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CN121127477A - 选择性雷帕霉素类似物及其用途 - Google Patents

选择性雷帕霉素类似物及其用途

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CN121127477A
CN121127477A CN202480023754.0A CN202480023754A CN121127477A CN 121127477 A CN121127477 A CN 121127477A CN 202480023754 A CN202480023754 A CN 202480023754A CN 121127477 A CN121127477 A CN 121127477A
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CN
China
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compound
disease
formula
cells
heteroaryl
Prior art date
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Application number
CN202480023754.0A
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D·格拉斯
蒂娅·沙夫拉卡泽
约瑟夫·P·瓦卡
切斯特·A·梅特卡夫三世
W·奥尔森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Regeneron Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

公开了式(I)的化合物及其药物组合物，用于通过更选择性地结合FK506结合蛋白(FKBP)组中的FKBP12来治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病。由于在靶FKBP中不寻常的药代动力学概况和增强的药效学选择性，那些化合物可用于治疗年龄或衰老相关的疾病、糖尿病、癌症以及炎症相关紊乱。

Description

选择性雷帕霉素类似物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2023年4月7日提交的美国临时申请第63/494,839号；2023年7月24日提交的美国临时申请第63/515,184号；和2024年1月25日提交的美国临时申请第63/624,875号的优先权，所有这些美国临时申请由此通过引用以其整体并入。
技术领域
本文提供了FKBP12-选择性雷帕霉素类似物，包含所述类似物的药物组合物以及治疗疾病、紊乱和状况的方法，所述方法包括施用所述类似物或其药物组合物。
发明背景
雷帕霉素是已知的大环内酯抗生素，由吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)产生，参见例如，McAlpine,J.B.等人,J.Antibiotics(1991)44:688；Schreiber,S.L.等人,J.Am.Chem.Soc.(1991)113:7433；和美国专利第3,929,992号。本文使用的雷帕霉素及其衍生物的以下编号惯例在下文示出：
雷帕霉素是一种有效的免疫抑制剂，用于预防器官移植物的排斥和治疗某些类型的癌症。它还被示出可用于预防或治疗系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病、皮肤紊乱诸如银屑病、血管损伤后的平滑肌细胞增殖和内膜增厚、成人T细胞白血病/淋巴瘤、恶性肿瘤、心脏炎性疾病、贫血和神经突生长增加。此外，雷帕霉素类似物(所谓的“雷帕霉素类似物(rapalog)”)已被示出对肝纤维化有效。参见例如，LiverInt.(2014)34(10):1513-21。
在真核细胞中，雷帕霉素及其类似物(雷帕霉素类似物(rapalog))抑制TOR(雷帕霉素的靶)信号传导。在哺乳动物细胞中，mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶)以两种不同的多蛋白复合物存在，被描述为mTORC1复合物和mTORC2复合物，两者都感知营养素和能量的可用性，并且整合来自生长因子和应激信号传导的输入。mTORC1整合来自生长因子和营养素的信号，并且控制细胞生长和代谢。Laplante M.等人Cell.(2012)149(2):274-93。mTORC1是蛋白质翻译和自噬的关键调节因子。
在动物模型中，雷帕霉素类似物延长了寿命并且延迟了年龄相关疾病的发作。衰老，与其他生物过程一样，受到信号传导途径诸如TOR途径(在这种情况下命名为“TOR”，以包括酵母和秀丽隐杆线虫(C elegans)系统)和哺乳动物中的mTORC1途径的调节。TOR和mTORC1信号传导的调节延长了从苍蝇到哺乳动物的多种生物体的寿命并且延迟了年龄相关疾病的发作。例如，通过基因突变抑制TOR途径延长了酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇(drosophila)的寿命，并且抑制mTORC1途径延长了小鼠的寿命(Kaeberlein等人,Science(2005)310:1193-1196；Kapahi等人,Curr Biol(2004)14:885-890；Selman等人,Science(2009)326:140-144；Vellai等人,Nature(2003)426:620)。此外，mTORC1抑制剂雷帕霉素即使在生命晚年施用时也延长了小鼠的寿命(Harrison等人,Nature(2009)460(7253):392-395)。这些数据提高了靶向哺乳动物TOR(mTOR)途径的药物将对人类的衰老和年龄相关疾病具有治疗作用的可能性(M.Leslie,Science,2013,342)。例如，J.Mannick等人在SciTransl Med.(2014)6(268):268ra179中描述，mTOR抑制改善老年人的免疫功能。
线粒体肌病(MM)是成人发病线粒体疾病的最常见的表现，并且表现出多方面的组织特异性应激反应：(1)转录反应，包括代谢细胞因子FGF21和GDF15；(2)重塑一碳代谢；以及(3)线粒体未折叠蛋白反应(Khan等人,Cell Metabolism 26,419-428,2017年8月1日)。由雷帕霉素引起的mTORC1抑制下调了ISRmt的所有组分(整合的线粒体应激反应)，改善了所有MM标志，并且逆转了甚至是晚期MM的进展，而不诱导线粒体生物发生。因此，雷帕霉素和雷帕霉素类似物被认为在提供许多临床前沿未满足的需求方面具有潜在价值。
由于Tsc1/Tsc2复合物突变引起的癫痫可以通过雷帕霉素或雷帕霉素类似物治疗。(Zeng等人,Ann.Neurology,2008年4月；63(4)444-453)。有利的是具有可以抑制癫痫而不干扰表达mTORC1的其他组织的雷帕霉素类似物—因此在该环境中，更具选择性的mTORC1抑制剂将是合意的。
mTORC1是蛋白质翻译和自噬的关键调节因子。mTORC1复合物对变构mTOR抑制剂诸如雷帕霉素和雷帕霉素类似物敏感。雷帕霉素和先前产生的雷帕霉素类似物的作用模式涉及与FK506结合蛋白形成细胞内复合物，所述FK506结合蛋白可以包括FKBP12、FKBP12.6、FKBP13、FKBP25、FKBP51或FKBP52(这六种FKBP在本文中将被称为“FKBP”或“FKBPs”)，随后是FKBP-雷帕霉素类似物复合物与mTOR的FRB(FK506-雷帕霉素结合)结构域的结合(MarzA.M.等人Mol Cell Biol.(2013)33(7):1357-1367)。FKBP-雷帕霉素类似物复合物与mTORC1的这样的相互作用导致复合物的变构抑制。雷帕霉素和雷帕霉素类似物，诸如RAD001(依维莫司)，已经通过抑制mTORC1的活性获得了临床相关性，mTORC1与良性和恶性增殖紊乱相关(Royce M.E.等人Breast Cancer(Auckl).(2015)9:73-79；Pleniceanu O.等人Kidney Int Rep.(2018)3(1):155-159)。各种FKBP在存在于体内的各种细胞类型和器官中以不同程度表达。
还报道了雷帕霉素治疗选择性地靶向CD40介导的B细胞增殖和分化(AtsukoSakata等人,Immunology Letters.第68卷，第2-3期，1999年6月1日，第301-309页)。CD40是一种细胞表面受体，是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的一部分。CD40在抗原呈递细胞诸如B细胞、巨噬细胞和树突细胞以及一些非免疫细胞和肿瘤上表达(Dakal等人,Immunobiology 2020,225:151899)。静息B细胞的活化需要B细胞抗原受体(BCR)的初始触发以及通过多种细胞因子受体和B细胞活化分子(包括CD40)的次级刺激。
CD40与其配体CD40L的相互作用提供了共刺激信号，该共刺激信号对于许多细胞类型的存活是必需的，并且是免疫应答功能所需要的，所述免疫应答功能诸如生发中心形成、对T依赖性抗原的抗体应答和“许可”树突细胞成熟并变得有效以触发T细胞活化和分化(参见，例如，Kawabe等人,Immunity 1994,1:167-178；Elgueta等人,Immunol.Rev.2009,229:152-172)。
CD40-CD40L信号传导涉及主要由自身抗体驱动的自身免疫性状况，诸如其中自身抗体在疾病进展中起重要作用的系统性风湿性疾病(诸如多发性硬化、自身免疫性肾炎、类风湿性关节炎、干燥综合征和系统性红斑狼疮)以及具有自身抗体组分的非风湿性状况(诸如重症肌无力、Grave病和视神经脊髓炎)(参见，Karnell等人,Adv Drug DeliveryRev.2019,141:92-103)。此外，因为CD40-CD40L信号传导对于抗原呈递细胞的活化是必需的，所以阻断树突细胞或B细胞的抗原呈递可以影响一些疾病(诸如多发性硬化)中的CD8+T细胞应答(参见例如，Denic等人,Expert Opin Ther Targets 2013,17:1053-1066)。改变的CD40-CD40L信号传导也与其他疾病和状况诸如心血管疾病和移植有关(参见，例如，Dakal等人,Immunobiology 2020,225:151899；Pamukcu等人,Ann.Med.2011,43:331；340；Pinelli等人,Immunotherapy 2015,7:399-410)。
例如，CD40共刺激阻断加雷帕霉素的免疫抑制提供了长期胰岛和肾脏同种异体移植物存活(90天、94天、>120天、>120天和>120天)，只有一名接受者发展同种异体移植物排斥的证据。CD40/雷帕霉素方案也在四名单独肾脏移植接收者中进行了测试。所有四名接受者均实现了长期肾同种异体移植物存活(在第120天为100％)，这优于使用三联免疫抑制方案(他克莫司、吗替麦考酚酯和类固醇)的肾同种异体移植物存活(在第120天为62.9％)(T.Oura 1,K.Hotta等人,American Journal of Transplantation.第17卷，第3期，2017年3月，第646-656页)。
由于不同的FKBP在不同组织中差异地表达，并且由于在一些情况下需要避免特定细胞类型中的mTORC1抑制，因此将需要针对单独的FKBP具有选择性的雷帕霉素类似物来增强靶向特定组织的能力。例如，针对FKBP12具有选择性的雷帕霉素类似物可以靶向具有高FKBP12表达的组织，但不靶向具有低(或不具有)FKBP12水平的组织。FKBP选择性类似物将为患者提供独特的且临床上有利的益处，因为这些可以避免由mTORC1的广泛抑制引起的不良事件。
还需要这样的雷帕霉素类似物：其可以与抗CD40抗体组合施用以治疗其中自身抗体在疾病进展中起重要作用的疾病，以诱导免疫应答和/或预防器官移植物排斥。
还需要这样的雷帕霉素类似物：其可以与将T细胞靶向特定肿瘤的免疫治疗剂组合施用，使得雷帕霉素类似物不抑制或不干扰免疫治疗方法。
发明概述
在一个方面中，本文提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1是氢、C1-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C0-6亚烷基-SO2R4或-C0-6亚烷基-SO2R5；其中C1-6烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R1a基团取代；
R2是杂环基、芳基、杂芳基、-C0-6亚烷基-SO2R4或-C0-6亚烷基-SO2R5；其中杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R2a基团取代；
或者R1和R2与附接的氮一起形成任选地被一个或两个R1a基团取代的N-连接的杂芳基或N-连接的杂环基；
R3选自由以下组成的组：-ORa、3-6元杂环基和3-6元杂芳基；
Ra选自由以下组成的组：H、-P(O)(Rb)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
R4是C2-6烷基、C3-6环烷基、C1-6羟基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R4a基团取代；并且
R5是杂环基、芳基或杂芳基；其中杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R5a基团取代；
一个或两个R1a、R2a、R4a和R5a基团中的每一个当存在时，独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和氰基；或者任何两个R1a、R2a、R4a和R5a基团当存在于同一碳上时，在一起形成氧代基团；
其中当R1是氢时，R2不是-C0-6亚烷基-SO2R4。
在一种实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1是氢或C1-6烷基；
R2是任选地被一个或两个R2a基团取代的杂环基、芳基或杂芳基；
R3选自由以下组成的组：-ORa、3-6元杂环基和3-6元杂芳基；
Ra选自由以下组成的组：H、-P(O)(Rb)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；并且
一个或两个R2a基团中的每一个当存在时，独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和氰基；或者任何两个R2a基团当存在于同一碳上时，在一起形成氧代基团。
在一种实施方案中，式(I)的化合物是式(Ib)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1和R2与附接的氮一起形成任选地被一个或两个R1a基团取代的N-连接的杂芳基或N-连接的杂环基；
R3选自由以下组成的组：-ORa、3-6元杂环基和3-6元杂芳基；
Ra选自由以下组成的组：H、-P(O)(Rb)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
一个或两个R1a基团中的每一个当存在时，独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和氰基；或者两个R1a基团当存在于同一碳上时，在一起形成氧代基团。
在一种实施方案中，式(I)的化合物是式(Ic)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1是氢或C1-6烷基；
R2是-C0-6亚烷基-SO2R4或-C0-6亚烷基-SO2R5；
R3选自由以下组成的组：-ORa、3-6元杂环基和3-6元杂芳基；
Ra选自由以下组成的组：H、-P(O)(Rb)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
R4是C2-6烷基、C3-6环烷基、C1-6羟基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R4a基团取代；
R5是杂环基、芳基或杂芳基；其中杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R5a基团取代；
一个或两个R4a和R5a基团中的每一个当存在时，独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和氰基；或者任何两个R4a和R5a基团当存在于同一碳上时，在一起形成氧代基团；
其中当R1是氢时，R2不是-C0-6亚烷基-SO2R4。
本公开内容提供了至少以下实施方案：
a)式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(P-2)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)选自化合物3-30、化合物43-65或化合物67-74的化合物或其药学上可接受的盐；
c)(a)或(b)的化合物，其中与依维莫司相比，所述化合物选择性地结合FKBP12超过其他FK506结合蛋白；
d)药物组合物，所述药物组合物包含在药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体中的式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(P-2)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐；
e)药物组合物，所述药物组合物包含在药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体中的(b)或(c)的化合物；
f)药物组合物，所述药物组合物包含在药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体中的(a)-(c)的化合物和至少一种另外的治疗活性剂；
g)组合疗法，所述组合疗法包含治疗有效量的(a)-(c)的化合物或(d)-(f)的药物组合物和抗CD40抗体；
h)一种治疗有相应需要的受试者的由mTOR途径介导的疾病或紊乱的方法，所述方法包括施用治疗有效量的(a)-(c)的化合物、(d)-(f)的药物组合物或(g)的组合疗法；
i)(h)的方法，其中与疾病或紊乱的病理学相关的靶组织、靶器官或靶细胞具有足以抑制mTORC1的FKBP12水平；
j)(h)或(i)的方法，其中治疗有效量的(a)-(c)的化合物或(d)-(f)的药物组合物具有足以抑制mTORC1的足够高的与FKBP12的亲和力结合；
k)(h)-(j)的方法，其中所述疾病或紊乱选自肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾病、糖尿病相关肾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听力损失、活动缺陷、认知衰退、肌腱僵硬、心脏功能障碍诸如心脏肥大和/或收缩功能障碍和/或舒张功能障碍和/或高血压、导致射血分数下降的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森病、阿尔茨海默病、癌症、由于免疫监视下降而导致癌症的免疫衰老、由于免疫功能下降而引起的感染、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症、味觉丧失、嗅觉丧失、关节炎、其中肿瘤具有升高的mTORC1信号传导水平和/或足以允许抑制mTORC1的FKBP12水平的癌症和II型糖尿病；
l)(h)-(j)的方法，其中所述疾病或紊乱是选自以下的年龄相关紊乱或疾病：肌肉减少症；皮肤萎缩；樱桃状血管瘤；脂溢性角化病；脑萎缩；动脉粥样硬化；动脉硬化；肺气肿；骨质疏松症；骨关节炎；高血压；勃起功能障碍；白内障；黄斑变性；青光眼；中风；脑血管疾病(中风)；慢性肾病；糖尿病相关肾病；肝功能受损；肝纤维化；自身免疫性肝炎；子宫内膜增生；代谢功能障碍；肾血管疾病；听力损失；活动缺陷；认知衰退；肌腱僵硬；心脏功能障碍诸如心脏肥大和/或收缩功能障碍和/或舒张功能障碍和/或高血压；导致射血分数下降的心脏功能障碍；免疫衰老；帕金森病；阿尔茨海默病；癌症；由于免疫监视下降而导致癌症的免疫衰老；由于免疫功能下降而引起的感染；慢性阻塞性肺病(COPD)；肥胖症；味觉丧失；嗅觉丧失；关节炎；其中肿瘤具有升高的mTORC1信号传导水平和/或足以允许抑制mTORC1的FKBP12水平的癌症和II型糖尿病；
m)(h)-(j)的方法，其中所述疾病或紊乱是癌症；
n)(m)的方法，其中所述癌症选自肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤和颈癌；
o)(k)的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默病，
p)(h)的方法，其中所述疾病是移植物抗宿主病(GvHD)。
q)(h)的方法，其中所述疾病是与结节性硬化症综合征(tuberous sclerosiscomplex)相关的面部血管纤维瘤。
r)(h)的方法，其中所述疾病是晚期不可切除或转移性恶性血管周围上皮样细胞肿瘤；
s)一种在有相应需要的受试者中诱导免疫耐受和/或预防移植器官排斥的方法，所述方法包括施用治疗有效量的(a)-(c)的化合物、(d)-(f)的药物组合物或(g)的组合疗法；
t)根据权利要求(h)-(s)中任一项所述的方法，其中所述化合物是选自以下的化合物：化合物16-19、26-28、45、50、63、68-72和74。
u)(a)-(c)的化合物、(d)-(f)的药物组合物或(g)的组合疗法，用于在治疗疾病或紊乱中使用；
v)(a)-(c)的化合物、(d)-(f)的药物组合物或(g)的组合疗法，用于在治疗有相应需要的受试者的由mTOR途径介导的疾病或紊乱中使用；
w)(u)-(v)的化合物，其中所述化合物选自化合物16-19、26-28、45、50、63、68-72和74；
x)治疗有效量的(a)-(c)的化合物、(d)-(f)的药物组合物或(g)的组合疗法在制造用于治疗疾病或紊乱的药物中的用途；
y)治疗有效量的(a)-(c)的化合物、(d)-(f)的药物组合物或(g)的组合疗法在制造用于治疗有相应需要的受试者的由mTOR途径介导的疾病或紊乱的药物中的用途；以及
z)(x)-(y)的用途，其中所述化合物选自化合物16-19、26-28、45、50、63、68-72和74。
在一些实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物在结合FKBP12方面比FK506结合蛋白(FKBP)组中的其他蛋白质更具选择性。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物在靶FKBP中示出不寻常且令人惊讶的药代动力学概况和增强的药效学选择性，那些化合物和药物组合物主题可用于治疗年龄或衰老相关疾病、糖尿病相关并发症、癌症以及炎症相关紊乱。
在又一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，所述化合物在FKBP12 KO细胞中抑制S6K1磷酸化的效率比雷帕霉素类似物RAD001低至少两倍。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，所述化合物在FKBP12 KO细胞中抑制S6K1磷酸化的效率比雷帕霉素类似物RAD001低至少十倍。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，所述化合物在FKBP12 KO细胞中抑制S6K1磷酸化的效率比雷帕霉素类似物RAD001低至少100倍。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约10倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的20％抑制。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约100倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的20％抑制。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约500倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的20％抑制。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约1000倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的20％抑制。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约10倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的30％抑制。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约100倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的30％抑制。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约500倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的30％抑制。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约1000倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的30％抑制。
在又一些其他实施方案中，“FKBP12选择性雷帕霉素类似物”是在不表达FKBP12的细胞系(例如，与表达FKBP12的细胞相比，FKBP12敲除细胞)中效力比RAD001低约10倍至约1000倍的雷帕霉素类似物。如本文中使用的，“效力”可以表示为在基于细胞的测定中实现S6K1(Thr389)磷酸化的20％抑制所需要的雷帕霉素类似物的浓度，诸如本文公开的实施例3和图1-图11中使用的测定。例如，如果在使用FKBP12敲除细胞系的S6K1(Thr389)磷酸化抑制测定中雷帕霉素类似物的IC20比在使用正常表达FKBP12的相同细胞系的相同测定中RAD001的IC20大至少20x(例如，大30x、50x、100x、200x、500x、1000x)，则认为雷帕霉素类似物是FKBP12选择性的。
在一些其他实施方案中，“FKBP12选择性雷帕霉素类似物”是在不表达FKBP12的细胞系(例如，与表达FKBP12的细胞相比，FKBP12敲除细胞)中效力比RAD001低约10倍至约1000倍的雷帕霉素类似物。如本文中使用的，“效力”可以表示为在基于细胞的测定中实现S6K1(Thr389)磷酸化的30％抑制所需要的雷帕霉素类似物的浓度，诸如本文公开的实施例3和图1-图11中使用的测定。例如，如果在使用FKBP12敲除细胞系的S6K1(Thr389)磷酸化抑制测定中雷帕霉素类似物的IC30比在使用正常表达FKBP12的相同细胞系的相同测定中RAD001的IC30大至少20x(例如，大30x、50x、100x、200x、500x、1000x)，则认为雷帕霉素类似物是FKBP12选择性的。
在实施方案中，例如，与雷帕霉素或RAD001相比，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有足以抑制mTORC1的较高的与FKBP12的亲和力结合。
在实施方案中，与雷帕霉素或RAD001相比，(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐可以与FKBP12复合以更有效地结合和抑制mTORC1。
