CN121057732A - 经取代的苯基噁唑酮化合物 - Google Patents

Abstract

公开了式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐，其中每个R独立地是H或D。还公开了使用此类化合物降低IKZF1‑4蛋白水平的方法；以及包含所述化合物的药物组合物。所述化合物可用于治疗病毒感染和增殖性障碍，如癌症。

Description

经取代的苯基噁唑酮化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2023年5月8日提交的美国临时申请序列号63/500,727和2024年4月10日提交的美国临时申请序列号63/632,070的权益，每一个申请均以其整体并入本文。

说明书

本发明总体上涉及降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平的经取代的苯基噁唑酮化合物。本文提供了经取代的苯基噁唑酮化合物，包含所述化合物的组合物和使用方法。本发明进一步涉及包含根据本发明的化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗增殖性障碍（如癌症）和病毒感染。

背景技术

转录因子（TF）的Ikaros锌指家族（IKZF）在淋巴细胞发育和功能方面起关键作用（Heizmann等人, 2018, Curr Opin Immunol. 51: 14-23）。在哺乳动物中，此TF家族的以下五个成员在免疫细胞中表达：Ikaros（由IKZF1编码）、Helios（IKZF2）、Aiolos（IKZF3）、Eos（IKZF4）和Pegasus（IKZF5）。这些蛋白质的氨基酸序列是高度同源的，其中Ikaros与Aiolos以及Helios与Eos是同源性最高的对，并且Pegasus是关系最远的IKZF成员。这些TF在淋巴细胞中具有重叠和独特的功能（Read等人, 2020, Immunological Reviews, 300:1）。IKZF TF的蛋白质水平的降低可以增强抗肿瘤T细胞应答。

IKZF1编码Ikaros，其在人和小鼠B、NK和T淋巴细胞群中广泛且丰富地表达，并且在其他免疫细胞类型（包括髓样细胞）中中度表达。在T细胞中，Ikaros蛋白的损失或显性阴性蛋白的表达减轻了与效应T细胞状态分化相关的基因座的阻遏，导致包括IFN-γ、TNF-α和GM-CSF在内的效应细胞因子的表达增加（Lyon de Ana等人, 2019, Journal ofImmunology 202: 1112-1123；Heller等人, 2014, Journal of Immunology, 193: 3934-3946；Wang等人, 2020, Cell Transplantation, 29）。

IKZF2编码Helios，其显示出限于人和小鼠调节性T（Treg）细胞、一些CD8+ T细胞和MAIT细胞以及NK细胞的更受限的表达谱（Akimova等人, 2011, PLoS One, 6:e24226；Dias等人, 2017, Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 114:E5434-E5443；Thornton和Shevach, 2019, Immunology, 158:161-170）。

IKZF3编码Aiolos，其在人和小鼠B淋巴细胞中广泛且丰富地表达，并且在T细胞和NK细胞中以较低水平广泛表达。在T细胞中，Aiolos基因阻遏靶标显示出与Ikaros靶基因的大量重叠（Powell等人, 2019, Frontiers in Immunology, 10:1299）。与Ikaros相比，Aiolos可能对滤泡辅助T细胞和T辅助17型应答具有更强的作用（Quintana等人, 2012,Nature Immunology, 13:770-777；Read等人, 2017 Journal of Immunology, 7:2377-2387），所述应答已经参与组织免疫应答以及在一些情况下抗肿瘤免疫。

IKZF4编码Eos，其在Treg细胞中大量表达，并且在B、NK和T淋巴细胞中也以低水平广泛表达。在Treg细胞中，在临床前同基因肿瘤模型中，FoxP3+ Treg细胞中Eos表达的损失驱动抗肿瘤反应的改善（Gokhale等人, 2019, Journal of Autoimmunity, 105:102300）。另外，在常规CD4+和CD8+ T细胞中，Eos表达水平可能在T细胞激活后增加，其中所述增加可能限制效应T细胞应答（Rieder等人, 2015, Journal of Immunology, 195:553-563）。

在IKZF TF之间共有的共同功能与对细胞中特定基因座处基因表达的抑制有关。IKZF TF可以作为同二聚体或异二聚体（分别如Ikaros : Ikaros或Ikaros : Helios）与基因组基因座结合。这些二聚体TF既与DNA结合，又与调节组蛋白乙酰化和核小体的复合物相互作用，进而导致基因表达调节。机械地，已经显示Ikaros、Helios和Aiolos各自与核小体重塑和脱乙酰酶（NuRD）与Sin3组蛋白脱乙酰酶（HDAC）复合物相互作用以阻遏基因表达（Zhang等人, 2011, Nature Immunology, 13:86-94；Georgopoulos等人, 2017, Genesand Development, 31: 439-450）。类似地，Ikaros、Helios和Aiolos都可以与着丝粒异染色质缔合，并且有助于位于着丝粒基因座处的基因的表达（Brown等人, 1997, Cell, 91:845-854；Thompson等人, 2007, Immunity, 26:335-344）。Eos与Ikaros而非Aiolos合作，以与淋巴细胞中的转录阻遏物C末端结合蛋白1（CtBP1）相互作用（Koipally等人, 2002,Journal of Biological Chemistry, 277:27697-27705)；Pan等人, 2009, Science,325:1142-1146）。总之，IKZF TF的重叠功能可以部分补偿一种或几种TF的损失或降解。因此，在表达多种IKZF成员的细胞中，与一种或两种IKZF TF的选择性降解相比，预期此TF家族的广泛治疗性降解将驱动更强的表型变化。

在T细胞和Treg细胞中，IKZF TF在调节对抗肿瘤免疫应答重要的基因座方面的共同作用是通过调节编码白介素-2（IL-2）的基因来例示的。Ikaros可以与CD4+ T细胞中的IL-2位点直接结合并且募集HDAC复合物；Ikaros的损失导致CD4+和CD8+ T细胞的IL-2产生增加（Bandyopadhyay等人, 2007, Blood, 109: 2671-2672；Thomas等人, 2007, Journalof Immunology, 179: 7305-7315；O’Brien等人, 2014, Journal of Immunology, 192:5118-5129）。Helios与Treg细胞中的IL-2基因座直接结合以募集HDAC复合物并实施IL-2基因沉默（Blaine等人, 2013, Journal of Immunology, 190:1008-1016）。Eos还阻遏Treg细胞中的IL-2表达，并且可以经由涉及与TF FoxP3相互作用的机制起作用（Pan等人,2009, Science, 325: 1142-1146；Sharma等人, 2013, Immunity, 38:998-1012）。直接Aiolos结合对IL-2损失的作用不太清楚，但据报道人Treg细胞中Aiolos的siRNA敲低使IL-2产生增加（Gandhi等人, 2010, Nature Immunology, 11:846-853）。总之，IKZF TF作用于调节多种淋巴细胞亚型的IL-2产生，特别是Treg细胞，其中这些IKZF TF中的所有四种都大量表达，并且IL-2产生通常可忽略不计。

特征为转录因子FoxP3的表达的Treg细胞是免疫抑制淋巴细胞的子集，其使用几种机制来维持免疫稳态（Sakaguchi等人, 2020, Annual Review of Immunology, 38:541-566；Whibley等人, 2019, Nature Immunology, 20:386-396）。在编码FoxP3的基因中具有有害突变的患者缺乏功能性Treg细胞，并展现出免疫失调、多发内分泌病、肠病、X连锁（IPEX）综合征、多器官自身免疫性障碍。在肿瘤微环境（TME）中，Treg细胞的活性被利用（co-opt）以促进和维持免疫抑制状态（Plitas和Rudensky, 2020, Annual Review ofCancer Biology, 4:459-477）。通过分泌抑制分子、螯合细胞因子（例如IL-2）和直接阻碍T细胞和抗原呈递细胞激活，Treg细胞可以通过调节癌症-免疫循环中的多个轴来促进TME介导的对免疫疗法的抗性（Chen和Mellman, 2013, Immunity, 39:1-10）。在临床前模型中，Treg细胞的消融导致侵袭性的已形成肿瘤的消退（Bos等人, 2013, Journal ofExperimental Medicine, 210:2435-2466）。

一旦被特定抗原激活，Treg细胞可以在体外以抗原非特异性和旁观者（bystander）方式抑制应答T细胞（Takahashi等人, 1998, Int Immunol. 10:1969-80；Thornton等人, 1998, J Exp. Med. 188:287-96）。FoxP3+CD25+CD4+Treg细胞能够抑制涉及CD4+辅助T细胞、CD8+ T细胞、自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞的广泛抗肿瘤免疫应答（Tanaka等人, 2017, Cell Research 27:109-118）。在临床前模型中，肿瘤内CD25+CD4+Treg细胞耗尽诱导已形成的肿瘤消退，伴随肿瘤部位的细胞因子环境发生改变（Yu等人,2005, J Exp Med. 201: 779-91）。此外，与Treg细胞充足的CD4+ T细胞的转移相比，Treg细胞耗尽的CD4+ T细胞的转移显著增强了抗肿瘤免疫应答（Antony等人, 2005, JImmunol 174:2591-601）。由肿瘤来源的自身抗原或肿瘤相关抗原激活的肿瘤浸润性Treg细胞可以类似地抑制特异性抗肿瘤免疫应答。

临床上，TME中增加的Treg细胞频率与多种实体瘤适应证的较差结局相关（Shang等人, 2015, Scientific Reports, 5:15179）。此外，非小细胞肺癌（NSCLC）患者中PD-L1+Treg细胞频率与对抗PD-1疗法的反应之间的相关性（Wu等人, 2018, Journal ofThoracic Oncology, 13:521-532）突出了TME中的Treg细胞靶向的治疗潜力。调节关键因子的活性以控制Treg细胞分化可以代表治疗某些疾病（包括癌症和病毒感染）的潜在治疗策略。

此外，还报道FoxP3+ Treg细胞的去除可增强疫苗诱导的抗肿瘤T细胞应答（Nishikawa等人, 2010, Int. J. Cancer 127: 759-767），这表明降低Helios水平在加强癌症疫苗功效方面可能是有益的。除了抗肿瘤免疫疗法外，在病毒感染期间，Treg可以限制过度炎症引起的免疫病状，但可能抑制有效的抗病毒T细胞应答并促进病毒持久性（Schmitz等人, 2013, PLOS Pathogens 9: e1003362）。淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒对小鼠的慢性而非急性感染导致FoxP3+ Treg细胞的显著扩增，这意味着某些感染原可能通过Treg细胞的激活和扩增来逃避宿主免疫应答的潜在机制（Punkosdy等人, 2011, PNAS108: 3677-3682）。在与慢性病毒感染相关的情境下，可以通过降低激活的Treg细胞中的Helios水平来获得治疗益处。

靶向肿瘤Treg细胞的方法包括抗体介导的耗尽和/或功能调节（Tanaka和Sakaguchi, 2019, European Journal of Immunology, 49:1140-1146），以及小分子介导的通过改变这些细胞中的基因表达对Treg细胞免疫抑制性表型的“重编程”（Kim等人,2015, Science, 350:334-339；Sebastian等人, 2016, Journal of Immunology, 196:144-155）。具有被工程化为缺乏Helios的Treg细胞的小鼠不会发展出FoxP3缺乏或完全Treg细胞消融的IPEX样免疫病理学特征，而是具有展示更类似于T效应子的转录程序的Treg细胞（Fu等人, 2012, Nature Immunology, 13: 972-980；Yates等人, 2018,Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 115:2162-2167）。重要的是，Helios控制在TME中至关重要的Treg细胞的活性，因为具有Helios缺陷型Treg细胞的小鼠显示出对B16F10和MC38肿瘤的改善的控制（Nakagawa等人, 2016, Proceedings of theNational Academy of Sciences USA, 113:6248-6253）。因此，Helios的治疗性调节具有将肿瘤Treg细胞朝向更类似于效应子的表型重编程以驱动抗肿瘤免疫的潜力。值得注意的是，在临床前肿瘤模型中，Eos还驱动TME中的免疫抑制Treg细胞活性，因为与对照相比，FoxP3 Treg细胞中缺乏Eos表达的小鼠更有效地控制同基因肿瘤（Gokhale等人, 2019,Journal of Autoimmunity,105:102300）。具有种系功能丧失IKZF2突变的人同样不展现出IPEX样症状（包括糖尿病、皮炎、肝脏炎症和全身性淋巴结病），而是表现出与增强的T细胞激活和促炎细胞因子产生相关的免疫表型（Hetemäki等人, 2021, Science Immunology,6:eabe3454；Shahin等人, 2021, Science Immunology, 6:eabe3981）。这些数据表明，在患有实体瘤的患者中，Treg细胞中Helios和Eos蛋白水平的降低将使这些细胞对抗肿瘤T细胞应答的抑制作用降低。

降解Treg细胞中的Ikaros和Aiolos的小分子也可以在体外降低这些细胞的抑制功能（Galustian等人, 2008, Cancer Immunology, Immunotherapy, 58:1033-1045）。在工程化小鼠模型中，Ikaros和Aiolos降解剂来那度胺可以适度增加针对高免疫原性同基因肿瘤的抗肿瘤免疫应答（Geng等人, 2022, Cell Chemical Biology, 29:1260-1272）。还在临床上在患有实体瘤的患者中测试靶向Ikaros和Aiolos的降解剂，有时导致疾病稳定的适度反应。这些研究包括晚期恶性肿瘤中的阿伐度胺（CC-122）（Rasco等人, 2019, ClinCancer Research, 25:90-98）、来那度胺（Semeraro等人, 2013, OncoImmunology, 2:11）和泊马度胺（Cooney等人, 2012, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 70, 755）。另外，在临床前研究和临床研究中，已经显示来那度胺可增强T细胞和NK细胞功能（Hideshima等人, Leukemia, 2021；D’Souza等人, Frontiers in Immunology, 2021）。

总之，四种IKZF TF（Ikaros、Helios、Aiolos和Eos）在Treg细胞中大量表达。与选择性靶向单个IKZF TF或TF对（即，Ikaros和Aiolos或Helios和Eos）的方法相比，Treg细胞中这四种TF的单独蛋白水平的组合降低将更好地逆转免疫抑制程序，包括IL-2转录的阻遏。除了Treg细胞之外，预期泛IKZF1-4降解剂会增加常规CD4+和CD8+ T细胞效应子功能并加强NK细胞活性，以驱动患者的稳健抗肿瘤应答。

仍然需要可以降低四种IKZF1-4蛋白Ikaros、Helios、Aiolos和Eos的水平的疗法。

本发明通过提供可用于降低四种IKZF1-4蛋白Ikaros、Helios、Aiolos和Eos的水平的化合物来满足前述需要。

发明内容

本发明提供了式 (I) 的经取代的苯基噁唑酮化合物，包括其立体异构体、互变异构体、盐和前药，所述化合物可用于降低四种蛋白质Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平的水平。

本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药；以及药学上可接受的载体。

本发明还提供了一种通过降低四种IKZF1-4蛋白Ikaros、Helios、Aiolos和Eos的水平来治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者施用式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药。

本发明还提供了用于制备所述式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或盐的方法和中间体。

本发明还提供了式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药用于制造用于降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平的药物的用途，所述药物用于治疗某些疾病，包括癌症和病毒感染。

式 (I) 的化合物和包含式 (I) 的化合物的组合物可以用于治疗、预防或治愈各种增殖性障碍，如癌症。包含所述化合物的药物组合物可用于治疗、预防多种治疗领域中的疾病或障碍（如癌症）或减缓所述疾病或障碍的进展。

