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CN1210025C - 用于治疗高血氨症及肝性脑病的含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物 - Google Patents

用于治疗高血氨症及肝性脑病的含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物 Download PDF

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CN1210025C CNB018197604A CN01819760A CN1210025C CN 1210025 C CN1210025 C CN 1210025C CN B018197604 A CNB018197604 A CN B018197604A CN 01819760 A CN01819760 A CN 01819760A CN 1210025 C CN1210025 C CN 1210025C
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Abstract

本发明涉及使用式(I)所示含有二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物或含有它们中间任何一种的药学组合物制造用于预防和治疗慢性肝炎和肝硬化引起高血氨症，包括由高血氨症引起的肝性脑病和亚床肝性脑病的药物：其中，R1选自-CH2CH2CH2C(CH3)2-、-CHCHCHC(CH3)-、-CH2CH2CHC(CH3)-、或-CH2CH2CH2C(CH2)-；R2为H或C1-C3烷基等。

Description

用于治疗高血氨症及肝性脑病的含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物
发明领域
本发明涉及含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物，特别是隐丹参酮(Cryptotanshinone)及二氢丹参酮I(Dihydrotanshinone I)在制备预防和治疗由慢性肝炎和肝硬化产生的高血氨(血液中氨和苯乙胺等浓度过高)症及因高血氨引起的肝性脑病(HE)和亚临床肝性脑病(SHE)等疾病的药物的用途。
发明背景
高血氨症是慢性肝炎和肝硬化的重要症状之一。人体内的氨主要来源于两个方面，即肠道产氨和肾脏产氨。人体的肝脏功能正常时，大部分由肠道或肾脏产生的氨都可以通过肝脏内的鸟氨酸循环合成尿素而解毒。慢性肝炎和肝硬化患者的肝功能不正常，肝脏清除氨毒的功能减弱，则氨渗透进入血液的量也增加。特别是肝硬化患者，由于门体静脉分流形成和门静脉回流受阻，消化道淤血，使肠道产氨大量增加。同时，慢性肝炎和肝硬化患者的肾功能也受损，产氨量也明显增加。因此，慢性肝炎和肝硬化患者常常伴随有高血氨症状。氨是一类碱性有毒物质，对人体多种重要器官有毒害作用，尤其对脑组织毒害最大。长期高血氨症状，是导致慢性肝炎和肝硬化患者病情加重和恶化，引发肝性脑病和亚临床肝性脑病的重要原因。
肝性脑病(Hepatic encephalopathy，HE)，是一种以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病症，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷(病理学，李玉林主编，人民卫生出版社，2000年，p340-350)。肝性脑病的发病机制主要有两种原因。一是由于肝功能失常引起高血氨，高浓度血氨透过血脑屏障进入脑组织。氨对脑组织的毒性主要表现为对脑细胞能量代谢的影响，使高能磷酸化合物、某些辅酶及α-酮戊二酸的浓度降低。正常情况下，肝脏能将大部分体内代谢产生的氨转化成尿素，经肾排出。肝脏功能受损时，清除氨的功能减退，血氨浓度因此增高。另外，当碱中毒时，体内离子型铵转变成分子氨，也能使血氨浓度升高，引起肝性脑病。二是伪神经递质的作用。肠道中一些氨基酸如苯丙氨酸等经脱羧酶作用形成苯乙胺，正常情况下它们可在肝脏内被分解而清除，肝功能失常时，血液中苯乙胺浓度增高，并通过血脑屏障进入脑组织，在神经细胞内经酶作用转变成苯乙醇胺。苯乙醇胺作为一种伪神经递质，在结构上与正常神经递质如去甲肾上腺素等相似，但生理效应远比正常递质弱。苯乙醇胺与正常神经递质的竞争导致脑神经功能失常。
