能促进和/或维持成骨细胞功能(如雌激素类)、抑制破骨细胞活性(如二磷磷酸盐类)药物以及我们筛选的治疗骨质疏松症的中药有效成份等形成化学键性结合，制成趋骨性复合体药物。
已知，双酚氨酸(CBMIDA)是具有趋骨性的多胺多羧类螯合剂，具有以下结构式：
毒理实验证明其对骨骼无不良影响，并且对骨代谢有较高的活性，能促进骨基质的形成(Fukuda S，et al.，Toxicological study of DIPA as a drug.HokenButsuri，1991：26：101-107)。因此，本发明考虑将其作为小分子载体，将对骨质疏松具有治疗作用的药物向性地导入并浓集于骨组织中。
具体地说，本发明提供了一种趋骨性雌激素化合物，它具有以下结构式：
其中，R1至R4选自-CH2COOH和雌二醇-3-氧-羰基-亚甲基，条件是R1至R4中至少有两个是-CH2COOH，至少其一是雌二醇-3-氧-羰基-亚甲基。
本发明优选实施方式中，以上所述的化合物具有以下结构式：
以上为一分子的双酚氨酸携带两分子雌激素的方式，也可考虑由一分子的双酚氨酸携带一分子雌激素的方式。
本发明还提供了一种制备趋骨性雌激素化合物的方法，包括：
其中，
1)双酚氨酸与酸酐在吡啶存在下进行酐化反应；
2)步骤1的产物与β-雌二醇在无水吡啶中，以4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)为催化剂，反应。
所述的双酚氨酸可以购买得到，也可以制备，例如参照Xu MZ.，et al.，Studieson uranium mobilization agents II：synthesis of polyaminopolycarboxilic acid amideswith catechol moieties.Acta Pharmaceutica Sinica，1986：21：148-151所述的方法(见实施例1)。所述的酸酐例如但不限于甲酸酐，乙酸酐，丙酸酐等，本发明实施方式采用了乙酸酐。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的本发明化合物和药用赋形剂。
所述的“治疗有效量”指本发明化合物的含量就其下限而言应足以提供所需的骨病治疗效果，同时，就其上限而言尚不至于引起严重的不良副作用，即在本领域广泛认可的效险比范围之内。该有效量取决于多种因素，例如但不限于：所治的适应症，严重程度，同期治疗，疗程以及患者年龄，健康状况，医疗史等公知因素。基于所选的骨病药物即上述因素，本领域技术人员不难确定或通过常规试验取定所述有效量。
本发明药物组合物的剂型至少可以是固体剂，如片剂；或液体剂，如注射剂，主要是全身即系统性用药。例如，可以口服、注射，包括肌肉注射和静脉注射给药。
所述的药用赋形剂为本领域所熟知。根据活性成分，剂型，所需的制剂特性，在不影响本发明化合物疗效的前提下，本领域技术人员不难直接或通过常规试验做出合适的选择。所述赋形剂例如但不限于：稀释剂，充填剂，崩解剂，粘合剂，增稠剂，矫味剂，抗微生物剂，抗氧化剂，润滑剂等。
本发明还提供了本发明化合物在制备治疗骨质疏松及其相关疾病的药物中的用途。
有益效果
根据后文实施例可以看出，本发明的趋骨性雌激素化合物能特异性地增加药物在骨组织中的浓度，提高其改善骨质疏松成骨细胞和破骨细胞功能、维持细胞特征性表型的有效作用。同时，由于双酚氨酸与防治骨质疏松的药物结合后，不影响药物的活性，对机体无毒副作用，所以可以提高骨病药物复合化合物的稳定性，并减少药物的系统性不良作用。
具体实施方式
实施例1
2，3-二羟基-N，N′-二羧基-N，N′-二乙酰雌二醇-1，4-苯二甲胺(ES1)的制备
化合物的熔点用Fisher-John熔点仪测定。核磁共振谱用Bruker AM-400型光谱仪测定。红外光谱用Perkin-Elmer 983G红外光谱仪测定，KBr压片。质谱用VG-707E质谱仪测定。元素分析用Carlo Erba 1106型元素分析仪测定。
1.双酚氨酸的制备
取邻苯二酚11.0g(0.10mol)、亚氨基二乙酸26.6g(0.2mol)悬浮于40ml乙酸和80ml水中，室温下滴加37％甲醛溶液20ml，60℃搅拌加热1h，冷却析出大量白色沉淀。过滤，用水、乙醇洗涤，烘干得30.7g，mp240℃(分解)，产率为75.0％。元素分析C16H20N2O10·0.5H2O，理论值(％)：C 46.95，H 5.17，N 6.84；实测值(％)：C 46.85，H 5.13，N 6.69。
2. 2，3-二乙酰氧基-1，4-苯二甲胺二乙酸酐的制备