式 (I) 的化合物和包含式 (I) 的化合物的组合物可以用于治疗、预防或治愈病毒感染。包含化合物的药物组合物可用于治疗、预防疾病或障碍（如病毒感染）或减缓所述疾病或障碍的进展。

本发明的这些和其他特征将随着本公开文本的继续而展开阐述。

具体实施方式

申请人发现降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平的经取代的苯基噁唑酮化合物。据信经取代的苯基噁唑酮化合物促进Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白与相应的E3泛素连接酶复合物（Cullin4-Cereblon，CUL4-CRBN）的相互作用，伴随Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白的降解。所述化合物降低Ikaros蛋白、Helios蛋白、Aiolos蛋白和Eos蛋白的水平。所述化合物可用于治疗某些疾病，包括癌症和病毒感染。提供所述化合物以用作药物，所述药物具有对其成药性重要的期望的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值。

本发明的第一方面提供了式 (I) 的化合物：

(I)

或其立体异构体、互变异构体或盐，其中每个R独立地是氢（H）或氘（D）。

一个实施方案提供了式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

一个实施方案提供了式 (I) 的化合物或其立体异构体或互变异构体。

一个实施方案提供了式 (I) 的化合物的盐或其立体异构体或互变异构体。

一个实施方案提供了式 (I) 的化合物的药学上可接受的盐或其立体异构体或互变异构体。

本发明的第二方面提供了式 (I) 的化合物，所述化合物具有式 (Ia) 的化合物的结构：

(Ia)

或其立体异构体、互变异构体或盐。

一个实施方案提供了式 (Ia) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

一个实施方案提供了式 (Ia) 的化合物或其立体异构体或互变异构体。

一个实施方案提供了式 (Ia) 的化合物的盐或其立体异构体或互变异构体。

一个实施方案提供了式 (Ia) 的化合物的药学上可接受的盐或其立体异构体或互变异构体。

本发明的第三方面提供了式 (I) 的化合物，所述化合物具有式 (Ib) 的化合物的结构：

(Ib)

或其立体异构体、互变异构体或盐。

一个实施方案提供了式 (Ib) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

一个实施方案提供了式 (Ib) 的化合物或其立体异构体或互变异构体。

一个实施方案提供了式 (Ib) 的化合物的盐或其立体异构体或互变异构体。

一个实施方案提供了式 (Ib) 的化合物的药学上可接受的盐或其立体异构体或互变异构体。

一个实施方案提供了式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中至少一个R是D。

一个实施方案提供了式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中至少两个R是D。

一个实施方案提供了式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中至少三个R是D。

一个实施方案提供了式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中至少四个R是D。

一个实施方案提供了式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐，其中所述化合物选自3-(5-(4-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮和3-(5-(4-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮-3,4,4,5,5-d₅。

一个实施方案提供了式 (Ia) 的化合物或其互变异构体或盐，其中所述化合物是(S)-3-(5-(4-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮。另外，此实施方案包括一种或多种药学上可接受的盐。

一个实施方案提供了式 (Ia) 的化合物或其互变异构体或盐，其中所述化合物是(R)-3-(5-(4-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮。另外，此实施方案包括一种或多种药学上可接受的盐。

一个实施方案提供了式 (Ib) 的化合物或其互变异构体或盐，其中所述化合物是(S)-3-(5-(4-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮-3,4,4,5,5-d₅。另外，此实施方案包括一种或多种药学上可接受的盐。

一个实施方案提供了式 (Ib) 的化合物或其互变异构体或盐，其中所述化合物是(R)-3-(5-(4-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮-3,4,4,5,5-d₅。另外，此实施方案包括一种或多种药学上可接受的盐。

一个实施方案提供了式 (I) 的化合物，所述化合物具有以下结构：

或其立体异构体、互变异构体或盐。

一个实施方案提供了式 (I) 的化合物，所述化合物具有以下结构：

或其互变异构体或盐。

式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐可用于降低四种IKZF1-4蛋白Ikaros、Helios、Aiolos和Eos的水平。

如本文所用，“降低IKZF1-4蛋白中的一种的水平”是指与接触式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或用其处理之前的初始蛋白质水平相比，通过蛋白质的降解和/或失活和/或抑制和/或降低蛋白质的表达水平或其组合来降低蛋白质的水平。

可以采用各种方法来测量IKZF1-4蛋白的蛋白质水平的降低，包括下文所述的以下测定：(i) IKZF1：人CD8⁺ T细胞重编程测定；(ii) IKZF2：Jurkat细胞降解测定；(iii)IKZF3：人CD8⁺ T细胞重编程测定；以及 (iv) IKZF4：人调节性T细胞重编程测定。

本发明可以在不背离其精神或本质属性的情况下体现为其他具体形式。本发明涵盖本文所述的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何其他一个或多个实施方案结合来描述另外的实施方案。还应理解，所述实施方案中的每个单独要素意在与来自任何实施方案中的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。

在阅读以下具体实施方式时，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应理解，出于清楚的原因，在分开的实施方案的上下文中所描述的本发明的某些特征也可以组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁性原因而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征还可以组合以形成其子组合。在本文中标识为示例性或优选的实施方案旨在是说明性的而非限制性的。

除非本文另有明确说明，否则提及单数形式也可以包括复数形式。例如，“一个/一种（a）”和“一个/一种（an）”可以是指一个/一种或者一个/一种或多个/多种。

如本文所用，短语“化合物和/或其盐”是指化合物、所述化合物的至少一种盐或其组合。例如，式 (I) 的化合物和/或其盐包括式 (I) 的化合物；式 (I) 的化合物的盐；式(I) 的化合物和式 (I) 的化合物的一种或多种盐；以及式 (I) 的化合物的两种或更多种盐。

除非另有指示，否则具有不饱和化合价的任何原子均被假定为具有足以满足化合价的氢原子。

本文阐述的定义优先于通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请公开案中阐述的定义。

下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书中单独地或作为更大基团的一部分使用的术语（除非它们在特定情况下另有限制）。

在整个说明书中，本领域技术人员可以选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。

根据本领域使用的惯例，在本文的结构式中使用

来描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。

术语“氨基”是指基团-NH₂。

术语“氧代基”是指基团=O。

本发明的化合物包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。通过一般举例且没有限制，氢的同位素包括氘（D）和氚（T）。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本使用的未标记的试剂来制备。

如本文所用，术语“互变异构体”是指化合物的两种或更多种异构体中的每一种，所述两种或更多种异构体一起平衡存在并且通过原子或基团在分子内的迁移而容易地互换。例如，本领域技术人员应容易地理解，1,2,3-三唑以如上文定义的两种互变异构形式存在：

。

因此，本公开文本意图涵盖所有可能的互变异构体，即使当结构仅描绘其中一种时。例如，式 (I) 的化合物可以以互变异构体的形式存在：

同样，式 (Ia) 的化合物可以以互变异构体的形式存在：

互变异构体形式的其他例子包括：

(i)

和

(ii)。

短语“药学上可接受的”在本文中用于指代在合理的医学判断范围内，适合用于与人类或动物的组织接触，而不产生过多毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

式 (I) 的化合物可以形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有指示，否则提及本发明化合物应理解为包括提及其一种或多种盐。术语“一种或多种盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的一种或多种酸式盐。药学上可接受的（即，无毒、生理上可接受的）盐是优选的。然而，其他盐可能是有用的（例如，在制备期间可能采用的分离或纯化步骤中），并且因此涵盖在本发明的范围内。式 (I) 的化合物的盐可以例如通过以下方式来形成：使式(I) 的化合物与一定量（如等效量）的酸在介质（如其中盐沉淀的介质）中或在水性介质中反应，之后冻干。

示例性酸加成盐包括乙酸盐（如与乙酸或三卤乙酸（例如，三氟乙酸）形成的那些）、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐（与盐酸形成）、氢溴酸盐（与溴化氢形成）、氢碘酸盐、马来酸盐（与马来酸形成）、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐（与甲磺酸形成）、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐（如与硫酸形成的那些）、磺酸盐（如本文中提到的那些）、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐（toluenesulfonate）（如甲苯磺酸盐（tosylate））、十一烷酸盐等。

式 (I) 的化合物可以作为无定形固体或结晶固体来提供。可以采用冻干来提供呈固体的式 (I) 的化合物。

应当进一步理解，式 (I) 的化合物的溶剂化物（例如，水合物）也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式 (I) 的化合物与一个或多个溶剂分子（无论是有机的还是无机的）的物理缔合。此物理缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当在结晶固体的晶格中掺入一个或多个溶剂分子时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化的方法是本领域中已知的。

各种形式的前药是本领域熟知的，并且描述于Rautio, J.等人, Nature ReviewDrug Discovery, 17, 559-587 (2018) 中。

此外，可以分离和纯化制备后的式 (I) 的化合物以获得含有按重量计等于或大于99%的量的式 (I) 的化合物（“基本上纯的”）的组合物，然后将其如本文所述使用或配制。这种“基本上纯的”式 (I) 的化合物也作为本发明的一部分涵盖在本文中。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示化合物足够稳健以经受住从反应混合物中分离至有用的纯度以及配制成有效治疗剂。本发明意图体现稳定的化合物。

术语“IKZF1降解剂”和“Ikaros降解剂”是指能够通过IKZF1蛋白的降解和/或失活和/或抑制和/或降低IKZF1蛋白的表达水平或其组合来降低IKZF1蛋白的水平的药剂。

术语“IKZF2降解剂”和“Helios降解剂”是指能够通过IKZF2蛋白的降解和/或失活和/或抑制和/或降低IKZF2蛋白的表达水平或其组合来降低IKZF2蛋白的水平的药剂。

术语“IKZF3降解剂”和“Aiolos降解剂”是指能够通过IKZF3蛋白的降解和/或失活和/或抑制和/或降低IKZF3蛋白的表达水平或其组合来降低IKZF3蛋白的水平的药剂。

术语“IKZF4降解剂”和“Eos降解剂”是指能够通过IKZF4蛋白的降解和/或失活和/或抑制和/或降低IKZF4蛋白的表达水平或其组合来降低IKZF4蛋白的水平的药剂。

术语“IKZF1-4蛋白”是指Ikaros（IKZF1）、Helios（IKZF2）、Aiolos（IKZF3）和Eos（IKZF4）蛋白。

术语“泛IKZF1-4降解剂”是指能够降低四种IKZF1-4蛋白Ikaros、Helios、Aiolos和Eos的蛋白质水平的药剂。

如本文所用，“Ikaros”蛋白由IKZFl基因编码。Ikaros也被称为IKAROS家族锌指1、ZNFNlAl、锌指蛋白亚家族1A, 1、Ikaros家族锌指蛋白1、IK1、淋巴转录因子LyF-1、Hs.54452、PPP1R92、蛋白磷酸酶1、调节亚基92、PRO0758、CVID13和CLL相关抗原KW-6。“Ikaros”蛋白包括由下文所列的以下人异形体编码的异形体。

异形体1（UniPort Q13422-1）

MDADEGQDMSQVSGKESPPVSDTPDEGDEPMPIPEDLSTTSGGQQSSKSDRVVASNVKVETQSDEENGRACEMNGEECAEDLRMLDASGEKMNGSHRDQGSSALSGVGGIRLPNGKLKCDICGIICIGPNVLMVHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCHLCNYACRRRDALTGHLRTHSVGKPHKCGYCGRSYKQRSSLEEHKERCHNYLESMGLPGTLYPVIKEETNHSEMAEDLCKIGSERSLVLDRLASNVAKRKSSMPQKFLGDKGLSDTPYDSSASYEKENEMMKSHVMDQAINNAINYLGAESLRPLVQTPPGGSEVVPVISPMYQLHKPLAEGTPRSNHSAQDSAVENLLLLSKAKLVPSEREASPSNSCQDSTDTESNNEEQRSGLIYLTNHIAPHARNGLSLKEEHRAYDLLRAASENSQDALRVVSTSGEQMKVYKCEHCRVLFLDHVMYTIHMGCHGFRDPFECNMCGYHSQDRYEFSSHITRGEHRFHMS（SEQID NO: 1）

异形体2（UniProt Q13422-2）

MDADEGQDMSQVSGKESPPVSDTPDEGDEPMPIPEDLSTTSGGQQSSKSDRVVGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCHLCNYACRRRDALTGHLRTHSVGKPHKCGYCGRSYKQRSSLEEHKERCHNYLESMGLPGTLYPVIKEETNHSEMAEDLCKIGSERSLVLDRLASNVAKRKSSMPQKFLGDKGLSDTPYDSSASYEKENEMMKSHVMDQAINNAINYLGAESLRPLVQTPPGGSEVVPVISPMYQLHKPLAEGTPRSNHSAQDSAVENLLLLSKAKLVPSEREASPSNSCQDSTDTESNNEEQRSGLIYLTNHIAPHARNGLSLKEEHRAYDLLRAASENSQDALRVVSTSGEQMKVYKCEHCRVLFLDHVMYTIHMGCHGFRDPFECNMCGYHSQDRYEFSSHITRGEHRFHMS（SEQ ID NO: 2）

异形体3（UniProt Q13422-3）

MDADEGQDMSQVSGKESPPVSDTPDEGDEPMPIPEDLSTTSGGQQSSKSDRVVASNVKVETQSDEENGRACEMNGEECAEDLRMLDASGEKMNGSHRDQGSSALSGVGGIRLPNGKLKCDICGIICIGPNVLMVHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCHLCNYACRRRDALTGHLRTHSGDKGLSDTPYDSSASYEKENEMMKSHVMDQAINNAINYLGAESLRPLVQTPPGGSEVVPVISPMYQLHKPLAEGTPRSNHSAQDSAVENLLLLSKAKLVPSEREASPSNSCQDSTDTESNNEEQRSGLIYLTNHIAPHARNGLSLKEEHRAYDLLRAASENSQDALRVVSTSGEQMKVYKCEHCRVLFLDHVMYTIHMGCHGFRDPFECNMCGYHSQDRYEFSSHITRGEHRFHMS（SEQ ID NO: 3）

异形体4（UniProt Q13422-4）

MDADEGQDMASNVKVETQSDEENGRACEMNGEECAEDLRMLDASGEKMNGSHRDQGSSALSGVGGIRLPNGKLKCDICGIICIGPNVLMVHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCHLCNYACRRRDALTGHLRTHSGDKGLSDTPYDSSASYEKENEMMKSHVMDQAINNAINYLGAESLRPLVQTPPGGSEVVPVISPMYQLHKPLAEGTPRSNHSAQDSAVENLLLLSKAKLVPSEREASPSNSCQDSTDTESNNEEQRSGLIYLTNHIAPHARNGLSLKEEHRAYDLLRAASENSQDALRVVSTSGEQMKVYKCEHCRVLFLDHVMYTIHMGCHGFRDPFECNMCGYHSQDRYEFSSHITRGEHRFHMS（SEQ ID NO: 4）

异形体7（UniProt Q13422-7）

MDADEGQDMSQVSGKESPPVSDTPDEGDEPMPIPEDLSTTSGGQQSSKSDRVVASNVKVETQSDEENGRACEMNGEECAEDLRMLDASGEKMNGSHRDQGSSALSGVGGIRLPNGKLKCDICGIICIGPNVLMVHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCHLCNYACRRRDALTGHLRTHSVIKEETNHSEMAEDLCKIGSERSLVLDRLASNVAKRKSSMPQKFLGDKGLSDTPYDSSASYEKENEMMKSHVMDQAINNAINYLGAESLRPLVQTPPGGSEVVPVISPMYQLHKPLAEGTPRSNHSAQDSAVENLLLLSKAKLVPSEREASPSNSCQDSTDTESNNEEQRSGLIYLTNHIAPHARNGLSLKEEHRAYDLLRAASENSQDALRVVSTSGEQMKVYKCEHCRVLFLDHVMYTIHMGCHGFRDPFECNMCGYHSQDRYEFSSHITRGEHRFHMS（SEQ ID NO: 5）