亚临床肝性脑病(Subclinical Hepatic encephalopathy，SHE)，是指肝功能不正常患者检出的智力、神经或精神缺陷的一类肝性脑病。亚临床肝性脑病患者的症状是智力下降，操作能力低下，神经反应迟钝。亚临床肝性脑病的发病机制与肝性脑病相似，主要是由于慢性肝炎和肝硬化患者肝功能异常引起血氨和苯乙胺等浓度升高引起的。肝功能损伤越严重，亚临床肝性脑病的发病率越高，也越容易恶化成肝性脑病。据统计，肝硬化患者中，有50％以上具有亚临床肝性脑病的症状[李瑜元等，中华内科杂志，2000年，39(9)，625]。
去除血液中高浓度的氨和苯乙胺等能有效改善肝性脑病和亚临床肝性脑病的症状。目前用于治疗高血氨症及肝性脑病和亚临床肝性脑病的药物有乳果糖、谷氨酸钠和精氨酸等[药物，王汝龙，原正平主编，化学工业出版社，第三版(1999)，655-665]，但均有其局限性，如用量大，降血氨时需体内酶的参与，且不适用于糖尿病患者及肾功能衰竭者，效果也不理想。
丹参是唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的干燥根及根茎，性苦、微寒，归心、肝经。作为传统中药，在临床方药中被广泛应用。主要用于祛瘀止痛，活血通经，清心除烦等。近年来，研究发现丹参及其提取物主要具有以下几个方面的药理活性。
1.促进肝细胞DNA的合成，对肝损伤具有保护作用以及对肝细胞再生具有促进作用；有减轻肺纤维化及抗结核作用；2.抑制溃疡，具有保持胃粘膜屏障完整性，增强防御机能作用；3.改善诱导性肾功能衰竭，减轻大鼠尿毒症症状；明显降低尿素氮、甲基胍、胍基丁二酸的血清浓度，能促进肾功能恢复；4.扩张冠状动脉，增加冠脉流量，防治心肌梗塞；抗氧自由基，活血化瘀，抑制血小板，促进纤溶活性；5.镇痛，对中枢神经系统有抑制作用及抗炎，抑菌，抗肿瘤等。
但是到目前为止，还没有关于用丹参的提取物，尤其是含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物来预防和治疗由慢性肝炎和肝硬化引起的高血氨症及因高血氨引起的肝性脑病和亚临床肝性脑病等疾病的报导。
本发明的目的是寻找并开发丹参提取物，尤其是含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物的医药新用途。
本发明人经研究发现，从丹参中提取的含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物在用于预防和治疗慢性肝炎和肝硬化引起的高血氨症，包括由高血氨症引起的肝性脑病和亚临床肝性脑病时具有良好的效果。
发明概要
本发明提供一种使用以下式(I)所示的含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物或含有它们中间任何一种的药学组合物制造用于预防和治疗慢性肝炎和肝硬化引起的高血氨症，包括由高血氨症引起的肝性脑病和亚临床肝性脑病的药物：
Figure C0181976000051
其中，R1选自-CH2CH2CH2C(CH3)2-、-CHCHCHC(CH3)-、-CH2CH2CHC(CH3)-、或-CH2CH2CH2C(CH2)-；R2为H或C1-C3烷基。
在一种优选实施方案中，上述式(1)所示化合物中的R1选自-CH2CH2CH2C(CH3)2-、-CHCHCHC(CH3)-、-CH2CH2CHC(CH3)-、或-CH2CH2CH2C(CH2)-；R2是甲基。
在另一种优选实施方案中，其中R1为-CH2CH2CH2C(CH3)2-，或-CHCHCHC(CH3)-；R2为甲基
在另一种优选实施方案中，其中式(1)所示化合物选自隐丹参酮(1，6，6-三甲基-1，2，6，7，8，9-六氢菲[1，2-b]呋喃-10，11-二酮)，或二氢丹参酮I(1，6-二甲基-1，2-二氢菲[1，2-b]呋喃-10，11-二酮)。
