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CN121002051A - 肠促胰素类似物及其制备方法和应用 - Google Patents

肠促胰素类似物及其制备方法和应用

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Publication number
CN121002051A
CN121002051A CN202480024633.8A CN202480024633A CN121002051A CN 121002051 A CN121002051 A CN 121002051A CN 202480024633 A CN202480024633 A CN 202480024633A CN 121002051 A CN121002051 A CN 121002051A
Authority
CN
China
Prior art keywords
incretin
cys
lys
following structure
polypeptide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202480024633.8A
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English (en)
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冯军
东圆珍
徐宏江
申恒巧
赵梦佳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Duomirui Biological Technology Co ltd
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Duomirui Biological Technology Co ltd
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Duomirui Biological Technology Co ltd, Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Shanghai Duomirui Biological Technology Co ltd
Publication of CN121002051A publication Critical patent/CN121002051A/zh
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

提供了肠促胰素类似物及其制备方法和应用。提供了一种肠促胰素类似物，其包含多肽和取代基。还提供了包含所述肠促胰素类似物的药物组合物、所述肠促胰素类似物的制备方法以及所述肠促胰素类似物治疗疾病的用途。提供的肠促胰素类似物具有GIPR和GLP‑1R的激动活性，为双受体激动剂，在治疗糖尿病、降低血糖、减少体重方面效果显著。

Description

肠促胰素类似物及其制备方法和应用 技术领域
本公开涉及治疗性多肽领域，具体涉及肠促胰素类似物及其制备方法和用途。
 背景技术
胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是由小肠L细胞分泌的激素，属于肠促胰素(incretin)。GLP-1作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的合成和分泌，同时还可以刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞的凋亡，具有保护胰岛功能的作用，另外还具有抑制食欲和延缓胃排空的作用，通过这些作用共同达到降糖的效果。
葡萄糖依赖性促胰岛素激素(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)是第一个被发现的肠促胰素，由42个氨基酸组成，与GLP-1有68％的同源性，主要由位于近端小肠的K细胞产生和分泌，具有多种生理功能。在调节血糖方面，GIP通过激活其在胰腺β细胞中的葡萄糖依赖性促胰岛素激素受体(GIPR)，以葡萄糖依赖的方式增强胰岛素的分泌，同时在低血糖期间增加胰高血糖素的分泌，在高血糖时抑制胰高血糖素的分泌；与脂肪细胞表面的GIPR作用可促进脂肪酸合成，达到调节血糖及脂肪代谢的效果。
GLP-1类似物在临床上存在着剂量依赖性的恶心和呕吐等副反应，降低了患者用药的依从性。2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)患者中GIP的肠促胰素效应减弱，这可能与受体的下调有关。研究表明，通过抗糖尿病的治疗改善血糖控制可恢复T2DM患者中的GIP促胰岛功能，这表明共同激动GLP-1R和GIPR可以发挥协同降糖作用。
当前，本领域仍存在开发疗效更好、安全性更高的GIPR/胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)双受体激动剂的临床需求。
发明概述
本公开提供了肠促胰素类似物，还提供了包含该肠促胰素类似物的药物组合物、肠促胰素类似物的制备方法及应用。本公开的肠促胰素类似物为单分子双受体激动剂，可同时激动GLP-1R和GIPR。
在一方面，本公开提供了一种多肽或其药学上可接受的盐，其包含如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:17)所示的氨基酸序列，其中，
X2选自Aib或Ala，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr、Ile、Ala或Aib，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；所述多肽任选地具有C末端酰胺化修饰。
在一方面，本公开提供了一种肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其包含多肽和取代基，其中，所述多肽包含如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:17)所示的氨基酸序列，其中，
X2选自Aib或Ala，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr、Ile、Ala或Aib，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；并且
所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽；所述多肽任选地具有C末端酰胺化修饰。
在一些实施方案中，所述多肽的C末端具有-COOH基团，即所述多肽具有游离羧基的C末端。在一些实施方案中，所述多肽的C末端具有-CONH2基团，即所述多肽具有C末端酰胺化修饰，也即所述多肽具有酰胺化修饰的C末端。
在另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
在另一方面，本公开提供了所述肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括通过化学合成和/或重组表达的方法制备本公开的多肽，通过化学合成的方法制备本公开的修饰剂，并将所述修饰剂通过所述多肽中的Cys与多肽连接。
在另一方面，本公开提供了本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者本公开的药物组合物在制备药物中的用途。
在另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病的方法，包括向所述受试者施用本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者本公开的药物组合物。
在另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者本公开的药物组合物。
 附图说明
图1和图2为给药后小鼠体重变化率曲线；
图3为给药后2型糖尿病小鼠模型中的小鼠血糖水平曲线；
图4位给药后DIO小鼠体重变化率曲线。
发明详述
多肽
在一方面，本公开提供了一种多肽或其药学上可接受的盐，其包含如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:17)所示的氨基酸序列，其中，
X2选自Aib或Ala，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr、Ile、Ala或Aib，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；所述多肽任选地具有C末端酰胺化修饰。
在一些实施方案中，所述多肽或其药学上可接受的盐包含如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:16)所示的氨基酸序列，其中，
X2选自Aib或Ala，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr或Ile，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；所述多肽任选地具有C末端酰胺化修饰。
在一些实施方案中，所述X2为Aib。
在一些实施方案中，所述X12为Tyr，X13选自Cys或Tyr，X16选自Cys或Lys，X20选自Cys或Lys，X21选自Cys或Leu，X24选自Cys或Gln，并且X27选自Cys或Leu。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12为Tyr，X13选自Cys或Tyr，X16选自Cys或Lys，X20选自Cys或Lys，X21选自Cys或Leu，X24选自Cys或Gln，并且X27选自Cys或Leu。
在一些实施方案中，所述X20为Cys。
在一些实施方案中，所述X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。
在一些实施方案中，所述X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13为Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13为Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。
在一些实施方案中，所述X12选自Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12选自Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
在一些实施方案中，所述X12为Lys，X13选自Tyr、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12为Lys，X13选自Tyr、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
在一些实施方案中，所述X12为Tyr，X13选自Tyr或Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12为Tyr，X13选自Tyr或Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:17)所示，其中，
X2选自Aib或Ala，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr、Ile、Ala或Aib，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys。
在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:16)所示，其中，
X2选自Aib或Ala，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr或Ile，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys。
在一些实施方案中，所述多肽或其药学上可接受的盐中，X2为Aib。
在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr、Ile、Ala或Aib，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys。
在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr或Ile，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys。
在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，X12为Tyr，X13选自Cys或Tyr，X16选自Cys或Lys，X20选自Cys或Lys，X21选自Cys或Leu，X24选自Cys或Gln，X27选自Cys或Leu，并且，所述氨基酸序列中有且只有一个Cys。
在一些实施方案中，所述多肽或其药学上可接受的盐中，X20为Cys。
在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。
在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13为Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。