异形体8（UniProt Q13422-8）

MDADEGQDMSQVSGKESPPVSDTPDEGDEPMPIPEDLSTTSGGQQSSKSDRVVASNVKVETQSDEENGRACEMNGEECAEDLRMLDASGEKMNGSHRDQGSSALSGVGGIRLPNGKLKCDICGIICIGPNVLMVHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCHLCNYACRRRDALTGHLRTHSVIKEETNHSEMAEDLCKIGSEISRAGQTSK（SEQ ID NO: 6）

上文列出的“Ikaros”蛋白异形体1、2、3、4、7和8包括降解决定子FQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLH（SEQ ID NO: 22），其与“Aiolos”蛋白的降解决定子相同。Ikaros蛋白还包括由氨基酸序列Q13422-5和Q13422-6编码的异形体。

如本文所用，“Helios”蛋白是指作为锌指蛋白的Ikaros家族的成员的蛋白质。在人中，Helios由IKZF2基因编码。Helios也称为IKAROS家族锌指2、ANF1A2、ZNF1A2、ZNFN1A2、锌指蛋白亚家族1A2和Ikaros家族锌指蛋白2。如本文所用，Helios蛋白包括各种异形体，这些异形体包括下文列出的异形体。

异形体1（UniProt Q9UKS7-1）

METEAIDGYITCDNELSPEREHSNMAIDLTSSTPNGQHASPSHMTSTNSVKLEMQSDEECDRKPLSREDEIRGHDEGSSLEEPLIESSEVADNRKVQELQGEGGIRLPNGKLKCDVCGMVCIGPNVLMVHKRSHTGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCPFCSYACRRRDALTGHLRTHSVGKPHKCNYCGRSYKQRSSLEEHKERCHNYLQNVSMEAAGQVMSHHVPPMEDCKEQEPIMDNNISLVPFERPAVIEKLTGNMGKRKSSTPQKFVGEKLMRFSYPDIHFDMNLTYEKEAELMQSHMMDQAINNAITYLGAEALHPLMQHPPSTIAEVAPVISSAYSQVYHPNRIERPISRETADSHENNMDGPISLIRPKSRPQEREASPSNSCLDSTDSESSHDDHQSYQGHPALNPKRKQSPAYMKEDVKALDTTKAPKGSLKDIYKVFNGEGEQIRAFKCEHCRVLFLDH\/MYT IHMGCHGYRDPLECNICGYRSQDRYEFSSHIVRGEHTFH（SEQ ID NO: 7）

异形体2（UniProt Q9UKS7-2）

METEAIDGYITCDNELSPEREHSNMAIDLTSSTPNGQHASPSHMTSTNSVKLEMQSDEECDRKPLSREDEIRGHDEGSSLEEPLIESSEVADNRKVQELQGEGGIRLPNGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCPFCSYACRRRDALTGHLRTHSVGKPHKCNYCGRSYKQRSSLEEHKERCHNYLQNVSMEAAGQVMSHHVPPMEDCKEQEPIMDNNISLVPFERPAVIEKLTGNMGKRKSSTPQKFVGEKLMRFSYPDIHFDMNLTYEKEAELMQSHMMDQAINNAITYLGAEALHPLMQHPPSTIAEVAPVISSAYSQVYHPNRIERPISRETADSHENNMDGPISLIRPKSRPQEREASPSNSCLDSTDSESSHDDHQSYQGHPALNPKRKQSPAYMKEDVKALDTTKAPKGSLKDIYKVFNGEGEQIRAFKCEHCRVLFLDHT/MYTIHMGCHGYRDPLECNICGYRSQDRYE FS SHIVRG EHTFH（SEQ ID NO: 8）

异形体4（UniProt Q9UKS7-4）

METEAIDGYITCDNELSPEREHSNMAIDLTSSTPNGQHASPSHMTSTNSVKLEMQSDEECDRKPLSREDEIRGHDEGSSLEEPLIESSEVADNRKVQELQGEGGIRLPNGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCPFCSYACRRRDALTGHLRTHSVGKPHKCNYCGRSYKQRSSLEEHKERCHNYLQNVSMEAAGQVMSHHGEKLMRFSYPDIHFDMNLTYEKEAELMQSHMMDQAINNAITYLGAEALHPLMQHPPSTIAEVAPVISSAYSQVYHPNRIERPISRETADSHENNMDGPISLIRPKSRPQEREASPSNSCLDSTDSESSHDDHQSYQGHPALNPKRKQSPAYMKEDVKALDTTKAPKGSLKDIYKVFNGEGEQRAFKCEHCRVLFLDHVMYTIHMGCHGYRDPLECNICGYRSQDRYEFSSHIVRGEHTFH（SEQ ID NO: 9）

异形体6（UniProt Q9UKS7-6）

METEAIDGYITCDNELSPEREHSNMAIDLTSSTPNGQHASPSHMTSTNSVKLEMQSDEECDRKPLSREDEIRGHDEGSSLEEPLIESSEVADNRKVQELQGEGGIRLPNGKLKCDVCGMVCIGPNVLMVHKRSHTGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCPFCSYACRRRDALTGHLRTHSVGKPHKCNYCGRSYKQRSSLEEHKERCHNYLQNVSMEAAGQVMSHHDS（SEQ ID NO: 10）

异形体7（UniProt Q9UKS7-7）

METEAIDGYITCDNELSPEREHSNMAIDLTSSTPNGQHASPSHMTSTNSVKLEMQSDEECDRKPLSREDEIRGHDEGSSLEEPLIESSEVADNRKVQELQGEGGIRLPNGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCPFCSYACRRRDALTGHLRTHSVPPMEDCKEQEPIMDNNISLVPFERPAVIEKLTGNMGKRKSSTPQKFVGEKLMRFSYPDIHFDMNLTYEKEAELMQSHMMDQAINNAITYLGAEALHPLMQHPPSTIAEVAPVISSAYSQVYHPNRIERPISRETADSHENNMDGPISLIRPKSRPQEREASPSNSCLDSTDSESSHDDHQSYQGHPALNPKRKQSPAYMKEDVKALDTTKAPKGSLKDIYKVFNGEGEQIRAFKCEHCRVLFLDHVMYTIHMGCHGYRDPLECNICGYRSQDRYEFSSHIVRGEHTFH（SEQ ID NO: 11）

上文列出的“Helios”异形体1、2、4、6和7包括降解决定子FHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLH（SEQ ID NO: 23）。降解决定子是蛋白质的一部分，其在调节蛋白质降解速率方面发挥作用。Helios蛋白还包括由氨基酸序列Q9UKS7-3、Q9UKS7-5和Q9UKS7-8编码的异形体。

如本文所用，“Aiolos”蛋白由IKZF3基因编码。Aiolos蛋白也称为IKAROS家族锌指3、ZNFNlA3、锌指蛋白亚家族1A3、Ikaros家族锌指蛋白3和AIO。Aiolos蛋白包括下文所列的以下人异形体：

异形体1（UniProt Q9UKT9-1）

MEDIQTNAELKSTQEQSVPAESAAVLNDYSLTKSHEMENVDSGEGPANEDEDIGDDSMKVKDEYSERDENVLKSEPMGNAEEPEIPYSYSREYNEYENIKLERHVVSFDSSRPTSGKMNCDVCGLSCISFNVLMVHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNYACQRRDALTGHLRTHSVEKPYKCEFCGRSYKQRSSLEEHKERCRTFLQSTDPGDTASAEARHIKAEMGSERALVLDRLASNVAKRKSSMPQKFIGEKRHCFDVNYNSSYMYEKESELIQTRMMDQAINNAISYLGAEALRPLVQTPPAPTSEMVPVISSMYPIALTRAEMSNGAPQELEKKSIHLPEKSVPSERGLSPNNSGHDSTDTDSNHEERQNHIYQQNHMVLSRARNGMPLLKEVPRSYELLKPPPICPRDSVKVINKEGEVMDVYRCDHCRVLFLDYVMFTIHMGCHGFRDPFECNMCGYRSHDRYEFSSHIARGEHRALLK（SEQ ID NO: 12）

异形体3（UniProt Q9UKT9-3）

MEDIQTNAELKSTQEQSVPAESAAVLNDYSLTKSHEMENVDSGEGPANEDEDIGDDSMKVKDEYSERDENVLKSEPMGNAEEPEIPYSYSREYNEYENIKLERHVVSFDSSRPTSGKMNCDVCGLSCISFNVLMVHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNYACQRRDALTGHLRTHSASAEARHIKAEMGSERALVLDRLASNVAKRKSSMPQKFIGEKRHCFDVNYNSSYMYEKESELIQTRMMDQAINNAISYLGAEALRPLVQTPPAPTSEMVPVISSMYPIALTRAEMSNGAPQELEKKSIHLPEKSVPSERGLSPNNSGHDSTDTDSNHEERQNHIYQQNHMVLSRARNGMPLLKEVPRSYELLKPPPICPRDSVKVINKEGEVMDVYRCDHCRVLFLDYVMFTIHMGCHGFRDPFECNMCGYRSHDRYEFSSHIARGEHRALLK（SEQ ID NO: 13）

异形体4（UniProt Q9UKT9-4）

MEDIQTNAELKSTQEQSVPAESAAVLNDYSLTKSHEMENVDSGEGPANEDEDIGDDSMKVKDEYSERDENVLKSEPMGNAEEPEIPYSYSREYNEYENIKLERHVVSFDSSRPTSGKMNCDVCGLSCISFNVLMVHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNYACQRRDALTGHLRTHSVEKPYKCEFCGRSYKQRSSLEEHKERCRTFLQSTDPGDTGEKRHCFDVNYNSSYMYEKESELIQTRMMDQAINNAISYLGAEALRPLVQTPPAPTSEMVPVISSMYPIALTRAEMSNGAPQELEKKSIHLPEKSVPSERGLSPNNSGHDSTDTDSNHEERQNHIYQQNHMVLSRARNGMPLLKEVPRSYELLKPPPICPRDSVKVINKEGEVMDVYRCDHCRVLFLDYVMFTIHMGCHGFRDPFECNMCGYRSHDRYEFSSHIARGEHRALLK（SEQ ID NO: 14）

异形体6（UniProt Q9UKT9-6）

MEDIQTNAELKSTQEQSVPAESAAVLNDYSLTKSHEMENVDSGEGPANEDEDIGDDSMKVKDEYSERDENVLKSEPMGNAEEPEIPYSYSREYNEYENIKLERHVVSFDSSRPTSGKMNCDVCGLSCISFNVLMVHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNYACQRRDALTGHLRTHSGEKRHCFDVNYNSSYMYEKESELIQTRMMDQAINNAISYLGAEALRPLVQTPPAPTSEMVPVISSMYPIALTRAEMSNGAPQELEKKSIHLPEKSVPSERGLSPNNSGHDSTDTDSNHEERQNHIYQQNHMVLSRARNGMPLLKEVPRSYELLKPPPICPRDSVKVINKEGEVMDVYRCDHCRVLFLDYVMFTIHMGCHGFRDPFECNMCGYRSHDRYEFSSHIARGEHRALLK（SEQ ID NO: 15）

异形体7（UniProt Q9UKT9-7）

MEDIQTNAELKSTQEQSVPADDSMKVKDEYSERDENVLKSEPMGNAEEPEIPYSYSREYNEYENIKLERHVVSFDSSRPTSGKMNCDVCGLSCISFNVLMVHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNYACQRRDALTGHLRTHSVEKPYKCEFCGRSYKQRSSLEEHKERCRTFLQSTDPGDTASAEARHIKAEMGSERALVLDRLASNVAKRKSSMPQKFIGEKRHCFDVNYNSSYMYEKESELIQTRMMDQAINNAISYLGAEALRPLVQTPPAPTSEMVPVISSMYPIALTRAEMSNGAPQELEKKSIHLPEKSVPSERGLSPNNSGHDSTDTDSNHEERQNHIYQQNHMVLSRARNGMPLLKEVPRSYELLKPPPICPRDSVKVINKEGEVMDVYRCDHCRVLFLDYVMFTIHMGCHGFRDPFECNMCGYRSHDRYEFSSHIARGEHRALLK（SEQ ID NO: 16）

异形体8（UniProt Q9UKT9-8）

MEDIQTNAELKSTQEQSVPADDSMKVKDEYSERDENVLKSEPMGNAEEPEIPYSYSREYNEYENIKLERHVVSFDSSRPTSGKMNCDVCGLSCISFNVLMVHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNYACQRRDALTGHLRTHSASAEARHIKAEMGSERALVLDRLASNVAKRKSSMPQKFIGEKRHCFDVNYNSSYMYEKESELIQTRMMDQAINNAISYLGAEALRPLVQTPPAPTSEMVPVISSMYPIALTRAEMSNGAPQELEKKSIHLPEKSVPSERGLSPNNSGHDSTDTDSNHEERQNHIYQQNHMVLSRARNGMPLLKEVPRSYELLKPPPICPRDSVKVINKEGEVMDVYRCDHCRVLFLDYVMFTIHMGCHGFRDPFECNMCGYRSHDRYEFSSHIARGEHRALLK（SEQ ID NO:17）

异形体9（UniProt Q9UKT9-9）

MEDIQTNAELKSTQEQSVPAESAAVLNDYSLTKSHEMENVDSGEGPANEDEDIGGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNYACQRRDALTGHLRTHSVEKPYKCEFCGRSYKQRSSLEEHKERCRTFLQSTDPGDTASAEARHIKAEMGSERALVLDRLASNVAKRKSSMPQKFIGEKRHCFDVNYNSSYMYEKESELIQTRMMDQAINNAISYLGAEALRPLVQTPPAPTSEMVPVISSMYPIALTRAEMSNGAPQELEKKSIHLPEKSVPSERGLSPNNSGHDSTDTDSNHEERQNHIYQQNHMVLSRARNGMPLLKEVPRSYELLKPPPICPRDSVKVINKEGEVMDVYRCDHCRVLFLDYVMFTIHMGCHGFRDPFECNMCGYRSHDRYEFSSHIARGEHRALLK（SEQ ID NO: 18）

异形体14（UniProt Q9UKT9-14）

MEDIQTNAELKSTQEQSVPAESAAVLNDYSLTKSHEMENVDSGEGPANEDEDIGDDSMKVKDEYSERDENVLKSEPMGNAEEPEIPYSYSREYNEYENIKLERHVVSFDSSRPTSGKMNCDVCGLSCISFNVLMVHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNYACQRRDALTGHLRTHSVEKPYKCEFCGRSYKQRSSLEEHKERCRTFLQSTDPGDTGTGWGWVELSHLGIRLQDLNVPWCRLH（SEQ ID NO: 19）

上文列出的“Aiolos”蛋白异形体1、3、4、6、7、8、9和14包括降解决定子FQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLH（SEQ ID NO: 24），其与“Ikaros”蛋白的降解决定子相同。Aiolos蛋白还包括由氨基酸序列Q9UKT9-2、Q9UKT9-5、Q9UKT9-10、Q9UKT9-11、Q9UKT9-12、和Q9UKT9-13、Q9UKT9-15和Q9UKT9-16编码的异形体。