在实施方案中，较高的与FKBP12的亲和力结合导致例如与雷帕霉素或RAD001相比更高的功效。
在实施方案中，根据经验确定治疗的功效，例如，与雷帕霉素或RAD001相比。
在又一个方面中，本公开内容提供了一种治疗具有或先前确定具有足以抑制mTORc1的FKBP12水平的受试者的疾病或紊乱的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物，或其药学上可接受的盐，或本文描述的药物组合物，或本文描述的药物组合。
在另一个方面中，本公开内容提供了一种用于治疗有相应需要的受试者的年龄相关疾病或紊乱的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物，或其药学上可接受的盐，或本文描述的药物组合物，或本文描述的药物组合。
在实施方案中，疾病或紊乱选自肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩(也被称为痴呆)、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾病、糖尿病相关肾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听力损失、活动缺陷(例如，虚弱)、认知衰退、肌腱僵硬、心脏功能障碍诸如心脏肥大和/或收缩功能障碍和/或舒张功能障碍和/或高血压、导致射血分数下降的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森病、阿尔茨海默病、癌症、由于免疫监视下降而导致癌症的免疫衰老、由于免疫功能下降而引起的感染、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症、味觉丧失、嗅觉丧失、关节炎和II型糖尿病(包括源于糖尿病的并发症诸如肾衰竭、失明和神经系统疾病)。
在另一个方面中，本公开内容提供了一种用于治疗有相应需要的受试者的疾病或紊乱的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物，或其药学上可接受的盐，或药物组合物，或其药物组合，其中所述紊乱或疾病选自：
·急性或慢性器官或组织移植物排斥；
·移植血管病变；
·平滑肌细胞增殖和迁移，导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄；
·自身免疫性疾病和炎性状况；
·哮喘；
·多药耐药性(MDR)；
·真菌感染；
·炎症；
·感染；
·年龄相关疾病；
·神经退行性疾病；
·增殖性紊乱，例如，癌症；
·癫痫发作和癫痫发作相关紊乱；和
·线粒体肌病和线粒体应激。
在另一个方面中，本公开内容提供了一种用于治疗有相应需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或本文描述的药物组合物、或本文描述的药物组合。
在实施方案中，方法还包括PD-1/PDL-1抑制剂。
在实施方案中，癌症选自肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤和颈癌。
在实施方案中，紊乱是肝紊乱，其包括纤维化和/或炎症的过程，例如，在终末期肝病中发生的肝纤维化；肝硬化；由于毒性引起的肝衰竭；非酒精相关肝脂肪变性或NASH；和酒精相关脂肪变性。
在实施方案中，紊乱是肾脏紊乱，其包括肾脏中的纤维化或炎症的过程，例如，由于急性肾脏损伤而发生的肾脏纤维化，导致慢性肾病和糖尿病肾病。
在实施方案中，紊乱是心脏功能障碍，例如，心肌梗塞或心脏肥大。在实施方案中，心脏功能障碍是收缩功能障碍和/或舒张功能障碍。在实施方案中，心脏功能障碍是高血压。在实施方案中，心脏功能障碍导致射血分数下降。
在实施方案中，紊乱是由于免疫监视下降而导致癌症的免疫衰老。
在实施方案中，紊乱是癌症，包括通过免疫疗法治疗的肿瘤，以及先前已经通过雷帕霉素、RAD001或另一种雷帕霉素类似物治疗的肿瘤。在实施方案中，癌症包括示出mTOR途径被活化的肿瘤，包括Tsc1基因中存在突变的环境，或肿瘤微环境被雷帕霉素类似物适当治疗的环境。
本文阐述了本公开内容的一种或更多种实施方案的细节。根据附图、详述、实施例和权利要求书，本公开内容的其他特征、目的和优点将是明显的。
附图简述
图1A是示出野生型293T细胞中S6K1(Thr389)的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)和化合物44(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴表示相对于在用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的细胞中S6K1(Thr389)水平的抑制百分比。X轴表示两种化合物的浓度。
图1B是示出FKBP12敲除293T细胞中S6K1(Thr389)的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)和化合物44(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴表示相对于在用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的细胞中S6K1(Thr389)水平的抑制百分比。X轴表示两种化合物的浓度。
图1C是示出野生型293T细胞中S6K1(Thr389)的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)和化合物45(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴表示相对于在用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的细胞中S6K1(Thr389)水平的抑制百分比。X轴表示两种化合物的浓度。
图1D是示出FKBP12敲除293T细胞中S6K1(Thr389)的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)和化合物45(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴表示相对于在用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的细胞中S6K1(Thr389)水平的抑制百分比。X轴表示两种化合物的浓度。
图2A是示出野生型293T细胞中S6K1(Thr389)的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)和化合物18(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴表示相对于在用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的细胞中S6K1(Thr389)水平的抑制百分比。X轴表示两种化合物的浓度。
图2B是示出FKBP12敲除293T细胞中S6K1(Thr389)的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)和化合物18(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴表示相对于在用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的细胞中S6K1(Thr389)水平的抑制百分比。X轴表示两种化合物的浓度。
图3A是示出野生型293T细胞中S6K1(Thr389)的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)和化合物16(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴表示相对于在用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的细胞中S6K1(Thr389)水平的抑制百分比。X轴表示两种化合物的浓度。
图3B是示出FKBP12敲除293T细胞中S6K1(Thr389)的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)和化合物16(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴表示相对于在用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的细胞中S6K1(Thr389)水平的抑制百分比。X轴表示两种化合物的浓度。
图4A是示出野生型293T细胞中S6K1(Thr389)的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)和化合物26(带正方形的实线)和化合物28(带叉字形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴表示相对于在用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的细胞中S6K1(Thr389)水平的抑制百分比。X轴表示两种化合物的浓度。
图4B是示出FKBP12敲除293T细胞中S6K1(Thr389)的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)和化合物26(带正方形的实线)和化合物28(带叉字形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴表示相对于在用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的细胞中S6K1(Thr389)水平的抑制百分比。X轴表示两种化合物的浓度。
图5A是示出随着化合物处理浓度的增加，野生型(WT)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物47(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示化合物的Log10摩尔(M)浓度。
图5B是示出随着化合物处理浓度的增加，FKBP12敲除(KO)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物47(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示化合物的Log10摩尔(M)浓度。
图5C是示出随着化合物处理浓度的增加，野生型(WT)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物48(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示化合物的Log10摩尔(M)浓度。
图5D是示出随着化合物处理浓度的增加，FKBP12敲除(KO)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物48(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示化合物的Log10摩尔(M)浓度。
图5E是示出随着化合物处理浓度的增加，野生型(WT)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物49(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图5F是示出随着化合物处理浓度的增加，FKBP12敲除(KO)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物49(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的Log10摩尔(M)浓度。
图6A是示出随着化合物处理浓度的增加，野生型(WT)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物50(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图6B是示出随着化合物处理浓度的增加，FKBP12敲除(KO)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物50(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图6C是示出随着化合物处理浓度的增加，野生型(WT)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物51(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图6D是示出随着化合物处理浓度的增加，FKBP12敲除(KO)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物51(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图6E是示出随着化合物处理浓度的增加，野生型(WT)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物52(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图6F是示出随着化合物处理浓度的增加，FKBP12敲除(KO)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物52(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图7A是示出随着化合物处理浓度的增加，野生型(WT)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物57(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图7B是示出随着化合物处理浓度的增加，FKBP12敲除(KO)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物57(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图7C是示出随着化合物处理浓度的增加，野生型(WT)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物58(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图7D是示出随着化合物处理浓度的增加，FKBP12敲除(KO)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物58(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图7E是示出随着化合物处理浓度的增加，野生型(WT)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物59(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图7F是示出随着化合物处理浓度的增加，FKBP12敲除(KO)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物59(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图8A是示出随着化合物处理浓度的增加，野生型(WT)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物63(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图8B是示出随着化合物处理浓度的增加，FKBP12敲除(KO)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物63(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图9A是示出随着化合物处理浓度的增加，野生型(WT)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物69(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图9B是示出随着化合物处理浓度的增加，FKBP12敲除(KO)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物69(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图10A是示出随着化合物处理浓度的增加，野生型(WT)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物72(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图10B是示出随着化合物处理浓度的增加，FKBP12敲除(KO)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物72(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图11A是示出随着化合物处理浓度的增加，野生型(WT)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物73(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图11B是示出随着化合物处理浓度的增加，FKBP12敲除(KO)293T细胞中S6K1(Thr389)磷酸化的抑制的线图。用以下化合物处理细胞持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线)；化合物73(带正方形的实线)。所有处理以一式两份进行。Y轴示出S6K1(Thr389)磷酸化值，计算为仅用培养基加二甲基亚砜(DMSO)处理的对照细胞的值的百分比(％)。对照DMSO处理的细胞中的S6K1(Thr389)磷酸化值设定为100％。X轴表示两种化合物的浓度。
图12A是示出IV(2mg/kg)施用和PO(10mg/kg)施用后比较化合物RAD001的小鼠血浆药代动力学概况的图。设置为log10标度的Y轴示出血浆中的化合物浓度(ng/ml)。X轴示出化合物施用后血浆收集的时间点(小时)。
图12B是示出IV(2mg/kg)施用和PO(20mg/kg)施用后化合物26的小鼠血浆药代动力学概况的图。设置为log10标度的Y轴示出血浆中的化合物浓度(ng/ml)。X轴示出化合物施用后血浆收集的时间点(小时)。
图12C是示出IV(2mg/kg)施用和PO(20mg/kg)施用后化合物45的小鼠血浆药代动力学概况的图。设置为log10标度的Y轴示出血浆中的化合物浓度，ng/ml。X轴示出化合物施用后血浆收集的时间点(小时)。
图12D是示出IV(2mg/kg)施用和PO(10mg/kg)施用后化合物69的小鼠血浆药代动力学概况的图。设置为log10标度的Y轴示出血浆中的化合物浓度，ng/ml。X轴示出化合物施用后血浆收集的时间点(小时)。
所选择的化合物在小鼠中的药代动力学研究的图12A-图12D中描绘的数据进一步总结在以下详述中示出的表4中。
发明详述
定
当提及本文提供的化合物时，以下术语具有以下含义，除非另外指示。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在本文提供的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以这些定义为准。
如本文使用的，“烷基”是指单价且饱和的烃基团部分。烷基是任选地被取代的，并且可以是直链的、支链的或环状的(即，环烷基)。烷基包括但不限于具有1至20个碳原子的那些基团，例如，C1-20烷基；具有1至12个碳原子的那些基团，例如，C1-12烷基；具有1至8个碳原子的那些基团，例如，C1-8烷基；具有1至6个碳原子的那些基团，例如，C1-6烷基；和具有1至3个碳原子的那些基团，例如，C1-3烷基。烷基部分的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基部分、己基部分、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。戊基部分包括但不限于正戊基和异戊基。己基部分包括但不限于正己基。
如本文使用的，“卤代烷基”是指如本文定义的烷基，其中该烷基包括至少一个选自卤素(例如，F、Cl、Br或I)的取代基。
如本文使用的，“羟基烷基”是指如本文定义的烷基，其中该烷基包括至少一个羟基基团。
如本文使用的，“亚烷基”是指二价烷基基团。除非另有说明，否则亚烷基包括但不限于1至20个碳原子。亚烷基基团是任选地被取代的，如本文针对烷基描述的。在一些实施方案中，亚烷基是未被取代的。亚烷基部分的实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
指定氨基酸或氨基酸残基而不指定立体化学意图涵盖氨基酸或氨基酸残基的L-形式、氨基酸或氨基酸残基的D-形式或其外消旋混合物。
如本文使用的，“烷氧基”是指单价且饱和的烃基团部分，其中烃包括与氧原子的单键，并且其中基团位于氧原子上，例如CH3CH2-O-代表乙氧基。烷氧基取代基通过烷氧基取代基的这个氧原子与它们取代的化合物键合。烷氧基是任选地被取代的，并且可以是直链的、支链的或环状的，例如，环烷氧基。烷氧基包括但不限于具有1至20个碳原子的那些基团，例如，C1-20烷氧基；具有1至12个碳原子的那些基团，例如，C1-12烷氧基；具有1至8个碳原子的那些基团，例如，C1-8烷氧基；具有1至6个碳原子的那些基团，例如，C1-6烷氧基；和具有1至3个碳原子的那些基团，例如，C1-3烷氧基。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基部分、己氧基部分、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
如本文使用的，“卤代烷氧基”是指如本文定义的烷氧基，其中烃被至少一个卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代。
如本文使用的，“芳基”是指单价C5-C15碳环体系，其包含至少一个芳香族环，其中芳基环体系是单环、二环或三环的。芳基可以通过其任何环(即，任何芳香族或非芳香族环)附接至主结构。在一些或任何实施方案中，芳基基团可以是桥接的(在化学上可行的情况下)或非桥接的、螺环的(在化学上可行的情况下)或非螺环的和/或稠合的或非稠合的多环基团。在一些或任何实施方案中，芳基是苯基、萘基、双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、茚满基、芴基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、 或四氢萘基。当芳基被取代时，它可以在任何环上被取代，即，在芳基所包含的任何芳香族或非芳香族环上被取代。在一些或任何实施方案中，芳基是苯基、萘基、四氢萘基、芴基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基或茚满基。
如本文使用的，“杂芳基”是指单环芳香族环体系或多环芳香族环体系，其中环原子中的一个或更多个(在一些或任何实施方案中，1个、2个、3个或4个)是独立地选自O、S(O)0-2、NH和N的杂原子，并且剩余的环原子是碳原子，并且其中环可以如本文描述的任选地被取代。在化合价规则允许的情况下，杂芳基基团通过环体系中的任何原子与分子的其余部分键合。在某些实施方案中，杂芳基基团的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一个至四个N原子或其组合，条件是每个环中杂原子的总数为四个或更少并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基具有从5个至20个、从5个至15个或从5个至10个环原子。当杂芳基被取代时，它可以在任何环上被取代。在一些实施方案中，杂芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、氮杂吲哚啉基等。在一些实施方案中，杂芳基是 其中表示杂芳基与分子的其余部分的附接点。在一些实施方案中，当被一个或更多个羟基取代时，杂芳基可以被命名或绘制为酮或烯醇互变异构体。例如，2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、2,4-二羟基-嘧啶基、2(1H)-氧代-4-羟基嘧啶基、4-羟基-2(3H)-氧代-嘧啶基和2-羟基-4(3H)-氧代-嘧啶基在杂芳基的当被两个羟基取代时的范围内。在一些实施方案中，“杂芳基”是N-连接的。
在某些实施方案中，单环杂芳基基团包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。在某些实施方案中，双环杂芳基基团包括但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。在某些实施方案中，三环杂芳基基团包括但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、呸啶基(perimidinyl)、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、菲啶基(phenanthridinyl)和吩嗪基(phenazinyl)。在一些或任何实施方案中，杂芳基是吲哚基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或吡唑基；其各自任选地被1个、2个、3个或4个如整个说明书中定义的基团取代，包括在一些实施方案中被独立地选自以下的基团取代：C1-6烷基、羟基、卤素、卤素-C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或苯基。