将10g(25mmol)2，3-二羟基-1，4-苯二甲胺四乙酸，30ml乙酸酐及6ml吡啶置于100ml圆底烧瓶中，60℃搅拌加热4h，令反应物全部溶解，继续搅拌1h后冷却，析出大量固体。滤集，用乙酸酐重结晶得白色固体5.48g，mp167-169℃，产率为49.8％。元素分析C20H20N2O10，理论值(％)：C 53.57，H 4.50，N 6.25；实测值(％)：C 53.60，H 4.47，N 6.04。1H-NMR(d-DMSO)δppm：2.26(s，6H，CH3CO-)，3.39(s，4H，-CH2-)，3.65(s，8H，-CH2-)，7.33(s，2H，Ar-H)。
3. 2，3-二羟基-N，N′-二羧甲基-N，N′-二乙酰雌二醇-1，4-苯二甲胺(ES1)的制备
取2，3-二乙氧基-1，4-苯二甲胺二乙酸酐5.0g(11mmol)，β-雌二醇9.1g(33mmol)溶于100ml无水吡啶，加入催化剂4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)1.4g(11mmol)，55℃搅拌加热12h。滤去少量杂质，母液倾入500ml冷水中析出白色固体。滤集，水、丙酮洗涤后用乙酸-水重结晶得产品7.0g，mp85-186℃，产率为70.0％。元素分析C52H64N2O10·2H2O，理论值(％)：C 68.42，H 7.46，N 3.07；实测值(％)：C 68.31，H 7.37，N 3.38。1H-NMR(d-DMSO)δppm：0.77(s，6H，Es：-CH3)，1.15-1.48(m，16H，Es：-CH2-)，1.54-1.58(m，2H，Es：-CH＜)，1.61-1.89(m，4H，Es：-CH＜)，2.01-2.09(m，2H，Es：-CK＜)，2.19-2.25(m，2H，Es：-CK＜)，2.65-2.79(m，4H，Es：-CH2-)，3.35(s，4H，Ar-CH2-)，3.52-3.55(m，2H，Es：-CH＜)，3.71-3.90(m，8H，-CH2COO-)，4.55(s，2H，-OH)，6.42(s，2H，Es：Ar-H)，6.51-6.53(d，2H，Es：Ar-H)，6.98-7.05(d，2H，Es：Ar-H)，8.28(s，2H，Ar-H)，8.55(s，2H，Ar-OH)。MS(EI)m/z：439.6。313.6(CH2COOEs+)，271.6(Es+)(注：Es指雌二醇)。IR(KBr)νcm-1：3270.7，1739.5，1648.9，1209.2，1006.7，817.7。
实施例2
化合物ES1在小鼠体内分布实验
ES1放射性碘标记后静脉注射小鼠体内，通过放射性检测，了解化合物在动物体内各脏器中分布特点，以考察其趋骨性。
1.化合物125I-ES1的标记方法
碘标记有氯胺T氧化法、一氯化碘法、葡萄糖氧化酶法及Iodogen法等常用方法。ES1为雌激素类似物，分子量较低且含有易于标记的基团(芳香环)，因此我们采用温和的Iodogen法进行标记。
取一装有玻璃搅拌小棒的塑料指型管，有移液管移入20ml含40μg氯甘脲的二氯甲烷溶液，通入氮气并不断转动指型管使溶液均匀涂在管壁和搅拌小棒上。加入待标化合物2μg、0.2M的磷酸缓冲液20μl(pH＝7.2)和Na125I溶液2-3mci，在冰水浴中震荡半小时后停止反应，进行HPLC分离纯化。洗脱液为不同配比的甲醇水溶液(25％-100％)，淋洗速度为0.5-1.0ml/分。去除游离碘后收集主要的碘标峰供动物实验用。总放射性200μci，放射性浓度40μci/ml，比度为20μci/μg。
2.小鼠体内分布实验
动物为昆明种小鼠，由上海实验动物中心提供，雌性，体重19-21g。仪器为COBRAγ-计数仪。放射性原液用蒸馏水稀释为30μci/ml。
小鼠按0.005ml/g体重，一次尾静脉注射上述稀释液。给药后小鼠分12组，每组6鼠放一笼饲养。定时眼眶取血后，处死取下列器官：头盖骨、股骨、椎骨、肝脏、卵巢、子宫、肌肉、甲状腺、胸腺、心脏、脾脏，称湿重，测定各器官中放射性强度(cpm)。
将测得的cpm/mg换算成各脏器dpm/mg(dpm＝cpm/仪器效率×衰变系数)。计算各时间点，各脏器的平均值和标准差，结果见下列表格。
表1：125I-ES1在小鼠不同组织脏器中的含量表
dpm/mg(x±SD)
| 脏器 | 1h | 2h | 4h | 8h | 24h |
| 头盖骨 | 46.5±18.4 | 26.2±6.3 | 15.9±5 | 12.1±7.4 | 0.8±0.4 |
| 股骨 | 41.3±8.6 | 23.5±2.0 | 17.5±11.3 | 15.5±6.5 | 2.3±0.5 |
| 椎骨 | 37.4±14.1 | 22.7±3.9 | 16.9±6.6 | 19.1±10.4 | 3.0±0.3 |
| 卵巢 | 69.9±19.6 | 75.2±58 | 33.9±13.7 | 79.9±21.7 | 3.2±1.3 |