在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，X12选自Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，X12为Lys，X13选自Tyr、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，X12为Tyr，X13选自Tyr或Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
在一些实施方案中，所述多肽或其药学上可接受的盐包含选自如下氨基酸序列中的任一者：
(1)YAibEGTFTSDYSYCLEKQAAKLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(2)YAibEGTFTSDYSYYLECQAAKLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(3)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(4)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKCFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(5)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKLFVCWLLAGGPSSGAPPPS；
(6)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKLFVQWLCAGGPSSGAPPPS；
(7)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(8)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLIAGGPSSGAPPPS；
(9)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLVAGGPSSGAPPPS；
(10)YAibEGTFTSDYSSILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(11)YAibEGTFTSDYSKILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(12)YAibEGTFTSDYSIILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(13)YAibEGTFTSDYSKYLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(14)YAibEGTFTSDYSKALEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；或
(15)YAibEGTFTSDYSKAibLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS。
在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列为选自以下任一者：
(1)YAibEGTFTSDYSYCLEKQAAKLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(2)YAibEGTFTSDYSYYLECQAAKLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(3)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(4)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKCFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(5)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKLFVCWLLAGGPSSGAPPPS；
(6)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKLFVQWLCAGGPSSGAPPPS；
(7)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(8)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLIAGGPSSGAPPPS；
(9)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLVAGGPSSGAPPPS；
(10)YAibEGTFTSDYSSILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(11)YAibEGTFTSDYSKILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(12)YAibEGTFTSDYSIILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(13)YAibEGTFTSDYSKYLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(14)YAibEGTFTSDYSKALEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；或
(15)YAibEGTFTSDYSKAibLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS。
在一些实施方案中，所述多肽或其药学上可接受的盐包含SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽或其药学上可接受的盐包含SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽或其药学上可接受的盐包含SEQ ID NO:1、3、5或7所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽或其药学上可接受的盐包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽或其药学上可接受的盐包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所示。在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所示。在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1、3、5或7所示。在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示。在一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示。
在一些实施方案中，上述的多肽或其药学上可接受的盐中，所述多肽具有游离羧基的C末端。在另一些实施方案中，上述的多肽或其药学上可接受的盐中，所述多肽具有C末端酰胺化修饰。
本公开的多肽或其药学上可接受的盐通过所述多肽中的Cys与本公开的取代基连接，可以得到本公开的肠促胰素类似物。具体地，所述多肽或其药学上可接受的盐通过所述多肽中的Cys的巯基与本公开的取代基连接。
肠促胰素类似物
在一方面，本公开提供了一种肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其包含上述多肽和本公开的取代基。
在一些实施方案中，本公开的胰素类似物或其药学上可接受的盐，其包含上述多肽，以及取代基，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。
在一些实施方案中，本公开提供了一种肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其包含多肽和取代基，其中，所述多肽包含如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:17)所示的氨基酸序列，其中，
X2选自Aib或Ala，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr、Ile、Ala或Aib，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；并且
所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽；所述多肽任选地具有C末端酰胺化修饰。
在一些实施方案中，本公开提供了一种肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其包含多肽和取代基，其中，所述多肽包含如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:16)所示的氨基酸序列，其中，
X2选自Aib或Ala，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr或Ile，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；并且
所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽；所述多肽任选地具有C末端酰胺化修饰。
在一些实施方案中，所述X2为Aib。
在一些实施方案中，所述X12为Tyr，X13选自Cys或Tyr，X16选自Cys或Lys，X20选自Cys或Lys，X21选自Cys或Leu，X24选自Cys或Gln，并且X27选自Cys或Leu。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12为Tyr，X13选自Cys或Tyr，X16选自Cys或Lys，X20选自Cys或Lys，X21选自Cys或Leu，X24选自Cys或Gln，并且X27选自Cys或Leu。
在一些实施方案中，所述X20为Cys。
在一些实施方案中，所述X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。
在一些实施方案中，所述X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13为Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13为Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。
在一些实施方案中，所述X12选自Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12选自Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
在一些实施方案中，所述X12为Lys，X13选自Tyr、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12为Lys，X13选自Tyr、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
在一些实施方案中，所述X12为Tyr，X13选自Tyr或Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12为Tyr，X13选自Tyr或Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽包含如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:17)所示的氨基酸序列，其中，
X2选自Aib或Ala，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr、Ile、Ala或Aib，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；并且
所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽；所述多肽任选地具有C末端酰胺化修饰。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽包含如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:16)所示的氨基酸序列，其中，
X2选自Aib或Ala，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr或Ile，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；并且
所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽；所述多肽任选地具有C末端酰胺化修饰。
在一些实施方案中，所述X2为Aib。
在一些实施方案中，所述X12为Tyr，X13选自Cys或Tyr，X16选自Cys或Lys，X20选自Cys或Lys，X21选自Cys或Leu，X24选自Cys或Gln，并且X27选自Cys或Leu。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12为Tyr，X13选自Cys或Tyr，X16选自Cys或Lys，X20选自Cys或Lys，X21选自Cys或Leu，X24选自Cys或Gln，并且X27选自Cys或Leu。
在一些实施方案中，所述X20为Cys。
在一些实施方案中，所述X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。