如本文使用的，“杂环烷基”或“杂环基”是指单价单环非芳香族环体系和/或含有至少一个非芳香族环的多环体系；其中非芳香族单环环原子的一个或更多个(在一些或任何实施方案中，1个、2个、3个或4个)是独立地选自O、S(O)0-2和N的杂原子，并且其余环原子是碳原子；并且其中多环体系中的任何环原子中的一个或更多个(在一些或任何实施方案中，1个、2个、3个或4个)是独立地选自O、S(O)0-2和N的杂原子，并且其余环原子是碳。术语“杂环”不包括完全芳香族环，即，不包括咪唑、嘧啶、吡啶等。在一些或任何实施方案中，杂环包含一个或两个独立地选自氮和氧的杂原子。在一些或任何实施方案中，杂环包含一个或两个为氧的杂原子。在一些或任何实施方案中，杂环包含一个或两个为氮的杂原子(其中氮如本文描述的任何方面或实施方案中描述被取代)。在一些或任何实施方案中，杂环是多环的并且在非芳香族环中包含一个杂原子，或者在芳香族环中包含一个杂原子，或者在芳香族环中包含两个杂原子，或者包含两个杂原子，其中一个在芳香族环中并且另一个在非芳香族环中。在一些或任何实施方案中，杂环基团具有从3个至20个、3个至15个、3个至10个、3个至8个、4个至7个或5个至6个环原子。在一些或任何实施方案中，杂环是单环、双环、三环或四环环体系。在一些或任何实施方案中，杂环基团可以是桥接的或非桥接的、螺环的或非螺环的和/或稠合的或非稠合的多环基团。氮和硫原子中的一个或更多个可以任选地被氧化，氮原子中的一个或更多个可以任选地被季铵化，碳原子中的一个或更多个可以任选地替换为一些环可以是部分或完全饱和的，或芳香族的，条件是杂环不是完全芳香族的。单环和多环杂环可以在任何杂原子或碳原子处附接至主结构，这产生稳定的化合物。多环杂环可以通过其任何环(包括任何芳香族或非芳香族环)附接至主结构，而不论该环是否含有杂原子。在一些或任何实施方案中，杂环是“杂环烷基”，其是1)含有至少一个环杂原子的饱和或部分不饱和(但不是芳香族)单价单环基团，如本文描述的，或2)饱和或部分不饱和(但不是芳香族)单价双环或三环基团，其中至少一个环含有至少一个杂原子，如本文描述的。当杂环和杂环烷基被取代时，它们可以在任何环上被取代，即在杂环和杂环烷基所包含的任何芳香族或非芳香族环上被取代。在一些或任何实施方案中，这样的杂环包括但不限于氮杂基(azepinyl)、苯并二氧杂环己基、苯并二氧杂环戊烯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、二氢苯并呋喃基、 苯并四氢噻吩基、2,2-二氧代-1,3-二氢苯并[c]噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色满基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烷基、1,4-二硫杂环己基(1,4-dithianyl)、呋喃酮基、咪唑烷基、2,4-二氧代-咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、2-氧代-吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色满基、异香豆素基、异吲哚啉基、1-氧代-异吲哚啉基、1,3-二氧代-异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、3-氧代-异噁唑烷基、吗啉基、3,5-二氧代-吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、1-氧代-八氢异吲哚基、1,3-二氧代-六氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、2,6-二氧代-哌嗪基、哌啶基、2,6-二氧代-哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫杂吗啉基、硫代吗啉基、3,5-二氧代-硫代吗啉基、噻唑烷基、2,4-二氧代-噻唑烷基、四氢喹啉基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基和1,3,5-三噻烷基。在一些或任何实施方案中，杂环是苯并-1,4-二氧杂环己基、苯并二氧杂环戊烯基、吲哚啉基、2-氧代-吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、2,3-二氢苯并呋喃基或十氢喹啉基；其各自任选地被1个、2个、3个或4个如整个说明书中定义的基团取代，包括在一些或任何实施方案中被独立地选自卤素、烷基和苯基的基团取代。在一些实施方案中，杂环烷基是吡咯烷基。
如本文使用的，“氰基”是指-CN。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“氧代”是指酮基团(C＝O)。作为非芳香族碳的取代基的氧代基团导致-CH2-向-C＝O的转化。作为芳香族碳的取代基的氧代基团导致-CH-向-C＝O的转化。当取代基是氧代时，则原子上的两个氢被替换。当氧代基团取代芳香族部分时，对应的部分不饱和环替换芳香族环。例如，被氧代基团取代的吡啶基基团是吡啶酮。本领域普通技术人员将理解，在一些实施方案中，这样的基团，例如吡啶酮和2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基可以以其互变异构形式存在，例如分别为羟基吡啶和2,4-二羟基嘧啶基。
如本文使用的，当用于描述基团部分，例如任选地被取代的烷基时，“任选地被取代的”意指这样的部分任选地键合至一个或更多个取代基。这样的取代基的实例包括但不限于卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、任选地被取代的卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、叠氮基、环氧基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环烷基、 其中RA、RB和RC在每次出现时独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基或杂环烷基，或RA和RB与它们所键合的原子一起形成饱和或不饱和碳环，其中所述环任选地被取代，并且其中一个或更多个环原子任选地被杂原子替换。在某些实施方案中，当基团部分任选地被任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环烷基或任选地被取代的饱和或不饱和碳环取代时，所述任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环烷基或任选地被取代的饱和或不饱和碳环上的取代基(如果它们被取代)未被进一步任选地被另外的取代基取代的取代基所取代。在一些实施方案中，当本文描述的基团任选地被取代时，除非另有说明，否则键合至所述基团的取代基是未被取代的。
如本文使用的，术语“差向异构体”是一对非对映异构体中的一种，其仅在至少两个立体异构源中心或手性中心中的一个处具有相反构型。例如，在C-16位具有(R)-立体化学的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物是对应的具有(S)-立体化学的化合物的差向异构体。
如本文使用的，“非对映异构体过量(de)”是指描述含有多于一个立体异构源中心的手性物质的纯度的无量纲摩尔比。例如，零的非对映异构体过量将指示非对映异构体的等摩尔混合物。通过另外的实例的方式，99的非对映异构体过量将指示几乎立体纯的非对映异构体化合物(即，一种非对映异构体相对于另一种非对映异构体的大量过量)。非对映异构体过量可以经由类似于ee的方法计算。如技术人员将理解的，de通常报告为百分比de(％de)。％de可以以与％ee类似的方式计算。
如本文使用的，“治疗有效量”是指足以在疾病或紊乱的治疗或管理中向患者提供治疗益处或者延迟或最小化与疾病或紊乱相关的一种或更多种症状的量(例如，化合物的量)。
某些基团、部分、取代基和原子用与一个或更多个键相交的波浪线描绘，以指示基团、部分、取代基、原子通过其键合的原子。例如，被描绘为：的丙基基团取代的苯基基团具有以下结构：如本文使用的，除非另有说明，否则示出通过环原子之间的键键合至环状基团(例如，芳香族、杂芳香族、稠环以及饱和或不饱和的环烷基或杂环烷基)的取代基的图示意在指示，根据本文阐述的或本公开内容所属领域中已知的技术，环状基团可以在环状基团中的任何环位置处或稠环基团中的任何环上被该取代基所取代。例如，基团其中下标q是从0至2的整数，并且其中取代基R2a的位置被一般性地描述，例如，不直接附接至键线结构的任何顶点，例如，特定的环碳原子，包括以下基团的非限制性实例，其中取代基R2a与特定的环碳原子键合：
FKB12选择性雷帕霉素类似物
如本文使用的，“FKBP12选择性”是指对于抑制S6K1的mTORC1磷酸化要求FKBP12，如图1C中示出的；化合物45能够在FKBP12存在的情况下抑制S6K1磷酸化；然而，当FKBP12被敲除时，相对于RAD001，化合物45对S6K1磷酸化的抑制要小得多，RAD001是一种可以通过其他FKBP发挥作用的雷帕霉素类似物。
可选择地，“FKBP12选择性雷帕霉素类似物”是雷帕霉素类似物，虽然其在使用野生型细胞的测定中是有效的，但在不表达FKBP12的细胞系(例如，FKBP12敲除细胞)中，其效力比RAD001低约10倍至约1000倍。如此上下文中使用的，“效力”可以表示为在基于细胞的测定中实现S6K1(Thr389)磷酸化的20％抑制所需要的雷帕霉素类似物的浓度，所述基于细胞的测定诸如实施例3和图1-图11中使用的测定。例如，如果雷帕霉素类似物在使用FKBP12敲除细胞系的测定中抑制约20％的S6K1(Thr389)磷酸化，与RAD001在利用正常表达FKBP12的相同细胞系的相同测定中所实现的类似抑制水平相比，其效力低至少20x(例如20x、30x、50x、100x、200x、500x、1000x等)，则认为雷帕霉素类似物是FKBP12选择性的。
可选择地，“FKBP12选择性雷帕霉素类似物”是雷帕霉素类似物，虽然其在使用野生型细胞的测定中是有效的，但在不表达FKBP12的细胞系(例如，FKBP12敲除细胞)中，其效力比RAD001低约10倍至约1000倍。如本上下文中使用的，“效力”可以表示为在基于细胞的测定中实现S6K1(Thr389)磷酸化的30％抑制所需要的雷帕霉素类似物的浓度，所述基于细胞的测定诸如实施例3和图1-图11中使用的测定。例如，如果雷帕霉素类似物在使用FKBP12敲除细胞系的测定中抑制约30％的S6K1(Thr389)磷酸化，与RAD001在利用正常表达FKBP12的相同细胞系的相同测定中所实现的类似抑制水平相比，其效力低至少20x(例如20x、30x、50x、100x、200x、500x、1000x等)，则认为雷帕霉素类似物是FKBP12选择性的。
在一种实施方案中，式(I)的化合物是式(P-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1是氢、C1-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C0-6亚烷基-SO2R4或-C0-6亚烷基-SO2R5；其中杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或两个R1a基团取代；
R2是杂环基、芳基、杂芳基、-C0-6亚烷基-SO2R4或-C0-6亚烷基-SO2R5；其中杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R2a基团取代；
或者R1和R2与附接的氮一起形成N-连接的杂芳基；
R3选自由以下组成的组：-ORa、3-6元杂环基和3-6元杂芳基；
Ra选自由以下组成的组：H、-P(O)(Rb)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
R4是C2-6烷基、C3-6环烷基、C1-6羟基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R4a基团取代；并且
R5是杂环基、芳基或杂芳基；其中杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R5a基团取代；
一个或两个R1a、R2a、R4a和R5a基团中的每一个当存在时，独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；或者任何两个R1a、R2a、R4a和R5a基团当存在于同一碳上时，在一起形成氧代基团；
其中当R1是氢时，R2不是-C0-6亚烷基-SO2R4。
在一种实施方案中，式(Ia)的化合物是式(P-Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1是氢或C1-6烷基；
R2是任选地被一个或两个R2a基团取代的杂环基、芳基或杂芳基；
R3选自由以下组成的组：-ORa、3-6元杂环基和3-6元杂芳基；
Ra选自由以下组成的组：H、-P(O)(Rb)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；并且
一个或两个R2a基团中的每一个当存在时，独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；或者任何两个R2a基团当存在于同一碳上时，在一起形成氧代基团。
在一种实施方案中，式(Ib)的化合物是式(P-Ib)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1和R2与附接的氮一起形成任选地被一个或两个R1a基团取代的N-连接的杂芳基；
R3选自由以下组成的组：-ORa、3-6元杂环基和3-6元杂芳基；
Ra选自由以下组成的组：H、-P(O)(Rb)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
一个或两个R1a基团中的每一个当存在时，独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；或者两个R1a基团当存在于同一碳上时，在一起形成氧代基团。
在一种实施方案中，式(Ic)的化合物是式(P-Ic)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1是氢或C1-6烷基；
R2是-C0-6亚烷基-SO2R4或-C0-6亚烷基-SO2R5；
R3选自由以下组成的组：-ORa、3-6元杂环基和3-6元杂芳基；
Ra选自由以下组成的组：H、-P(O)(Rb)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
R4是C2-6烷基、C3-6环烷基、C1-6羟基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R4a基团取代；
R5是杂环基、芳基或杂芳基；其中杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R5a基团取代；
一个或两个R4a和R5a基团中的每一个当存在时，独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；或者任何两个R4a和R5a基团当存在于同一碳上时，在一起形成氧代基团；
其中当R1是氢时，R2不是-C0-6亚烷基-SO2R4。
在一种实施方案中，式(I)的化合物是式(P-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1是氢、C1-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C0-6亚烷基-SO2R4或-C0-6亚烷基-SO2R5；其中杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R1a基团取代；
R2是杂环基、芳基、杂芳基、-C0-6亚烷基-SO2R4或-C0-6亚烷基-SO2R5；其中杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R2a基团取代；
或者R1和R2与附接的氮一起形成任选地被一个或两个R1a基团取代的N-连接的杂芳基或N-连接的杂环基；
R3选自由以下组成的组：-ORa、3-6元杂环基和3-6元杂芳基；
Ra选自由以下组成的组：H、-P(O)(Rb)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
R4是C2-6烷基、C3-6环烷基、C1-6羟基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R4a基团取代；并且
R5是杂环基、芳基或杂芳基；其中杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R5a基团取代；
一个或两个R1a、R2a、R4a和R5a基团中的每一个当存在时，独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和氰基；或者任何两个R1a、R2a、R4a和R5a基团当存在于同一碳上时，在一起形成氧代基团；
其中当R1是氢时，R2不是-C0-6亚烷基-SO2R4。
在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-ORa。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-OH。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-OP(O)(Rb)2。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-OP(O)H2。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-OP(O)(C1-6烷基)2。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-OP(O)(Me)2。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-OP(O)(C1-6烷基)(H)。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-OP(O)(Me)(H)。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-C(O)Rc。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-C(O)H。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-C(O)C1-6烷基。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-C(O)C1-6羟基烷基。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-C(O)ORc。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-COOH。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-C(O)OC1-6烷基。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-C(O)OC1-6羟基烷基。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-OC1-6烷基。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是-OC1-6羟基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是3-6元杂环基。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的原子的3-6元杂环基。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是含有一个氮原子的3-6元杂环基。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是含有两个或三个氮原子的3-6元杂环基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是3-6元杂芳基。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫原子的原子的3-6元杂芳基。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是含有一个氮原子的3-6元杂芳基。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是含有两个或三个氮原子的3-6元杂芳基。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是含有四个氮原子的3-6元杂芳基。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是四唑或三唑。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，R3是其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是C1-6烷基。在式(I)、(P-I)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是杂环基、芳基或杂芳基。在式(I)、(P-I)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是杂环基、芳基或杂芳基。在式(I)、(P-I)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是-C0-6亚烷基-SO2R4或-C0-6亚烷基-SO2R5。
在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是C1-6烷基，其中C1-6烷基是未被取代的。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是C1-6烷基，其中C1-6烷基被一个或两个R2a基团取代。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是C1-6烷基，其中C1-6烷基被C1-6羟基烷基取代。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是其中是与化合物的其余部分的附接点。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是C1-6烷基，其中C1-6烷基被C1-6烷氧基取代。在式(I)、(Ia)-(Ic)、(P-1)、(P-2)或(P-Ia)-(P-Ic)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是杂环基，其中杂环基是未被取代的。在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是杂环基，其中杂环基被一个或两个R2a基团取代。在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的原子的5-12元单环或双环杂环基，其中当氮存在时，该氮任选地被C1-6烷基或C3-6环烷基取代，并且其中杂环基任选地被一个或两个R2a基团取代。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是芳基，其中芳基是未被取代的。在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是5-12元单环或双环芳基，其中芳基任选地被一个或两个R2a基团取代。在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是未被取代的苯基。在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是被一个或两个R2a基团取代的苯基。在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是被一个选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的R2a基团取代的苯基。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是杂芳基，其中杂芳基是未被取代的。在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是杂芳基，其中杂芳基任选地被一个或两个R2a基团取代。在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫的原子的5-12元单环或双环杂芳基，其中当氮存在时，该氮任选地被C1-6烷基或C3-6环烷基取代，并且其中杂芳基任选地被一个或两个R2a基团取代。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是任选地被C1-6烷基或C3-6环烷基取代的含有一个氮原子的5-12元单环杂芳基，并且其中杂芳基任选地被在同一碳上的两个R2a基团取代，所述两个R2a基团连接在一起以形成氧代基团。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2选自 其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2选自 其中是与化合物的其余部分的附接点；并且R2a如本文所定义。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2a选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、氰基和C1-6卤代烷氧基。在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2a是C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2选自
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2选自
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2选自 其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2选自 其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢并且R2选自其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基并且R2选自 其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢并且R2选自 其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基并且R2选自 其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢并且R2选自 其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是C1-6烷基，其中C1-6烷基是未被取代的或被C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基取代，并且R2是其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢；R2选自并且，R3是OH；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基；R2选自并且，R3是OH；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢；R2选自 并且，R3是OH；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基；R2选自 并且，R3是OH；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢；R2选自并且，R3是-OH、-OP(O)(Rb)2或者含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫原子的原子的3-6元杂芳基；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢；R2选自并且，R3是-OH、-OP(O)(Me)2或其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基；R2选自并且，R3是-OH、-OP(O)(Rb)2或者含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫原子的原子的3-6元杂芳基；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基；R2选自并且，R3是-OH、-OP(O)(Me)2或其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢；R2选自 并且，R3是-OH、-OP(O)(Rb)2或者含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫原子的原子的3-6元杂芳基；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢；R2选自 并且，R3是-OH、-OP(O)(Me)2或其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基；R2选自 并且，R3是-OH、-OP(O)(Rb)2或者含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫原子的原子的3-6元杂芳基；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基；R2选自 并且，R3是-OH、-OP(O)(Me)2或其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢；R2选自 并且，R3是-OH，其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ia)、(P-Ia)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是C1-6烷基，其中C1-6烷基是未被取代的或被C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基取代；R2是并且，R3是-OH，其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫的原子的N-连接的5-12元单环或双环杂芳基，其中杂芳基是未被取代的。在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫的原子(包括R1和R2所附接的氮)的N-连接的5-12元单环或双环杂芳基，其中杂芳基任选地被一个或两个R1a基团取代。在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫的原子(包括R1和R2所附接的氮)的N-连接的5-12元单环或双环杂芳基，其中杂芳基任选地被一个R1a基团取代。在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成含有一个、两个、三个或四个氮原子(包括R1和R2所附接的氮)的N-连接的5-12元单环或双环杂芳基，其中杂芳基任选地被一个或两个R1a基团取代。