如本文所用，“Eos”蛋白由IKZF4基因编码，并且也称为IKAROS家族锌指4、ZNFNlA4、锌指蛋白亚家族1A4、Ikaros家族锌指蛋白4和KIAAl782。“Eos”蛋白包括由以下两种人异形体1（Q9H2S9-1）和2（Q9H2S9-2）编码的异形体：

异形体1（UniProt Q9H2S9-1）

MHTPPALPRRFQGGGRVRTPGSHRQGKDNLERDPSGGCVPDFLPQAQDSNHFIMESLFCESSGDSSLEKEFLGAPVGPSVSTPNSQHSSPSRSLSANSIKVEMYSDEESSRLLGPDERLLEKDDSVIVEDSLSEPLGYCDGSGPEPHSPGGIRLPNGKLKCDVCGMVCIGPNVLMVHKRSHTGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCPFCNYACRRRDALTGHLRTHSVSSPTVGKPYKCNYCGRSYKQQSTLEEHKERCHNYLQSLSTEAQALAGQPGDEIRDLEMVPDSMLHSSSERPTFIDRLANSLTKRKRSTPQKFVGEKQMRFSLSDLPYDVNSGGYEKDVELVAHHSLEPGFGSSLAFVGAEHLRPLRLPPTNCISELTPVISSVYTQMQPLPGRLELPGSREAGEGPEDLADGGPLLYRPRGPLTDPGASPSNGCQDSTDTESNHEDRVAGWSLPQGPPPQPPPTIWGRHSPAYAKEDPKPQEGLLRGTPGPSKEVLRWGESGEPVKAFKCEHCRILFLDHVMFTIHMGCHGFRDPFECNICGYHSQDRYEFSSHIVRGEHKVG（SEQ ID NO: 20）

异形体2（UniProt Q9H2S9-2）

MDSRYLQLQLYLPSCSLLQGSGDSSLEKEFLGAPVGPSVSTPNSQHSSPSRSLSANSIKVEMYSDEESSRLLGPDERLLEKDDSVIVEDSLSEPLGYCDGSGPEPHSPGGIRLPNGKLKCDVCGMVCIGPNVLMVHKRSHTGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCPFCNYACRRRDALTGHLRTHSVSSPTVGKPYKCNYCGRSYKQQSTLEEHKERCHNYLQSLSTEAQALAGQPGDEIRDLEMVPDSMLHSSSERPTFIDRLANSLTKRKRSTPQKFVGEKQMRFSLSDLPYDVNSGGYEKDVELVAHHSLEPGFGSSLAFVGAEHLRPLRLPPTNCISELTPVISSVYTQMQPLPGRLELPGSREAGEGPEDLADGGPLLYRPRGPLTDPGASPSNGCQDSTDTESNHEDRVAGWSLPQGPPPQPPPTIWGRHSPAYAKEDPKPQEGLLRGTPGPSKEVLRWGESGEPVKAFKCEHCR ILFLDHVMFTIHMGCHGFRDPFECNICGYHSQDRYEFSSHIVRGEHKVG（SEQ ID NO: 21）

上文列出的“Eos”蛋白异形体1和2包括降解决定子FHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLH（SEQ ID NO: 25），其与“Helios”蛋白的降解决定子相同。

如本文所用，“Pegasus”蛋白也称为IKAROS家族锌指5、ZNFN1A5、锌指蛋白亚家族1A5、和Ikaros家族锌指蛋白5。Pegasus由IKZF5基因编码。

如本文所用，术语“接触”是指使所指示的部分在体外系统或体内系统中聚在一起。例如，使IKZF1-4蛋白与式 (I) 的化合物“接触”包括向具有Ikaros蛋白、Helios蛋白、Aiolos蛋白和Eos蛋白的个体或患者（如人）施用本发明的化合物，以及例如将式 (I) 的化合物引入含有细胞制剂或纯化制剂的样品中，所述细胞制剂或纯化制剂含有Ikaros蛋白、Helios蛋白、Aiolos蛋白和Eos蛋白。

如本文所用，术语“治疗（treat）”、“治疗（treating）”和“治疗（treatment）”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或者向受试者施用活性剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制或减缓或预防症状、并发症、病症或与疾病相关的生化指标的进展、发展、严重程度或复发。相比之下，“预防（prophylaxis）”或“预防（prevention）”是指向未患疾病的受试者施用以预防疾病的发生。“治疗（treat）”、“治疗（treating）”和“治疗（treatment）”不涵盖“预防（prophylaxis）”或“预防（prevention）”。

“治疗有效量”旨在包括单独的本发明的化合物的量，或与其他活性成分组合的本发明化合物的量，所述量有效降低细胞中的IKZF1-4蛋白水平或者有效治疗或预防病毒感染和增殖性障碍（如癌症）。

如本文所用，术语“细胞”意在指代体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从生物体（如哺乳动物）切离的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是在生物体（如哺乳动物）中存活的细胞。

术语“患者”包括人类受试者。

如本文所用，短语“药学上可接受的载体”意指参与将主题化合物从一个器官或身体部分携带或运输到另一个器官或身体部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂（例如，润滑剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、或硬脂酸）或溶剂包封材料。每种载体都必须是在以下意义上“可接受的”：与配制品的其他成分相容，所述其他成分包括：即，佐剂、赋形剂或媒介物，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、加香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分配剂，根据施用方式和剂型的性质而定；并且对患者无害。

术语“药物组合物”意指包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合的组合物。

效用

式 (I) 的化合物可用于治疗癌症。

式 (I) 的化合物可用于治疗病毒感染。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的病毒感染的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的具有以下结构的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

一个方面提供了一种通过降低四种IKZF1-4蛋白Ikaros、Helios、Aiolos和Eos的水平来治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平。在一个实施方案中，疾病或障碍是癌症。在另一个实施方案中，疾病或障碍是病毒感染。在另外的实施方案中，药剂是式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：a) 所述Ikaros蛋白是由SEQ ID NO: 1、2、3、4、5或6编码的氨基酸序列；b) 所述Helios蛋白是由SEQ ID NO: 7、8、9、10或11编码的氨基酸序列；c) 所述Aiolos蛋白是由SEQ ID NO:12、13、14、15、16、17、18或19编码的氨基酸序列；并且d) 所述Eos蛋白是由SEQ ID NO: 20或21编码的氨基酸序列。

在实施方案1中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i)所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少30%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少50%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少30%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少50%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案2中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i)所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少40%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少50%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少40%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少50%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案3中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i)所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少50%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少50%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少50%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少50%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案4中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i)所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少60%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少50%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少60%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少50%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案5中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i)所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少30%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少60%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少30%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案6中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i)所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少40%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少60%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少40%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案7中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i)所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少50%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少60%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少50%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案8中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i)所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少60%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少60%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少60%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案9中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i)所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少30%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少70%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少30%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少65%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案10中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少40%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少70%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少40%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少65%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案11中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少50%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少70%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少50%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少65%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案12中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少60%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少70%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少60%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少65%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案13中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少30%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少80%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少30%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案14中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少40%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少80%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少40%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案15中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少50%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少80%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少50%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案16中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少60%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少80%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少60%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案17中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少30%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少85%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少30%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案18中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少40%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少85%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少40%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案19中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少50%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少85%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少50%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案20中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少60%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少85%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少60%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案21中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少30%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少90%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少30%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案22中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少40%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少90%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少40%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案23中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少50%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少90%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少50%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案24中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少60%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少90%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少60%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案25中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少30%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少90%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少30%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少65%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案26中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少40%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少90%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少40%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少65%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案27中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少50%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少90%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少50%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少65%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案28中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低至少60%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少90%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低至少60%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少65%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式(I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案29中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低范围为40%至70%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少50%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低范围为40%至70%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少50%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案30中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低范围为40%至70%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少60%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低范围为40%至70%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案31中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低范围为40%至70%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少70%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低范围为40%至70%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少65%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案32中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低范围为40%至70%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少70%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低范围为40%至70%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少70%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案33中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低范围为40%至70%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少80%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低范围为40%至70%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少65%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案34中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低范围为40%至70%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少90%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低范围为40%至70%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少65%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案35中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低范围为50%至70%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少50%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低范围为50%至70%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少50%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案36中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低范围为50%至70%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少60%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低范围为50%至70%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少60%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案37中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低范围为50%至70%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少70%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低范围为50%至70%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少65%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案38中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低范围为50%至70%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少70%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低范围为50%至70%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少70%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案39中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低范围为50%至70%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少80%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低范围为50%至70%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少65%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案40中，提供了一种用于治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药剂以降低Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平，其中：(i) 所述Ikaros（IKZF1）蛋白水平降低范围为50%至70%；(ii) 所述Helios（IKZF2）蛋白水平降低至少90%；(iii) 所述Aiolos（IKZF3）蛋白水平降低范围为50%至70%；并且 (iv) 所述Eos（IKZF4）蛋白水平降低至少90%。此实施方案包括一种方法，其中疾病或障碍是癌症。此实施方案中还包括一种方法，其中疾病或障碍是病毒感染。另外，此实施方案包括一种方法，其中药剂是式 (I) 的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在实施方案1至40中，IKZF1-4蛋白的蛋白质水平的降低可以使用下文所述的以下测定测量：(i) IKZF1：人CD8⁺ T细胞重编程测定；(ii) IKZF2：Jurkat细胞降解测定；(iii)IKZF3：人CD8⁺ T细胞重编程测定；以及 (iv) IKZF4：人调节性T细胞重编程测定。

可以用式 (I) 的化合物治疗的癌症的类型包括但不限于脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血液癌、肺癌和骨癌。此类癌症类型的例子包括神经母细胞瘤、肠癌（如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉癌和遗传性非息肉病性结直肠癌）、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系癌、黑色素瘤、脑肿瘤（如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和周围神经外胚层肿瘤）、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基利淋巴瘤、急性淋巴白血病（ALL）、慢性淋巴白血病（CLL）、急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）、成人T细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述癌症是黑色素瘤。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述癌症是肺癌，包括小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述癌症是间皮瘤。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述癌症是乳腺癌，包括导管癌、浸润性导管癌、转移性乳腺癌、三阴性乳腺癌、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌、雌激素受体（ER）阳性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和激素受体阴性乳腺癌。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述癌症是前列腺癌，包括前列腺腺癌和去势抵抗性前列腺癌。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述癌症是胰腺癌，包括胰腺腺癌、外分泌胰腺癌和神经内分泌胰腺癌。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述癌症是肾癌，包括肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌和非透明细胞肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、肾母细胞瘤和肾肉瘤。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述癌症是胃部癌症，包括胃癌。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述癌症是肾脏癌症，包括肾癌和肾实质癌。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述癌症是肝癌，包括肝细胞癌。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述癌症是卵巢癌症，包括卵巢癌。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述癌症是淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴白血病（ALL）、慢性淋巴白血病（CLL）、急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）、成人T细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述癌症是白血病，包括急性淋巴白血病（ALL）、慢性淋巴白血病（CLL）、急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）、成人T细胞白血病淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。

式 (I) 的化合物和包含式 (I) 的化合物的药物组合物可用于治疗或预防与IKZF1-4蛋白活性相关的任何疾病或病症。这些疾病或病症包括病毒感染和其他感染（例如，皮肤感染、GI感染、尿路感染、生殖泌尿系统感染、全身感染）和增殖性疾病（例如，癌症）。可以使用任何施用方法将化合物或药物组合物递送至患者。在某些实施方案中，口服施用式 (I) 的化合物或包含式 (I) 的化合物的药物组合物。在其他实施方案中，肠胃外施用式 (I) 的化合物或包含式 (I) 的化合物的药物组合物。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患者的病毒感染的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述病毒感染是由暴露于以下病毒引起的：HIV、肝炎（甲型、乙型或丙型）、疱疹病毒（例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II和CMV、EB病毒）、腺病毒、流感病毒、黄病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、流行性腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、痘苗病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒。

式 (I) 的化合物可以选择性降低细胞中四种IKZF1-4蛋白的蛋白质水平以控制Treg分化。例如，通过施用有效量的式 (I) 的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐，式(I) 的化合物可用于选择性地降低细胞中四种IKZF1-4蛋白中每一种的蛋白质水平、降低其活性水平和/或抑制其表达水平，以控制需要降低四种IKZF1-4蛋白中每一种的蛋白质水平、降低其活性水平和/或抑制其表达水平的细胞或个体中的Treg分化。

在一个实施方案中，本发明提供了式 (I) 的化合物和/或其药学上可接受的盐以及一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，所述组合制剂用于在与IKZF1-4蛋白活性相关的多种疾病或障碍的治疗和/或预防中同时、分开或依序使用。组合制剂可用于降低四种IKZF1-4蛋白中的每一种的蛋白质水平、降低其蛋白活性水平和/或抑制其表达水平。

在一个方面，在施用免疫肿瘤学药剂之前依序施用式 (I) 的化合物。在另一个方面，与免疫肿瘤学药剂并行施用式 (I) 的化合物。在又另一个方面，在施用免疫肿瘤学药剂之后依序施用式 (I) 的化合物。

在另一个方面，可以将式 (I) 的化合物与免疫肿瘤学药剂共配制。

免疫肿瘤学药剂包括例如小分子药物、抗体、或其他生物学分子或小分子。生物学免疫肿瘤学药剂的例子包括但不限于癌症疫苗、抗体、和细胞因子。在一个方面，抗体是单克隆抗体。在另一个方面，单克隆抗体是人源化的或人的。

在一个方面，免疫肿瘤学药剂是 (i) 刺激（包括共刺激）受体的激动剂，或 (ii)T细胞上的抑制（包括共抑制）信号的拮抗剂，两者均导致放大抗原特异性T细胞应答（通常称为免疫检查点调节剂）。

某些刺激分子和抑制分子是免疫球蛋白超家族（IgSF）的成员。与共刺激受体或共抑制受体结合的膜结合配体的一个重要家族是B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1（PD-L1）、B7-DC（PD-L2）、B7-H2（ICOS-L）、B7-H3、B7-H4、B7-H5（VISTA）和B7-H6。与共刺激受体或共抑制受体结合的膜结合配体的另一个家族是与同源TNF受体家族成员结合的分子的TNF家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137（4-1BB）、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。

在一个方面，可以通过式 (I) 的化合物和以下中的一种或多种的组合刺激T细胞应答：(i) 抑制T细胞激活的蛋白质（例如免疫检查点抑制剂）（如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳凝素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳凝素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4）的拮抗剂，和 (ii) 刺激T细胞激活的蛋白质（如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB（CD137）、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H）的激动剂。

可以与式 (I) 的化合物组合用于治疗癌症的其他药剂包括NK细胞上抑制受体的拮抗剂或NK细胞上激活受体的激动剂。例如，可以将式 (I) 的化合物与KIR的拮抗剂（如利瑞鲁单抗（lirilumab））组合。

用于组合疗法的又其他药剂包括抑制或耗尽巨噬细胞或单核细胞的药剂，其包括但不限于CSF-1R拮抗剂，如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155（WO 11/70024、WO 11/107553、WO 11/131407、WO 13/87699、WO 13/119716、WO 13/132044）或FPA-008（WO 11/140249；WO13169264；WO 14/036357）。

在另一个方面，式 (I) 的化合物可以与以下中的一种或多种一起使用：连接阳性共刺激受体的激动剂；减弱经由抑制性受体的信号传导的阻断剂；拮抗剂；以及系统性增加抗肿瘤T细胞的频率的一种或多种药剂；克服肿瘤微环境内的不同免疫抑制途径（例如，阻断抑制性受体接合（例如，PD-L1/PD-1相互作用），耗尽或抑制Treg（例如，使用抗CD25单克隆抗体（例如达克珠单抗（daclizumab））或通过离体抗CD25珠耗尽），抑制代谢酶（如IDO）或者逆转/阻止T细胞无能或耗竭）的药剂；以及在肿瘤部位触发先天性免疫激活和/或炎症的药剂。