在一些实施方案中，所述X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13为Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13为Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。
在一些实施方案中，所述X12选自Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12选自Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
在一些实施方案中，所述X12为Lys，X13选自Tyr、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12为Lys，X13选自Tyr、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
在一些实施方案中，所述X12为Tyr，X13选自Tyr或Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。在一些实施方案中，所述X2为Aib，X12为Tyr，X13选自Tyr或Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:17)所示，其中，
X2选自Aib或Ala，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr、Ile、Ala或Aib，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；并且
所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽；所述多肽任选地具有C末端酰胺化修饰。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:16)所示，其中，
X2选自Aib或Ala，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr或Ile，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；并且
所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽；所述多肽任选地具有C末端酰胺化修饰。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐中，X2为Aib。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr、Ile、Ala或Aib，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；并且
所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr或Ile，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；并且
所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，X12为Tyr，X13选自Cys或Tyr，X16选自Cys或Lys，X20选自Cys或Lys，X21选自Cys或Leu，X24选自Cys或Gln，X27选自Cys或Leu，并且，所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；并且所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐中，X20为Cys。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val；并且所述取代基通过所述多肽中的Cys的巯基连接于多肽。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13为Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val；并且所述取代基通过所述多肽中的Cys的巯基连接于多肽。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，X12选自Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu；并且所述取代基通过所述多肽中的Cys的巯基连接于多肽。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，X12为Lys，X13选自Tyr、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu；并且所述取代基通过所述多肽中的Cys的巯基连接于多肽。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示，其中，
X2为Aib，X12为Tyr，X13选自Tyr或Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu；并且，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐包含多肽和取代基，其中，所述多肽包含选自如下氨基酸序列中的任一者：
(1)YAibEGTFTSDYSYCLEKQAAKLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(2)YAibEGTFTSDYSYYLECQAAKLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(3)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(4)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKCFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(5)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKLFVCWLLAGGPSSGAPPPS；
(6)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKLFVQWLCAGGPSSGAPPPS；
(7)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(8)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLIAGGPSSGAPPPS；
(9)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLVAGGPSSGAPPPS；
(10)YAibEGTFTSDYSSILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(11)YAibEGTFTSDYSKILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(12)YAibEGTFTSDYSIILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(13)YAibEGTFTSDYSKYLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(14)YAibEGTFTSDYSKALEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；或
(15)YAibEGTFTSDYSKAibLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
并且，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽包含选自如下氨基酸序列中的任一者：
(1)YAibEGTFTSDYSYCLEKQAAKLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(2)YAibEGTFTSDYSYYLECQAAKLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(3)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(4)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKCFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(5)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKLFVCWLLAGGPSSGAPPPS；
(6)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKLFVQWLCAGGPSSGAPPPS；
(7)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(8)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLIAGGPSSGAPPPS；
(9)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLVAGGPSSGAPPPS；
(10)YAibEGTFTSDYSSILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(11)YAibEGTFTSDYSKILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(12)YAibEGTFTSDYSIILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(13)YAibEGTFTSDYSKYLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(14)YAibEGTFTSDYSKALEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；或
(15)YAibEGTFTSDYSKAibLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
并且，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列为选自以下任一者：
(1)YAibEGTFTSDYSYCLEKQAAKLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(2)YAibEGTFTSDYSYYLECQAAKLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(3)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(4)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKCFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(5)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKLFVCWLLAGGPSSGAPPPS；
(6)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKLFVQWLCAGGPSSGAPPPS；
(7)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(8)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLIAGGPSSGAPPPS；
(9)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLVAGGPSSGAPPPS；
(10)YAibEGTFTSDYSSILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(11)YAibEGTFTSDYSKILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(12)YAibEGTFTSDYSIILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(13)YAibEGTFTSDYSKYLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
(14)YAibEGTFTSDYSKALEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；或
(15)YAibEGTFTSDYSKAibLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