在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫的原子的N-连接的5-12元单环或双环杂环基，其中杂环基是未被取代的。在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫的原子(包括R1和R2所附接的氮)的N-连接的5-12元单环或双环杂环基，其中杂环基任选地被一个或两个R1a基团取代。在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫的原子(包括R1和R2所附接的氮)的N-连接的5-12元单环或双环杂环基，其中杂环基任选地被一个R1a基团取代。在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成含有一个、两个、三个或四个氮原子(包括R1和R2所附接的氮)的N-连接的5-12元单环或双环杂环基，其中杂环基任选地被一个或两个R1a基团取代。在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成含有一个氮原子和S(O)0-2的N-连接的5-12元单环或双环杂环基，所述氮原子是R1和R2所附接的氮，其中杂环基任选地被一个或两个R1a基团取代。在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成含有一个氮原子和S(O)2的N-连接的5-12元单环或双环杂环基，所述氮原子是R1和R2所附接的氮，其中杂环基任选地被一个或两个R1a基团取代。
在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成并且R3是OH；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成并且，R3是-OH、-OP(O)(Rb)2或者含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫原子的原子的3-6元杂芳基；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ib)、(P-Ib)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1和R2连接在一起以形成并且，R3是-OH、-OP(O)(Me)2 其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是-C0-6亚烷基-SO2R4。在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，R2是-C0-6亚烷基-SO2R5。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是-C0-6亚烷基-SO2R4并且R4是C2-6烷基。在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是-C0-6亚烷基-SO2R4并且R4是C3-6环烷基。在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是-C0-6亚烷基-SO2R4并且R4是C1-6羟基烷基。在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是-C0-6亚烷基-SO2R4并且R4是杂环基，并且杂环基任选地被一个或两个R4a基团取代。在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是-C0-6亚烷基-SO2R4并且R4是芳基，并且芳基任选地被一个或两个R4a基团取代。在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是-C0-6亚烷基-SO2R4并且R4是杂芳基，并且杂芳基任选地被一个或两个R4a基团取代。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是-C0-6亚烷基-SO2R5并且R5是杂环基，并且杂环基任选地被一个或两个R5a基团取代。在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是-C0-6亚烷基-SO2R5并且R5是芳基，并且芳基任选地被一个或两个R5a基团取代。在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是-C0-6亚烷基-SO2R5并且R5是杂芳基，并且杂芳基任选地被一个或两个R5a基团取代。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2是-C0-6亚烷基-SO2R5并且R5是含有两个选自氮和氧的原子的5-12元单环杂芳基，并且其中R5任选地被一个或两个R5a基团取代。在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R5选自
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基并且R2是-C0-6亚烷基-SO2R4。在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢并且R2是-C0-6亚烷基-SO2R5。在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基并且R2是-C0-6亚烷基-SO2R5。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2选自 其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢，R2选自 并且R3是-OH；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基，R2选自 并且R3是-OH；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R2选自 并且R3是-OH；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基；R2是-C0-6亚烷基-SO2R4；并且R3是-OH、-OP(O)(Rb)2或者含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫原子的原子的3-6元杂芳基。在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢；R2是-C0-6亚烷基-SO2R5；并且R3是-OH、-OP(O)(Rb)2或者含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫原子的原子的3-6元杂芳基。在式(I)、(Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基；R2是-C0-6亚烷基-SO2R5；并且R3是-OH、-OP(O)(Rb)2或者含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫原子的原子的3-6元杂芳基。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基；R2是-C0-6亚烷基-SO2R4；并且，R3是-OH、-OP(O)(Me)2或其中是与化合物的其余部分的附接点。在式(I)、(Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢；R2是-C0-6亚烷基-SO2R5；并且R3是-OH、-OP(O)(Me)2或其中是与化合物的其余部分的附接点。在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基；R2是-C0-6亚烷基-SO2R5；并且，R3是-OH、-OP(O)(Me)2或其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢，R2选自 并且R3是-OH、-OP(O)(Rb)2或者含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫原子的原子的3-6元杂芳基；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基，R2选自 并且R3是-OH、-OP(O)(Rb)2或者含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫原子的原子的3-6元杂芳基；其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是氢，R2选自 并且R3是-OH、-OP(O)(Me)2或其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R1是甲基，R2选自 并且R3是-OH、-OP(O)(Me)2或其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R4选自 其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R4选自 其中是与化合物的其余部分的附接点；并且R4a如本文所定义。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R4选自 其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R5选自 其中是与化合物的其余部分的附接点。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R5选自 其中是与化合物的其余部分的附接点；并且R5a如本文所定义。
在式(I)、(P-I)、(Ic)、(P-Ic)或(P-2)的一种实施方案中，包括前述中的任一项，R4选自
其中是与化合物的其余部分的附接点。
在一种实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐；其中R1、R2和R3如本文描述的式(I)的任何实施方案中所描述。
式(Ia)的化合物的非限制性实例包括：
或其药学上可接受的盐；其中R2和Rb如本文描述的式(Ia)的任何实施方案中所描述。式(Ib)的化合物的非限制性实例包括：
或其药学上可接受的盐；其中R1、R2和Rb如本文描述的式(Ib)的任何实施方案中所描述。
式(Ic)的化合物的非限制性实例包括：
或其药学上可接受的盐；其中R2和Rb如本文描述的式(Ic)的任何实施方案中所描述。
在某些实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物具有零的de或％de。在某些实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物具有大于零的de或％de。例如，在某些实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物具有约10的de或％de。在某些实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物具有约25的de或％de。在某些实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物具有约50的de或％de。在某些实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物具有约75的de或％de。在某些实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物具有约80的de或％de。在某些实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物具有约85的de或％de。在某些实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物具有约90的de或％de。在某些实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物具有约95的de或％de。在某些实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物具有约97的de或％de。在某些实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物具有约98的de或％de。在某些实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(P-2)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物具有约99的de或％de。在某些实施方案中，本文描述的化合物具有100的de或％de。
在一种实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐为按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或甚至100％的C-16(R)-差向异构体，仅仅基于式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物的重量(即，如果化合物作为药学上可接受的盐存在，则不包括药学上可接受的盐的重量)。在一种实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐为约85％-95％的(R)-C-16差向异构体。在一种实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐为约90％-95％的(R)-C-16差向异构体。
在一种实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐为按重量计50％的C-16(S)-差向异构体和按重量计50％的C-16(R)-差向异构体，仅仅基于式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物的重量(即，如果化合物作为药学上可接受的盐存在，则不包括药学上可接受的盐的重量)。
在一种实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐为按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或甚至100％的C-16(S)-差向异构体，仅仅基于式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的化合物的重量(即，如果化合物作为药学上可接受的盐存在，则不包括药学上可接受的盐的重量)。在一种实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐为约85％-95％的(S)-C-16差向异构体。在一种实施方案中，式(P-2)、式(P-I)、式(P-Ia)、式(P-Ib)、式(P-Ic)、式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐为约90％-95％的(S)-C-16差向异构体。
在一些实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物在结合FKBP12方面比FK506结合蛋白(FKBP)组中的其他蛋白质更具选择性。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物在靶FKBP中示出不寻常且令人惊讶的药代动力学概况和增强的药效学选择性，那些化合物和药物组合物主题可用于治疗年龄或衰老相关的疾病、糖尿病并发症、癌症以及炎症相关紊乱。
在又一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，所述化合物在FKBP12 KO细胞中抑制S6K1磷酸化的效率比雷帕霉素类似物RAD001低至少两倍。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，所述化合物在FKBP12 KO细胞中抑制S6K1磷酸化的效率比雷帕霉素类似物RAD001低至少10倍。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，所述化合物在FKBP12 KO细胞中抑制S6K1磷酸化的效率比雷帕霉素类似物RAD001低至少100倍。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约10倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的20％抑制。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约20倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的20％抑制。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约100倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的20％抑制。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约500倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的20％抑制。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约1000倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的20％抑制。
在又一些其他实施方案中，“FKBP12选择性雷帕霉素类似物”是雷帕霉素类似物，虽然其在使用野生型细胞的测定中是有效的，但在不表达FKBP12的细胞系(例如，FKBP12敲除细胞)中，其效力比RAD001低约10倍至约1000倍。如本上下文中使用的，“效力”可以表示为在基于细胞的测定中实现S6K1(Thr389)磷酸化的20％抑制所需要的雷帕霉素类似物的浓度，所述基于细胞的测定为诸如实施例3和图1-图11中使用的测定。例如，如果雷帕霉素类似物在使用FKBP12敲除细胞系的测定中抑制约20％的S6K1(Thr389)磷酸化，其效力与RAD001在利用正常表达FKBP12的相同细胞系的相同测定中所实现的类似抑制水平相比低至少20x(例如25x、30x、50x、100x、200x、500x、1000x等)，则认为雷帕霉素类似物是FKBP12选择性的。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约20倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的30％抑制。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约100倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的30％抑制。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约500倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的30％抑制。
在一些其他实施方案中，本文公开的用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用的化合物和药物组合物，其中与表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12 KO细胞中，与雷帕霉素类似物RAD001相比，所述化合物需要约1000倍更高的浓度，以实现对S6K1细胞信号传导的30％抑制。
在又一些其他实施方案中，“FKBP12选择性雷帕霉素类似物”是雷帕霉素类似物，虽然其在使用野生型细胞的测定中是有效的，但在不表达FKBP12的细胞系(例如，FKBP12敲除细胞)中，其效力比RAD001低约20倍至约1000倍。如本上下中使用的，“效力”可以表示为在基于细胞的测定中实现S6K1(Thr389)磷酸化的30％抑制所需要的雷帕霉素类似物的浓度，基于细胞的测定诸如实施例3和图1-图11中使用的测定。例如，如果雷帕霉素类似物在使用FKBP12敲除细胞系的测定中抑制约30％的S6K1(Thr389)磷酸化，其效力与RAD001在利用正常表达FKBP12的相同细胞系的相同测定中所实现的类似抑制水平相比低至少20x(例如25x、30x、50x、100x、200x、500x、1000x等)，则认为雷帕霉素类似物是FKBP12选择性的。
本发明的非限制性化合物包括：
药物组合物和治疗方法
本文提供了治疗和预防疾病、状况或紊乱的方法，该方法包括施用治疗或预防有效量的一种或更多种本文公开的化合物，例如一种或更多种本文提供的式的化合物。疾病、紊乱和/或状况包括但不限于由mTOR途径介导的那些。
在本文描述的方法的一些实施方案中，可以在限定的时间进程内向受试者施用多剂量的本文描述的化合物(或包含本文描述的化合物和本文提及的任何另外的治疗剂的组合的药物组合物)。根据本公开内容的该实施方案的方法包括向受试者依次施用多剂量的本文描述的化合物。如本文使用的，“依次施用”意指在不同时间点，例如在以预定间隔(例如，小时、天、周或月)分隔的不同日，将化合物的各剂量施用至受试者。本公开内容包括这样的方法：所述方法包括向患者依次施用本文描述的化合物的单个初始剂量，随后施用所述化合物的一个或更多个第二剂量，并且任选地随后施用所述化合物的一个或更多个第三剂量。
术语“初始剂量”、“第二剂量”和“第三剂量”是指施用本文描述的化合物的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(也被称为“基线剂量”)；“第二剂量”是在初始剂量之后施用的剂量；并且“第三剂量”是在第二剂量之后施用的剂量。初始剂量、第二剂量和第三剂量均可以包括相同量的本文描述的化合物，但通常可以在施用频率方面彼此不同。在某些实施方案中，初始剂量、第二剂量和/或第三剂量中所包括的化合物的量在治疗进程期间彼此变化(例如，适当地向上或向下调节)。在某些实施方案中，在治疗方案开始时以“负荷剂量(loading dose)”施用两个或更多个(例如，两个、三个、四个或五个)剂量，随后是以不太频繁基础施用的后续剂量(例如，“维持剂量”)。
在本公开内容的某些示例性实施方案中，每个第二剂量和/或第三剂量在紧接的前一剂量之后1周至26周(例如，1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2、15、151/2、16、161/2、17、171/2、18、181/2、19、191/2、20、201/2、21、211/2、22、221/2、23、231/2、24、241/2、25、251/2、26、261/2或更多)施用。如本文使用的，短语“紧接的前一剂量”意指在多次施用顺序中，在施用该顺序中紧接着的下一个剂量之前向患者施用的化合物的剂量，而没有中间剂量。
根据本公开内容的该实施方案的方法可以包括向患者施用任何数量的第二剂量和/或第三剂量的化合物。例如，在某些实施方案中，仅向患者施用单个第二剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或更多个)第二剂量。同样，在某些实施方案中，仅向患者施用单个第三剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或更多个)第三剂量。施用方案可以在特定受试者的一生中无限期地进行，或直到这样的治疗在治疗上不再需要或不再有利。
在涉及多个第二剂量的实施方案中，每个第二剂量可以以与其他第二剂量相同的频率施用。例如，每个第二剂量可以在紧接的前一剂量之后1周至2周或1个月至2个月施用至患者。相似地，在涉及多个第三剂量的实施方案中，每个第三剂量可以以与其他第三剂量相同的频率施用。例如，每个第三剂量可以在紧接的前一剂量之后2周至12周施用至患者。在本公开内容的某些实施方案中，向患者施用第二剂量和/或第三剂量的频率可以在治疗方案的进程中变化。在临床检查后，医生也可以根据个体患者的需要在治疗过程期间调整施用频率。
本公开内容包括这样的施用方案：其中以第一频率(例如，每周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次、每两个月一次等)向患者施用2个至6个负荷剂量，随后以较低频率向患者施用两个或更多个维持剂量。例如，根据本公开内容的该实施方案，如果负荷剂量以每月一次的频率施用，则可以每六周一次、每两个月一次、每三个月一次等向患者施用维持剂量。