本发明还提供一种用于预防和治疗慢性肝炎和肝硬化引起的高血氨症，包括由高血氨症引起的肝性脑病和亚临床肝性脑病的药学组合物。该药学组合物含有上述式(I)所示化合物，以及任意的药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供一种制备用于预防和治疗慢性肝炎和肝硬化引起的高血氨症，包括由高血氨症引起的肝性脑病和亚临床肝性脑病的药学组合物的方法，该方法包括将上述式(I)所示化合物与任意的药学上可接受的稀释剂或载体一起配制。
本发明还提供一种预防和治疗慢性肝炎和肝硬化引起的高血氨症，包括由高血氨症引起的肝性脑病和亚临床肝性脑病的方法，该方法包括用有效量的上述式(I)所示的化合物或含有它们中任一种的药学组合物对患者进行治疗。
根据本发明，上述式(I)所示化合物或其药学组合物可以按本领域公知的方法制备并通过口服给药、非肠道给药(例如静脉注射、肌肉注射、皮下注射等)或局部途径(例如舌下、尿道、直肠等)给药。口服制剂包括片剂、口嚼剂、胶囊、丸剂，悬浮剂、乳剂、溶液等。非肠道制剂包括注射剂，局部给药制剂包括霜剂，软膏剂，贴剂，栓剂，喷雾剂等。
发明的详细说明
本发明人的研究结果表明，含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物，例如隐丹参酮(Cryptotanshinone)以及二氢丹参酮I(Dihydrotanshinone)能与氨、甲胺、乙胺和苯乙胺等在温和条件下反应形成新的丹参酮类衍生物，提示这类化合物对预防和治疗由慢性肝炎和肝硬化引起的高血氨症及因高血氨引起的肝性脑病和亚临床肝性脑病等疾病具有独特的治疗作用。其反应式如下所示，式中R1和R2如上述所定义：
Figure C0181976000071
在本发明中使用的含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物，可以用溶剂提取的方法从中药丹参中分离得到；也可以通过化学合成方法得到。由于丹参资源丰富，考虑到成本等因素，一般采用提取法获得本发明的化合物。
本发明通过化学反应实验，确定含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物，如隐丹参酮及二氢丹参酮I等，在温和条件下能与氨、甲胺、乙胺和苯乙胺等作用形成丹参酮类衍生物。提示这类化合物有可能用于降低人体内的含氮有毒代谢产物，如血液中高浓度的氨和苯乙胺等。
本发明通过高血氨动物模型实验，确定含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物，如隐丹参酮及二氢丹参酮I等，能有效降低高血氨模型大鼠的血氨浓度和缩短因高血氨引起的肝昏迷时间和降低死亡率。显示可成为预防和治疗由慢性肝炎和肝硬化引起的高血氨症及因高血氨引起的肝性脑病和亚临床肝性脑病等疾病的有效药物。
本发明通过大鼠毒理实验，确定含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物，如隐丹参酮及二氢丹参酮I等，是一类无毒副作用，可以安全使用的药物。
由于中药丹参对肝肾功能具有良好的促进恢复作用，因而以本发明涉及的丹参主要有效成分的二氢丹参酮类化合物为主的药物制剂，不仅能通过有效降低血氨和苯乙胺浓度而改善慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病和亚临床肝性脑病症状，还有可能促进肝功能的有效恢复，从而对慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病和亚临床肝性脑病等起到理想的治疗作用。
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
二氢丹参酮I的提取、分离及纯化：
干燥丹参1kg，用1500mL 95％乙醇分3次抽提，每次24小时，抽提液减压浓缩至500mL，然后加入500mL水，用1000mL三氯甲烷分四次萃取，萃取液减压浓缩，柱层析分离，硅胶为100-200目，洗脱液为含1％-20％的乙酸乙酯的石油醚/乙酸乙酯混合溶液，进行梯度洗脱。可得二氢丹参酮I约0.12g。
实施例2
丹参中隐丹参酮的提取、分离及纯化：