在一个方面，免疫肿瘤学药剂是CTLA-4拮抗剂，如拮抗性CTLA-4抗体。合适的CTLA-4抗体包括例如YERVOY（伊匹单抗）或曲美木单抗（tremelimumab）。

在另一个方面，免疫肿瘤学药剂是PD-1拮抗剂，如拮抗性PD-1抗体。合适的PD-1抗体包括例如OPDIVO（纳武单抗）、KEYTRUDA（派姆单抗）、或MEDI-0680（AMP-514；WO2012/145493）。免疫肿瘤学药剂也可以包括匹地利珠单抗（CT-011），但其对PD-1结合的特异性受到质疑。靶向PD-1受体的另一种方法是重组蛋白，所述重组蛋白由与IgG1的Fc部分融合的PD-L2（B7-DC）的细胞外结构域构成，称为AMP-224。

在另一个方面，免疫肿瘤学药剂是PD-L1拮抗剂，如拮抗性PD-L1抗体。合适的PD-L1抗体包括例如MPDL3280A（RG7446；WO 2010/077634）、度伐利尤单抗（MEDI4736）、BMS-936559（WO 207/005874）、和MSB0010718C（WO 2013/79174）。

在另一个方面，免疫肿瘤学药剂是LAG-3拮抗剂，如拮抗性LAG-3抗体。合适的LAG3抗体包括例如BMS-986016（WO 10/19570、WO 14/08218）、或IMP-731或IMP-321（WO 08/132601、WO 09/44273）。

在另一个方面，免疫肿瘤学药剂是CD137（4-1BB）激动剂，如激动性CD137抗体。合适的CD137抗体包括例如乌瑞芦单抗和PF-05082566（WO 12/32433）。

在另一个方面，免疫肿瘤学药剂是GITR激动剂，如激动性GITR抗体。合适的GITR抗体包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518（WO 06/105021、WO 09/009116）和MK-4166（WO 11/028683）。

在另一个方面，免疫肿瘤学药剂是IDO拮抗剂。合适的IDO拮抗剂包括例如INCB-024360（WO 206/122150、WO 07/75598、WO 08/36653、WO 08/36642）、吲哚莫德（indoximod）或NLG-919（WO 09/73620、WO 09/1156652、WO 11/56652、WO 12/142237）。

在另一个方面，免疫肿瘤学药剂是OX40激动剂，如激动性OX40抗体。合适的OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。

在另一个方面，免疫肿瘤学药剂是OX40L拮抗剂，如拮抗性OX40抗体。合适的OX40L拮抗剂包括例如RG-7888（WO 06/029879）。

在另一个方面，免疫肿瘤学药剂是CD40激动剂，如激动性CD40抗体。在又另一个实施方案中，免疫肿瘤学药剂是CD40拮抗剂，如拮抗性CD40抗体。合适的CD40抗体包括例如卢卡木单抗（lucatumumab）或达西珠单抗（dacetuzumab）。

在另一个方面，免疫肿瘤学药剂是CD27激动剂，如激动性CD27抗体。合适的CD27抗体包括例如伐立鲁单抗（varlilumab）。

在另一个方面，免疫肿瘤学药剂是MGA271（针对B7H3）（WO 11/109400）。

组合疗法旨在包括以依序方式施用这些治疗剂，即，其中在不同时间施用每种治疗剂；以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种。基本上同时施用可以例如通过向受试者施用具有固定比率的每种治疗剂的单一剂型来完成，或者以多个单一剂型（用于每种治疗剂）施用来完成。依序施用或基本上同时施用每种治疗剂可以通过任何适当途径来实现，所述适当途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径、以及通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径施用。例如，所选组合的第一治疗剂可以通过静脉内注射施用，而所述组合的其他治疗剂可以口服施用。可替代地，例如，可以口服施用所有治疗剂或者可以通过静脉内注射施用所有治疗剂。组合疗法还可以包括将如上所述的治疗剂进一步与其他生物活性成分和非药物疗法（例如，外科手术或放射治疗）组合施用。在组合疗法进一步包括非药物治疗的情况下，所述非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要从治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用实现有益效果即可。例如，在适当的情况下，当从治疗剂的施用暂时（也许是数天或甚至数周）去除非药物治疗时，仍然实现有益效果。

一种或多种另外的医药剂或治疗方法（如，例如，抗病毒剂、化学治疗剂或其他抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法（例如，IL2和GM-CSF）和/或酪氨酸激酶抑制剂）可以任选地与式 (I) 的化合物组合用于治疗IKZF1-4蛋白相关的疾病、障碍或病症。可以将所述药剂与本发明化合物在单一剂型中组合，或者可以将所述药剂作为单独剂型同时或依序施用。

合适的化学治疗剂或其他抗癌剂包括例如烷基化剂（包括但不限于氮芥（nitrogen mustard）、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲和三氮烯），如尿嘧啶氮芥、氮芥（chlormethine）、环磷酰胺（CYTOXAN®）、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基-三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、达卡巴嗪和替莫唑胺。

在黑色素瘤的治疗中，与式 (I) 的化合物组合使用的合适的药剂包括：达卡巴嗪（DTIC），任选地，以及其他化疗药物，如卡莫司汀（BCNU）和顺铂；“达特茅斯方案（Dartmouthregimen）”，其由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成；顺铂、长春碱和DTIC、替莫唑胺或YERVOY™的组合。在黑色素瘤的治疗中，式 (I) 的化合物还可以与免疫疗法药物组合，所述免疫疗法药物包括细胞因子，如干扰素α、白介素2和肿瘤坏死因子（TNF）。

在黑色素瘤的治疗中，式 (I) 的化合物还可以与疫苗疗法组合使用。抗黑色素瘤疫苗在某些方面类似于用于预防由病毒引起的疾病（如脊髓灰质炎、麻疹和流行性腮腺炎）的抗病毒疫苗。可以将称为抗原的减弱的黑色素瘤细胞或黑色素瘤细胞的部分注射到患者体内，以刺激身体的免疫系统破坏黑色素瘤细胞。

局限于手臂或腿的黑色素瘤也可以使用肢体隔离热灌注技术用包括式 (I) 的化合物的药剂组合来治疗。这种治疗方案将受累肢体的循环与身体其余部分暂时分开，并且将高剂量的化学疗法注射到向所述肢体供血的动脉中，从而向肿瘤区域提供高剂量，而不使内脏暴露于这些剂量，这种暴露原本会引起严重副作用。通常，将流体升温至38.9ºC至40ºC。美法仑是这种化学疗法程序中最常用的药物。它可以与称为肿瘤坏死因子（TNF）的另一种药剂一起给予。

合适的化学治疗剂或其他抗癌剂包括例如抗代谢物（包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂），如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他汀（pentostatine）以及吉西他滨。

合适的化学治疗剂或其他抗癌剂进一步包括例如某些天然产物及其衍生物（例如，长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素），如长春碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、更生霉素、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、ara-C、紫杉醇（Taxol）、光辉霉素、脱氧肋间型霉素（deoxyco-formycin）、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素（尤其是IFN-a）、依托泊苷以及替尼泊苷。

其他细胞毒性剂包括navelbene、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬和德洛昔芬（droloxafine）。

合适的药剂还包括细胞毒性剂，如表鬼臼毒素（epidophyllotoxin）；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物，如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替吉奥（tegafur）；和造血生长因子。

一种或多种其他抗癌剂包括抗体治疗剂，如曲妥珠单抗（HERCEPTIN®）、针对共刺激分子（如CTLA-4、4-1BB和PD-1）的抗体、或针对细胞因子（IL-1O或TGF-β）的抗体。

其他抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，如趋化因子受体（包括CCR2和CCR4）的拮抗剂。

其他抗癌剂还包括增强免疫系统的那些，如佐剂或过继T细胞转移。

抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。

本发明的药物组合物可以任选地包含至少一种信号转导抑制剂（STI）。“信号转导抑制剂”是这样的药剂，所述药剂选择性地抑制癌细胞的正常功能中的信号传导途径中的一个或多个重要步骤，从而导致细胞凋亡。合适的STI包括但不限于：(i) bcr/abl激酶抑制剂，如例如STI 571（GLEEVEC®）；(ii) 表皮生长因子（EGF）受体抑制剂，如例如激酶抑制剂（IRESSA®，SSI-774）和抗体（Imclone：C225 [Goldstein等人, Clin.Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)] 和Abgenix：ABX-EGF）；(iii) her-2/neu受体抑制剂，如法尼基转移酶抑制剂（FTI），如例如L-744,832（Kohl等人, Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)）；(iv)Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂，如例如雷帕霉素（参见例如，Sekulic等人, CancerRes., 60:3504-3513 (200)）；(v) 细胞周期激酶抑制剂，如例如夫拉平度和UCN-O1（参见例如，Sausville, Curr.Med.Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (203)）；以及 (vi) 磷脂酰肌醇激酶抑制剂，如例如LY294002（参见例如，Vlahos等人, J. Biol.Chem., 269:5241-5248 (1994)）。可替代地，至少一种STI和式 (I) 的化合物可以处于单独药物组合物中。在本发明的具体实施方案中，可以将式 (I) 的化合物和至少一种STI并行或依序施用于患者。换句话说，可以首先施用式 (I) 的化合物，可以首先施用至少一种STI，或者可以同时施用式 (I) 的化合物和至少一种STI。另外，当使用式 (I) 的化合物和多于一种STI时，可以以任何顺序施用所述化合物。

本发明进一步提供了一种用于治疗患者的慢性病毒感染的药物组合物，所述药物组合物包含在药学上可接受的载体中的式 (I) 的化合物、任选地至少一种化学治疗药物、和任选地至少一种抗病毒剂。

还提供了一种用于通过施用有效量的以上药物组合物来治疗患者的慢性病毒感染的方法。

在本发明的具体实施方案中，可以将式 (I) 的化合物和至少一种化学治疗剂并行或依序施用于患者。换句话说，可以首先施用式 (I) 的化合物，可以首先施用至少一种化学治疗剂，或者可以同时施用式 (I) 的化合物和至少一种STI。另外，当使用多于一种化学治疗剂时，可以以任何顺序施用化合物和多于一种化学治疗剂。类似地，与式 (I) 的化合物的施用相比，也可以在任何点施用任何抗病毒剂或STI。

可以使用本发明组合治疗来治疗的慢性病毒感染包括但不限于由以下病毒引起的疾病：丙型肝炎病毒（HCV）、人乳头瘤病毒（HPV）、巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）、EB病毒（EBV）、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）。

考虑与式 (I) 的化合物组合使用的合适的抗病毒剂可以包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）、蛋白酶抑制剂和其他抗病毒药物。

合适的NRTI的例子包括齐多夫定（AZT）；去羟肌苷（ddl）；扎西他滨（ddC）；司他夫定（d4T）；拉米夫定（3TC）；阿巴卡韦（1592U89）；阿德福韦酯[bis(POM)-PMEA]；洛布卡韦（BMS-180194）；BCH-I0652；恩曲他滨（emitricitabine）[(-)-FTC]；β-L-FD4（也称为β-L-D4C并命名为β-L-2',3'-二去氧-5-氟-胞苷）；DAPD（(-)-β-D-2,6-二氨基-嘌呤二氧戊环）；和洛德诺辛（lodenosine）（FddA）。典型的合适的NNRTI包括奈韦拉平（BI-RG-587）；地拉韦啶（BHAP，U-90152）；依法韦仑（DMP-266）；PNU-142721；AG-1549；MKC-442（1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮）；和(+)-胡桐素A（NSC-675451））和B。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦（Ro 31-8959）；利托那韦（ABT-538）；茚地那韦（MK-639）；奈非那韦（AG-1343）；安普那韦（141W94）；拉西那韦（BMS-234475）；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1549。其他抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、恩夫韦肽（pentafuside）和Yissum项目编号11607。

组合疗法旨在包括以依序方式施用这些治疗剂，即，其中在不同时间施用每种治疗剂；以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种。基本上同时施用可以例如通过向受试者施用具有固定比率的每种治疗剂的单一剂型来完成，或者以多个单一剂型（用于每种治疗剂）施用来完成。依序施用或基本上同时施用每种治疗剂可以通过任何适当途径来实现，所述适当途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径、以及通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径施用。例如，所选组合的第一治疗剂可以通过静脉内注射施用，而所述组合的其他治疗剂可以口服施用。可替代地，例如，可以口服施用所有治疗剂或者可以通过静脉内注射施用所有治疗剂。组合疗法还可以包括将如上所述的治疗剂进一步与其他生物活性成分和非药物疗法（例如，手术或放射治疗）组合施用。在组合疗法还包括非药物治疗的情况下，所述非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要从治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用实现有益效果即可。例如，在适当的情况下，当从治疗剂的施用暂时（也许是数天或甚至数周）去除非药物治疗时，仍然实现有益效果。

药物组合物

本发明还提供了药物组合物，所述组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体（添加剂）和/或稀释剂一起配制的治疗有效量的式 (I) 的化合物，以及任选地上述一种或多种另外的治疗剂。

式 (I) 的化合物可以通过任何合适的途径，优选以适于这种途径的药物组合物的形式，并且以对于预期治疗有效的剂量来施用。所述化合物和包含式 (I) 的化合物的组合物可以通过任何合适的方式施用，用于本文所述用途中的任一种，所述施用方式例如口服，如片剂、胶囊剂（其各自包括持续释放或定时释放配制品）、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂（包括纳米混悬剂、微米混悬剂、喷雾干燥分散体）、糖浆剂和乳剂；舌下；经颊；肠胃外，如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术（例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液剂或混悬剂）；经鼻，包括施用至鼻膜，如通过吸入喷雾；外用，如以乳膏剂或软膏剂的形式；或经直肠，如以栓剂的形式。它们可以单独施用，但是通常将与基于所选施用途径和标准药学实践选择的药物载体一起施用。

对于口服施用，药物组合物可以是例如片剂、胶囊剂、液体胶囊剂、混悬剂或液体剂的形式。优选将药物组合物制备成含有特定量的活性成分的剂量单位形式。例如，可以将药物组合物以片剂或胶囊剂提供，所述片剂或胶囊剂包含在约0.1至1000 mg、优选约0.25至250 mg、更优选约0.5至100 mg范围内的量的活性成分。对于人或其他哺乳动物合适的日剂量可能有很大差异，根据患者的状况和其他因素而定，但是可以使用常规方法来确定。

本文中考虑的任何药物组合物可以例如经由任何可接受的且合适的口服制剂口服递送。示例性的口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性和油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂和软胶囊剂、液体胶囊剂、糖浆剂和酏剂。旨在用于口服施用的药物组合物可以根据本领域已知的用于制造旨在用于口服施用的药物组合物的任何方法来制备。为了提供药学上可口的制剂，根据本发明的药物组合物可以含有选自以下的至少一种试剂：甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂、和防腐剂。

片剂可以例如通过将式 (I) 的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐与适合于制造片剂的至少一种无毒的药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性的赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，如例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，如例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；以及润滑剂，如例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外，片剂可以是无包衣的，或通过已知技术进行包衣，以掩盖味道不佳的药物的坏味道，或者延迟活性成分在胃肠道中的崩解和吸收，从而使活性成分的作用持续更长时间。示例性水溶性味道掩蔽材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性延时材料包括但不限于乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。