本公开内容包括本文描述的化合物(例如式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或化合物3-74或其盐)以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物。合适的载体、稀释剂和赋形剂的实例包括但不限于用于维持适当组合物pH的缓冲剂(例如，柠檬酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、草酸盐缓冲剂等)、载体蛋白质(例如，人类血清白蛋白)、盐水、多元醇(例如，海藻糖、蔗糖、木糖醇、山梨糖醇等)、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚草酸酯(polyoxolate)等)、抗微生物剂和抗氧化剂。
本公开内容还包括组合疗法，该组合疗法包含：1)式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药物组合物，和2)抗CD40抗体。在一些实施方案中，式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药物组合物和抗CD40抗体以单独的剂型施用。在一些实施方案中，式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药物组合物和抗CD40抗体以组合剂型施用。
在一些实施方案中，本文阐述了一种治疗有相应需要的受试者的紊乱或疾病的方法，该方法包括施用式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文阐述了一种治疗有相应需要的受试者的紊乱或疾病的方法，该方法包括施用组合疗法，所述组合疗法包含：1)式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药物组合物，和2)抗CD40抗体。
在一些实施方案中，本文阐述了一种治疗有相应需要的受试者的由mTOR途径介导的紊乱或疾病的方法，该方法包括施用式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐。在一种实施方案中，与疾病或紊乱的病理学相关的靶组织、靶器官或靶细胞具有足以抑制mTORC1的FKBP12水平。
在一种实施方案中，疾病或紊乱是选自以下的年龄相关的紊乱或疾病：肌肉减少症；皮肤萎缩；樱桃状血管瘤；脂溢性角化病；脑萎缩；动脉粥样硬化；动脉硬化；肺气肿；骨质疏松症；骨关节炎；高血压；勃起功能障碍；白内障；黄斑变性；青光眼；中风；脑血管疾病(中风)；慢性肾病；糖尿病相关肾病；肝功能受损；肝纤维化；自身免疫性肝炎；子宫内膜增生；代谢功能障碍；肾血管疾病；听力损失；活动缺陷；认知衰退；肌腱僵硬；心脏功能障碍，诸如心脏肥大和/或收缩功能障碍和/或舒张功能障碍和/或高血压；导致射血分数下降的心脏功能障碍；免疫衰老；帕金森病；阿尔茨海默病或其综合征；癌症；由于免疫监视下降而导致癌症的免疫衰老；由于免疫功能下降而引起的感染；慢性阻塞性肺病(COPD)；肥胖症；味觉丧失；嗅觉丧失；关节炎；和II型糖尿病。
在一种实施方案中，疾病或紊乱是癌症。在一种实施方案中，癌症选自肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤和颈癌。
在一种实施方案中，疾病或紊乱是移植物抗宿主病(GvHD)或其综合征。
在一种实施方案中，疾病或紊乱是与结节性硬化症综合征相关的面部血管纤维瘤。
在一种实施方案中，疾病或紊乱是晚期不可切除或转移性恶性血管周围上皮样细胞肿瘤。
在一些实施方案中，本文还阐述了在有相应需要的受试者中诱导免疫耐受和/或预防移植器官排斥的方法，该方法包括施用式(I)、(P-1)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗本文描述的疾病和紊乱，例如，年龄相关的紊乱，或目前批准使用雷帕霉素类似物(诸如RAD001)治疗的疾病和紊乱。
在一个方面中，本公开内容提供了一种用于在有相应需要的受试者中治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，根据经验确定治疗的功效，例如，与雷帕霉素或RAD001相比。
在另一个方面中，本公开内容提供了一种治疗具有或先前确定具有足以抑制mTORC1的FKBP12水平的受试者的疾病或紊乱的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物，或其药学上可接受的盐，或本文描述的药物组合物，或本文描述的药物组合。
在实施方案中，疾病或紊乱选自肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾病、糖尿病相关肾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听力损失、活动缺陷、认知衰退、肌腱僵硬、心脏功能障碍诸如心脏肥大和/或收缩功能障碍和/或舒张功能障碍和/或高血压、导致射血分数下降的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森病、阿尔茨海默病、癌症、由于免疫监视下降而导致癌症的免疫衰老、由于免疫功能下降而引起的感染、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症、味觉丧失、嗅觉丧失、关节炎和II型糖尿病(包括源于糖尿病的并发症诸如肾衰竭、失明和神经系统疾病)。
在实施方案中，紊乱是肝纤维化。
在另一个方面中，本公开内容提供了一种治疗有相应需要的受试者的疾病或紊乱的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，其中所述紊乱或疾病选自：
·急性或慢性器官或组织移植物排斥；
·移植血管病变；
·平滑肌细胞增殖和迁移，导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄；
·自身免疫性疾病和炎性状况；
·哮喘；
·多药耐药性(MDR)；
·真菌感染；
·炎症；
·感染；
·年龄相关疾病；
·神经退行性疾病；
·增殖性紊乱，特别是癌症；
·癫痫发作和癫痫发作相关的紊乱；和
·线粒体肌病和线粒体应激。
在实施方案中，紊乱是包括纤维化和/或炎症的过程的紊乱。
在实施方案中，紊乱选自肝紊乱和肾脏紊乱。
在实施方案中，肝紊乱选自：在终末期肝病中发生的肝纤维化；肝硬化；由于毒性引起的肝衰竭；非酒精相关肝脂肪变性或NASH；和酒精相关脂肪变性。
在实施方案中，肾脏紊乱是肾脏纤维化。
在实施方案中，肾脏纤维化由于急性肾脏损伤而发生。
在实施方案中，肾脏紊乱是慢性肾脏紊乱。
在实施方案中，肾脏紊乱是糖尿病肾病。
在另一个方面中，本公开内容提供了一种治疗有相应需要的受试者的年龄相关的紊乱或疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，其中所述紊乱或疾病选自：肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾病、糖尿病相关肾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听力损失、活动缺陷、认知衰退、肌腱僵硬、心脏功能障碍诸如心脏肥大和/或收缩功能障碍和/或舒张功能障碍和/或高血压、导致射血分数下降的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森病、阿尔茨海默病、癌症、由于免疫监视下降而导致癌症的免疫衰老、由于免疫功能下降而引起的感染、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症、味觉丧失、嗅觉丧失、关节炎和II型糖尿病(包括源于糖尿病的并发症诸如肾衰竭、失明和神经系统疾病)。
在另一个方面中，本公开内容提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合。
在实施方案中，方法还包括PD-1/PDL-1抑制剂。
在实施方案中，癌症选自肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤和颈癌。
在另一个方面中，本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于用作药物。
在另一个方面中，本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于在预防或治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用。
在另一个方面中，本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于在预防或治疗选自以下的紊乱或疾病中使用：
·急性或慢性器官或组织移植物排斥；
·移植血管病变；
·平滑肌细胞增殖和迁移，导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄；
·自身免疫性疾病和炎性状况；
·哮喘；
·多药耐药性(MDR)；
·真菌感染；
·炎症；
·感染；
·年龄相关疾病；
·神经退行性疾病；
·增殖性紊乱，特别是癌症；
·癫痫发作和癫痫发作相关的紊乱；和
·线粒体肌病和线粒体应激。
在另一个方面中，本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于在预防或治疗包括纤维化和/或炎症的过程的紊乱或疾病中使用。
在实施方案中，紊乱选自肝紊乱和肾脏紊乱。
在实施方案中，肝紊乱选自：在终末期肝病中发生的肝纤维化；肝硬化；由于毒性引起的肝衰竭；非酒精相关肝脂肪变性或NASH；和酒精相关脂肪变性。
在实施方案中，肾脏紊乱是由于急性肾脏损伤而发生的肾脏纤维化。
在实施方案中，肾脏紊乱是慢性肾脏紊乱。
在实施方案中，肾脏紊乱是糖尿病肾病。
在另一个方面中，本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于在治疗选自以下的年龄相关的紊乱或疾病中使用：肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩(也被称为痴呆)、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾病、糖尿病相关肾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听力损失、活动缺陷(例如，虚弱)、认知衰退、肌腱僵硬、心脏功能障碍诸如心脏肥大和/或收缩功能障碍和/或舒张功能障碍和/或高血压、导致射血分数下降的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森病、阿尔茨海默病、癌症、由于免疫监视下降而导致癌症的免疫衰老、由于免疫功能下降而引起的感染、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症、味觉丧失、嗅觉丧失、关节炎和II型糖尿病(包括源于糖尿病的并发症诸如肾衰竭、失明和神经系统疾病)。
在另一个方面中，本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于在治疗癌症中使用。
在另一个方面中，本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或包含式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合，用于在治疗肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤或颈癌中使用。
在另一个方面中，本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途。
在另一个方面中，本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病的药物的用途。
在另一个方面中，本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗选自以下的紊乱或疾病的药物的用途：
·急性或慢性器官或组织移植物排斥；
·移植血管病变；
·平滑肌细胞增殖和迁移，导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄；
·自身免疫性疾病和炎性状况；
·哮喘；
·多药耐药性(MDR)；
·真菌感染；
·炎症；
·感染；
·年龄相关疾病；
·神经退行性疾病；
·增殖性紊乱，例如，癌症；
·癫痫发作和癫痫发作相关的紊乱；和
·线粒体肌病和线粒体应激。
在另一个方面中，本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗包括纤维化或炎症的过程的紊乱或疾病的药物的用途。
在实施方案中，紊乱选自肝紊乱和肾脏紊乱。
在实施方案中，肝紊乱选自：在终末期肝病中发生的肝纤维化；肝硬化；由于毒性引起的肝衰竭；非酒精相关肝脂肪变性或NASH；和酒精相关脂肪变性。
在实施方案中，肾脏紊乱是由于急性肾脏损伤而发生的肾脏纤维化。
在实施方案中，肾脏紊乱是慢性肾脏紊乱。
在实施方案中，肾脏紊乱是糖尿病肾病。
在另一个方面中，本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途，所述药物用于预防或治疗选自以下的年龄相关的紊乱或疾病：肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩(也被称为痴呆)、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾病、糖尿病相关肾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听力损失、活动缺陷、认知衰退、肌腱僵硬、心脏功能障碍诸如心脏肥大和/或收缩功能障碍和/或舒张功能障碍和/或高血压、导致射血分数下降的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森病、阿尔茨海默病、癌症、由于免疫监视下降而导致癌症的免疫衰老、由于免疫功能下降而引起的感染、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症、味觉丧失、嗅觉丧失、关节炎和II型糖尿病(包括源于糖尿病的并发症诸如肾衰竭、失明和神经系统疾病)。
在另一个方面中，本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于预防或治疗癌症的药物的用途。
在另一个方面中，本公开内容提供了式(I)、(P-1)、(P-2)、(Ia)-(Ic)或(P-Ia)-(P-Ic)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途，所述药物用于治疗肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤或颈癌。
本文阐述了本公开内容的一种或更多种实施方案的细节。根据实施例、图/附图和权利要求，本公开内容的其他特征、目的和优点将是明显的。
实施例
通过以下非限制性实例说明本公开内容的某些实施方案。如本文使用的，这些工艺、方案和实例中使用的符号和惯例，无论是否具体定义了特定的缩写，都与当代科学文献中使用的那些一致，当代科学文献例如美国化学学会杂志或生物化学杂志。具体地，但非限制性地，在实施例和整个说明书中可以使用以下缩写。
实施例1. 32-脱氧雷帕霉素的合成：
步骤1：在-40℃向雷帕霉素(20g，21.88mmol)在DCM(280mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(15.29mL，131.26mmol)和TESOTf(14.84mL，65.63mmol)并且搅拌持续1.5h。将所得到的混合物用Et2O稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且用饱和NaHCO3水溶液、饱和CuSO4水溶液和饱和NH4Cl水溶液洗涤。将合并的水相用Et2O重新萃取。将合并的有机相用饱和CuSO4水溶液洗涤，并且然后用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM中，并且经受ISCO二氧化硅柱，并且用梯度0％至25％EtOAc/己烷洗脱，以获得95％的作为白色固体的中间产物1((3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-27-羟基-10,21-二甲氧基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-((三乙基甲硅烷基)氧基)环己基)丙-2-基)-6,8,12,14,20,26-六甲基-9-((三乙基甲硅烷基)氧基)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-五酮)。1H-NMR数据与参考文献(即，Tetrahedron Letters,1994,35(41),7557-7560)匹配。
步骤2：中间产物2((3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-5,27-二羟基-10,21-二甲氧基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-((三乙基甲硅烷基)氧基)环己基)丙-2-基)-6,8,12,14,20,26-六甲基-9-((三乙基甲硅烷基)氧基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮)按照专利WO 96/41807中的程序制备，并且匹配1H-NMR数据。
步骤3：中间产物3((3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-27-羟基-10,21-二甲氧基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-((三乙基甲硅烷基)氧基)环己基)丙-2-基)-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,11,28,29-四氧代-9-((三乙基甲硅烷基)氧基)-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-5-基甲磺酸酯)按照专利WO 96/41807中的程序制备，并且匹配1H-NMR数据。
步骤4：中间产物4((3S,5S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-27-羟基-5-碘-10,21-二甲氧基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-((三乙基甲硅烷基)氧基)环己基)丙-2-基)-6,8,12,14,20,26-六甲基-9-((三乙基甲硅烷基)氧基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1，11,28,29(4H，31H)-四酮)按照专利WO 96/41807中的程序制备，并且匹配1H-NMR数据。
步骤5：中间产物5((3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-27-羟基-10,21-二甲氧基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-((三乙基甲硅烷基)氧基)环己基)丙-2-基)-6,8，12,14,20,26-六甲基-9-((三乙基甲硅烷基)氧基)-5，6，9，10，12,13，14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2，1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1，11,28,29(4H，31H)-四酮按照专利WO 96/41807中的程序制备，并且匹配1H-NMR数据。
步骤6：32-脱氧雷帕霉素按照专利WO 96/41807中的程序制备。通过用梯度40％至60％EtOAc/己烷洗脱的ISO二氧化硅柱进行纯化，以提供95％的作为白色固体的产物。1H-NMR数据和质量与参考文献匹配。
实施例2.代表性32-脱氧雷帕霉素类似物的合成
一般条件A1：在0℃向32-脱氧雷帕霉素(30.0mg，0.0333mmol)和适当的胺亲核试剂(5当量)在DCM(0.67mL)中的溶液中添加ZnCl2(3当量，1.0M Et2O溶液)。将反应升温至rt并且搅拌直至消耗掉32-脱氧雷帕霉素。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度60％至85％ACN/水(+0.05％AcOH作为改性剂)洗脱以获得产物。
一般条件B1：在rt向32-脱氧雷帕霉素(30.0mg，0.0333mmol)和适当的胺亲核试剂(20当量)在DCM(0.67mL)中的溶液中添加pTSA·H2O(5当量)。将反应在rt搅拌直至消耗掉32-脱氧雷帕霉素。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度60％至85％ACN/水(+0.05％AcOH作为改性剂)洗脱以获得产物。
化合物3：
应用一般条件A1。用20当量的三唑和15当量的ZnCl2修改程序。添加另外的1.0mL的ACN作为共溶剂。将反应在39℃搅拌持续5天以完成。以6.1％分离出作为白色固体的化合物3。质量计算值936.58，实测值935.93(M-H)-。
化合物4：
应用一般条件A1。用10当量的吡唑和10当量的ZnCl2修改程序。将反应在rt搅拌持续2天以完成。以13％分离出作为白色固体的化合物4。质量计算值935.59，实测值934.93(M-H)-。
化合物5：
应用一般条件A1。将反应在rt搅拌持续2h以完成。以32％分离出作为白色固体的化合物5。质量计算值1002.59，实测值1001.99(M-H)-。
化合物6：
应用一般条件A1。用30当量的三唑和10当量的ZnCl2修改程序。添加另外的2.0mL的THF作为共溶剂。将反应在39℃搅拌持续2天以完成。以10％分离出作为白色固体的化合物6。质量计算值936.58，实测值938.06(M+H)+。
化合物8：
应用一般条件A1。用20当量的四唑和15当量的ZnCl2修改程序。将反应在rt搅拌持续1h以完成。以11％分离出作为白色固体的化合物8。质量计算值937.58，实测值939.05(M+H)+。
化合物9：
应用一般条件A1。将反应在rt搅拌持续2h以完成。以25％分离出作为白色固体的化合物9。质量计算值1004.60，实测值1004.04(M-H)-。
化化合物10：
应用一般条件A1。将反应在rt搅拌持续2h以完成。以18％分离出作为白色固体的化合物10。质量计算值990.59，实测值989.68(M-H)-。
化化合物11：
应用一般条件A1。添加另外的0.6mL ACN作为共溶剂。将反应在rt搅拌持续6h以完成。以9.5％分离出作为白色固体的化合物11。质量计算值1006.58，实测值1006.06(M-H)-。
化合物12：
应用一般条件A1。添加另外的0.6mL ACN作为共溶剂。将反应在rt搅拌持续2h以完成。以8.3％分离出作为白色固体的化合物12。质量计算值1005.63，实测值1006.73(M+H)+。
化合物13：
应用一般条件A1。添加另外的0.6mL ACN作为共溶剂。将反应在rt搅拌持续16h以完成。以22％分离出作为白色固体的化合物14。质量计算值991.61，实测值991.01(M-H)-。
化合物14：
应用一般条件A1。用10当量的磺酰胺和6当量的ZnCl2修改程序。将反应在rt搅拌持续5天以完成。以11％分离出作为黄色固体的化合物14。质量计算值951.58，实测值950.89(M-H)-。
化合物15：
应用一般条件A1。将反应在rt搅拌持续16h以完成。以5.7％分离出作为白色固体的化合物15。质量计算值978.63，实测值979.92(M+H)+。
经由一般条件A2、B2、C2、D2或E2制备以下化合物。
一般条件A2：在rt向32-脱氧雷帕霉素(30.0mg，0.0333mmol)和适当的胺亲核试剂(10当量)在DCM(0.67mL)中的溶液中添加ZnCl2(10当量，1.0M Et2O溶液)。将反应搅拌直至消耗掉32-脱氧雷帕霉素。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度(30-60)％至(80-90)％ACN/水(+0.05％TFA作为改性剂)洗脱以获得产物。
一般条件B2：在rt向32-脱氧雷帕霉素(30.0mg，0.0333mmol)和适当的胺亲核试剂(20当量)在DCM(0.67mL)中的溶液中添加pTSA·H2O(5当量)。将反应在rt搅拌直至消耗掉32-脱氧雷帕霉素。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度60％至85％ACN/水(+0.05％AcOH作为改性剂)洗脱以获得产物。
一般条件C2：在rt向32-脱氧雷帕霉素(30.0mg，0.0333mmol)和适当的胺亲核试剂(10当量)在THF(0.67mL)中的溶液中添加BF3·Et2O(15当量)。将反应在rt搅拌直至消耗掉32-脱氧雷帕霉素。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度(30-60)％至(80-90)％ACN/水(+0.05％AcOH作为改性剂)洗脱以获得产物。
一般条件D2：在rt向32-脱氧雷帕霉素(60.0mg，0.0667mmol)和适当的胺亲核试剂(10当量)在DCM/ACN(1:1)(2.7mL)中的溶液中添加Zn(OTf)2(6当量)。将反应在rt搅拌直至32-脱氧雷帕霉素全部消耗。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度50％至95％ACN/水(+0.05％AcOH作为改性剂)洗脱以获得产物。
一般条件E2：在-40℃向32-脱氧雷帕霉素(60.0mg，0.0667mmol)和适当的胺亲核试剂(10当量)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(20当量)并且允许反应升温至rt。将反应在rt搅拌直至消耗掉32-脱氧雷帕霉素。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度30％至80％ACN/水(+0.05％AcOH作为改性剂)洗脱以获得产物。
化合物16：
应用一般条件A2。在rt向32-脱氧雷帕霉素(30.0mg，0.0333mmol)和磺酰胺亲核试剂(10当量)在DCM(0.67mL)中的溶液中添加ZnCl2(10当量，1.0M Et2O溶液)。将反应搅拌直至消耗掉32-脱氧雷帕霉素。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度(30-60)％至(80-90)％ACN/水(+0.05％TFA作为改性剂)洗脱以获得产物。将反应搅拌持续1h以完成。将化合物16分离并且通过150×30Phenomenex Gemini反相柱再纯化，该柱用40％至80％洗脱，以给出纯度15.5％的作为白色固体的产物和收率30.2％的混合物。质量计算值1023.56，实测值1024.56(M-H)-。
化合物17：
应用一般条件A2。在rt向32-脱氧雷帕霉素(30.0mg，0.0333mmol)和磺酰胺亲核试剂(10当量)在DCM(0.67mL)中的溶液中添加ZnCl2(10当量，1.0M Et2O溶液)。将反应搅拌直至消耗掉32-脱氧雷帕霉素。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度(30-60)％至(80-90)％ACN/水(+0.05％TFA作为改性剂)洗脱以获得产物。将反应搅拌持续4天以完成。将化合物17分离并且通过150×30Phenomenex Gemini反相柱再纯化，该柱用35％至75％洗脱，以给出纯度1.4％的作为白色固体的产物和收率5％的混合物。质量计算值1026.57，实测值1027.30(M+H)+。