并且，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐包含多肽和取代基，其中，所述多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所示的氨基酸序列；并且，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐包含多肽和取代基，其中，所述多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所示的氨基酸序列；并且，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。在一些这样的实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:1、3、5或7所示的氨基酸序列。在一些这样的实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。在一些这样的实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所示的氨基酸序列；并且，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽包含SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所示的氨基酸序列；并且，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。在一些这样的实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:1、3、5或7所示的氨基酸序列。在一些这样的实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。在一些这样的实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所示；并且，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所示；并且，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1、3、5或7所示；并且，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示；并且，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物由多肽和取代基组成，其中，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示；并且，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。
在一些实施方案中，所述取代基通过所述多肽第13位、第16位、第20位、第21位、第24位或第27位Cys连接于多肽。在一些实施方案中，所述取代基通过所述多肽第20位Cys连接于多肽。在一些实施方案中，所述取代基通过氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的多肽的第20位Cys连接于多肽。
在一些实施方案中，所述取代基通过所述多肽第13位、第16位、第20位、第21位、第24位或第27位Cys的巯基连接于多肽。在一些实施方案中，所述取代基通过所述多肽第20位Cys的巯基连接于多肽。在一些实施方案中，所述取代基通过氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的多肽的第20位Cys的巯基连接于多肽。
在一些实施方案中，所述取代基通过与所述多肽第13位、第16位、第20位、第21位、第24位或第27位Cys的巯基形成硫醚键，连接于多肽。在一些实施方案中，所述取代基通过所述多肽第20位Cys的巯基形成硫醚键，连接于多肽。在一些实施方案中，所述取代基通过与氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的多肽的第20位Cys的巯基形成硫醚键，连接于多肽。
在一些实施方案中，所述取代基包含脂肪酸基团。
在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少8个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少10个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少12个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少14个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少16个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少18个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少20个连续的-CH2-结构单元。
在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含8-20个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含10-20个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含12-20个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含14-20个连续的-CH2-结构单元。
在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含8、10、12、14、16、18或20个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含16或18个连续的-CH2-结构单元。
在一些实施方案中，所述脂肪酸基团的结构如下：
其中n为8-20中的一个整数。
所述脂肪酸基团可以与白蛋白结合。
在一些实施方案中，所述取代基进一步包含连接子。连接子与脂肪酸基团之间通过酰胺键连接。在一些这样的实施方案中，所述脂肪酸基团的结构如式I所示，其中n为8-20中的一个整数，波浪线表示所述脂肪酸基团与连接子的连接位置。在一些实施方案中，所述n为10-20中的一个整数。在一些实施方案中，所述n为12-20中的一个整数。在一些实施方案中，所述n为14-20中的一个整数。在一些实施方案中，所述n为8、10、12、14、16或18。在一些实施方案中，所述n为16或18。
在一些实施方案中，所述取代基的结构如下：
其中，
Lk表示连接子，R1为式I所示结构的脂肪酸基团，n为8-20中的一个整数，式I中的波浪线表示R1与Lk的连接位置，式II中的波浪线表示取代基与本公开的多肽的连接位置。
在一些实施方案中，所述n为10-20中的一个整数。在一些实施方案中，所述n为12-20中的一个整数。在一些实施方案中，所述n为14-20中的一个整数。在一些实施方案中，所述n为8、10、12、14、16或18。在一些实施方案中，所述n为16或18。
在一些实施方案中，所述Lk选自Ala、D-Ala、Arg、Asp、Asn、Glu、D-Glu、γ-Glu、Gln、Gly、Lys、ε-Lys、Pro、Phe、Ser或AEEA中的一种或几种组合，或者缺失；优选为Asp、Glu、γ-Glu、Gly、Ser、AEEA、Lys或ε-Lys中的一种或几种组合；更优选为Glu、γ-Glu、AEEA、Lys或ε-Lys中的一种或几种组合。在一些实施方案中，所述Lk选自γ-Glu、AEEA或ε-Lys中的一种或几种组合。在一些实施方案中，所述-Lk-为-AEEA-γ-Glu-γ-Glu-，所述取代基结构为：在一些实施方案中，所述-Lk-为-γ-Glu-AEEA-AEEA-，所述取代基结构为：在一些实施方案中，所述-Lk-为-γ-Glu-ε-Lys-ε-Lys-，所述取代基的结构为：
在一些实施方案中，所述取代基的结构如式II所示，其中，所述Lk表示连接子并选自γ-Glu、AEEA或ε-Lys中的一种或几种组合，R1为式I所示结构的脂肪酸基团，n为14-20中的一个整数，式I中的波浪线表示R1与Lk的连接位置，式II中的波浪线表示取代基与本公开的多肽的连接位置；优选地，所述n为8、10、12、14、16或18；更优选地，n为16或18。
在一些实施方案中，所述取代基选自如下的结构： 其中，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5和II-6中的波浪线表示取代基与本公开的多肽的连接位置。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐包含多肽和取代基，其中，所述多肽的氨基酸序列为YAibEGTFTSDYSYYLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS，该多肽任选地具有C末端酰胺化修饰；所述取代基通过所述多肽中的Cys的巯基连接于多肽，所述取代基的结构如式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5或II-6所示。在一些实施方案中，所述取代基的结构如式II-1所示。在一些实施方案中，所述取代基的结构如式II-2所示。在一些实施方案中，所述取代基的结构如式II-3所示。在一些实施方案中，所述取代基的结构如式II-4所示。在一些实施方案中，所述取代基的结构如式II-5所示。在一些实施方案中，所述取代基的结构如式II-6所示。
在一些实施方案中，所述肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐包含多肽和取代基，其中，所述多肽的氨基酸序列为YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS，该多肽任选地具有C末端酰胺化修饰；所述取代基通过所述多肽中的Cys的巯基连接于多肽，所述取代基的结构如式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5或II-6所示。在一些实施方案中，所述取代基的结构如式II-1所示。在一些实施方案中，所述取代基的结构如式II-2所示。在一些实施方案中，所述取代基的结构如式II-3所示。在一些实施方案中，所述取代基的结构如式II-4所示。在一些实施方案中，所述取代基的结构如式II-5所示。在一些实施方案中，所述取代基的结构如式II-6所示。
连接于本公开的多肽的取代基可以通过脂肪酸基团与白蛋白非共价结合，从而延长肠促胰素类似物在体内的半衰期。
本公开提供的示例性的肠促胰素类似物的结构如下：
肠促胰素类似物1：
肠促胰素类似物2：
肠促胰素类似物3：
肠促胰素类似物4：
肠促胰素类似物5：
肠促胰素类似物6：
肠促胰素类似物7：
肠促胰素类似物8：
肠促胰素类似物9：
肠促胰素类似物10：
肠促胰素类似物11：
肠促胰素类似物12：
肠促胰素类似物13：
肠促胰素类似物14：
肠促胰素类似物15：
肠促胰素类似物16：
肠促胰素类似物17：
肠促胰素类似物18：
肠促胰素类似物19：
肠促胰素类似物20：
肠促胰素类似物21：
肠促胰素类似物22：
肠促胰素类似物23：
肠促胰素类似物24：
肠促胰素类似物25：
肠促胰素类似物26：
肠促胰素类似物27：
肠促胰素类似物28：
肠促胰素类似物29：
肠促胰素类似物30：
肠促胰素类似物31：
肠促胰素类似物32：
肠促胰素类似物33：
肠促胰素类似物34：
肠促胰素类似物35：
肠促胰素类似物36：
肠促胰素类似物37：
肠促胰素类似物38：
肠促胰素类似物39：
肠促胰素类似物40：
肠促胰素类似物41：
肠促胰素类似物42：
肠促胰素类似物43：
肠促胰素类似物44：
肠促胰素类似物45：
肠促胰素类似物46：
肠促胰素类似物47：
肠促胰素类似物48：
肠促胰素类似物49：
肠促胰素类似物50：
肠促胰素类似物51：
肠促胰素类似物52：
肠促胰素类似物53：
肠促胰素类似物54：
肠促胰素类似物55：
肠促胰素类似物56：
肠促胰素类似物57：
肠促胰素类似物58：
肠促胰素类似物59：
肠促胰素类似物60：
肠促胰素类似物61：
肠促胰素类似物62：
肠促胰素类似物63：
肠促胰素类似物64：
肠促胰素类似物65：
肠促胰素类似物66：
肠促胰素类似物67：
肠促胰素类似物68：
肠促胰素类似物69：
肠促胰素类似物70：
肠促胰素类似物71：
肠促胰素类似物72：
肠促胰素类似物73：
肠促胰素类似物74：
肠促胰素类似物75：
肠促胰素类似物76：
肠促胰素类似物77：
肠促胰素类似物78：
肠促胰素类似物79：
肠促胰素类似物80：
肠促胰素类似物81：
肠促胰素类似物82：
肠促胰素类似物83：
肠促胰素类似物84：
在一些实施方案中，上述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐中，所述多肽具有游离羧基的C末端。在另一些实施方案中，上述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐中，所述多肽具有C末端酰胺化修饰。
本公开提供的肠促胰素类似物具有GIPR和GLP-1R的激动活性，为双受体激动剂，其在治疗糖尿病、降低血糖、减少体重方面效果显著。
修饰剂
本公开提供了一种修饰剂，其包含脂肪酸基团。所述修饰剂用于修饰本公开的多肽得到肠促胰素类似物。连接了所述修饰剂的多肽可通过所述脂肪酸基团与白蛋白非共价结合，从而延长肠促胰素类似物在体内的半衰期。
在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少8个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少10个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少12个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少14个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少16个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少18个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少20个连续的-CH2-结构单元。