硬明胶胶囊剂可以例如通过将式 (I) 的化合物和/或其至少一种盐与至少一种惰性固体稀释剂（如例如碳酸钙、磷酸钙和高岭土）混合来制备。

软明胶胶囊剂可以例如通过将式 (I) 的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐与至少一种水溶性载体（如例如聚乙二醇）和至少一种油性介质（如例如花生油、液体石蜡和橄榄油）混合来制备。

水性混悬剂可以例如通过将式 (I) 的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐与适合于制造水性混悬剂的至少一种赋形剂混合来制备。适合于制造水性混悬剂的示例性赋形剂包括但不限于例如悬浮剂，如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，如例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，如例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，如例如十七烷乙烯-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，如例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂还可以含有至少一种防腐剂，如例如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。

油性混悬剂可以例如通过将式 (I) 的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐悬浮在植物油（如例如花生油、橄榄油、芝麻油和椰子油）中或者悬浮在矿物油（如例如液体石蜡）中来制备。油性混悬剂还可以含有至少一种增稠剂，如例如蜂蜡、硬石蜡和十六醇。为了提供可口的油性混悬剂，可以将上文已经描述的至少一种甜味剂和/或至少一种调味剂添加到油性混悬剂中。油性混悬剂可以进一步含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂，如例如丁基化羟基茴香醚和α-生育酚。

可分散的散剂和颗粒剂可以例如通过将式 (I) 的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐与至少一种分散剂和/或润湿剂、至少一种助悬剂和/或至少一种防腐剂混合来制备。合适的分散剂、润湿剂和助悬剂已如上文所述。示例性防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散的散剂和颗粒还可以含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如甜味剂、调味剂和着色剂。

式 (I) 的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐的乳剂可以例如制备为水包油乳剂。包含式 (I) 的化合物的乳剂的油相可以以已知方式由已知成分构成。油相可以通过但不限于例如以下来提供：植物油，如例如橄榄油和花生油；矿物油，如例如液体石蜡；及其混合物。虽然所述相可以仅包含乳化剂，但是它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。合适的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，与亲脂性乳化剂一起包含亲水性乳化剂，所述亲脂性乳化剂充当稳定剂。还优选的是包含油和脂肪两者。一种或多种乳化剂与或不与一种或多种稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏配制品的油性分散相。乳剂还可以含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明配制品的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、十六十八醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单独或与蜡一起的二硬脂酸甘油酯、或本领域熟知的其他材料。

式 (I) 的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐还可以例如通过任何药学上可接受的且合适的可注射形式静脉内、皮下和/或肌内递送。示例性的可注射形式包括但不限于例如无菌水溶液，其包含可接受的媒介物和溶剂，如例如水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液；无菌水包油微乳剂；以及水性或油性混悬剂。

用于肠胃外施用的配制品可以呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬剂形式。这些溶液和混悬剂可以使用提及用于在供口服施用的配制品中使用的一种或多种载体或稀释剂或者通过使用其他合适的分散剂或润湿剂和助悬剂由无菌散剂或颗粒剂制备。可以将化合物溶解于以下介质中：水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液。其他佐剂和施用模式在制药领域中众所周知。活性成分也可以作为与合适的载体（包括盐水、右旋糖或水）或与环糊精（即，Captisol）、共溶剂增溶剂（即，丙二醇）或胶束增溶剂（即，吐温80）的组合物通过注射施用。

无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规地采用无菌不挥发油作为溶剂或助悬介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射剂。

无菌可注射水包油微乳剂可以例如通过以下方式制备：1) 将式 (I) 的化合物溶解于油相（如例如大豆油与卵磷脂的混合物）中；2) 将含有式 (I) 的化合物的油相与水和甘油的混合物组合；以及3) 加工所述组合以形成微乳剂。

可以根据本领域已知的方法制备无菌水性或油性混悬剂。例如，可以用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂（如例如1,3-丁二醇）制备无菌水性溶液或混悬剂；且可以用无菌无毒的可接受的溶剂或助悬介质（如例如无菌不挥发油（例如，合成甘油单酯或甘油二酯）和脂肪酸（如例如油酸））制备无菌油性混悬剂。

根据完全在本领域普通技术人员的范围内的许多因素来配制药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于：所配制的活性剂的类型和性质；待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的计划施用途径；以及所靶向的治疗适应证。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者、以及多种固体和半固体剂型。此类载体还可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因（例如，活性剂的稳定、粘合剂等）而被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体的描述及其选择涉及的因素发现于各种可容易获得的来源，如例如Allen, L. V. Jr.等人Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2卷), 第22版 (2012),Pharmaceutical Press。

可用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统（SEDDS）（如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）、用于药物剂型的表面活性剂（如吐温类、聚乙氧基化蓖麻油如CREMOPHOR表面活性剂（BASF））、或其他类似的聚合递送基质、血清蛋白（如人血清白蛋白）、缓冲物质（如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物）、水、盐或电解质（如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氯化钠、锌盐）、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。还可以有利地使用环糊精（如α-、β-和γ-环糊精）或化学改性的衍生物（如羟烷基环糊精（包括2-和3-羟丙基-环糊精）或其他增溶的衍生物），以增强本文所述的式的化合物的递送。

可以根据常规药学方法加工本发明的药物活性化合物，以产生用于施用至患者（包括人和其他哺乳动物）的医学药剂。药物组合物可以经历常规制药操作如灭菌，和/或可以含有常规佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲液等。片剂和丸剂可以另外用肠溶包衣制备。此类组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

出于治疗目的，通常将本发明的活性化合物与对于所指示施用途径适当的一种或多种佐剂组合。如果口服施用，可将化合物与以下混合，然后压片或胶囊化以方便施用：乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇。此类胶囊剂或片剂可以含有控释配制品，如在活性化合物于羟丙基甲基纤维素中的分散体中可以提供的。

所施用的化合物的量和用于用本发明化合物和/或组合物治疗病状的剂量方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别、医学状况、疾病类型、疾病的严重程度、施用途径和频率以及所采用的具体化合物。因此，剂量方案可以广泛变化，但是可以使用标准方法常规地确定。约0.001至100 mg/kg体重、优选约0.0025与约50 mg/kg体重之间且最优选约0.005至10 mg/kg体重之间的日剂量可能是适当的。日剂量可以以每天一至四剂施用。其他给药计划表包括每周一剂和每两天一剂的循环。

本发明的药物组合物包含式 (I) 的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐，以及任选地选自任何药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的另外的药剂。本发明的替代组合物包含本文所述的式 (I) 的化合物或其前药以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。

本发明还包括可用于例如治疗或预防IKZF1-4蛋白相关疾病或障碍以及本文提及的其他疾病的药物试剂盒，所述药物试剂盒包含一个或多个容器，所述一个或多个容器含有药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式 (I) 的化合物。如果期望，此类试剂盒可以进一步包括各种常规药物试剂盒部件中的一种或多种，如例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器，这对于本领域技术人员而言将是易于清楚的。试剂盒中还可以包括作为插页或作为标签的说明书，其指示待施用组分的量、施用指南和/或混合组分的指南。

当然，本发明的化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，如特定药剂的药效学特征及其施用方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率；施用途径；患者的肾功能和肝功能；以及期望的效果。

借助通用指南，当用于所指示的作用时，每种活性成分的每日口服剂量的范围将在约0.001至约5000 mg/天之间，优选在约0.01至约1000 mg/天之间，并且最优选在约0.1至约250 mg/天之间。对于静脉内，在恒定速率输注期间，最优选的剂量的范围将是从约0.01至约10 mg/kg/分钟。式 (I) 的化合物可以以单一日剂量施用，或者总日剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量施用。

所述化合物典型地与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体（在本文中统称为药物载体）混合施用，所述药物稀释剂、赋形剂或载体关于计划的施用形式（例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂）进行适当地选择，并且与常规的药学实践一致。

适用于施用的剂型（药物组合物）可以含有每剂量单位约1毫克至约200毫克活性成分。在这些药物组合物中，活性成分将通常以基于组合物的总重量按重量计约0.1%-95%的量存在。

用于口服施用的典型胶囊剂含有式 (I) 的化合物（250 mg）、乳糖（75 mg）和硬脂酸镁（15 mg）。将混合物通过60目筛并且包装到l号明胶胶囊剂中。

通过将式 (I) 的化合物（250 mg）无菌放入小瓶中，无菌冷冻干燥并密封来产生典型的可注射制剂。对于使用，将小瓶的内容物与2 mL生理盐水混合，以产生可注射制剂。

本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物包含单独的或与药物载体组合的作为活性成分的治疗有效量的式 (I) 的化合物。任选地，式 (I) 的化合物可以与一种或多种其他治疗剂（例如，抗癌剂或其他药物活性物质）组合使用。

无论选择何种施用途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将式 (I) 的化合物（其可以以合适的水合形式使用）和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。

本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可变，以便获得对于特定患者、组合物和施用方式有效实现治疗反应而对患者无毒的量的活性成分。

所选剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的式 (I) 的化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所采用的特定化合物的排泄或代谢速率、吸收速率和程度、治疗的持续时间、与所采用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康状况和先前病史，以及医学领域中熟知的类似因素。

具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以低于实现治疗效果所需的水平开始药物组合物中采用的式(I) 的化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直到实现效果。

通常，式 (I) 的化合物的合适日剂量将是所述化合物的如下量，其为有效产生治疗效果的最低剂量。这个有效剂量通常将取决于上述因素。通常，用于患者的式 (I) 的化合物的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量的范围将为约0.01至约50 mg/公斤体重/天。

如果期望，活性化合物的有效日剂量可以作为两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量来施用，所述子剂量在全天以适当的间隔分开施用，任选地呈单位剂型。在本发明的某些方面，给药是每天施用一次。

虽然可以仅施用式 (I) 的化合物，但优选地将所述化合物作为药物配制品（组合物）来施用。

当与式 (I) 的化合物组合使用时，以上其他治疗剂可以例如以在Physicians'Desk Reference（PDR）中指示的那些量来使用，或者如由本领域普通技术人员以其他方式确定的那些量来使用。在本发明的方法中，此类一种或多种其他治疗剂可以在施用本发明化合物之前、同时或之后施用。

制备方法

本发明化合物可以通过有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备。本发明化合物可以使用下文所描述的方法、连同合成有机化学领域中已知的合成方法、或如本领域技术人员所理解的 所述方法的变化来合成。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。本文引用的所有参考文献都通过引用以其整体特此并入。

可以使用本部分中描述的反应和技术制备本发明的化合物。这些反应在对于采用的试剂和材料适当的溶剂中进行，并且适用于所实现的转化。此外，在以下描述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件（包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序）都被选择为对于该反应标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域技术人员应理解，分子各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对于与反应条件相容的取代基的此类限制将是本领域技术人员易于清楚的，并且于是必须使用替代方法。这有时将需要判断以修改合成步骤的顺序或者选择一种特定的方法方案而不是另一种，才能获得本发明的化合物。还将认识到，在此领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是，对用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团的明智选择。为受过培训的从业者描述许多替代方案的权威解释是Greene和Wuts（Protective Groups In Organic Synthesis, 第四版, Wiley and Sons,207）。

实施例

以下实施例说明了本发明的具体实施方案，并不限制本发明的范围。除非另有说明，否则化学缩写和符号以及科学缩写和符号具有其通常和惯常的含义。下文定义了实施例部分和本申请其他地方采用的另外的缩写。实施例的化合物和中间体由制备它们的实施例和步骤来标识（例如，“1-A”表示实施例1，步骤A），或者仅由化合物是实施例的标题化合物的实施例标识（例如，“1”表示实施例1的标题化合物）。在一些情况下，描述了中间体或实施例的替代性制备。经常地，合成领域的化学技术人员可以设计替代性制备，其基于一种或多种考虑因素可能是期望的，如反应时间更短、起始材料更便宜、易于操作或分离、产率提高、适合于催化、避免毒性试剂、专用仪器可操作、以及线性步骤的数量减少等。描述替代性制备的目的是进一步推动本发明的实施例的制备。在一些情况下，在所概述的实施例和权利要求中的一些官能团可以通过本领域已知的熟知的生物电子等排替代来替代，例如用四唑或磷酸酯部分替代羧酸基团。

缩写

分析型LCMS条件

方法A：ACQUITY UPLC® BEH C18（3.0 x 50 mm）1.7 μm；流动相A：95 : 5 水 :乙腈（含2.5 mM NH₄OAc）；流动相B：5 : 95 水 : 乙腈（含2.5 mM NH₄OAc）；温度：40ºC；梯度：在2 min内20% B至100% B；流速：0.7 mL/min；检测：MS和UV（220 nm）。

方法B：柱-Kinetex XB-C18（75 X 3 mm-2.6 μm）；流动相A：在水中的10 mMNH₄COOH；流动相B：乙腈；梯度：在4.6 min内20% B至100% B，流速：1.0 mL/min。

方法C：柱：Waters Acquity BEH C18 1.7 μm 2.1 x 50 mm；起始B%：0；最终B%：100；梯度时间：1.0 min；停止时间：1.50 min；流速：1.0 mL/min；溶剂A：A2 = 在CH₃CN :水（5 : 95）中的0.05% TFA；溶剂B：B2 = 在CH3CN : 水（95 : 5）中的0.05% TFA；烘箱温度：50ºC

中间体A

3-(5-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮

（中间体A）

中间体A1的制备：2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)乙-1-酮

（中间体A1）

在室温下向1-(4-溴-2-氟苯基)乙-1-酮（44 g，203 mmol）在EtOAc（1000 mL）中的搅拌溶液中添加溴化铜(II)（91 g，405 mmol）。在氩气下将反应混合物在60ºC下加热16 h，冷却至室温，并且通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空下浓缩。将获得的粗产物通过快速色谱法（SiO₂，330 g柱，0-10% EtOAc/石油醚）纯化，以提供2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)乙-1-酮（32.8 g，51%）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.50 (s, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.83-7.87 (m, 1H)。

中间体A2的制备：3-((2-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代乙基)氨基)哌啶-2,6-二酮

（中间体A2）

向3-氨基哌啶-2,6-二酮HCl（22.25 g，135 mmol）在THF（200 mL）中的搅拌溶液中添加K₂CO₃（20 g，145 mmol）。将反应混合物在氮气下搅拌15 min。逐份添加2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)乙-1-酮（20 g，67.6 mmol），并且将反应混合物在70ºC下加热2 h。将反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩并且用水（200 mL）稀释。将分离的固体过滤并且在真空下干燥以提供3-((2-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代乙基)氨基)哌啶-2,6-二酮（19 g，71%）。LCMS（方法A）：保留时间0.865 min，[M+H]⁺ 344.0。

中间体A3的制备：3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶2,6-二酮

（中间体A3）

在室温下向3-((2-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代乙基)氨基)哌啶-2,6-二酮（30 g，87mmol）在THF（300 mL）中的搅拌溶液中添加K₂CO₃（12.08 g，87 mmol）和CDI（28.4 g，175mmol）。将反应混合物在相同温度下搅拌16 h，在真空下浓缩并且用水（400 mL）稀释。将形成的固体沉淀物通过布氏漏斗过滤并且在真空下干燥以提供3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮（21.1 g，50%）。LCMS（方法A）：保留时间1.79 min，[M+H]⁺370.0。