干燥丹参1kg，用1500mL95％乙醇分3次抽提，每次24小时，抽提液减压浓缩至500mL，然后加入500mL水，用1000mL三氯甲烷分四次萃取，萃取液减压浓缩，柱层析分离，硅胶为100-200目，洗脱液为含10％-50％的乙酸乙酯的石油醚/乙酸乙酯混合溶液，进行梯度洗脱。可得隐丹参酮约0.35g。
实施例3
二氢丹参酮I体外与氨的作用：
试管中加入0.5mmol的氨及30mL水，再加入溶于1.0mL乙醇的0.5mmol二氢丹参酮I，在37±5℃振荡2-8小时，用TLC进行监测，柱层析分离，可得二氢丹参酮I与氨的作用产物1-氨基-2-(1′-羟基-2′-丙基)-8-甲基-菲-3，4-二酮(1-amino-2-(1’-hydroxy-2’-propyl)-8-methyl-phenanthrene-3，4-dione)和3-氨基2-(1′-羟基-2′-丙基)-8-甲基-菲-1，4-二酮(3-amino-2-(1’-hydroxy-2’-propyl)-8-methyl-phenanthrene-1，4-dione)。产物结构已经13C-1HNMR、MS及元素分析等数据证明，表明二氢丹参酮I能在体外与氨发生反应而降低其浓度。
实施例4
二氢丹参酮I体外与苯乙胺的作用：
试管中加入0.5mmol的苯乙胺及30mL水，再加入溶于1.0mL乙醇的0.5mmol二氢丹参酮I，在37±5℃振荡2-8小时，用TLC进行监测，柱层析分离，可得二氢丹参酮I与苯乙胺的作用产物2-苄基-4，9-二甲基-4，5-二氢-1，6-二氧-3-偶氮-二环戊[a，c]菲(2-benzyl-4，9-dimethyl-4，5-dihydro-1，6-dioxa-3-azo-dicyclopenta[a，c]phenanthrene)和2-(1′-羟基-2′-丙基)-8-甲基-3-苯乙胺基-4-苯乙胺基-4H-菲-1-酮(2-(1’-hydroxy-2’-propyl)-8-methyl-3-phenethylamino-4-phenethylimino-4H-phenanthren-1-one)。产物结构已经13C-1HNMR、MS及元素分析等数据证明。表明二氢丹参酮I能在体外与苯乙胺发生反应而降低其浓度。
实施例5
隐丹参酮体外与氨的作用：
试管中加入0.5mmol的氨及30mL水，再分别加入溶于1.0mL乙醇的0.5mmol隐丹参酮，在37±5℃振荡0.5-3小时，用TLC进行监测，柱层析分离，可得隐丹参酮与氨的作用产物1-氨基-2-(1′羟基-2′-丙基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢菲-3，4-二酮(1-amino-2-(1’-hydroxy-2’-propyl)-8，8-dimethyl-5，6，7，8-tetrahydro-phenanthrene-3，4-dione和3-氨基-2-(1′-羟基-2′-丙基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢菲-1，4-二酮(3-amino-2-(1’-hydroxy-2’-propyl)-8，8-dimethyl-5，6，7，8-tetrahydro-phenanthrene-1，4-dione)。产物结构已经13C-1HNMR、MS及元素分析等数据证明。表明隐丹参酮能在体外与氨发生反应而降低其浓度。
实施例6
隐丹参酮体外与苯乙胺的作用：
试管中加入0.5mmol的苯乙胺及30mL水，再加入溶于1.0mL乙醇的0.5mmol隐丹参酮，在37±5℃振荡0.5-3小时，用TLC监测，柱层析分离，可得隐丹参酮与苯乙胺的作用产物2-苄基-4，9，9-三甲基-4，5，9，10，11，12-六氢-1，6-二氧-3-偶氮-二环戊[a，c]菲(2-benzyl-4，9，9-trimethyl-4，5，9，10，11，12-hexahydro-1，6-dioxa-3-azo-dicyclopenta[a，c]phenanthre)和2-(1′羟基-2′-丙基)-8，8-二甲基-3-苯乙胺基-4-苯乙胺基-5，6，7，8-四氢-4H-菲-1-酮(2-(1’-hydroxy-2’-propyl)-8，8-dimethyl-3-phenethylamino-4-phenethylimino-5，6，7，8-tetrahydro-4H-phenanthren-1-one)。产物结构已经13C-1HNMR、MS及元素分析等数据证明。表明隐丹参酮能在体外与苯乙胺发生反应而降低其浓度。