在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含8-20个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含10-20个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含12-20个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含14-20个连续的-CH2-结构单元。
在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含8、10、12、14、16、18或20个连续的-CH2-结构单元。在一些实施方案中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含16或18个连续的-CH2-结构单元。
在一些实施方案中，所述脂肪酸基团的结构如式I所示，其中n为8-20中的一个整数。
在一些实施方案中，所述修饰剂进一步包含连接子。连接子与脂肪酸基团之间通过酰胺键连接。在一些这样的实施方案中，所述脂肪酸基团的结构如式I所示，其中n为8-20中的一个整数，波浪线表示所述脂肪酸基团与连接子的连接位置。在一些实施方案中，所述n为10-20中的一个整数。在一些实施方案中，所述n为12-20中的一个整数。在一些实施方案中，所述n为14-20中的一个整数。在一些实施方案中，所述n为8、10、12、14、16或18。在一些实施方案中，所述n为16或18。
在一些实施方案中，所述修饰剂的结构如下：
其中，
Lk表示连接子，R1为式I所示结构的脂肪酸基团，R2为碘乙酰基或溴乙酰基，n为8-20中的一个整数，式I中的波浪线表示R1与Lk的连接位置。在一些实施方案中，R2为溴乙酰基。
在一些实施方案中，所述n为10-20中的一个整数。在一些实施方案中，所述n为12-20中的一个整数。在一些实施方案中，所述n为14-20中的一个整数。在一些实施方案中，所述n为8、10、12、14、16或18。在一些实施方案中，所述n为16或18。
在一些实施方案中，所述Lk选自Ala、D-Ala、Arg、Asp、Asn、Glu、D-Glu、γ-Glu、Gln、Gly、Lys、ε-Lys、Pro、Phe、Ser或AEEA中的一种或几种组合，或者缺失；优选为Asp、Glu、γ-Glu、Gly、Ser、AEEA、Lys或ε-Lys中的一种或几种组合；更优选为Glu、γ-Glu、AEEA、Lys或ε-Lys中的一种或几种组合。在一些实施方案中，所述Lk选自γ-Glu、AEEA或ε-Lys中的一种或几种组合。在一些实施方案中，所述-Lk-为-AEEA-γ-Glu-γ-Glu-，所述修饰剂结构为：在一些实施方案中，所述-Lk-为-γ-Glu-AEEA-AEEA-，所述修饰剂结构为：在一些实施方案中，所述-Lk-为-γ-Glu-ε-Lys-ε-Lys-，所述修饰剂的结构为：
在一些实施方案中，所述修饰剂的结构如式III所示，其中，所述Lk表示连接子并选自γ-Glu、AEEA或ε-Lys中的一种或几种组合，R1为式I所示结构的脂肪酸基团，n为14-20中的一个整数，式I中的波浪线表示R1与Lk的连接位置；优选地，所述n为8、10、12、14、16或18；更优选地，n为16或18。
在一些实施方案中，所述修饰剂选自如下的结构：
药物组合物
在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物组合物包含本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
在一个实施方案中，所述药物组合物可以是固体制剂，例如冻干制剂。在另一个实施方案中，所述药物组合物可以液体制剂，例如水性制剂。
制备方法
在另一方面，本公开提供了本公开肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括通过化学合成和/或重组表达的方法制备本公开的多肽，通过化学合成的方法制备本公开的修饰剂，并将所述修饰剂通过所述多肽中的Cys与多肽连接。在一些实施方案中，将所述修饰剂通过所述多肽中的Cys的巯基与多肽连接。
本公开的多肽可以通过化学合成的方法制备，例如使用固相合成法制备本公开的多肽。或者，本公开的多肽可以通过重组表达的方法制备，例如通过在允许多肽表达的条件下，在合适的培养基中培养含有编码所述多肽的DNA序列的宿主细胞。再或者，本公开的多肽可以通过重组表达和化学合成相结合的方法制备。适合表达这些多肽的宿主细胞的非限制性实例包括大肠埃希菌或CHO细胞。
在一些实施方案中，本公开的多肽的制备方法包括以下步骤：
(1)选择合适的树脂，采用固相合成法在树脂上合成多肽，得到树脂肽；
(2)在树脂肽中加入含有强酸的侧链保护基清除剂，过滤，加入适量有机溶剂沉淀，离心，有机溶剂洗涤沉淀，干燥，得到多肽粗品。
本公开所提供的本公开的多肽的制备方法中，在步骤(2)后还可以进一步包括纯化多肽粗品的步骤。所述纯化采用的方法包括但不限于反相色谱法或离子交换色谱法，优选反相色谱法。
在一些实施方案中，所述树脂为Wang树脂或MBHA树脂。
在一些实施方案中，所述侧链保护基清除剂选自茴香硫醚、三异丙基硅烷、苯酚、水、1,2-乙二硫醇或间甲酚中的一种、两种或更多种组合。在一些实施方案中，所述强酸为三氟乙酸(TFA)。在一些具体的实施方案中，所述含有强酸的侧链保护基清除剂为含有TFA和TIS的水溶液，其中TFA:TIS:水＝95:2.5:2.5(v:v:v)。
在一些实施方案中，所述步骤(1)包括：
(a)选择合适的树脂进行溶胀，用脱除剂脱除氨基保护基，用溶剂洗涤树脂；
(b)加入保护氨基酸和缩合试剂进行氨基酸的偶联，用脱除剂脱除氨基保护基，用溶剂洗涤树脂；
(c)重复步骤(b)以按顺序偶联剩余氨基酸，最后一个氨基酸偶联完成后，用脱除剂脱除氨基保护基，用溶剂洗涤树脂，得到树脂肽。
所述的按顺序偶联剩余氨基酸是根据多肽氨基酸序列从C端向N端逐个连接氨基酸。
在一些实施方案中，所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)或9-芴基-甲氧羰基(Fmoc)，优选为9-芴基-甲氧羰基(Fmoc)。
在一些实施方案中，步骤(1)中所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，优选为DMF或DCM。
在一些实施方案中，步骤(1)中所述脱除剂选自浓度为10％-40％的哌啶(v/v)的DMF溶液，优选浓度为20-25％的哌啶(v/v)的DMF溶液。在一些实施方案中，所述脱除氨基保护基所需的时间可选为20-50min，优选为25-35min。
在一些实施方案中，所述缩合试剂选自碳二亚胺型试剂、苯并三氮唑鎓盐型试剂或1-羟基苯并三唑(HOBt)中的一种或两种的组合。在一些实施方案中，所述碳二亚胺型试剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)中的一种。在一些实施方案中，所述苯并三氮唑鎓盐型试剂选自2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(BOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)中的一种。在一些具体的实施方案中，所述缩合试剂为DIC和HOBt，或TBTU和HOBt；优选为DIC和HOBt。
用途
在另一方面，本公开提供了本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者本公开的药物组合物在制备药物中的用途。在一些实施方案中，所述药物用于治疗的疾病包括但不限于高血糖症、糖尿病、葡萄糖耐量异常或肥胖症。
在另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病的方法，包括向所述受试者施用本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者本公开的药物组合物。在另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者本公开的药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病包括但不限于高血糖症、糖尿病、葡萄糖耐量异常或肥胖症。
在一些实施方案中，所述糖尿病的非限制性实例包括1型糖尿病、2型糖尿病、青少年发病的成年型糖尿病(MODY)或妊娠糖尿病。
在一个实施方案中，本公开提供了所述肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。在一个实施方案中，本公开提供了所述肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途。在一个实施方案中，本公开提供了所述肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
在一个实施方案中，本公开提供了所述药物组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。在一个实施方案中，本公开提供了所述药物组合物在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途。在一个实施方案中，本公开提供了所述药物组合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗糖尿病的方法，包括向所述受试者施用本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者本公开的药物组合物。在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗2型糖尿病的方法，包括向所述受试者施用本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者本公开的药物组合物。在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗肥胖症的方法，包括向所述受试者施用本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者本公开的药物组合物。在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗糖尿病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者本公开的药物组合物。在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗2型糖尿病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者本公开的药物组合物。在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗肥胖症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者本公开的药物组合物。
本公开还提供了以下一些具体的实施方案，但本公开的保护范围不限于此：
实施方案1.一种多肽或其药学上可接受的盐，其包含如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示的氨基酸序列，其中，
X2选自Aib或Ala，
X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
X13选自Cys、Tyr、Ile、Ala或Aib，
X16选自Cys或Lys，
X20选自Cys或Lys，
X21选自Cys或Leu，
X24选自Cys或Gln，
X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；所述多肽任选地具有C末端酰胺化修饰。
实施方案2.根据实施方案1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述X2为Aib。
实施方案3.根据实施方案1或2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述X13选自Cys、Tyr或Ile。
实施方案4.根据实施方案1或2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述X12为Tyr，X13选自Cys或Tyr，X16选自Cys或Lys，X20选自Cys或Lys，X21选自Cys或Leu，X24选自Cys或Gln，并且X27选自Cys或Leu。
实施方案5.根据实施方案1-4中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述X20为Cys。
实施方案6.根据实施方案1或2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13为Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val。
实施方案7.根据实施方案1或2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述X12选自Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
实施方案8.根据实施方案1或2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述X12为Lys，X13选自Tyr、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
实施方案9.根据实施方案1或2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述X12为Tyr，X13选自Tyr或Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