中间体A4的制备：3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮

（中间体A4）

在氮气下在-50ºC下向3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮（10 g，27.1 mmol）在THF（100 mL）中的搅拌溶液中添加DBU（6.12 mL，40.6 mmol）和SEM-Cl（5.77 mL，32.5 mmol）。将反应在相同温度下继续1 h并且用水淬灭。将反应混合物用EtOAc萃取（3 x）。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法（SiO₂，0-60% EtOAc/石油醚）纯化以提供3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮（6.2g，45%）。LCMS（方法A）：保留时间1.68 min，[M+H]⁺ 500.1。

中间体A的制备：

在室温下向3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮（7 g，14.0 mmol）在无水1,4二噁烷（70 mL）中的搅拌溶液中添加BISPIN（5.34 g，21.02 mmol）和乙酸钾（1.651 g，16.82 mmol）。将反应混合物用氩气吹扫10 min，在氩气下添加Pd(dppf)Cl₂.DCM复合物（1.026 g，1.40 mmol）并且将所得混合物在80ºC下加热1 h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc（70 mL）稀释，通过硅藻土垫过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法（SiO₂，120 g柱，0-70% EtOAc/石油醚）纯化。将分离的产物用乙醚搅拌1 h，过滤并且在真空下干燥以提供呈白色固体的3-(5-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮（4.85 g，63%）。LCMS（方法A）：保留时间2.16 min，[M-H]⁺ 545.2；¹H NMR (氯仿-d, 300 MHz) δ 7.5-7.6 (m, 2H), 7.44(d, 1H, J = 11.7 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.17 (d, 2H, J = 12.5 Hz),4.82 (dd, 1H, J = 5.9, 12.7 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.9-3.1 (m, 1H),2.7-2.9 (m, 1H), 2.31 (br s, 2H), 1.28 (s, 12H), 0.8-0.9 (m, 2H), -0.07 (s,9H)。

实施例1

3-(5-(4-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮

(1)

中间体1A的制备：3-(5-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮

(1A)

在室温下向小瓶中添加6-氯-3,4-二甲基吡啶-2-胺（1.24 g，7.91 mmol）、3-(5-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮（中间体A，3.93 g，7.19 mmol）、碳酸铯（3.51 g，10.79 mmol）、二噁烷（32 mL）和水（80 µL）。将反应混合物用氩气吹扫10min，并且添加CatacXium Pd G3（0.157 g，0.22 mmol）。将反应混合物在100ºC下加热8 h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法（SiO₂，80 g柱，0-4%MeOH/DCM）纯化并且将分离的产物从EtOAc中重结晶以提供呈白色固体的3-(5-(4-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮（2.10 g，54%）。LCMS（方法A）：保留时间1.86 min，[M+H]⁺541.3；¹H NMR (氯仿-d, 300 MHz) δ 7.76 (br d, 2H, J = 10.6 Hz), 7.6-7.7 (m,1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 5.2-5.3 (m, 2H), 4.89 (dd, 1H, J = 6.0, 12.5 Hz), 4.46(br s, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 1H), 2.3-2.5 (m,2H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 0.9-1.0 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。

中间体1B的制备：3-(5-(4-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-(羟基甲基)哌啶-2,6-二酮

(1B)

在0ºC下向3-(5-(4-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮（7.13 g，13.18 mmol）在DCM（78 mL）中的搅拌溶液中添加TFA（20.3 mL，264 mmol）。将反应混合物升温至室温，在室温下搅拌1 h，在减压下浓缩并且与DME共蒸发（4次）。LCMS（方法B）：保留时间1.38 min，[M+H]⁺ 441.5。

实施例1：

在0ºC下在氮气下向3-(5-(4-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-(羟基甲基)哌啶-2,6-二酮（1.385 g，3.14 mmol）在无水DME（21 mL）中的搅拌溶液中添加N,N’-二甲基乙二胺（1.692 mL，15.7 mmol）。将反应混合物升温至室温并且搅拌30 min。将反应混合物冷却至0ºC，用乙酸（1.8 mL，31.4 mmol）酸化并且在减压（浴温< 30ºC）下浓缩。将残余物通过快速色谱法（SiO₂，40 g柱，0-6% MeOH/DCM）纯化并且将分离的产物从EtOAc/乙醚中重结晶以提供呈白色固体的3-(5-(4-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮（0.48 g，37%）。LCMS（方法C）：保留时间1.33 min，[M+H]⁺ 411.15；¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11.13 (br s,1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 7.6-7.6 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.07 (dd,1H, J = 5.3, 13.0 Hz), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。

实施例2

3-(5-(4-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮-3,4,4,5,5-D₅

(2)

中间体2A的制备：4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯-2,2,3,3,4-D₅盐酸盐

(2A)

根据WO 2014116573 A1中披露的通用方法制备4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯-2,2,3,3,4-D₅盐酸盐。

中间体2B的制备：5-氨基-4-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯-2,2,3,3,4-D₅

(2B)

向含有在无水DMF（2.4 mL）中的2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)乙-1-酮（230 mg，0.77mmol）和4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯-2,2,3,3,4-D₅盐酸盐（208 mg，0.86 mmol）的25mL圆底烧瓶中添加NaI（128 mg，0.86 mmol）。将反应混合物在0ºC下搅拌10 min，然后在0ºC下逐滴添加DIPEA（0.35 mL，1.94 mmol）。将反应混合物在0ºC下搅拌3小时。在3 h后，在0ºC下添加CDI（315 mg，1.94 mmol），随后逐滴添加TEA（0.54 mL，3.9 mmol）。将反应混合物缓慢升温至室温并且搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc（7 mL）和H₂O（5 mL）稀释，并且在室温下搅拌2分钟。分离有机层并且将水用EtOAc（1 x 3 mL）反萃取。将合并的有机层浓缩至干并且通过ISCO（24 g硅胶）纯化，用100%己烷-90% EtOAc/己烷洗脱：产物在40%-45%EtOAc/己烷处洗脱。将合并的含有产物的级分浓缩至干并且干燥过夜以提供呈橙色固体的5-氨基-4-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯-2,2,3,3,4-D₅（79 mg，23%产率）。LCMS（方法C）：保留时间1.006 min，[M+H-Boc]⁺ 391.8/393.7（溴同位素）。

中间体2C的制备：5-氨基-4-(5-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯-2,2,3,3,4-D₅

(2C)

在用N₂脱气5 min的10 mL反应小瓶中，向5-氨基-4-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯-2,2,3,3,4-D₅（127 mg，0.29 mmol）在1,4-二噁烷（2.5 ml）中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼（108 mg，0.43 mmol）和乙酸钾（56 mg，0.57 mmol）。将溶液在N₂流下吹扫5 min，然后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物（21 mg，0.029 mmol）。将溶液在氮气下再吹扫5 min。将反应混合物在80ºC下加热16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后用EtOAc洗涤。将母液浓缩至干以提供黑色油状物。将粗残余物通过ISCO（24 g硅胶）纯化，用100%己烷至80% EtOAc/己烷洗脱。产物在70% EtOAc/己烷处洗脱。将合并的含有产物的级分浓缩至干并且真空干燥过夜，以提供呈棕色泡沫的5-氨基-4-(5-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯-2,2,3,3,4-D₅（98 mg，69%产率）。LCMS（方法C）：保留时间1.056 min，[M+H-Boc]⁺ 439.8。

中间体2D的制备：5-氨基-4-(5-(4-(6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯-2,2,3,3,4-D₅

(2D)

向5-氨基-4-(5-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯-2,2,3,3,4-D₅（98 mg，0.2 mmol）和(叔丁氧基羰基)(6-氯-3,4-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯（67.2 mg，0.19 mmol）在二噁烷（1.6 mL）与水（0.4 mL）的混合物中的溶液中添加K₃PO₄（120 mg，0.57 mmol）和XPhos Pd G2（14.8 mg，0.019 mmol）。将反应混合物在N₂下脱气5 min。将反应混合物在90ºC下加热3小时。在3小时后，将反应混合物冷却至0ºC。将反应通过添加H₂O（1.8 mL）淬灭。将反应混合物用EtOAc萃取，将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩至干以提供黑色油状物。将所得粗产物通过ISCO（12 g硅胶）纯化，用100%己烷至90% EtOAc/己烷洗脱。产物在50%-65%EtOAc/己烷处洗脱。将合并的产物浓缩至干并且真空干燥过夜，以提供呈黄色泡沫的5-氨基-4-(5-(4-(6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯-2,2,3,3,4-D₅（90 mg，69%产率）。（方法C）：保留时间1.106 min，[M+H]⁺ 690.1。

实施例2：

在10 mL反应小瓶中向5-氨基-4-(5-(4-(6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯-2,2,3,3,4-D₅（90mg，0.13 mmol）在无水MeCN（2.1 mL）中的溶液中添加甲磺酸（89 μL，1.37 mmol）。将反应小瓶密封并且在70ºC下加热7 h，随后再加热16 h。将反应混合物冷却至室温并且添加另外的甲磺酸（76 μL）。将反应混合物在70ºC下再加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用0.6mL MeCN稀释，并且通过半制备型HPLC纯化。（HPLC条件：柱：Luna C-18（250 x 10 mm）；流动相A：在水中的0.1% TFA；流动相B：MeCN；流速：5 mL/min；波长：220 nm；梯度：0 min：10% B，20 min：60% B，21 min：95% B）。产物在13-13.5 min处洗脱。将含有产物的级分合并并且浓缩以去除全部MeCN，然后冻干过夜以提供3-(5-(4-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮-3,4,4,5,5-D₅（32 mg，53%产率）。（方法C）：保留时间0.783 min，[M+H]⁺ 415.7。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 11.15 (s, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.08 (s, 0.25H来自部分D至H交换), 2.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。

比较化合物A

3-(2-氧代-5-苯基噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮

3-(2-氧代-5-苯基噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮在WO 2019/060693 A1中以化合物编号I-33披露。

中间体3A的制备：5-氨基-5-氧代-4-((2-氧代-2-苯基乙基)氨基)戊酸叔丁酯

(3A)

在0ºC下在氩气下向2-溴-1-苯基乙-1-酮（200 mg，1.0 mmol）和4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯HCl（360 mg，1.5 mmol）在无水乙腈（4.5 mL）中的搅拌悬浮液中添加碘化钠（181 mg，1.21 mmol）。将反应混合物在相同温度下搅拌5 min。将DIPEA（351 µL，2.01mmol）逐滴添加到反应混合物中。将反应混合物在0ºC下继续搅拌2 h。将反应混合物升温至室温并且搅拌过夜。将反应通过添加10%亚硫酸氢钠溶液淬灭。将混合物用DCM（3 x 10 mL）萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空下浓缩以提供5-氨基-5-氧代-4-((2-氧代-2-苯基乙基)氨基)戊酸叔丁酯（322 mg，粗品）。LCMS（方法A）：保留时间1.215 min，[M+H]⁺ 321.1。

中间体3B的制备：5-氨基-5-氧代-4-(2-氧代-5-苯基噁唑-3(2H)-基)戊酸叔丁酯

(3B)

在0ºC下在氩气下向5-氨基-5-氧代-4-((2-氧代-2-苯基乙基)氨基)戊酸叔丁酯（322 mg，1.0 mmol）在无水DMF（7 mL）中的搅拌溶液中添加CDI（407 mg，2.5 mmol）和三乙胺（420 µL，3.0 mmol）。将反应混合物缓慢升温至室温并且搅拌过夜。将反应通过添加冰冷的水淬灭。将反应混合物用EtOAc（3 x 15 mL）萃取。将合并的有机相用水和盐水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱法（SiO₂，24 g柱，0-100% EtOAc/石油醚）纯化以提供5-氨基-5-氧代-4-(2-氧代-5-苯基噁唑-3(2H)-基)戊酸叔丁酯（155 mg，44%）。LCMS（方法A）：保留时间1.33 min，[M+Na]⁺ 369.2；¹H NMR (DMSO-d₆,300 MHz) δ 7.75 (s, 2H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.42 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.3-7.4(m, 2H), 4.50 (dd, 1H, J = 4.3, 10.1 Hz), 2.2-2.3 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H),1.38 (s, 9H)。

比较化合物A：

在室温下向5-氨基-5-氧代-4-(2-氧代-5-苯基噁唑-3(2H)-基)戊酸叔丁酯（150mg，0.43 mmol）在乙腈（3.0 mL）中的搅拌溶液中添加甲磺酸（42 µL，0.65 mmol）。将反应混合物在90ºC下加热1 h，冷却至室温，在真空下浓缩并且将残余物通过反相制备型HPLC（X-Bridge Phenyl C18（250 mm * 19 mm）5 μm；流动相A：在水中的10 mM乙酸铵，流动相B：ACN；流速：20.0 mL/min；梯度时间/%B：0/30，15/43，15.1/100）纯化，以提供呈白色固体的3-(2-氧代-5-苯基噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮（25 mg，21%）。LCMS（方法A）：保留时间1.582 min，[M+H]⁺ 273.20；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 11.02 (br s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 5.03 (dd, J= 5.3, 13.3 Hz, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H),2.21-2.11 (m, 1H)。

分析型LCMS条件：方法A：ACQUITY UPLC® BEH C18（3.0 x 50 mm）1.7 μm；流动相A：95 : 5 水 : 乙腈（含2.5 mM NH₄OAc）；流动相B：5 : 95 水 : 乙腈（含2.5 mM NH₄OAc）；温度：40ºC；梯度：在2 min内20% B至100% B；流速：0.7 mL/min；检测：MS和UV（220 nm）。

方法B：柱-Kinetex XB-C18（75 X 3 mm-2.6 μm）；流动相A：在水中的10 mMNH₄COOH；流动相B：乙腈；梯度：在4.6 min内20% B至100% B，流速：1.0 mL/min。

比较化合物B

3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮

中间体4A的制备：3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-(羟基甲基)哌啶-2,6-二酮

(4A)

在室温下向3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮（200 mg，0.4 mmol）在无水DCM（2.0 mL）中的搅拌溶液中添加TFA（0.154 mL，2.0 mmol）。将反应混合物在室温下搅拌2 h，在真空下浓缩并且将残余物与DME（4 x）共蒸发以提供3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-(羟基甲基)哌啶-2,6-二酮（150 mg，94%）。LCMS（方法A）：保留时间1.37 min，[M+Na]⁺ 423.1。

比较化合物B：

在0ºC下在氮气下向3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)-1-(羟基甲基)哌啶-2,6-二酮（180 mg，0.45 mmol）在无水DME（2255 µL）中的搅拌溶液中添加N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺（199 mg，2.26 mmol）。将反应混合物升温至室温并且搅拌30 min，冷却至0ºC，用乙酸（258 µL，4.5 mmol）酸化，然后在真空（浴温< 30ºC）下浓缩。将残余物用反相制备型HPLC（方法：柱：X-Bridge Phenyl（19 mm x 250 mm * 5 μm）；流动相A：在水中的10mM乙酸铵，流动相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度条件（时间/%B）：0/30，14/51，14.1/100）纯化，以提供3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮（67 mg，40%）。LCMS（方法A）：保留时间2.155 min，[M-H]⁺ 366.8；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 11.13(br s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52(d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.3, 13.3 Hz, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H),2.70-2.54 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H)。

分析型LCMS条件

方法A：ACQUITY UPLC® BEH C18（3.0 x 50 mm）1.7 μm；流动相A：95 : 5 水 :乙腈（含2.5 mM NH₄OAc）；流动相B：5 : 95 水 : 乙腈（含2.5 mM NH₄OAc）；温度：40ºC；梯度：在2 min内20% B至100% B；流速：0.7 mL/min；检测：MS和UV（220 nm）。

方法B：柱-Kinetex XB-C18（75 X 3 mm-2.6 μm）；流动相A：在水中的10 mMNH₄COOH；流动相B：乙腈；梯度：在4.6 min内20% B至100% B，流速：1.0 mL/min。