化合物18：
应用一般条件C2。在rt向32-脱氧雷帕霉素(30.0mg，0.0333mmol)和磺酰胺亲核试剂(10当量)在THF(0.67mL)中的溶液中添加BF3·Et2O(15当量)。将反应在rt搅拌直至消耗掉32-脱氧雷帕霉素。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度(30-60)％至(80-90)％ACN/水(+0.05％AcOH作为改性剂)洗脱以获得产物。将反应搅拌持续5小时以完成。将化合物18分离并且通过150×30Phenomenex Gemini反相柱再纯化，该柱用30％至80％洗脱，以12.4％收率给出作为浅黄色固体的产物。质量计算值1024.56，实测值1025.13(M-H)-。
化合物19：
应用一般条件C2。在rt向32-脱氧雷帕霉素(30.0mg，0.0333mmol)和磺酰胺亲核试剂(10当量)在THF(0.67mL)中的溶液中添加BF3·Et2O(15当量)。将反应在rt搅拌直至消耗掉32-脱氧雷帕霉素。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度(30-60)％至(80-90)％ACN/水(+0.05％AcOH作为改性剂)洗脱以获得产物。将反应搅拌持续5小时以完成。将化合物19分离并且通过150×30Phenomenex Gemini反相柱再纯化，该柱用30％至80％洗脱，以7％收率给出作为浅黄色固体的产物。质量计算值1024.56，实测值1026.46(M-H)-。
化合物20：
应用一般条件A。向反应中添加ZnCl2(15当量)和ACN(0.67mL)，并且将反应搅拌持续3天以完成。将化合物20分离并且通过150×30Phenomenex Gemini反相柱再纯化，该柱用40％至80％洗脱，以7.3％收率给出作为黄色固体的产物。质量计算值962.61，实测值963.31(M+H)+。
化合物21：
应用一般条件C2。在rt向32-脱氧雷帕霉素(30.0mg，0.0333mmol)和胺亲核试剂(10当量)在THF(0.67mL)中的溶液中添加BF3·Et2O(15当量)。将反应在rt搅拌直至消耗掉32-脱氧雷帕霉素。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度(30-60)％至(80-90)％ACN/水(+0.05％AcOH作为改性剂)洗脱以获得产物。将反应搅拌持续3小时以完成。将化合物21分离并且通过150×30Phenomenex Gemini反相柱再纯化，该柱用30％至80％洗脱，以给出收率9％的作为白色固体的产物和收率10.2％的混合物。质量计算值962.61，实测值963.31(M+H)+。
化合物22：
应用一般条件C2。在rt向32-脱氧雷帕霉素(30.0mg，0.0333mmol)和对应的胺亲核试剂(10当量)在THF(0.67mL)中的溶液中添加BF3·Et2O(15当量)。将反应在rt搅拌直至消耗掉32-脱氧雷帕霉素。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度(30-60)％至(80-90)％ACN/水(+0.05％AcOH作为改性剂)洗脱以获得产物。将反应搅拌持续3小时以完成。将化合物22分离并且通过150×30Phenomenex Gemini反相柱再纯化，该柱用30％至80％洗脱，以给出收率1.54％的作为白色固体的产物和收率2.89％的混合物。质量计算值962.61，实测值963.28(M+H)+。
化合物23：
应用一般条件E2。在-40℃向32-脱氧雷帕霉素(60.0mg，0.0667mmol)和胺亲核试剂(10当量)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(20当量)，允许达到rt。将反应在rt搅拌直至消耗掉32-脱氧雷帕霉素。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度30％至80％ACN/水(+0.05％AcOH作为改性剂)洗脱以获得产物。将反应搅拌持续19小时以完成。将化合物23分离并且通过150×30Phenomenex Gemini反相柱再纯化，该柱用30％至80％洗脱，以给出收率7.6％的作为棕褐色固体的产物和收率5.6％的混合物。质量计算值965.62，实测值966.35(M+H)+。
化合物24：
应用一般条件E2。在-40℃向32-脱氧雷帕霉素(60.0mg，0.0667mmol)和胺亲核试剂(10当量)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(20当量)，允许达到rt。将反应在rt搅拌直至消耗掉32-脱氧雷帕霉素。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度30％至80％ACN/水(+0.05％AcOH作为改性剂)洗脱以获得产物。将反应搅拌持续2小时以完成。将化合物24分离并且通过150×30Phenomenex Gemini反相柱再纯化，该柱用30％至80％洗脱，以给出收率14.9％的作为棕褐色固体的产物和收率21.6％的混合物。质量计算值950.57，实测值951.08(M-H)-。
化合物26(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-21-(苯基氨基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮；16-苯胺-32脱氧雷帕霉素:
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(80mg，0.088mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加苯胺(0.080mL，0.888mmol)和TFA(0.136mL，1.776mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出7.3mg(9％)的白色固体化合物26。C56H84N2O11+H的MS(ESI)计算值＝960.61，实测值960.08。
化合物27(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-21-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮；16-(3-氨基-5-甲基异噁唑)-32-脱氧雷帕霉素:
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(80mg，0.088mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加3-氨基-5-甲基异噁唑(87mg，0.888mmol)和TFA(0.136mL，1.779mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出5.8mg(7％)的白色固体化合物27。C54H83N3O12+H的MS(ESI)计算值＝965.61，实测值965.10。
化合物28(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-21-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮；16-(2-氨基-6-甲基吡嗪)-32-脱氧雷帕霉素:
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加2-氨基-6-甲基吡嗪(61mg，0.555mmol)和TFA(0.085mL，1.112mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出7.2mg(13％)的白色固体化合物28。C55H84N4O11+H的MS(ESI)计算值＝976.61，实测值976.31。
化合物29，(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-21-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(60mg，0.066mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加1,2,5-噁二唑-3-胺(66mg，0.666mmol)和TFA(0.102mL，1.322mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出1.3mg(2％)的白色固体。C52H80N4O12-H的MS(ESI-)计算值＝964.61，实测值964.11。
化合物30(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-21-((1,2,4-噁二唑-3-基)氨基)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮；
(16-(1,2,4-噁二唑-3-胺)-32-脱氧雷帕霉素:
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加1,2,4-噁二唑-3-胺(55mg，0.555mmol)和TFA(0.085mL，1.112mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出5.3mg(10％)的白色固体化合物30。C52H80N4O12+H的MS(ESI)计算值＝952.58，实测值952.17。
如下文描述合成另外的化合物。
化合物31：
在0℃向32-脱氧雷帕霉素(20.0mg，0.0222mmol)和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(36.5mg，0.178mmol)在DCM(0.22mL)中的溶液中添加二甲基膦酰氯(12.5mg，0.111mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM中并且经受ISCO二氧化硅柱，并且用梯度0％至100％丙酮/己烷洗脱，以获得65％的作为白色固体的化合物31。质量计算值975.58，实测值974.69(M-H)-。
化合物32：
应用一般条件A1。将反应搅拌持续2h以完成。以21％分离出作为白色固体的化合物32。质量计算值974.55，实测值973.25(M-H)-。
化合物33：
应用一般条件B1。将反应搅拌持续0.5h以完成。以53％分离出作为白色固体的化合物33。质量计算值988.57，实测值987.19(M-H)-。
化合物34：
在-30℃向32-脱氧雷帕霉素(20.0mg，0.0222mmol)和2,6-二甲基吡啶(6.4μL，0.0556mmol)在DCM(0.28mL)中的溶液中添加Tf2O(6.0μL，0.0333mmol)，并且搅拌持续30min。将反应升温至0℃并且搅拌持续另外30min。然后，向溶液中添加1-H-四唑(5.4mg，0.0778mmol)和DIPEA(0.019mL，0.111mmol)，并且允许在rt搅拌持续16小时。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DFM中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度50％至100％ACN/水(+0.5％AcOH作为改性剂)洗脱，以获得作为黄色固体的69％的化合物34。质量计算值951.59，实测值951.26(M-H)-。
化合物35
应用一般条件B1。将反应搅拌持续2天以完成。以39％分离出作为白色固体的化合物35。质量计算值967.61，实测值966.88(M-H)-。
化合物36：
在rt向40-次膦酸酯-32-脱氧雷帕霉素(19.0mg，0.0195mmol)和乙烷磺内酰胺(10.4mg，0.0974mmol)在DCM(0.39mL)中的溶液中添加ZnCl2(0.0584mL，0.0584mmol，1.0MEt2O溶液)。将反应在rt搅拌持续30min。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度50％至90％ACN/水(+0.5％AcOH作为改性剂)洗脱，以29％获得作为白色固体的化合物36。质量计算值1050.56，实测值1049.67(M-H)-。
化合物37：
在rt向40-二甲基次膦酸酯-32-脱氧雷帕霉素(化合物31，20.0mg，0.0205mmol)和丙基磺内酰胺(24.8mg，0.205mmol)在ACN(0.21mL)中的溶液中添加pTSA·H2O(0.4mg，0.0021mmol)。将反应在rt搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF中并且经受ISCO C18 RP柱，并且用梯度50％至90％ACN/水(+0.5％AcOH作为改性剂)洗脱，以49％获得作为白色固体的化合物37。质量计算值1064.58，实测值1063.76(M-H)-。
化合物38：
应用一般条件A1。将反应搅拌持续2h以完成。以20％分离出作为白色固体的化合物38。质量计算值1026.57，实测值1025.51(M-H)。
化合物39：
应用一般条件B1。使用ACN替代DCM作为溶剂。将反应搅拌持续1h以完成。以32％分离出作为白色固体的化合物39。质量计算值1040.59，实测值1063.85(M+Na)+。
化合物40：
应用一般条件A1。将反应在rt搅拌持续1h以完成。以19％分离出作为白色固体的化合物40。质量计算值976.57，实测值975.70(M-H)-。
化合物41：
应用一般条件A1。用10当量的磺酰胺和8当量的ZnCl2修改程序。添加另外的2.0mL的ACN作为共溶剂。将反应在39℃搅拌持续2天以完成。以4.9％分离出作为白色固体的化合物41。质量计算值962.55，实测值962.26(M-H)-。
化合物42：
应用一般条件A1。用20当量的磺酰胺和15当量的ZnCl2修改程序。使用THF替代DCM作为溶剂。将反应在39℃搅拌持续5天以完成。以5.5％分离出作为白色固体的化合物42。质量计算值988.57，实测值987.94(M-H)-。
化合物43(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-21-((3-氯苯基)氨基)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加3-氯苯胺(0.049mL，0.555mmol)和TFA(0.085mL，1.112mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出8.1mg(15％)的白色固体化合物43。C56H83ClN2O11-H的MS(ESI-)计算值＝994.57，实测值994.05。
化合物44(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-21-((3-甲氧基苯基)氨基)-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加间氨基苯甲醚(0.062mL，0.555mmol)和TFA(0.085mL，1.112mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCOC18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出3.0mg(5％)的白色固体化合物44。C57H86N2O12-H的MS(ESI-)计算值＝990.62，实测值990.14。
化合物45(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-21-((1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮。
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(30mg，0.033mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加1,2,5-噁二唑-3-胺(30mg，0.333mmol)和TFA(0.051mL，3.32mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCOC18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出9.5mg(30％)的白色固体化合物45。C57H86N2O12-H的MS(ESI-)计算值＝952.58，实测值952.03。
化合物46。N-((3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,11,28,29-四氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-21-基)-3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺。
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(80mg，0.089mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加二甲基-1,2-噁唑-4-磺酰胺(157mg，0.899mmol)和ZnCl2(0.889mL，0.889mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出8.3mg(9％)的白色固体化合物46。C55H85N3O14S-H的MS(ESI-)计算值＝1043.58，实测值1042.87。
化合物47(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-21-((4-甲氧基苯基)氨基)-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮。
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加对氨基苯甲醚(0.064mL，0.556mmol)和TFA(0.085mL，1.112mmol)并且搅拌持续4h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCOC18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出2.0mg(4％)的白色固体。C57H86N2O12-H的MS(ESI-)计算值＝991.32，实测值990.67。
化合物48。(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-21-((4-氯苯基)氨基)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮。
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加4-氯苯胺(0.050mL，0.556mmol)和TFA(0.085mL，1.112mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出5.2mg(9％)的白色固体。C56H83ClN2O11-H的MS(ESI-)计算值＝994.57，实测值993.86。
化合物49(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-21-(对甲苯基氨基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮。
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺(0.060mL，0.556mmol)和TFA(0.085mL，1.112mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出1.6mg(3％)的白色固体。C57H86N2O11-H的MS(ESI-)计算值＝974.62，实测值973.76。
化合物50(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-21-(间甲苯基氨基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮。
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加间甲苯胺(0.060mL，0.556mmol)和TFA(0.085mL，1.112mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出2.5mg(5％)的白色固体。C57H86N2O11-H的MS(ESI-)计算值＝974.62，实测值973.95。
化合物51
N-((3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,11,28,29-四氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-21-基)-5-甲基异噁唑-4-磺酰胺。
在rt向32-脱氧雷帕霉素(80mg，0.089mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加5-甲基-1,2-噁唑-4-磺酰胺(144mg，0.889mmol)和ZnCl2(0.889mL，0.889mmol)并且搅拌持续3h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出4.1mg(9％)的白色固体。C54H83N3O14S-H的MS(ESI-)计算值＝1030.33，实测值1029.16。
化合物52(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-21-(对甲苯基氨基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮。
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加氨基吡嗪(53mg，0.556mmol)和TFA(0.085mL，1.112mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出4.2mg(8％)的白色固体。C54H82N4O11-H的MS(ESI-)计算值＝962.60，实测值961.91。
化合物53
N-((3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,11,28,29-四氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-21-基)-3-甲基异噁唑-4-磺酰胺。
在rt向32-脱氧雷帕霉素(80mg，0.089mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加3-甲基-1,2-噁唑-4-磺酰胺(144mg，0.889mmol)和ZnCl2(0.889mL，0.889mmol)并且搅拌持续3h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出1.7mg(2％)的白色固体。C54H83N3O14S-H的MS(ESI-)计算值＝1030.33，实测值1029.27。
化合物54(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-21-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮。
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加3-三氟甲基苯胺(0.065mL，0.556mmol)和TFA(0.085mL，1.112mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出6.5mg(11％)的白色固体。C57H83F3N2O11-H的MS(ESI-)计算值＝1028.57，实测值1027.90。
化合物55(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-21-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮。
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加4-三氟甲基苯胺(0.065mL，0.556mmol)和TFA(0.085mL，1.112mmol)并且搅拌持续2h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出2.3mg(4％)的白色固体。C57H83F3N2O11-H的MS(ESI-)计算值＝1028.57，实测值1028.05。
化合物56(4-(((3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,11,28,29-四氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-21-基)氨基)苯甲腈)
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加4-氨基苯甲腈(0.065mL，0.556mmol)和TFA(0.085mL，1.112mmol)并且将反应搅拌持续3h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出2.4mg(4％)的白色固体。C57H83N3O11-H的MS(ESI-)计算值＝985.60，实测值985.08。
化合物57(3-(((3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,11,28,29-四氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-21-基)氨基)苯甲腈
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(75mg，0.083mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加3-氨基苯甲腈(0.065mL，0.556mmol)和TFA(0.085mL，1.112mmol)并且搅拌持续3h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCOC18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出3.1mg(6％)的白色固体。C57H83N3O11-H的MS(ESI-)计算值＝984.60，实测值985.01。
化合物58((3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-21-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮)
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加3-三氟甲氧基苯胺(0.076mL，0.834mmol)和TFA(0.128mL，1.667mmol)并且搅拌持续3h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出10.9mg(13％)的白色固体。C57H83F3N2O12-H的MS(ESI-)计算值＝1043.59，实测值1044.09。