实施方案10.根据实施方案1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述多肽或其药学上可接受的盐包含SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所示的氨基酸序列。
实施方案11.根据实施方案1-10中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述多肽具有C末端酰胺化修饰。
实施方案12.一种肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其包含实施方案1-11中任一项所述的多肽，以及取代基，所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽。
实施方案13.根据实施方案12所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其中，所述取代基通过所述多肽第13位、第16位、第20位、第21位、第24位或第27位Cys连接于多肽；优选地，通过所述多肽第20位Cys连接于多肽。
实施方案14.根据实施方案12或13所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其中，所述取代基包含脂肪酸基团。
实施方案15.根据实施方案14所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少8个连续的-CH2-结构单元；优选地，所述碳链包含8-20个连续的-CH2-结构单元；更优选地，所述碳链包含8、10、12、14、16、18或20个连续的-CH2-结构单元；最优选地，所述碳链包含16或18个连续的-CH2-结构单元。
实施方案16.根据实施方案14所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酸基团的结构如下：
其中n为8-20中的一个整数；优选地，所述n为8、10、12、14、16或18；更优选地，所述n为16或18。
实施方案17.根据实施方案12-16中任一项所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其中，所述取代基进一步包含连接子。
实施方案18.根据实施方案12或13所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，所述取代基的结构如下：
其中，
Lk表示连接子，R1为所示结构的脂肪酸基团，n为8-20中的一个整数，式I中的波浪线表示R1与Lk的连接位置，式II中的波浪线表示取代基与所述多肽的连接位置。
实施方案19.根据实施方案18所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其中，所述Lk选自Ala、D-Ala、Arg、Asp、Asn、Glu、D-Glu、γ-Glu、Gln、Gly、Lys、ε-Lys、Pro、Phe、Ser或AEEA中的一种或几种组合，或者缺失；优选为Asp、Glu、γ-Glu、Gly、Ser、AEEA、Lys或ε-Lys中的一种或几种组合；更优选为Glu、γ-Glu、AEEA、Lys或ε-Lys中的一种或几种组合。
实施方案20.根据实施方案18或19所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其中，所述Lk选自γ-Glu、AEEA或ε-Lys中的一种或几种组合。
实施方案21.根据实施方案18所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其中：
(1)所述Lk为-AEEA-γ-Glu-γ-Glu-，所述取代基结构为：
(2)所述Lk为-γ-Glu-AEEA-AEEA-，所述取代基结构为：或，
(3)所述Lk为-γ-Glu-ε-Lys-ε-Lys-，所述取代基结构为：
实施方案22.根据实施方案12或13所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其中，所述取代基选自如下的结构： 其中，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5和II-6中的波浪线表示取代基与所述多肽的连接位置。
实施方案23.根据实施方案12所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，所示肠促胰素类似物选自：
肠促胰素类似物1，其结构为：
肠促胰素类似物2，其结构为：
肠促胰素类似物3，其结构为：
肠促胰素类似物4，其结构为：
肠促胰素类似物5，其结构为：
肠促胰素类似物6，其结构为：
肠促胰素类似物7，其结构为：
肠促胰素类似物8，其结构为：
肠促胰素类似物9，其结构为：
肠促胰素类似物10，其结构为：
肠促胰素类似物11，其结构为：
肠促胰素类似物12，其结构为：
肠促胰素类似物13，其结构为：
肠促胰素类似物14，其结构为：
肠促胰素类似物15，其结构为：
肠促胰素类似物16，其结构为：
肠促胰素类似物17，其结构为：
肠促胰素类似物18，其结构为：
肠促胰素类似物19，其结构为：
肠促胰素类似物20，其结构为：
肠促胰素类似物21，其结构为：
肠促胰素类似物22，其结构为：
肠促胰素类似物23，其结构为：
肠促胰素类似物24，其结构为：
肠促胰素类似物25，其结构为：
肠促胰素类似物26，其结构为：
肠促胰素类似物27，其结构为：
肠促胰素类似物28，其结构为：
肠促胰素类似物29，其结构为：
肠促胰素类似物30，其结构为：
肠促胰素类似物31，其结构为：
肠促胰素类似物32，其结构为：
肠促胰素类似物33，其结构为：
肠促胰素类似物34，其结构为：
肠促胰素类似物35，其结构为：
肠促胰素类似物36，其结构为：
肠促胰素类似物37，其结构为：
肠促胰素类似物38，其结构为：
肠促胰素类似物39，其结构为：
肠促胰素类似物40，其结构为：
肠促胰素类似物41，其结构为：
肠促胰素类似物42，其结构为：
肠促胰素类似物43，其结构为：
肠促胰素类似物44，其结构为：
肠促胰素类似物45，其结构为：
肠促胰素类似物46，其结构为：
肠促胰素类似物47，其结构为：
肠促胰素类似物48，其结构为：
肠促胰素类似物49，其结构为：
肠促胰素类似物50，其结构为：
肠促胰素类似物51，其结构为：
肠促胰素类似物52，其结构为：
肠促胰素类似物53，其结构为：
肠促胰素类似物54，其结构为：
肠促胰素类似物55，其结构为：
肠促胰素类似物56，其结构为：
肠促胰素类似物57，其结构为：
肠促胰素类似物58，其结构为：
肠促胰素类似物59，其结构为：
肠促胰素类似物60，其结构为：
肠促胰素类似物61，其结构为：
肠促胰素类似物62，其结构为：
肠促胰素类似物63，其结构为：
肠促胰素类似物64，其结构为：
肠促胰素类似物65，其结构为：
肠促胰素类似物66，其结构为：
肠促胰素类似物67，其结构为：
肠促胰素类似物68，其结构为：
肠促胰素类似物69，其结构为：
肠促胰素类似物70，其结构为：
肠促胰素类似物71，其结构为：
肠促胰素类似物72，其结构为：
肠促胰素类似物73，其结构为：
肠促胰素类似物74，其结构为：
肠促胰素类似物75，其结构为：
肠促胰素类似物76，其结构为：
肠促胰素类似物77，其结构为：
肠促胰素类似物78，其结构为：
肠促胰素类似物79，其结构为：
肠促胰素类似物80，其结构为：
肠促胰素类似物81，其结构为：
肠促胰素类似物82，其结构为：
肠促胰素类似物83，其结构为：
或肠促胰素类似物84，其结构为：
实施方案24.一种药物组合物，其包含实施方案12-23中任一项所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
实施方案25.根据实施方案12-23中任一项所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者实施方案24所述的药物组合物在制备药物中的用途。
实施方案26.根据实施方案25所述的用途，其中，所述药物用于治疗的疾病为高血糖症、糖尿病、葡萄糖耐量异常和/或肥胖症。
实施方案27.根据实施方案26所述的用途，其中，所述糖尿病为1型糖尿病、2型糖尿病、青少年发病的成年型糖尿病和/或妊娠糖尿病。
实施方案28.一种在有需要的受试者中治疗疾病的方法，包括向所述受试者施用实施方案12-23中任一项所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者实施方案24所述的药物组合物。
实施方案29.根据实施方案28所述的方法，其中，所述疾病为高血糖症、糖尿病、葡萄糖耐量异常和/或肥胖症。
实施方案30.根据实施方案29所述的方法，其中，所述糖尿病为1型糖尿病、2型糖尿病、青少年发病的成年型糖尿病和/或妊娠糖尿病。
实施方案31.一种修饰剂，其结构如下：
其中，
Lk表示连接子，R1为所示结构的脂肪酸基团，R2为碘乙酰基或溴乙酰基，n为8-20中的一个整数，式I中的波浪线表示R1与Lk的连接位置；其中，
Lk选自Ala、D-Ala、Arg、Asp、Asn、Glu、D-Glu、γ-Glu、Gln、Gly、Lys、ε-Lys、Pro、Phe、Ser或AEEA中的一种或几种组合，或者缺失；优选为Asp、Glu、γ-Glu、Gly、Ser、AEEA、Lys或ε-Lys中的一种或几种组合；更优选为Glu、γ-Glu、AEEA、Lys或ε-Lys中的一种或几种组合。
实施方案32.根据实施方案31所述的修饰剂，其中，所述Lk选自γ-Glu、AEEA或ε-Lys中的一种或几种组合。
实施方案33.根据实施方案31所述的修饰剂，其中，
(1)所述Lk为-AEEA-γ-Glu-γ-Glu-，所述修饰剂结构为：
(2)所述Lk为-γ-Glu-AEEA-AEEA-，所述修饰剂结构为：或，
(3)所述Lk为-γ-Glu-ε-Lys-ε-Lys-，所述修饰剂结构为：
实施方案34.根据实施方案31所述的修饰剂，其中，所述修饰剂选自如下的结构：
实施方案35.一种实施方案12-23中任一项所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括通过化学合成和/或重组表达的方法制备根据实施方案1-11中任一项所述的多肽，通过化学合成的方法制备根据实施方案31-34中任一项所述的修饰剂，并将所述修饰剂通过所述多肽中的Cys与多肽连接。
定义和说明
除非另有说明，本公开中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本公开中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“巯基”指-SH基团。
术语“碘乙酰基”的结构如下：术语“溴乙酰基”的结构如下：
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
除非另有规定，当某一基团具有可连接位点时，该位点与其他基团连接的化学键可以用波浪线表示。
本公开化合物(例如，肠促胰素类似物或修饰物)可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，本公开的化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体以及其混合物如外消旋混合物)都是本公开的构成部分。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应的操作。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全地稳定或治愈疾病和/或由疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括但不限于预防疾病的发生或复发、抑制疾病或疾病状态、缓解疾病的症状、降低疾病的任何直接或间接病理学后果、预防疾病的转移、减缓疾病的进展、改善或减轻疾病的状态、延长无症状期频率和持续时间、及消退或改善疾病的预后。
“治疗有效量”是保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的药物的任何量，所述疾病消退通过疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加、或由疾病折磨引起的损伤或失能的预防来证明。使用熟练的从业人员已知的多种方法可以评价药物的促进疾病消退的能力，诸如在临床试验期间在人主体中，在预测对于人类的效力的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“辅料(excipient)”指活性成分(例如，本公开的肠促胰素类似物)以外的任何成分。辅料的选择，在很大程度上将取决于诸如特定的施用方式、赋形剂对溶解度和稳定性的功效以及剂型的性质等因素。如本文所用的，“药学上可接受的辅料”包括但不限于赋形剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、调味剂、表面活性剂、乳化剂、缓冲剂或包封材料。每种辅料的用量可在本领域常规范围内变化。
如本文所用，“药学上可接受的盐”，例如，可以是金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的非限制性实例包括但不限于碱金属的盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属的盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。与有机碱形成的盐的非限制性实例包括但不限于与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
如本文所用，“氨基保护基”是指为保护参与缩合反应的氨基而引入的化学基团，可选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)或9-芴基-甲氧羰基(Fmoc)，优选9-芴基-甲氧羰基(Fmoc)。