实施例7
丹参酮IIA(Tanshinone IIA，含呋喃环结构的丹参酮类化合物)体外与氨的作用：
按实施例3的条件，以丹参酮IIA取代二氢丹参酮I，TLC监测，在48小时内未见明显反应。表明丹参酮IIA与氨在此条件下无相互作用。
实施例8
丹参酮IIA体外与苯乙胺的作用：
按实施例4的条件，以丹参酮IIA取代二氢丹参酮I，TLC监测，在48小时内未见明显反应。表明丹参酮IIA与苯乙胺在此条件下无相互作用。
实施例9
二氢丹参酮I和丹参酮IIA降血氨实验(注射)：
实验用动物为健康雄性SD系大鼠50只，体重为250-300g。随机分成5组，即分正常对照组，试验对照组(醋酸胺组)、谷氨酸钠/醋酸胺组、二氢丹参酮I/酸胺组和丹参酮IIA/醋酸胺组。  除正常对照组外，分别由腹腔注射生理盐水，谷氨酸钠注射液(剂量为410mg/kg)，二氢丹参酮I的生理盐水溶液(含少量表面活性剂，剂量为10mg/kg)，丹参酮IIA的生理盐水溶液(含少量表面活性剂，剂量为10mg/kg)；给药45min后，除正常对照组外，其余各组腹腔注射5.5mmol/kg醋酸胺；连续四天。第四天在注射醋酸胺溶液后30min，各组大鼠立即摘眼取血，用EDTA-Na抗凝，应用常规方法测定血氨浓度。结果见表1。本实施例以及以下的实施例中的谷氨酸钠的剂量是参照该药物的临床实际剂量而确定的。本实施例以及以下的实施例中的血氨浓度测定方法采用酶-UV法，使用仪器为HTACHI-7170自动分析仪，使用的试剂盒为AMMONIA。
表1
组别   血氨浓度(μmol/L)   降低率(％)
正常对照组     115     ---
试验对照组     885     ---
谷氨酸钠注射组     480     53
二氢丹参酮I注射组     490     51
丹参酮IIA注射组     850     ＜5
按同样实验条件，第四天在注射醋酸胺溶液后90min，各组大鼠立即摘眼取血，测定血氨浓度。所得结果见表2。
表2
组别   血氨浓度(μmol/L)   降低率(％)
正常对照组     115     ---
试验对照组     285     ---
谷氨酸钠注射组     120     97
二氢丹参酮I注射组     125     96
丹参酮IIA注射组     265     ＜12
实施例10
隐丹参酮降血氨的实验(注射)：
实验用动物为健康雄性SD系大鼠40只，体重为250-300g。随机分成4组，即分正常对照组，试验对照组(醋酸胺组)、谷氨酸钠/醋酸胺组、隐丹参酮/醋酸胺组。除正常对照组外，分别由腹腔注射生理盐水，谷氨酸钠注射液(剂量为410mg/kg)，隐丹参酮的生理盐水溶液(含少量表面活性剂，剂量为10mg/kg)；给药45min后，除正常对照组外，其余各组腹腔注射5.5mmol/kg醋酸胺；连续四天。第四天在注射醋酸胺溶液后30min，各组大鼠立即摘眼取血，用EDTA-Na抗凝，测定血氨浓度。其结果见下表3。
表3
  组别   血氨浓度(μmol/L)    降低率(％)
  正常对照组     115     ---
  试验对照组     885     ---
  谷氨酸钠注射组     480     53
  隐丹参酮注射组     420     60
按同样实验条件，第四天在注射醋酸胺溶液后90min，各组大鼠立即摘眼取血，测定血氨浓度。其结果见下表4。
表4
  组别   血氨浓度(μmol/L)     降低率(％)
  正常对照组     116     ---
  试验对照组     285     ---
  谷氨酸钠注射组     110     100
  隐丹参酮注射组     110     100
实施例11
二氢丹参酮I和丹参酮IIA降血氨实验(口服)：
按实施例9实验条件，不同的是谷氨酸钠注射改为口服谷氨酸片(剂量为200mg/kg)，二氢丹参酮I注射改为口服(剂量为100mg/kg)，丹参酮IIA注射改为口服(剂量为100mg/kg)。第四天在注射醋酸胺溶液后30min，各组大鼠立即摘眼取血，测定血氨浓度。其结果见下表5。