化合物59((3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-21-((3-乙氧基苯基)氨基)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮)
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(75mg，0.083mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加3-乙氧基苯胺(0.095mL，0.834mmol)和TFA(0.128mL，1.667mmol)并且搅拌持续3h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCOC18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出6.5mg(8％)的白色固体。C58H88N2O12-H的MS(ESI-)计算值＝1003.63，实测值1003.97。
化合物60((3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-21-(噻吩-3-基氨基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮)
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(75mg，0.083mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加噻吩-3-胺盐酸盐(113mg，0.834mmol)和TFA(0.128mL，1.667mmol)并且搅拌持续3h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCOC18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出2.0mg(2％)的白色固体。C54H82N2O11S-H的MS(ESI-)计算值＝965.56，实测值965.86。
化合物61(N-((3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,11,28,29-四氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-21-基)异噁唑-4-磺酰胺)
在rt向32-脱氧雷帕霉素(75mg，0.083mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加1,2-噁唑-4-磺酰胺(124mg，0.834mmol)和ZnCl2(0.834mL，0.834mmol)并且搅拌持续16h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出1.0mg(1％)的白色固体。C53H81N3O14S-H的MS(ESI-)计算值＝1015.54，实测值1015.14。
化合物62((3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-21-((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮)
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(75mg，0.083mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加3-甲氧基-N-甲基苯胺(0.094mL，0.834mmol)和TFA(0.128mL，1.667mmol)并且搅拌持续6h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出5.8mg(7％)的白色固体。C58H88N2O12-H的MS(ESI-)计算值＝1004.63，实测值1004.39。
化合物63((3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-21-(甲基(苯基)氨基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮)
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(100mg，0.111mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基苯胺(0.120mL，1.112mmol)和TFA(0.170mL，2.223mmol)并且搅拌持续6h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCOC18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出2.6mg(3％)的白色固体。C57H86N2O11-H的MS(ESI-)计算值＝974.62，实测值974.07。
化合物64(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-21-(甲基(苯基)氨基)-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮：
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(200mg，0.222mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基苯胺(0.240mL，2.223mmol)和TFA(0.340mL，4.445mmol)并且搅拌持续16h至rt。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出4.1mg(2％)的白色固体。C57H86N2O11-H的MS(ESI-)计算值＝974.62，实测值974.33。
化合物65(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-21-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮：
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(200mg，0.222mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加1,2,3,4-四氢喹啉(0.278mL，2.223mmol)和TFA(0.340mL，4.445mmol)并且搅拌持续16h至rt。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出4.8mg(2％)的白色固体。C57H86N2O11-H的MS(ESI-)计算值＝1000.64，实测值1000.17。
化合物66(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21R,23S,26R,27R,34S)-21-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮：
在rt向32-脱氧雷帕霉素(100mg，0.111mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加1,3-丙烷磺内酰胺(0.136mL，1.112mmol)和ZnCl2(1.112mL，1.112mmol)并且搅拌持续16h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出14.4mg(13％)的白色固体。C53H84N2O13S-H的MS(ESI-)计算值＝988.57，实测值988.16。
化合物67：(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21R,23S,26R,27R,34S)-21-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮
在rt向32-脱氧雷帕霉素(100mg，0.111mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加1,3-丙烷磺内酰胺(0.136mL，1.112mmol)和ZnCl2(1.112mL，1.112mmol)并且搅拌持续16h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出8.5mg(8％)的白色固体。C53H84N2O13S-H的MS(ESI-)计算值＝988.57，实测值988.01。
化合物68：(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-21-((2-羟乙基)(苯基)氨基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮：
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(75mg，0.083mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加2-(苯基氨基)乙醇(0.122mL，0.834mmol)和TFA(0.128mL，1.667mmol)并且搅拌持续16h至rt。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出15.5mg(19％)的白色固体。C58H88N2O12-H的MS(ESI-)计算值＝1004.63，实测值1004.08。
化合物69：(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-21-((2-甲氧基乙基)(苯基)氨基)-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮：
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(75mg，0.083mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加N-(2-甲氧基乙基)苯胺(0.125mL，0.834mmol)和TFA(0.128mL，1.667mmol)并且搅拌持续16h至rt。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出2.7mg(3％)的白色固体。C59H90N2O12-H的MS(ESI-)计算值＝1018.65，实测值1018.21。
化合物70：(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-21-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮：
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(100mg，0.111mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加3-二氟甲氧基苯胺(0.139mL，1.112mmol)和TFA(0.170mL，2.223mmol)并且在室温搅拌持续16h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出7.7mg(7％)的白色固体。C57H84F2N2O12-H的MS(ESI-)计算值＝1026.60，实测值1026.16。
化合物71
(1R,2R,4S)-4-((2R)-2-((3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-10-甲氧基-21-((2-甲氧基乙基)(苯基)氨基)-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,11,28,29-四氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-3-基)丙基)-2-甲氧基环己基二甲基次膦酸酯。
化合物71以与化合物69相同的方式使用化合物31作为起始原料来制备。
化合物72
N-((3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,11,28,29-四氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-21-基)-3-甲基苯磺酰胺。
在rt向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加3-甲基苯-1-磺酰胺(95mg，0.555mmol)和ZnCl2(0.56mL，0.555mmol)并且搅拌持续16h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCOC18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出4.2mg(7％)的黄色固体RGN-3768。C57H86N2O13S-H的MS(ESI-)计算值＝1038.59，实测值1038.62。
化合物73
N-((3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,11,28,29-四氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-21-基)-N-甲基苯磺酰胺。
在rt向32-脱氧雷帕霉素(50mg，0.055mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基苯磺酰胺(0.080mL，0.555mmol)和ZnCl2(0.56mL，0.555mmol)并且搅拌持续16h。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCOC18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出26.9mg(52％)的黄色固体RGN-3769。C57H86N2O13S-H的MS(ESI-)计算值＝1038.59，实测值1038.24。
化合物74。(3S,6S,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,23S,26R,27R,34aS)-21-((3-氟苯基)氨基)-9,27-二羟基-3-((R)-1-((1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基)丙-2-基)-10-甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十八氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1]氧杂[4]氮杂环三十一烯-1,11,28,29(4H,31H)-四酮。
在-20℃向32-脱氧雷帕霉素(300mg，0.333mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加3-氟苯胺(0.322mL，3.335mmol)和TFA(0.510mL，6.670mmol)并且搅拌持续16h至rt。将所得到的混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗制产物溶解在DMF中，并且经受ISCO C18柱，并且用60％-80％ACN/H2O洗脱。将纯产物级分冻干，以给出2.9mg(1％)的白色固体74。C56H83FN2O11-H的MS(ESI-)计算值＝978.60，实测值978.85。
实施例3.代表性化合物对野生型(WT)293T细胞和FKBP12敲除293T细胞的抑制
实施例，FKBP 12敲除细胞的产生。CRISPR/Cas9系统用于在HEK293T细胞中递送含有靶向FKBP12的指导RNA序列的核糖核蛋白复合物(acCGGTGTAGTGCACCACGC，位置1369062；ccactactcacCGTCTCCTG，位置1369181)，使用Lipofectamine CRISPRMAX转染试剂(Invitrogen CMAX00008)。细胞克隆通过以下筛选：用抗FKBP特异性抗体(Novus，NB300-508)进行免疫印迹。选择并且克隆FKBP12蛋白缺陷的单细胞。
用RAD001(依维莫司)和测试化合物处理野生型(WT)293T细胞和FKBP12敲除293T细胞。WT 293T细胞和FKBP12敲除293T细胞在补充有10％胎牛血清(Gibco#26140-079)的Dulbecco改良Eagle培养基(Gibco#11971-025)中培养。将细胞以15,000个细胞/孔的密度铺板在聚-D-赖氨酸涂覆的96孔板(Corning，#354461)并且在37℃、5％CO2孵育持续24小时，直至它们达到～80％汇合。用RAD001或在二甲基亚砜(DMSO)中重构的测试化合物使用8-11点剂量范围(从0.001pM至10μM)处理细胞。所有处理在37℃以一式两份进行持续2小时。补充有空白二甲基亚砜(DMSO)的细胞培养基用作所有化合物的阴性对照。按照制造商的方案，使用ELISA试剂盒(Invitrogen 85-86052-11)测量S6K1(Thr389)的磷酸化量。
S6K1是mTORC1的紧邻下游靶，并且因此S6K1在Thr389残基处的磷酸化用于测量mTORC1活性(PMID：16968213)。磷酸化S6K1(Thr389)的量在用RAD001或化合物44(图1A和图1B)和化合物45(图1C和图1D)处理的WT 293T细胞和FKBP12敲除293T细胞中测量。
在WT细胞中，RAD001和化合物44两者都以剂量依赖性方式完全抑制S6K1磷酸化(图1A)。在WT细胞中，RAD001以0.66nM抑制50％(IC50)的S6K1磷酸化，而化合物44以11nM抑制50％(IC50)的S6K1磷酸化。因此，在WT细胞中，与RAD001相比，化合物44的效力低～17倍(图1A)。
在FKBP12敲除细胞(即缺乏FKBP12的细胞)中，RAD001以100nM实现了S6K1磷酸化的～30％抑制，而化合物44以10μM实现了S6K1磷酸化的～30％抑制。因此，在FKBP12KO细胞中，在10μM的最高测试浓度，化合物44与RAD001相比效力低～100倍(图1B)。在FKBP12敲除细胞中，化合物44在低于10μM的任何测试浓度均不抑制S6K1磷酸化(图1B)。这些数据证明化合物44与RAD001相比针对FKBP12相对更具选择性，并且当在该细胞系统中以1μM或更低浓度使用时，需要FKBP12以抑制mTORC1信号传导。
在WT细胞中，RAD001和化合物45两者都以剂量依赖性方式完全抑制S6K1磷酸化(图1C)。在WT细胞中，RAD001以0.47nM抑制50％(IC50)的S6K1磷酸化，而化合物45以8.4nM抑制50％(IC50)的S6K1磷酸化。因此，在WT细胞中，与RAD001相比，化合物45的效力低～18倍(图1C)。
在FKBP12敲除细胞(即，缺乏FKBP12的细胞)中，RAD001以100nM浓度实现了S6K1磷酸化的～35％抑制，并且在10μM的最高测试浓度，RAD001抑制S6K1磷酸化～80％。在FKBP12敲除细胞中，化合物45以10μM浓度将S6K1磷酸化抑制～25％(图1D)。RAD001以～100nM实现了类似水平的S6K1抑制。因此，在FKBP12敲除细胞中，当以10μM浓度测试时，与RAD001相比，化合物45的效力低～100倍(图1D)。
这些数据证明，化合物45与RAD001相比对FKBP12相对更具选择性。
在表达FKBP12的WT HEK293T细胞中，RAD001和化合物18两者都实现了S6K1(Thr389)磷酸化的完全抑制(图2A)。在WT细胞中，化合物18的效力比RAD001的效力低～9倍。然而，在不存在FKBP12的情况下(在FKBP12敲除细胞中)，RAD001以447nM实现了～40％的S6K1(Thr389)抑制，而化合物18以9.5μM实现了类似水平的S6K1(Thr389)抑制(图2B)。这指示在FKBP12敲除细胞中，化合物18的效力比RAD001低～20倍。这些数据证明，化合物18与RAD001相比对FKBP12相对更具选择性，然而在最高测试浓度，在不存在FKBP12的情况下，化合物18仍然实现S6K1的约40％抑制。
在表达FKBP12的WT HEK293T细胞中，RAD001和化合物16两者都实现了S6K1(Thr389)磷酸化的完全抑制(图3A)。在WT细胞中，化合物16的效力比RAD001的效力低～28倍。然而，在不存在FKBP12的情况下(在FKBP12敲除细胞中)，化合物16的效力与RAD001的效力相当(图3B)。在测试的最高浓度(10μM)，两种雷帕霉素类似物都实现了S6K1(Thr389)磷酸化的～70％抑制。这些数据表明，化合物16与RAD001相比可能对FKBP12具有较低的亲和力，然而其对在HEK293T细胞中表达的其他FKBP保持亲和力。
在表达FKBP12的WT HEK293T细胞中，RAD001、化合物26和化合物28实现了S6K1(Thr389)磷酸化的完全抑制(图4A)。将细胞用以下化合物处理持续2小时：RAD001(依维莫司；带圆形的虚线，IC50 0.017nM)和化合物26(带正方形的实线，IC50 0.55nM)和化合物28(带叉字形的实线，IC50 3.0nM)。在FKBP12敲除293T细胞中，虽然RAD001(依维莫司；带圆形的虚线，IC50 31.3nM)实现了约50％的S6K1抑制，但化合物26(带正方形的实线，IC50不可测量/不可检测)在任何测试浓度都不抑制S6K1，这指示化合物26与RAD001相比对FKBP12更具选择性。在FKBP12 KO细胞中，化合物28(带叉字形的实线，IC50不可测量/不可检测)以与RAD001类似的方式表现，这指示与RAD001相比，化合物28对FKBP12的选择性并没有更高。
在表达FKBP12的野生型HEK293T细胞中，RAD001(IC50＝0.319nM)以及化合物47(IC50＝69nM)、化合物48(IC50＝9.8nM)和化合物49(IC50＝9.5nM)以剂量依赖性方式抑制mTORC1信号传导，并且随着浓度的增加实现S6K1(Thr389)磷酸化的几乎完全抑制(图5A、图5C和图5E)。新化合物的效力相对于RAD001分别低x219倍(47)，x30倍(48)和x29倍(49)，如其相应的IC50值所指示的。
在不存在FKBP12的情况下，在FKBP12敲除细胞中，RAD001抑制S6K1(Thr389)磷酸化，以10μM浓度实现42％抑制。新化合物47、48和49与RAD001并行测试，在任何测试浓度都不抑制S6K1(Thr389)磷酸化(图5B、图5D和图5F)。这些结果指示，与RAD001不同，化合物47、化合物48和化合物49的活性依赖于FKBP12，并且在不存在FKBP12的情况下，这些化合物不抑制mTORC1信号传导，即化合物47、化合物48和化合物49与RAD001相比对FKBP12相对更具选择性。
在表达FKBP12的野生型HEK293T细胞中，RAD001(IC50＝0.365nM)以及化合物50(IC50＝5.72nM)、化合物51(IC50＝4.53nM)和化合物52(IC50＝9.15nM)以剂量依赖性方式抑制mTORC1信号传导，并且随着浓度的增加实现S6K1(Thr389)磷酸化的几乎完全抑制(图6A、图6C和图6E)。这些新化合物的效力相对于RAD001分别低x15倍(50)，x12倍(51)和x25倍(52)，如其相应的IC50值所指示的。
在不存在FKBP12的情况下，在FKBP12敲除细胞中，RAD001以剂量依赖性方式抑制S6K1(Thr389)磷酸化，以10μM实现45％抑制。新化合物50和52与RAD001并行测试，仅在最高测试浓度轻微抑制S6K1(Thr389)磷酸化(在化合物50的情况下的12％抑制)，或在任何测试浓度都不抑制S6K1(Thr389)磷酸化(参见化合物52)(图6B、图6F)。这些结果指示，与RAD001不同，化合物50和化合物52的活性依赖于FKBP12，并且在不存在FKBP12的情况下，这些化合物不抑制mTORC1信号传导，即化合物50和化合物52对FKBP12具有选择性。
在FKBP12敲除细胞中，化合物51保留了一些效力，并且以1μM浓度将S6K1(Thr389)磷酸化抑制18％，在10μM时没有进一步抑制(图6D)。在相同的测定中，RAD001以115nM浓度实现了S6K1(Thr389)磷酸化的20％抑制。这些结果指示，化合物51对FKBP12不是完全选择性的，并且化合物51对mTORC1信号传导的抑制作用可以由FKBP12之外的FKBP介导。
在表达FKBP12的野生型HEK293T细胞中，RAD001(IC50＝0.084nM)以及化合物57(IC50＝3.68nM)、化合物58(IC50＝2.94nM)和化合物59(IC50＝0.17nM)以剂量依赖性方式抑制mTORC1信号传导，并且在最高测试浓度实现了S6K1(Thr389)磷酸化的几乎完全抑制(图7A、图7C和图7E)。在该测定中，新化合物的效力相对于RAD001分别低x44倍(57)，x35倍(58)和x2倍(59)，如其相应的IC50值所指示的。
在不存在FKBP12的情况下，在FKBP12敲除细胞中，RAD001和所有其他测试化合物(57、58和59)以剂量依赖性方式抑制mTORC1信号传导(图7B、图7D和图7F)。这些结果指示，与RAD001类似，化合物(57、58和59)在不存在FKBP12的情况下保留效力，这意味着它们对mTORC1信号传导的抑制作用可以由FKBP12之外的FKBP介导，即化合物57、化合物58和化合物59相对不是FKBP12选择性。
在表达FKBP12的野生型HEK293T细胞中，RAD001(IC50＝0.235nM)和化合物63(IC50＝2.43nM)两者都以剂量依赖性方式抑制mTORC1信号传导，并且随着浓度的增加实现S6K1(Thr389)磷酸化的几乎完全抑制(图8A)。在该测定中，63的效力比RAD001低x10倍，如相应的IC50值所指示的。
在FKBP12敲除细胞中，化合物63保留了一些效力，并且在最大测试浓度10μM将S6K1(Thr389)磷酸化抑制17％(图8B)。在相同的测定中，RAD001以1.3nM浓度实现了S6K1(Thr389)磷酸化的20％抑制，并且以10μM实现了进一步的58％抑制。这些结果指示，即使化合物63不是专门对FKBP12具有选择性的，它仍然比RAD001更具选择性。在表达FKBP12的野生型细胞中，63的效力比RAD001低x10倍，然而在FKBP12敲除细胞中，63不实现超过17％的S6K1(Thr389)抑制，而RAD001以剂量依赖性方式将S6K1(Thr389)抑制高达58％。
在表达FKBP12的野生型HEK293T细胞中，RAD001(IC50＝0.389nM)和化合物69(IC50＝1.53nM)两者都抑制mTORC1信号传导，并且随着浓度的增加实现S6K1(Thr389)磷酸化的几乎完全抑制(图9A)，其中69的效力比RAD001低x4倍，如相应的IC50值所指示的。
在不存在FKBP12的情况下，在FKBP12敲除细胞中，增加RAD001的浓度在最高测试浓度(10μM)实现了高达73.5％的S6K1(Thr389)磷酸化的剂量依赖性抑制。在不存在FKBP12的情况下，化合物69保留了非常低的效力，并且在最高测试浓度(10μM)实现了S6K1(Thr389)磷酸化的约30％抑制。在相同的FKBP12敲除细胞测定中，RAD001以～3.0nM浓度实现了S6K1(Thr389)磷酸化的30％抑制。这些结果指示，即使化合物69不是专门对FKBP12具有选择性的，它仍然比RAD001更具选择性。在表达FKBP12的野生型细胞中，化合物69的效力比RAD001仅低4倍。然而，在FKBP12敲除细胞中，化合物69与RAD001相比在高约3000倍的浓度抑制30％的磷酸化S6K1。