在本文中，术语“药物组合物”和“制剂”具有相同的含义，并可互换使用。
在本文中，术语“受试者”、“患者”或“主体”可互换使用。“受试者”、“患者”或“主体”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物诸如非人灵长类动物、绵羊、狗，和啮齿类动物诸如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方案中，术语“受试者”、“患者”或“主体”是哺乳动物。在部分实施方案中，所述受试者、患者或主体是小鼠。在部分实施方案中，所述受试者、患者或主体是人。
本公开的多肽涉及氨基酸位置的描述时，是指按照相应氨基酸序列的N端起始氨基酸为第一位进行顺序编号，例如氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的多肽的第20位Cys是指以SEQ ID NO:7中N端第一个氨基酸为位置1开始进行顺序编号，该序列中的第20位Cys。
词语“包括(comprise)”、“含有(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。
如本文所用，“约”表示在本领域普通技术人员判定的对特定值可以接受的误差范围内，其部分取决于如何测量或测定该值，即测量系统的限制。例如，“约”按照本领域实践可表示1倍或超过1倍标准偏差以内。或者，“约”可以表示多至±5％的范围，例如在所给定的具体数值范围±2％范围内、±1％范围内或±0.5％范围内波动。当本公开或权利要求中给出特定值时，除非另有说明，“约”的含义应认为是在该特定值的可接受的误差范围内。在本文中，除非另有说明，所有药物的剂量、时间、步骤参数或条件的值默认均由“约”修饰。
多肽中的天然氨基酸残基缩写如下：苯丙氨酸是Phe或F，亮氨酸是Leu或L，异亮氨酸是Ile或I，甲硫氨酸是Met或M，缬氨酸是Val或V，丝氨酸是Ser或S，脯氨酸是Pro或P，苏氨酸是Thr或T，丙氨酸是Ala或A，酪氨酸是Tyr或Y，组氨酸是His或H，谷氨酰胺是Gln或Q，天冬酰胺是Asn或N，赖氨酸是Lys或K，天冬氨酸是Asp或D，谷氨酸是Glu或E，半胱氨酸是Cys或C，色氨酸是Trp或W，精氨酸是Arg或R，甘氨酸是Gly或G。多肽中非天然氨基酸残基缩写如下：D型丙氨酸是D-Ala，D型谷氨酸是D-Glu，2-氨基异丁酸是Aib。
Aib在多肽中的结构如下：
本公开的多肽氨基酸序列中，当X2为Aib时，Aib的α-氨基与Y的α-羧基相连，Aib的α-羧基与E的α-氨基相连。
术语“AEEA”意指2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酸。
γ位羧基参与肽键形成而α位羧基为游离羧基的谷氨酸残基是γ-Glu(也可写作gGlu或γGlu)，其具有如下结构：
ε位氨基参与肽键形成而α位氨基为游离氨基的赖氨酸残基是ε-Lys(也可写作eLys或εLys)，其具有如下结构：
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本公开的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
 实施例
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本公开，但是实施例并非限制本公开的范围。同样，本公开不限于本文描述的任何具体优选的实施方案。本领域技术人员应该理解，对本公开技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本公开的保护范围之内。除特别说明的以外，以下实施例采用的试剂均为市售产品，溶液的配制可以采用本领域常规技术。
除非另外规定，否则本公开的操作将使用本领域技术范围内的有机合成、生物化学、蛋白质纯化等常规技术，或者按照产品说明书进行，所述技术在文献中有充分解释。在以下实施例中，已努力确保所使用数字(例如量、温度等)的准确性，但应将一些实验误差和偏差考虑在内。
实施例中采用的检测、纯化和表征方法如下所述。实施例中采用的Tirzepatide(替尔泊肽)来自礼来公司，Semaglutide(司美格鲁肽)来自诺和诺德公司。
缩写列表如下所示：
1.RP-HPLC分析方法：
色谱柱为Kromasil 100-3.5-C4 4.6×150mm，流速为1mL/min，检测波长为215nm，流动相A为0.05％TFA(v/v)的水溶液，流动相B为0.05％ TFA(v/v)的乙腈溶液。梯度洗脱参数如表1所示。
表1.梯度洗脱参数
2.RP-HPLC纯化方法A：
色谱柱为Kromasil 300-10-C4 10×250mm，流速为5mL/min，检测波长为215nm和280nm，流动相A为含5mM TCEP的50mM PBS(pH 8.0)，流动相B为乙腈。梯度洗脱参数如表2所示。
表2.梯度洗脱参数
3.RP-HPLC纯化方法B：
色谱柱为Kromasil 300-10-C4 10×250mm，流速为5mL/min，检测波长为215nm和280nm，流动相A为50mM PBS(pH 8.0)，流动相B为乙腈。梯度洗脱参数如表3所示。
表3.梯度洗脱参数
实施例1：多肽的固相合成以及纯化
按照下述方法制备多肽1、多肽2、多肽3、多肽4、多肽5、多肽6、多肽7、多肽8、多肽9、多肽10、多肽11、多肽12、多肽13、多肽14和多肽15。多肽1至多肽15的氨基酸序列分别如SEQ ID NO:1-15所示。
1.1材料及试剂
MBHA树脂(西安蓝晓科技新材料股份有限公司，货号：09-191010)，取代值(SD)为0.29mmol/g。
保护氨基酸为：Fmoc-Ser(tBu)-OH(CAS：71989-33-8)、Fmoc-Pro-OH(CAS：71989-31-6)、Fmoc-Ala-OH(CAS：35661-39-3)、Fmoc-Gly-OH(CAS：29022-11-5)、Fmoc-Leu-OH(CAS：35661-60-0)、Fmoc-Trp(Boc)-OH(CAS：143824-78-6)、Fmoc-Gln(Trt)-OH(CAS：132327-80-1)、Fmoc-Val-OH(CAS：68858-20-8)、Fmoc-Phe-OH(CAS：35661-40-6)、Fmoc-Lys(Boc)-OH(CAS：71989-26-9)、Fmoc-Glu(OtBu)-OH(CAS：71989-18-9)、Fmoc-Cys(Trt)-OH(CAS：103213-32-7)、Fmoc-Tyr(tBu)-OH(CAS：71989-38-3)、Fmoc-Asp(OtBu)-OH(CAS：71989-14-5)、Fmoc-Thr(tBu)-OH(CAS：71989-35-0)、Fmoc-Aib-OH(CAS：94744-50-0)。
合成试剂：HOBt、DIC、DMF、DCM、哌啶。
1.2仪器
CS-BIO型多肽合成仪、Waters 600半制备型高效液相色谱仪、Beckman离心机、Buchi旋蒸仪
1.3操作步骤
a.固相合成多肽
称取MBHA树脂1g，置于CS-BIO型多肽合成仪反应器中，加入10mL DCM，浸泡2h，加入20％PIP(v/v)的DMF溶液15mL，混合25min脱除氨基保护基，DCM洗涤树脂6次；称取相当于树脂物质的量三倍量的Fmoc-Ser(tbu)-OH、DIC和HOBt，加入10mLDMF溶解后，加入反应器中进行反应，反应温度为室温，以茚三酮反应监测反应进程。监测为蓝紫色则表示缩合反应不完全，无色则为反应完成，反应完成后用DCM洗涤树脂6次；随后加入20％ PIP(v/v)的DMF溶液15mL，混合20min脱除氨基保护基，DMF洗涤树脂6次，此时茚三酮检测为蓝紫色。
按照上述方法继续进行下一个氨基酸的偶联反应，顺序为C端到N端，如此循环，直至全部氨基酸偶联完成，最后一个氨基酸脱保护后洗涤，用DCM洗涤树脂6次，得到树脂肽。
b.裂解及沉淀
真空干燥树脂肽，称重。按照TFA:TIS:水＝95:2.5:2.5(v:v:v)配制裂解试剂，按照每1g树脂肽10mL裂解试剂的比例将裂解试剂加入树脂肽中，室温搅拌反应3小时，抽滤，旋蒸除去部分TFA，之后加入10倍体积的冰乙醚沉淀多肽，离心，沉淀用冰乙醚反复洗涤4-5次，真空干燥，得到多肽粗品，称重。
c.纯化
按照RP-HPLC纯化方法A对多肽粗品进行纯化，合并纯度90％以上的样品，并经LC-MS质谱进行验证，理论值m/z和实测值m/z如表4所示。
表4.多肽的理论值m/z和实测值m/z
实施例2：修饰剂的合成
实施例2.1：C18二酸-AEEA-gGlu-gGlu-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH的合成
C18二酸-AEEA-gGlu-gGlu-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH的结构如式III-1所示。
(1)材料及试剂
2-氯三苯甲基氯(2-CTC)树脂(西安蓝晓科技新材料股份有限公司，货号：03-210310)，取代值为1.15mmol/g。
合成材料为：Fmoc-Lys(Alloc)-OH(CAS：146982-27-6)、Fmoc-AEEA-OH(CAS：166108-71-0)、Fmoc-Glu-OtBu(CAS：84793-07-7)、十八烷二酸单叔丁酯(CAS：843666-40-0)。
合成试剂：HOBt、DIC、DMF、DCM、PIP、DIEA。
(2)仪器
CS-BIO型多肽合成仪、Waters 600半制备型高效液相色谱仪、Beckman离心机、BUCHI旋蒸仪。
(3)合成修饰剂
a.固相合成
称取2-CTC树脂1.00g，置于CS-BIO型多肽合成仪反应器中，加入10mL DCM，溶胀1h，称取相当于树脂物质的量2-3倍量的Fmoc-Lys(Alloc)-OH及吸取相当于树脂物质的量4-6倍量的DIEA，加入10mL DMF溶解后，投入反应器中，室温下反应2h，即第一个氨基酸偶联到了树脂上，然后DCM洗涤树脂6次，测定此时树脂的取代值(SD)为0.57mmol/g；随后加入20％ PIP(v/v)的DMF溶液10mL，混合10min脱除氨基保护基Fmoc，此过程重复一次，随后DCM洗涤树脂6次。偶联第二个氨基酸，称取相当于树脂物质的量三倍量的Fmoc-Glu-otBu、HOBt和DIC，加入10mL DMF/DCM(v:v＝1:1)混合溶剂溶解后，室温下反应，以茚三酮监测反应进程，无色则为反应完成，用DCM洗涤树脂6次。而后，即可按照上述偶联的方法继续进行γ-Glu、AEEA和十八烷二酸的偶联反应，如此循环，直至偶联完成，得到树脂肽。
称取四(三苯基膦)钯(相当于树脂物质的量0.1倍量)及苯硅烷(相当于树脂物质的量10倍量)加入15mL DCM溶解后加入到反应器中与树脂肽反应25min，此过程全程需在避光及氮气保护条件下进行。反应结束后，依次用DCM(15mL×6次，每次2min)、0.02M N,N-二乙基二硫代氨基甲酸的DMF溶液(15mL×3次，每次2min)和DMF(15mL×6次，每次2min)洗涤树脂肽，并取少量树脂肽进行茚三酮检测，树脂颗粒呈紫黑色说明脱保护完全。
加入相当于树脂物质的量2倍当量的溴乙酰溴，10mL DMF，室温下反应1h，以茚三酮监测反应进程，无色则为反应完成，用DCM洗涤树脂肽6次，真空干燥树脂肽，备用。
b.裂解及沉淀
按照TFA:TIS:H2O＝95:2.5:2.5(v:v:v)配制裂解试剂，按照每1g树脂肽10mL裂解试剂的比例将裂解试剂加入树脂肽中，室温下反应1h，过滤除去树脂，滤液40℃旋蒸尽可能除去TFA，相对于裂解试剂7-10倍体积的冰乙醚沉淀修饰剂，放置-20℃冰箱中20min，离心，真空干燥，获得修饰剂。
经LC-MS，测得m/z＝968.43[M+H]+，与理论分子量966.96Da相符。
实施例2.2：C20二酸-AEEA-gGlu-gGlu-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH的合成
参照实施例2.1的方法合成C20二酸-AEEA-gGlu-gGlu-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH，其结构如式III-2所示，
经LC-MS，测得m/z＝996.55[M+H]+，与理论分子量995.02Da相符。
实施例2.3：C18二酸-gGlu-AEEA-AEEA-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH的合成
参照实施例2.1的方法合成C18二酸-gGlu-AEEA-AEEA-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH，其结构如式III-3所示，
经LC-MS，测得m/z＝984.49[M+H]+，与理论分子量983.01Da相符。
实施例2.4：C20二酸-gGlu-AEEA-AEEA-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH的合成
参照实施例2.1的方法合成C20二酸-gGlu-AEEA-AEEA-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH，其结构如式III-4所示，
经LC-MS，测得m/z＝1012.51[M+H]+，与理论分子量1011.06Da相符。
实施例2.5：C18二酸-gGlu-eLys-eLys-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH的合成
参照实施例2.1的方法合成C18二酸-gGlu-eLys-eLys-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH，其结构如式III-5所示，
经LC-MS，测得m/z＝950.53[M+H]+，与理论分子量949.04Da相符。
实施例2.6：C20二酸-gGlu-eLys-eLys-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH的合成