| 子宫 | 76.9±29.3 | 77.3±6 | 66.6±42.2 | 11.8±3.5 | 4.8±0.5 |
| 肝脏 | 808±138 | 543±96 | 386±82 | 318±108 | 65.8±10.9 |
| 肾脏 | 110±22 | 71.4±8.5 | 48.4±12.6 | 19.6±21.4 | 14.9±2.2 |
| 肌肉 | 25.4±4.2 | 14.4±5.6 | 12.2±2.7 | 24.1±8.5 | 1.6±0.1 |
| 甲状腺 | 143±40 | 81.8±20 | 72.9±26.6 | 36.5±14.7 | 4.8±0.7 |
| 胸腺 | 52.2±17.9 | 29.5±8.1 | 18.2±7.9 | 26.8±24.1 | 3.9±2.7 |
| 心脏 | 51.5±13.9 | 28.8±6.1 | 18.4±5.6 | 24.1±11.3 | 3.6±0.5 |
| 脾脏 | 340±44 | 176±43 | 117±43 | 104±53 | 17.2±3.2 |
| 肺脏 | 155±37 | 90.4±18 | 56.1±15.7 | 44.9±16.7 | 11.6±3 |
| 全血(μl) | 110±33 | 69.7±15 | 36.3±9.4 | 35.9±14.9 | 11±3.4 |
| 脏器 | 2d | 3d | 5d | 7d | 10d |
| 头盖骨 | 0.7±0.5 | 0.8±0.4 | 0.8±0 | 0.6±0.6 | 0.3±0 |
| 股骨 | 1.3±0.4 | 1.9±1.1 | 1.0±0.3 | 0.4±0.3 | 0.4±0.3 |
| 椎骨 | 2.8±1.1 | 2.8±0.5 | 1.4±0.3 | 0.9±0.3 | 0.14±0.1 |
| 卵巢 | 1.7±1.5 | 3.5±1.2 | 1.0±0.7 | 0.6±0.4 | 1.0±0.3 |
| 子宫 | 3.2±1.1 | 4.4±1.3 | 2.1±1.2 | 1.6±0.6 | 0.7±0.4 |
| 肝脏 | 37.5±3.8 | 40.8±6.1 | 24.1±5.0 | 22.8±6.7 | 7.9±2.2 |
| 肾脏 | 11.8±3.1 | 7.6±1.8 | 7.6±0.8 | 3.4±1.0 | 2.6±0.6 |
| 肌肉 | 1.3±0.7 | 1.6±0.5 | 0.6±0.3 | 0.4±0.3 | 0.3±0.1 |
| 甲状腺 | 5.0±2.8 | 4.8±1.9 | 2.1±0.3 | 1.9±0.6 | 1.2±0.7 |
| 胸腺 | 1.9±0.8 | 2.0±0.7 | 1.2±0.2 | 1.0±0.6 | 0.4±0.4 |
| 心脏 | 3.1±1.2 | 3.4±0.7 | 1.4±0.6 | 1.3±0.6 | 0.6±0.3 |
| 脾脏 | 12.4±4.6 | 15.9±4.8 | 10.2±2.2 | 16.7±8.4 | 15.0±2.6 |
| 肺脏 | 7.0±2.3 | 8.1±2.7 | 6.2±4.4 | 3.0±0.9 | 2.2±0.7 |
| 全血(μl) | 10.8±3.5 | 9.0±2.4 | 3.9±1.4 | 2.9±0.6 | 1.9±0.4 |
以上数据显示，本发明化合物ES1在骨骼中的含量与在子宫、卵巢中的大致相当，但明显高于其他器官和组织。本发明ES1在子宫、卵巢内的富集可能是因为子宫、卵巢等组织器官富有雌激素受体，因而使携有外源雌激素的其中有较高的分布量，但这同时也表明，雌二醇经本发明化合物修饰后，其生物特性无明显改变。同时，与其他器官和组织中含量的比较显示了本发明化合物的明显趋骨性。
Claims (5)
1.一种趋骨性雌激素化合物，它具有以下结构式：
其中，R1至R4选自-CH2COOH和雌二醇-3-氧-羰基-亚甲基，条件是R1至R4中至少有两个是-CH2COOH，至少其一是雌二醇-3-氧-羰基-亚甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其结构式如下所示
3.一种制备权利要求1所述趋骨性雌激素化合物的方法，包括：
1)具有以下结构式的双酚氨酸与酸酐在吡啶存在下进行反应；
2)步骤1的产物与β-雌二醇在无水吡啶中，以4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)为催化剂进行反应。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1或2所述化合物和药用赋形剂。
5.权利要求1所述化合物在制备治疗骨质疏松及其相关疾病的药物中的用途。
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