在表达FKBP12的野生型HEK293T细胞中，RAD001(IC50＝0.174nM)和化合物72(IC50＝0.914nM)两者都抑制mTORC1信号传导，并且随着浓度的增加实现S6K1(Thr389)磷酸化的几乎完全抑制(图10A)。在该测定中，72的效力比RAD001低x5.2倍，如相应的IC50值所指示的。
在不存在FKBP12的情况下，在FKBP12敲除细胞中，增加RAD001的浓度实现了对S6K1(Thr389)磷酸化的剂量依赖性抑制，其中在最高测试浓度(10μM)实现高达62％抑制(图10B)。在不存在FKBP12的情况下，化合物72还保留了其一些效力，并且以剂量依赖性方式抑制S6K1(Thr389)磷酸化，其中在最高测试浓度(10μM)实现40％抑制(图10B)。这些结果指示，虽然72在FKBP12敲除细胞中的效力低于RAD001，但这两种雷帕霉素类似物以类似的方式表现。即，当与FKBP12之外的FKBP复合时，它们可以诱导mTORC1抑制。
在表达FKBP12的野生型HEK293T细胞中，RAD001(IC50＝0.174nM)和化合物73(IC50＝2.22nM)两者都抑制mTORC1信号传导，并且随着浓度的增加实现S6K1(Thr389)磷酸化的几乎完全抑制(图11A)。在该测定中，73的效力比RAD001低x13倍，如相应的IC50值所指示的。
在不存在FKBP12的情况下，例如在FKBP12敲除细胞中，增加RAD001和73的浓度实现了对S6K1(Thr389)磷酸化的剂量依赖性抑制，其中在最高测试浓度(10μM)实现高达～60％抑制(图11B)。而且，尽管在表达FKBP12的野生型细胞中，73的效力比RAD001低x13倍，但是在不存在FKBP12的情况下(在FKBP12敲除细胞中)，73获得了超过RAD001的效力。具体地，在FKBP12敲除细胞中，73以2.7nM浓度将S6K1(Thr389)磷酸化抑制20％，而RAD001以7.4nM实现20％抑制(图11B)。然而，在10μM的最高测试浓度，RAD001和化合物73两者都将S6K1磷酸化抑制～60％(图11B)。
这些结果指示，73在与FKBP12之外的FKBP复合时，可以诱导mTORC1抑制，即73不是FKBP12选择性的。此外，在FKBP12敲除细胞中，73相对于RAD001的较高效力(在小于1μM的剂量范围内)指示，73可能相比于RAD001获得了对除FKBP12之外的FKBP的亲和力。
实施例4.微粒体稳定性
材料和方法
缓冲液：PBK缓冲液：50mM磷酸钾缓冲液(PPB)，pH 7.2，含有3.3mM氯化镁。
化合物稀释：
TA中间体溶液：用297μL90.0％甲醇/水从储备溶液(10mM)稀释化合物或对照(3μL)。(浓度：100μM；1.0％DMSO，89.1％MeOH)。
对照混合物中间体溶液：将每个对照(3μL)用291μL90.0％甲醇/水稀释。
通过将80μL的100μM TA储备溶液转移至新的管中，并且然后添加720μL的含1.0％DMSO的50mM磷酸钾缓冲液(浓度10μM；1.0％DMSO，8.91％MeOH)来制备稀释的TA中间体储备溶液和PC对照储备溶液。
肝混合物和NADPH辅因子的制备(描述于表1中)
肝微粒体工作溶液(1.25x)的制备(最终浓度：0.5mg/mL)。
表1.肝混合物和NADPH辅因子的制备
储备溶液:
乙腈:甲醇(9:1，v/v)(包括200ng/mL甲苯磺丁脲和200ng/mL盐酸拉贝洛尔作为内标)。
工作溶液：将中间体溶液(80μL)用720μL含1.0％DMSO的50mM磷酸钾缓冲液(浓度：10μM；1.0％DMSO，8.91％MeOH)稀释。
程序:将储备溶液添加至每个时间点板中。微粒体溶液(360μL/孔)、TA/PC(45μL/孔)和NADPH(45μL/孔)min(浓度：1.0μM、0.10％DMSO、0.891％MeOH)被添加至孵育板。向T60和NCF60板中添加TA(15μl/孔)和微粒体(120μl)。向空白板中添加微粒体(50μl/孔)和终止溶液(stop solution)(150μl/孔)。在每个时间点结束时，从孵育板中试样等分50μl/孔。在摇床上将取样板摇动持续约10min，并且将样品以4000rpm离心持续15min。转移上清液(120μL)用于LC/MS/MS。将来自表3的化合物与1μM的肝微粒体(由多个供体合并)在37℃在0.5mg/ml微粒体蛋白的NADPH再生系统存在的情况下孵育。阳性对照包括睾酮(3A4底物)、普罗帕酮(2D6)和双氯芬酸(2C9)，它们在NADPH再生系统存在的情况下与微粒体孵育。在时间点(0分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟和60分钟)，取出样品并且立即与含有内标(IS)的冷乙腈混合。还包括在没有NADPH再生系统的情况下与微粒体孵育持续60min的测试化合物。获得每种测试条件的单个点(n＝1)，并且通过LC/MS/MS来分析样品。基于分析物/IS的峰面积比(无标准曲线)来评估测试化合物的消失。如表1中示出的，许多化合物在人类和小鼠的肝微粒体中示出良好的稳定性，具有超过2小时的T1/2和低的微粒体清除率。
表2.选定化合物在CD-1小鼠和人类肝微粒体中的体外微粒体代谢稳定性测定。
实施例5.测试物品在雄性CD-1小鼠中的药代动力学研究
研究设计
表3.药代动力学研究设计*
*对于两个组(Ⅳ和PO)，在以下时间收集血浆样品：给药后0.083h、0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h和24h。经由心脏穿刺进行血浆的终末收集(24h)。
**对于化合物RAD001、26和45，研究以与化合物69相同的方式进行，有一个区别：化合物26和化合物45以20mg/kg口服(PO)给药，化合物69和RAD001以10mg/kg PO给药。
动物实验在Wuxi AppTec进行。雄性6-8周龄CD1小鼠获自Hilltop Lab。到达WuxiAppTec后，将小鼠饲养在具有环境控制(温度：20℃至26℃；照明：12小时光/暗循环)的动物室中。用经认证的颗粒饲料(pellet diet)(由LabDiet认证的啮齿动物饲料#5002)喂养小鼠。随意向动物提供水。在开始实验之前，使小鼠适应设施持续至少3天。
剂量制剂
将适当量的测试物品配制在5％乙醇、5％吐温80和5％PEG-400、85％水中。制剂在给药当天制备，并且在制剂制备后2小时内给药。通过LC-MS/MS确定剂量准确度。
剂量施用
按照设施SOP施用剂量制剂。在给药前基于动物的体重单独确定剂量体积。
样品收集和血浆分离
在每个预定义的时间点经由外周静脉(例如隐静脉)收集约40μL的血样。将血样收集到含有K2EDTA作为抗凝剂的管中，并且保持在冰上直至离心。
在收集的半小时内，将血样在4℃、3000g离心持续5min。将血浆转移到聚丙烯管或96孔板中，立即在干冰上冷冻并且在-70±10℃储存，直至通过LC-MS/MS进行分析。
生物分析方法和样品分析
使用具有至少6种非零校准标准的校准曲线，用LC-MS/MS方法确定小鼠血浆中的测试化合物浓度。
数据分析
使用Phoenix WinNonlin软件(8.3版)和非房室分析模型来分析测试物品的药代动力学(PK)。导出的PK参数包括但不限于：C0、CLp、Vdss、Cmax、Tmax、T1/2、AUC(0-t)、AUC(0-inf)、MRT(0-t)、MRT(0-inf)和％F(生物利用度)。
结果选定化合物的药代动力学研究结果分别显示在图12A(依维莫司，RAD001)、图12B(化合物26)、图12C(化合物45)和图12D(化合物63)中。
图12A是示出IV(2mg/kg)和PO(10mg/kg)施用后RAD001的小鼠血浆药代动力学概况的图。设置为log10标度的Y轴示出血浆中的化合物浓度(ng/ml)。x轴示出化合物施用后血浆收集的时间点(小时)。
图12B是示出Ⅳ(2mg/kg)和PO(20mg/kg)施用后26的小鼠血浆药代动力学概况的图。设置为log10标度的Y轴示出血浆中的化合物浓度(ng/ml)。X轴示出化合物施用后血浆收集的时间点(小时)。
图12C是示出IV(2mg/kg)和PO(20mg/kg)施用后化合物45的小鼠血浆药代动力学概况的图。设置为log10标度的Y轴示出血浆中的化合物浓度，ng/ml。X轴示出化合物施用后血浆收集的时间点(小时)。
图12D是示出IV(2mg/kg)和PO(10mg/kg)施用后69的小鼠血浆药代动力学概况的图。设置为log10标度的Y轴示出血浆中的化合物浓度，ng/ml。X轴示出化合物施用后血浆收集的时间点(小时)。
与RAD001相比，化合物69具有改善的药代动力学概况，诸如更高的口服生物利用度(69的30.7％相对于RAD001的26％)，口服施用后更高的血浆Cmax(69的12,933ng/ml相对于RAD001的7,224ng/ml)和更慢的血浆清除速率(69的15.5小时相对于RAD001的5.85小时)(比较图12A与图12D)，也参见下文表4。
表4.选定化合物在小鼠中的药代动力学研究的总结表。注意，化合物26和化合物45以20mg/kg口服(PO)给药(图12B和图12C)，而化合物69和RAD001以10mg/kg PO给药(图12A和图12D)。
*IV T1/2-Ⅳ施用后化合物血浆浓度下降50％所需要的时间的量。**Cl(ml/min/kg)-IV施用后的化合物清除率。***Vdss(L/kg)-IV施用后的分布的体积。****PO Cmax-PO施用之后实现的化合物的最大(峰值)血浆浓度。
上文描述的实施方案和实施例意图仅是说明性的而非限制性的。本领域技术人员将认识到或将能够仅使用常规实验来确定特定的化合物、材料和程序的许多等同物。所有这样的等同物都被认为在所附权利要求的范围内并且被所附权利要求所涵盖。

Claims (53)

1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1是氢、C1-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C0-6亚烷基-SO2R4或-C0-6亚烷基-SO2R5；其中所述C1-6烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或两个R1a基团取代；
R2是杂环基、芳基、杂芳基、-C0-6亚烷基-SO2R4或-C0-6亚烷基-SO2R5；其中所述杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或两个R2a基团取代；
或者R1和R2与所附接的氮一起形成任选地被一个或两个R1a基团取代的N-连接的杂芳基或N-连接的杂环基；
R3选自由以下组成的组：-ORa、3-6元杂环基和3-6元杂芳基；
Ra选自由以下组成的组：H、-P(O)(Rb)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
R4是C2-6烷基、C3-6环烷基、C1-6羟基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R4a基团取代；并且
R5是杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R5a基团取代；
一个或两个R1a、R2a、R4a和R5a基团中的每一个当存在时，独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；或者任何两个R1a、R2a、R4a和R5a基
团当存在于同一碳上时，在一起形成氧代基团；
其中当R1是氢时，R2不是-C0-6亚烷基-SO2R4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia：
或其药学上可接受的盐；
其中R1是氢或C1-6烷基；
R2是任选地被一个或两个R2a基团取代的杂环基、芳基或杂芳基；
R3选自由以下组成的组：-ORa、3-6元杂环基和3-6元杂芳基；
Ra选自由以下组成的组：H、-P(O)(Rb)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；并且
一个或两个R2a基团中的每一个当存在时，独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；或者任何两个R2a基团当存在于同一碳上时，在一起形成氧代基团。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib：
或其药学上可接受的盐；
其中R1和R2与所附接的氮一起形成任选地被一个或两个R1a基团取代的N-连接的杂芳基或N-连接的杂环基；
R3选自由以下组成的组：-ORa、3-6元杂环基和3-6元杂芳基；
Ra选自由以下组成的组：H、-P(O)(Rb)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
一个或两个R1a基团中的每一个当存在时，独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；或者两个R1a基团当存在于同一碳上时，在一起形成氧代基团。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic：
或其药学上可接受的盐；
其中R1是氢或C1-6烷基；
R2是-C0-6亚烷基-SO2R4或-C0-6亚烷基-SO2R5；
R3选自由以下组成的组：-ORa、3-6元杂环基和3-6元杂芳基；
Ra选自由以下组成的组：H、-P(O)(Rb)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；
Rc选自由以下组成的组：H、C1-6烷基和C1-6羟基烷基；
R4是C2-6烷基、C3-6环烷基、C1-6羟基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R4a基团取代；
R5是杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或两个R5a基团取代；
一个或两个R4a和R5a基团中的每一个当存在时，独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、羟基、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；或者任何两个R4a和R5a基团当存在于同一碳上时，在一起形成氧代基团；
其中当R1是氢时，R2不是-C0-6亚烷基-SO2R4。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢并且R2是芳基、杂芳基或C5-12杂环基，其中所述芳基、杂芳基和C5-12杂环基任选地被一个或两个R2a基团取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢或C1-6烷基并且R2是芳基、杂芳基或C5-12杂环基，其中所述芳基、杂芳基和C5-12杂环基任选地被一个或两个R2a基团取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢并且R2是C5-20元芳基、C5-20元杂芳基或C5-20杂环基，其中所述芳基、杂芳基和C5-12杂环基任选地被一个或两个R2a基团取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢或C1-6烷基并且R2是C5-20元芳基、C5-20元杂芳基或C5-20杂环基，其中所述芳基、杂芳基和C5-12杂环基任选地被一个或两个R2a基团取代。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的化合物，其中R2选自
其中是与化合物的其余部分的附接点。
10.根据权利要求1或4所述的化合物，其中R4是杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或两个R4a基团取代；或者R5是杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或两个R5a基团取代。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R4是
其中是与化合物的其余部分的附接点。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中R5是
其中是与化合物的其余部分的附接点。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3是-ORa并且Ra是C1-6烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
16.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述化合物选择性地结合至FKBP12。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中与野生型表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12KO细胞中，所述化合物相比于雷帕霉素类似物RAD001以低至少两倍的效率抑制S6K1磷酸化。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中与野生型表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12KO细胞中，所述化合物相比于雷帕霉素类似物RAD001需要高至少10倍的浓度，以实现S6K1细胞信号传导的20％抑制。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中与野生型表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12KO细胞中，所述化合物相比于雷帕霉素类似物RAD001以低至少十倍的效率抑制S6K1磷酸化。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中与野生型表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12KO细胞中，所述化合物相比于雷帕霉素类似物RAD001需要高至少100倍的浓度，以实现S6K1细胞信号传导的20％抑制。
22.根据权利要求17所述的化合物，其中与野生型表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12KO细胞中，所述化合物相比于雷帕霉素类似物RAD001需要高至少10倍的浓度，以实现S6K1细胞信号传导的30％抑制。
23.根据权利要求17所述的化合物，其中与野生型表达FKBP12的细胞相比，在FKBP12KO细胞中，所述化合物相比于雷帕霉素类似物RAD001需要高至少100倍的浓度，以实现S6K1细胞信号传导的30％抑制。
24.根据权利要求17所述的化合物，其中对于该化合物，FKBP12 KO细胞相对于野生型细胞的效力的相对损失比RAD001的效力的相对损失大至少两倍。
25.根据权利要求17所述的化合物，其中对于该化合物，FKBP12 KO细胞相对于野生型细胞的效力的相对损失比RAD001的效力的相对损失大至少十倍。
26.根据权利要求17所述的化合物，其中对于该化合物，FKBP12 KO细胞相对于野生型细胞的效力的相对损失比RAD001的效力的相对损失大至少100倍。
27.一种药物组合物，包含在一种或更多种药学上可接受的载体中的治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.一种药物组合，包含在一种或更多种药学上可接受的载体中的治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或更多种治疗活性剂。
29.一种用于治疗有相应需要的受试者的由mTOR途径介导的紊乱或疾病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求27或28所述的药物组合物。
30.一种用于治疗受试者的疾病或紊乱的方法，其中与所述疾病或紊乱的病理学相关的靶组织、靶器官或靶细胞具有足以抑制mTORC1的FKBP12水平，所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求27或28所述的药物组合物。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐具有足以抑制mTORC1的足够高的与FKBP12的亲和力结合。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述疾病或紊乱选自肌肉减少症；皮肤萎缩；樱桃状血管瘤；脂溢性角化病；脑萎缩；动脉粥样硬化；动脉硬化；肺气肿；骨质疏松症；骨关节炎；高血压；勃起功能障碍；白内障；黄斑变性；青光眼；中风；脑血管疾病(中风)；慢性肾病；糖尿病相关肾病；肝功能受损；肝纤维化；自身免疫性肝炎；子宫内膜增生；代谢功能障碍；肾血管疾病；听力损失；活动缺陷；认知衰退；肌腱僵硬；心脏功能障碍诸如心脏肥大和/或收缩功能障碍和/或舒张功能障碍和/或高血压；导致射血分数下降的心脏功能障碍；免疫衰老；帕金森病；阿尔茨海默病；癌症；由于免疫监视下降而导致癌症的免疫衰老；由于免疫功能下降而引起的感染；慢性阻塞性肺病(COPD)；肥胖症；味觉丧失；嗅觉丧失；关节炎；癫痫；其中肿瘤具有升高的mTORC1信号传导水平和/或足以允许抑制mTORC1的FKBP12水平的癌症；和II型糖尿病。
33.一种治疗有相应需要的受试者的年龄相关的紊乱或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求27或28所述的药物组合物，其中所述紊乱或疾病选自肌肉减少症；皮肤萎缩；樱桃状血管瘤；脂溢性角化病；脑萎缩；动脉粥样硬化；动脉硬化；肺气肿；骨质疏松症；骨关节炎；高血压；勃起功能障碍；白内障；黄斑变性；青光眼；中风；脑血管疾病(中风)；慢性肾病；糖尿病相关肾病；肝功能受损；肝纤维化；自身免疫性肝炎；子宫内膜增生；代谢功能障碍；肾血管疾病；听力损失；活动缺陷；认知衰退；肌腱僵硬；心脏功能障碍诸如心脏肥大和/或收缩功能障碍和/或舒张功能障碍和/或高血压；导致射血分数下降的心脏功能障碍；免疫衰老；帕金森病；阿尔茨海默病；癌症；由于免疫监视下降而导致癌症的免疫衰老；由于免疫功能下降而引起的感染；慢性阻塞性肺病(COPD)；肥胖症；味觉丧失；嗅觉丧失；关节炎；癫痫；其中肿瘤具有升高的mTORC1信号传导水平和/或足以允许抑制mTORC1的FKBP12水平的癌症；和II型糖尿病。
34.一种治疗有相应需要的受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求27或28所述的药物组合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症选自肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤和颈癌。
36.一种治疗有相应需要的受试者的阿尔茨海默病或其综合征的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求27或28所述的药物组合物。
37.一种在有相应需要的受试者中诱导免疫耐受并预防移植器官排斥的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求27或28所述的药物组合物。
38.一种治疗有相应需要的受试者的移植物抗宿主病(GvHD)或其综合征的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求27或28所述的药物组合物。
39.一种治疗有相应需要的受试者的与结节性硬化症综合征相关的面部血管纤维瘤的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求27或28所述的药物组合物。
40.一种治疗有相应需要的受试者的晚期不可切除或转移性恶性血管周围上皮样细胞肿瘤的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求27或28所述的药物组合物。
41.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求27或28所述的药物组合物，用作药物。
42.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求27或28所述的药物组合物，用于在治疗由mTOR途径介导的紊乱或疾病中使用。
43.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求27或28所述的药物组合物，用于在治疗选自以下的紊乱或疾病中使用：肌肉减少症；皮肤萎缩；樱桃状血管瘤；脂溢性角化病；脑萎缩；动脉粥样硬化；动脉硬化；肺气肿；骨质疏松症；骨关节炎；高血压；勃起功能障碍；白内障；黄斑变性；青光眼；中风；脑血管疾病(中风)；慢性肾病；糖尿病相关肾病；肝功能受损；肝纤维化；自身免疫性肝炎；子宫内膜增生；代谢功能障碍；肾血管疾病；听力损失；活动缺陷；认知衰退；肌腱僵硬；心脏功能障碍诸如心脏肥大和/或收缩功能障碍和/或舒张功能障碍和/或高血压；导致射血分数下降的心脏功能障碍；免疫衰老；帕金森病；阿尔茨海默病；癌症；由于免疫监视下降而导致癌症的免疫衰老；由于免疫功能下降而引起的感染；慢性阻塞性肺病(COPD)；肥胖症；味觉丧失；嗅觉丧失；关节炎；癫痫；其中肿瘤具有升高的mTORC1信号传导水平和/或足以允许抑制mTORC1的FKBP12水平的癌症；和II型糖尿病。
44.根据权利要求41-43中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自
或药学上可接受的盐。
45.根据权利要求41-44中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自
或其药学上可接受的盐。
46.一种组合疗法，包含治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求27或28所述的药物组合物，以及抗CD40抗体。
47.根据权利要求46所述的组合疗法，用于在治疗和/或预防阿尔茨海默病、GvHD、与结节性硬化症综合征相关的面部血管纤维瘤、晚期不可切除或转移性恶性血管周围上皮样细胞肿瘤和移植器官排斥中使用。
48.根据权利要求46所述的组合疗法，用于在治疗选自由癌症、糖尿病、肥胖症、神经系统疾病、遗传紊乱和其他年龄或衰老相关的疾病组成的组的人类疾病中使用。
49.一种治疗有相应需要的受试者的阿尔茨海默病或综合征的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求46所述的组合疗法。
50.一种在有相应需要的受试者中诱导免疫耐受并预防移植器官排斥的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求46所述的组合疗法。
51.一种治疗有相应需要的受试者的移植物抗宿主病(GvHD)或综合征的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求46所述的组合疗法。
52.一种治疗有相应需要的受试者的与结节性硬化症综合征相关的面部血管纤维瘤的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求46所述的组合疗法。
53.一种治疗有相应需要的受试者的晚期不可切除或转移性恶性血管周围上皮样细胞肿瘤的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求46所述的组合疗法。
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