表5
组别   血氨浓度(μmol/L)   降低率(％)
正常对照组     115     ---
试验对照组     885     ---
谷氨酸口服组     510     49
二氢丹参酮I口服组     550     44
丹参酮IIA口服组     865     ＜4
按同样实验条件，第四天在注射醋酸胺溶液后90min，各组大鼠立即摘眼取血，测定血氨浓度。其结果见下表6。
表6
组别   血氨浓度(μmol/L)   降低率(％)
正常对照组     115     ---
试验对照组     285     ---
谷氨酸钠口服组     130     91
二氢丹参酮I口服组     135     89
丹参酮IIA口服组     270     ＜10
实施例12
隐丹参酮降血氨的实验(口服)：
按实施例10实验条件，不同的是谷氨酸钠注射改为口服谷氨酸片(剂量为200mg/kg)，隐丹参酮注射改为口服(剂量为100mg/kg)。
第四天在注射醋酸胺溶液后30min，各组大鼠立即摘眼取血，测定血氨浓度。其结果见小表7。
表7
  组别 血氨浓度(μmol/L)   降低率(％)
  正常对照组     115     ---
  试验对照组     885     ---
  谷氨酸钠口服组     510     49
  隐丹参酮口服组     470     54
按同样实验条件，第四天在注射醋酸胺溶液后90min，各组大鼠立即摘眼取血，测定血氨浓度。其结果见下表8。
表8
  组别   血氨浓度(μmol/L)   降低率(％)
  正常对照组     115     ---
  试验对照组     285     ---
  谷氨酸钠口服组     130     91
  隐丹参酮口服组     120     97
实施例13
隐丹参酮对急性肝硬化大鼠高血氨至昏迷及死亡的影响(注射)：
实验用动物为健康雄性SD系大鼠40只，体重为250-300g。随机分成4组，即分正常对照组，试验对照组(醋酸胺组)、谷氨酸钠/醋酸胺组、隐丹参酮/醋酸胺组。除正常对照组外，分别由腹腔注射生理盐水，谷氨酸钠注射液(剂量为410mg/kg)，隐丹参酮的生理盐水溶液(含少量表面活性剂，剂量为10mg/kg)；给药45 min后腹腔注射含0.1％四氯化碳花生油溶液(注射剂量为10mg/kg)；连续四天。第四天在注射给药和注射四氯化碳花生油溶液45min后，各组大鼠(包括正常对照组)腹腔注射8.5mmol/kg醋酸胺溶液。记录各组大鼠从注射醋酸胺开始至大鼠进入昏迷状态的时间(潜伏时间)，从昏迷状态至苏醒的时间(昏迷时间)及死亡率。其结果见下表9。
表9
  组别   潜伏时间(min)   昏迷时间(min   死亡率(％)
  正常对照组     9     115     60
  试验对照组     6     135     70
  谷氨酸钠注射组     11     75     50
  隐丹参酮注射组     12     65     20
实施例14
隐丹参酮对急性肝硬化大鼠高血氨至昏迷及死亡的影响(口服)：
按实施例13实验条件，不同的是谷氨酸钠注射改为口服谷氨酸片(剂量为200mg/kg)，隐丹参酮注射改为口服(剂量为100mg/kg)。第四天在注射给药和注射四氯化碳花生油溶液45min后，各组大鼠(包括正常对照组)腹腔注射8.5mmol/kg醋酸胺溶液。记录各组大鼠从注射醋酸胺开始至大鼠进入昏迷状态的时间(潜伏时间)，从昏迷状态至苏醒的时间(昏迷时间)及死亡率。其结果见下表10。
表10
  组别 潜伏时间(min)   昏迷时间(min)   死亡率(％)
  正常对照组     9     115     60
  试验对照组     6     135     70
  谷氨酸口服组     9     90     50
  隐丹参酮注射组     12     75     20
实施例15
隐丹参酮毒理试验：
小鼠急性毒性试验：实验用动物为健康雄性小鼠。采用灌胃方法试验。给药量至1.5g/kg时仍未发现供试小鼠有中毒症状和死亡。试验表明，隐丹参酮LD50＞＞1.5g/kg。