生物学测定

本发明化合物的药理学特性可通过许多生物学测定证实。已经用本发明的化合物进行以下示例的生物学测定。

JURKAT细胞降解测定

将Jurkat细胞在384孔细胞培养板中在40 pL RPMI + 10% FBS中以80,000个细胞/孔铺板，然后使用声学分配技术添加目的化合物。将细胞培养物在37ºC和5% CO₂下孵育72 h。为了便于分析，将细胞培养物以200 rpm旋转沉降5 min，并弃去上清液。在摇动板以使细胞沉淀脱落后，在室温下将细胞重悬于50 qL固定缓冲液（eBioscience FoxP3缓冲液组00-5523-00）中持续60 min。在离心并弃去上清液后，在室温下将细胞用50 μL透化缓冲液（eBioscience FoxP3缓冲液组00-5523-00）透化10 min。透化后，将细胞旋转沉降，并且将上清液用在1×透化缓冲液中的20 μL经荧光标记的针对Helios、Ikaros和Aiolos的抗体或相应同种型对照（Ikaros-Alexa488 [Biolegend，目录号368408，1 : 50]、Helios-PE[CST，目录号29360，1 : 50]、Aiolos-Alexa647 [Biolegend，目录号371106 Biolegend，1:25]）替代，并且在室温下将染色反应避光孵育1 h。随后，添加30 μL的1×透化缓冲液，然后将细胞离心并弃去上清液。将染色的细胞重悬于25 μL流式细胞术染色缓冲液 [PBS +0.2%牛血清白蛋白（BSA）] 中，并且使用Intellicyt Ique Plus流式细胞仪进行分析。

表A-1

Jurkat细胞降解测定：观察到的最大降解

表A-1列出了如在Jurkat细胞降解测定中测量的IKZF1蛋白、IKZF2蛋白和IKZF3蛋白的观察到的最大降解。表A-1中的结果四舍五入到两位数。在Jurkat细胞降解测定中，100%的值表示没有可检测的残留蛋白质或蛋白质完全降解；并且0%的值表示测试化合物没有可检测的蛋白质降解。在表A-1中报告的研究中，观察到实施例1降解大于90%的IKZF2（Helios）蛋白。相比之下，观察到比较化合物A和比较化合物B降解小于30%的IKZF2蛋白。

表A-2

Jurkat细胞降解测定：DC₅₀ ^*

*DC₅₀定义为与仅用DMSO处理相比，将给定蛋白质的水平降低50%所需的化合物浓度。

人调节性T细胞降解测定

将冷冻保存的人调节性T细胞在RPMI + 10% FBS + 20 ng/mL IL-2中解冻。以1200 rpm旋转5 min后，将细胞重悬于RPMI + 10% FBS + 20 ng/mL中，并在37ºC和5% CO₂下静置3小时。然后，将细胞在384孔细胞培养板中在40 pL RPMI + 10% FBS + 20 ng/mL人IL-2中以40,000个细胞/孔铺板，然后使用声学分配技术（ECHO 555）添加目的化合物。将细胞培养物在37ºC和5% CO₂下孵育20小时。为了便于分析，将细胞培养物以1200 rpm旋转沉降5分钟，并使用EL406洗板器弃去上清液。在用70 pL PBS洗涤三次后，将细胞沉淀重悬于50 μL近IR活力染色溶液（Life Technologies，目录号L34975）中，并且在冰上避光孵育30分钟。使用EL406洗板器，将细胞用70 pL PBS + 0.5% BSA洗涤三次。在摇动板以使细胞沉淀脱落后，将细胞在室温下重悬于50 μL的固定缓冲液（eBioScience FoxP3缓冲液组00-5523-00）中持续60分钟。在离心并弃去上清液后，在室温下将细胞用50 μL的透化缓冲液（eBioScience FoxP3缓冲液组00-5523-00）透化10分钟。在透化后，将细胞旋转沉降，并且将上清液用在1x透化缓冲液中的30 μL经荧光标记的针对Helios的抗体（Helios-APC[BioLegend，目录号137222，1 : 50]）替代，并且在室温下将染色反应避光孵育1小时。随后，添加30 μL lx透化缓冲液，然后将细胞离心并弃去上清液。将染色的细胞重悬于30 μL的流式细胞术染色缓冲液（PBS + 0.5%BSA）中，并且使用Intellicyt Ique Plus流式细胞仪进行分析。

表B-1

人调节性T细胞降解测定：观察到的最大降解

表B-1列出了如在人调节性T细胞降解测定中测量的IKZF1蛋白和IKZF2蛋白的观察到的最大降解。表B-1中的结果四舍五入到两位数。在人调节性T测定中，100%的值表示没有可检测的残留蛋白质或蛋白质完全降解；并且0%的值表示测试化合物没有可检测的蛋白质降解。在表B-1中报告的研究中，观察到实施例1降解55%的IKZF1（Ikaros）蛋白。

表B-2

人调节性T细胞降解测定：DC₅₀ ^*

*DC50定义为与仅用DMSO处理相比，将给定蛋白质的水平降低50%所需的化合物浓度。

人调节性T细胞重编程测定

使用RosetteSep人CD4⁺ T细胞富集混合物（Stemcell Technologies）和Ficoll密度梯度离心，从新鲜健康leukopaks（Stemcell Technologies）分离人CD4⁺ T细胞。将leukopak用等体积的补充有2%胎牛血清（FBS，VWR Lifescience）的磷酸盐缓冲盐水（PBS[Gibco]）稀释，并且与RosetteSep人CD4⁺ T细胞富集混合物一起孵育20分钟，然后在Ficoll-Paque Plus溶液（GE Health Care）上分层。收获富含细胞的界面层并且将其用补充有2% FBS的PBS洗涤两次。然后根据制造商的说明，使用EasySep人CD4⁺CD127^低CD25⁺调节性T细胞分离试剂盒（Stemcell Technologies）手动分离调节性T细胞。将细胞在加湿培养箱（37ºC，5% CO₂）中在补充有10% FBS、青霉素/链霉素（Gibco）、MEM-NEAA（Gibco）和丙酮酸钠（Gibco）的洛斯维·帕克纪念研究所（Roswell Park Memorial Institute，RPMI）1640培养基（Gibco）中静置过夜。然后将细胞针对CD4（克隆：RPA-T4，Biolegend）、CD25（克隆：2A3，BD Biosciences）和CD127（克隆：hIL-7R-M21，BD Biosciences）进行染色。将CD4⁺CD127^低CD25⁺细胞在BD FACS Aria Fusion分选仪上进行分选。将分选的细胞立即使用或冷冻保存用于下游测定。

将新鲜或冷冻保存的流式分选的CD4⁺CD127^低CD25⁺ Treg细胞以25,000-50,000个细胞/孔在96孔圆底板中在补充有10% FBS、青霉素/链霉素（Gibco）、MEM-NEAA（Gibco）和丙酮酸钠（Gibco）的RPMI 1640培养基（Gibco）中培养。在存在500 U/mL重组人IL-2（Proleukin）的情况下，将细胞用Treg Xpander珠（Thermo Fisher）以1 : 4的细胞与珠的比率进行刺激。以递增剂量添加化合物并且将细胞在37ºC、5% CO₂下孵育12-13天。在整个培养持续时间期间每2-3天补充重组人IL-2和化合物。在第12天或第13天，将细胞用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯（PMA）和离子霉素再刺激，然后进行流式细胞术染色和分析。

对于流式细胞术染色，将细胞用流式细胞术染色缓冲液（Thermo Fisher）洗涤两次，并且在人Tru-染色Fc封闭剂（Biolegend）中孵育10分钟，然后在4ºC下添加eFluor780活力染料（Thermo Fisher）和表面标记物抗体混合物保持30分钟。然后根据试剂盒制造商的说明，通过与FoxP3转录因子染色缓冲液（Thermo Fisher）在4ºC下孵育30分钟对细胞进行固定和透化。将细胞根据制造商的说明用试剂盒中提供的透化/洗涤缓冲液洗涤两次，并且在4ºC下与细胞内抗体混合物孵育过夜，所述细胞内抗体混合物由对表C中所示转录因子具有特异性的抗体构成。将细胞用透化/洗涤缓冲液洗涤两次，并且重悬于流式细胞术染色缓冲液（Thermo Fisher）中，然后进行采集。使用BD LSRFortessa（BD Biosciences）流式细胞仪进行样品采集和分析。使用UltraComp eBead补偿珠（Thermo Fisher）制备每种荧光染料的单一染色对照。使用FlowJo 10版和GraphPad Prism软件分析数据。

表C

用于流式分选和分析的抗体

表C-1

人调节性T细胞重编程测定 - 观察到的最大降解

表C-1列出了如在人调节性T细胞重编程测定中测量的IKZF2蛋白和IKZF4蛋白的观察到的最大降解。表C-1中的结果四舍五入到两位数。在人调节性T细胞重编程测定中，100%的值表示没有可检测的残留蛋白质或蛋白质完全降解；并且0%的值表示测试化合物没有可检测的蛋白质降解。在表D-1中报告的研究中，实施例1和实施例2使IKZF2（Helios）蛋白的水平降低至少83%，并且使IKZF4（Eos）蛋白的水平降低至少73%。相比之下，比较化合物A和比较化合物B使IKZF2（Helios）蛋白的水平降低6%或更少；并且使IKZF4（Eos）蛋白的水平降低11%或更少。

表C-2

人调节性T细胞重编程测定：DC₅₀ ^*

*DC₅₀定义为与仅用DMSO处理相比，将给定蛋白质的水平降低50%所需的化合物浓度。

人CD8⁺ T细胞降解测定

将来自两个健康供体的冷冻保存的健康供体人外周血单个核细胞（PBMC；从Stemcell Technologies或Blood Works Northwest获得）解冻并且以500,000个细胞/孔接种在96孔圆底板的补充有10% FBS、青霉素/链霉素（Gibco）、MEM-NEAA（Gibco）和丙酮酸钠（Gibco）的RPMI 1640培养基（Gibco）中。将细胞用递增剂量的化合物在37ºC、5% CO₂下处理24小时，然后通过流式细胞术分析。

对于流式细胞术染色，将细胞用流式细胞术染色缓冲液（Thermo Fisher）洗涤两次并且在人Tru-染色Fc封闭剂（Biolegend）中孵育10分钟，然后在4ºC下添加eFluor780活力染料（Thermo Fisher）和含有LD-eFluor780、CD3-BUV-395、CD4-BUV805、CD8-FITC、CD25-BV605、FoxP3-BV421、HELIOS-PE-Cy7、EOS-PE、IKAROS-PECF594、AIOLOS-AF647的表面标记物抗体混合物并保持30分钟。然后根据试剂盒制造商的说明，通过与透化缓冲液（eBioscience FoxP3缓冲液组00-5523-00）在4ºC下孵育30分钟对细胞进行固定和透化。将细胞根据制造商的说明用试剂盒中提供的透化/洗涤缓冲液洗涤两次，并且在4ºC下与细胞内抗体混合物孵育过夜，所述细胞内抗体混合物由对表C中所示转录因子具有特异性的抗体构成。将细胞用透化/洗涤缓冲液洗涤两次，并且重悬于流式细胞术染色缓冲液（ThermoFisher）中，然后进行采集。使用BD LSRFortessa（BD Biosciences）流式细胞仪进行样品采集和分析。使用UltraComp eBead补偿珠（Thermo Fisher）制备每种荧光染料的单一染色对照。使用FlowJo 10版和GraphPad Prism软件分析数据。

表D-1

人CD8⁺ T细胞重编程测定 - 观察到的最大降解

表D-2

人CD8⁺ T细胞重编程测定：DC₅₀ ^*

*DC₅₀定义为与仅用DMSO处理相比，将给定蛋白质的水平降低50%所需的化合物浓度。

表D-1列出了如在人CD8⁺ T细胞重编程测定中测量的IKZF1蛋白和IKZF3蛋白的观察到的最大降解。表D-1中的结果四舍五入到两位数。在人CD8⁺ T细胞重编程测定中，100%的值表示没有可检测的残留蛋白质或蛋白质完全降解；并且0%的值表示测试化合物没有可检测的蛋白质降解。

表E

IKZF1-4的观察到的最大降解：实施例1-2与比较化合物A和比较化合物B的比较^*

*所有数据都报告为值的平均值，其中N > 1。

^**IKZF1和IKZF3：人CD8⁺ T细胞重编程测定（表D-1）

^***IKZF2和IKZF4：人调节性T细胞重编程测定（表C-1）

已经将实施例1和实施例2与WO 2019/060693 A1中披露的比较化合物A和比较化合物B进行比较，并且已经发现所述实施例是尤其有利的。实施例1和实施例2具有降低四种IKZF1-4蛋白Ikaros、Helios、Aiolos和Eos的水平的出乎意料的优点。如报告的测试中的表C-1和表D-1所示：(i) 实施例1和实施例2分别使IKZF1（Ikaros）的水平降低74%和66%（表D-1）；(ii) 实施例1和实施例2分别使IKZF2（Helios）蛋白的水平降低83%和88%（表C-1）；(iii) 实施例1和实施例2分别使IKZF3（Aiolos）的水平降低77%和71%（表D-1）；并且 (iv)实施例1和实施例2分别使IKZF4（Eos）的水平降低73%和96%（表C-1）。相比之下，在类似的测试中，比较化合物A和比较化合物B使IKZF2（Helios）蛋白（表C-1）的水平降低6%或更少；并且使IKZF4（Eos）蛋白（表C-1）的水平降低11%或更少。

本发明通过提供可用于降低四种IKZF1-4蛋白Ikaros、Helios、Aiolos和Eos的水平的化合物来满足前述需要。

Claims (22)

1.一种式 (I) 的化合物：

(I)

或其立体异构体、互变异构体或盐，其中每个R独立地是H或D。

2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐，所述化合物或其立体异构体、互变异构体或盐具有以下结构：

或。

3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐，其中每个R独立地是H。

4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，其中每个R独立地是H。

5.根据权利要求1所述的化合物的盐或其立体异构体或互变异构体，其中每个R是H。

6.根据权利要求1所述的化合物的药学上可接受的盐或其立体异构体或互变异构体，其中每个R是H。

7.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐，其中每个R独立地是D。

8.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，其中每个R独立地是D。

9.根据权利要求1所述的化合物的盐或其立体异构体或互变异构体，其中每个R是D。

10.根据权利要求1所述的化合物的药学上可接受的盐或其立体异构体或互变异构体，其中每个R是D。

11.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。

12.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体或互变异构体或药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。

13.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体或互变异构体；以及药学上可接受的载体。

14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求6所述的化合物的药物盐或其立体异构体或互变异构体；以及药学上可接受的载体。

15.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体或互变异构体或药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。

16.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求8所述的化合物或其立体异构体或互变异构体；以及药学上可接受的载体。

17.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求10所述的化合物的药物盐或其立体异构体或互变异构体；以及药学上可接受的载体。

18.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐用于治疗癌症的用途。

19.根据权利要求18所述的用途，其中所述癌症选自结肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤。

20.根据权利要求18所述的用途，其中所述癌症选自淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。

21.根据权利要求18所述的用途，所述用途与第二药剂组合，其中所述第二药剂选自PD1/PD-L1轴的拮抗剂、CTLA4的拮抗剂、化学治疗剂、放射或抗肿瘤疫苗。

22.一种降低细胞中Ikaros、Helios、Aiolos和Eos蛋白水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐接触。