小鼠30天毒性试验：实验用动物为健康雄性小鼠。采用灌胃方法试验，给药量为200mg/kg day，连续30天。试验表明，受试大鼠无死亡，生长发育、造血功能、生化指标等，均无明显的异常变化或毒性反应；重要脏器的解剖检查和组织镜检未发现病理变化。
上述实施例表明：
(1)本发明的式(I)所示具有二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物能在生理条件下与氨或苯乙胺作用，达到清除氨或苯乙胺的目的。
(2)高血氨动物模型实验说明本发明的式(1)所示具有二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物具有优良的降低血氨浓度功能。具有其他结构特征的丹参酮类化合物如丹参酮IIA等，则无此功能。
(3)急性肝硬化大鼠高血氨模型实验说明本发明的式(1)所示具有二氢呋喃结构的丹参酮类化合物能够有效延长因高血氨引起的肝昏迷潜伏期，缩短肝昏迷时间和有效降低死亡率。
(4)使用本发明的式(1)所示具有二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物-隐丹参酮的毒理试验表明，在正常剂量下，其作为药物应用是安全的。
(5)与现有的临床常用的治疗高血氨及肝性脑病和亚临床肝性脑病的典型药物谷氨酸相比，本发明的化合物只要使用较小的剂量，即可获得与谷氨酸相同或者更有效的结果。特别是在肝功能受损的情况下，本发明的化合物的治疗效果比谷氨酸更加显著。
由于本发明的上述式(I)所示具有二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物清除血氨和苯乙胺的反应不需要酶的参与，因此其清除血氨和苯乙胺的功能与肝功能正常与否无关。而常用的谷氨酸在降低血氨时需要体内酶的参与，故在肝功能不正常时，往往不能发挥作用。因而本发明的化合物的适应性更广，而且更有效。因此，本发明的式(1)所示具有二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物是用于制备预防和治疗由慢性肝炎和肝硬化引起的高血氨症及因高血氨引起的肝性脑病和亚临床肝性脑病等疾病的有效药物。

Claims (7)

1.使用式(I)所示含有二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物或含有它们中间任何一种的药学组合物制造用于预防和治疗慢性肝炎和肝硬化引起的高血氨症，包括由高血氨症引起的肝性脑病和亚临床肝性脑病的药物的用途：
Figure C018197600002C1
其中，R1是-CH2CH2CH2C(CH3)2-、-CHCHCHC(CH3)-、-CH2CH2CHC(CH3)-、或-CH2CH2CH2C(CH2)-；R2为H或C1-C3烷基。
2.根据权利要求1所述的用途，其中R1选自-CH2CH2CH2C(CH3)2-、-CHCHCHC(CH3)-、-CH2CH2CHC(CH3)-、或-CH2CH2CH2C(CH2)-；R2是甲基。
3.根据权利要求1所述的用途，其中R1选自-CH2CH2CH2C(CH3)2-，或-CHCHCHC(CH3)-；R2是甲基。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，式(1)所示化合物选自隐丹参酮(Cryptotanshinone)或二氢丹参酮I(Dihydrotanshinone I)。
5、根据权利要求1至4任一项所述的用途，其中所述药物是以注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、溶液、悬浮剂、乳剂、霜剂、软膏、喷雾剂、口嚼剂、栓剂、贴剂形式使用。
6、根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述药物的给药途径包括口服、舌下、经皮、静脉、肌肉、皮下或直肠。
7、含有根据权利要求1至4中任一项的式(I)所示化合物，以及任意的药学上可接受的稀释剂或载体的药学组合物在制备预防和治疗慢性肝炎和肝硬化引起的高血氨症，包括由高血氨症引起的肝性脑病和亚临床肝性脑病的药物中的用途。
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