参照实施例2.1的方法合成C20二酸-gGlu-eLys-eLys-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH，其结构如式III-6所示，
经LC-MS，测得m/z＝978.56[M+H]+，与理论分子量977.09Da相符。
实施例3：肠促胰素类似物的合成
肠促胰素类似物1的合成：
(1)多肽1的修饰
取多肽1加水溶解，用饱和碳酸氢氨调pH至7-8(多肽1的浓度为2mg/ml)，用饱和碳酸氢氨溶解C18二酸-AEEA-gGlu-gGlu-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH使C18二酸-AEEA-gGlu-gGlu-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH的浓度为10mg/mL，按C18二酸-AEEA-gGlu-gGlu-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH和多肽1的物质的量之比为3:1的比例，将C18二酸-AEEA-gGlu-gGlu-Lys(ε-溴乙酰基)-COOH溶液加入多肽1溶液中，室温下反应0.5-1h，按照RP-HPLC分析方法进行监测，得到反应液。
(2)肠促胰素类似物1的纯化以及表征
按照RP-HPLC纯化方法B对上述反应液进行纯化，合并纯度在90％以上的样品，并冻干。经LC-MS质谱验证，测得m/z＝1259.8760[M+4H]4+，与理论值m/z＝1260.37[M+4H]4+相符。
其他肠促胰素类似物的合成：
参照肠促胰素类似物1的合成方法，进行肠促胰素类似物2至肠促胰素类似物42、肠促胰素类似物59、肠促胰素类似物60、肠促胰素类似物65、肠促胰素类似物66、肠促胰素类似物72至肠促胰素类似物84的制备与表征。各肠促胰素类似物的理论值m/z和实测值m/z如表5所示。
肠促胰素类似物1：
肠促胰素类似物2：
肠促胰素类似物3：
肠促胰素类似物4：
肠促胰素类似物5：
肠促胰素类似物6：
肠促胰素类似物7：
肠促胰素类似物8：
肠促胰素类似物9：
肠促胰素类似物10：
肠促胰素类似物11：
肠促胰素类似物12：
肠促胰素类似物13：
肠促胰素类似物14：
肠促胰素类似物15：
肠促胰素类似物16：
肠促胰素类似物17：
肠促胰素类似物18：
肠促胰素类似物19：
肠促胰素类似物20：
肠促胰素类似物21：
肠促胰素类似物22：
肠促胰素类似物23：
肠促胰素类似物24：
肠促胰素类似物25：
肠促胰素类似物26：
肠促胰素类似物27：
肠促胰素类似物28：
肠促胰素类似物29：
肠促胰素类似物30：
肠促胰素类似物31：
肠促胰素类似物32：
肠促胰素类似物33：
肠促胰素类似物34：
肠促胰素类似物35：
肠促胰素类似物36：
肠促胰素类似物37：
肠促胰素类似物38：
肠促胰素类似物39：
肠促胰素类似物40：
肠促胰素类似物41：
肠促胰素类似物42：
肠促胰素类似物59：
肠促胰素类似物60：
肠促胰素类似物65：
肠促胰素类似物66：
肠促胰素类似物72：
肠促胰素类似物73：
肠促胰素类似物74：
肠促胰素类似物75：
肠促胰素类似物76：
肠促胰素类似物77：
肠促胰素类似物78：
肠促胰素类似物79：
肠促胰素类似物80：
肠促胰素类似物81：
肠促胰素类似物82：
肠促胰素类似物83：
肠促胰素类似物84：
表5.肠促胰素类似物的理论值m/z和实测值m/z
实施例4：时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)法测定肠促胰素类似物的体外活性
采用cAMP HunterTMCHO-K1 GIPR Gs Cell Line(eurofins DiscoverX，目录号：95-0146C2)、GLP-1R-CRE-bla CHO-K1(Life Technologies，目录号：K1783)细胞系，以Tirzepatide为阳性对照，对待测样品(多肽、肠促胰素类似物)进行体外细胞活性的测定。Tirzepatide能够与细胞表面GIPR、GLP-1R进行特异性结合，导致膜腺苷酸环化酶的激活，并在细胞内形成环磷酸腺苷(cAMP)，cAMP的生成量与Tirzepatide的浓度成正相关，通过时间分辨荧光共振能量转移免疫测法(TR-FRET)可以准确测定胞内cAMP的生成量，检测试剂盒为Perkinelmer公司的LANCE UltracAMP Kit。利用Prism5软件分析实验数据，以样品浓度为X轴，对应的荧光比值为Y轴，选用四参数方程进行拟合，绘制阳性对照、待测样品的剂量反应曲线，计算得到EC50值。样品与阳性对照的EC50比值在表6中示出。
表6.多肽和肠促胰素类似物的体外活性
“/”表示无活性。
实施例5：小鼠体内药效学评价
SPF级正常ICR小鼠(上海灵畅生物科技有限公司)64只饲养于20-26℃明暗交替各12小时的动物实验室内，自由饮水和摄食，实验前随机分为8组，每组8只。具体分组和给药方案在表7中示出。
表7.分组和给药方案
在给药前2h小鼠禁食，各给药组腹部皮下注射Tirzepatide或肠促胰素类似物，注射体积为10mL/kg，正常对照组注射同等体积的生理盐水，给药当天为D0，每天称小鼠体重并记录，并计算体重变化率。给药后71h给予淀粉溶液(10.6g/kg，按小鼠平均体重计算)。小鼠尾尖采血，用血糖仪测定给药前约4.5h及给药后72h的血糖，并计算每组小鼠的血糖变化率。
体重变化率计算公式如下：
体重变化率(％)＝(Dt体重-D0体重)/D0体重×100％，其中Dt体重为Dt天的体重，D0体重为D0天的体重。小鼠的体重变化率如图1和图2所示。
血糖变化率计算公式如下：
血糖变化率(％)＝(正常对照组血糖增加值-各给药组血糖增加值)/正常对照组血糖增加值×100％。
小鼠的血糖变化率如表8所示。
表8.ICR小鼠给药后72h的血糖变化率
实施例6：比格犬体内药代动力学评价
比格犬(南京亚东实验动物研究中心)(体重10-13kg)随机分组，每组3只，10nmol/kg剂量皮下注射给药。采血时间点为给药前30min内及给药后0.5、1、2、4、8、10、24、48、72、96、120、144、168h，于眼眶取血制备待测血浆样品。吸取100μL待测血浆样品和标曲样品，加入N15标记的司美格鲁肽(内部制备)内标溶液(溶剂：含0.1％(v/v)冰乙酸的乙腈:甲醇＝3:2(v:v)溶液)，涡旋混匀，取上清液稀释后进行LC-MS分析。采用非房室模型拟合，并计算每组比格犬体内的药代动力学参数，包括达峰时间(Tmax)、药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC(0-t))、消除半衰期(t1/2)，在表9-1和表9-2中示出。
表9-1.比格犬中的药代动力学参数
表9-2.比格犬中的药代动力学参数
实施例7：2型糖尿病小鼠模型中的药效学评价
SPF级db/db小鼠(来源于江苏集萃药康生物科技股份有限公司)25只饲养于20-26℃明暗交替各12小时的动物实验室内，自由饮水和摄食，实验前随机分为4组，每组5只。具体分组和给药方案在表10中示出。
表10.分组和给药方案
各给药组腹部皮下注射Semaglutide或肠促胰素类似物，注射体积为2mL/kg，正常对照组注射同等体积的PBS，给药当天为D1，每3天给药一次，连续给药60天。第一次和第二次给药前、给药后的48h、72h测定血糖，之后每次给药后72h均测定血糖，末次给药后48h(即D60)测定血糖。
[根据细则91更正 25.04.2024] db/db小鼠中的血糖水平如图3所示，其中“↓”表示当天给药。
实施例8：饮食诱导肥胖(DIO)小鼠体内药效学评价
SPF级DIO小鼠(来源于上海南方模式生物科技股份有限公司)20只饲养于20-26℃明暗交替各12小时的动物实验室内，自由饮水和摄食，实验前随机分为4组，每组4只。具体分组和给药方案在表11中示出。
表11.分组和给药方案
各给药组腹部皮下注射Semaglutide或肠促胰素类似物，注射体积为2mL/kg，正常对照组注射同等体积的PBS，每3天给药一次，给药当天为D1，连续给药46天，给药过程中，每3天进行体重的测定。体重变化率计算公式如下：
体重变化率(％)＝(Dt体重-D0体重)/D0体重×100％，其中Dt体重为Dt天的体重，D0体重为D0天的体重。
[根据细则91更正 25.04.2024] DIO小鼠中的体重变化率如图4所示。
本公开的序列信息总结于下表S1中。
表S1.序列信息汇总
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本公开作了详尽的描述，但在本公开基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本公开精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本公开要求保护的范围。

Claims (17)

  1. 一种多肽或其药学上可接受的盐，其包含如YX2EGTFTSDYSX12X13LEX16QAAX20X21FVX24WLX27AGGPSSGAPPPS所示的氨基酸序列，其中，
    X2选自Aib或Ala，
    X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，
    X13选自Cys、Tyr、Ile、Ala或Aib，
    X16选自Cys或Lys，
    X20选自Cys或Lys，
    X21选自Cys或Leu，
    X24选自Cys或Gln，
    X27选自Cys、Leu、Ile或Val，并且，
    所述氨基酸序列中有且只有一个Cys；所述多肽任选地具有C末端酰胺化修饰。
  2. 根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述X13选自Cys、Tyr或Ile。
  3. 根据权利要求1或2所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述X2为Aib。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述X12为Tyr，X13选自Cys或Tyr，X16选自Cys或Lys，X20选自Cys或Lys，X21选自Cys或Leu，X24选自Cys或Gln，并且X27选自Cys或Leu。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述X20为Cys。
  6. 根据权利要求1或3所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，
    (a)所述X12选自Tyr、Lys、Ile或Ser，X13为Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27选自Leu、Ile或Val；
    (b)所述X12选自Lys、Ile或Ser，X13选自Tyr、Ile、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu；
    (c)所述X12为Lys，X13选自Tyr、Ala或Aib，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu；或
    (d)所述X12为Tyr，X13选自Tyr或Ile，X16为Lys，X20为Cys，X21为Leu，X24为Gln，并且X27为Leu。
  7. 根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其中，所述多肽或其药学上可接受的盐包含选自如下氨基酸序列中的任一者：
    (1)YAibEGTFTSDYSYCLEKQAAKLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
    (2)YAibEGTFTSDYSYYLECQAAKLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
    (3)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
    (4)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKCFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
    (5)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKLFVCWLLAGGPSSGAPPPS；
    (6)YAibEGTFTSDYSYYLEKQAAKLFVQWLCAGGPSSGAPPPS；
    (7)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
    (8)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLIAGGPSSGAPPPS；
    (9)YAibEGTFTSDYSYILEKQAACLFVQWLVAGGPSSGAPPPS；
    (10)YAibEGTFTSDYSSILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
    (11)YAibEGTFTSDYSKILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
    (12)YAibEGTFTSDYSIILEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
    (13)YAibEGTFTSDYSKYLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；
    (14)YAibEGTFTSDYSKALEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS；或
    (15)YAibEGTFTSDYSKAibLEKQAACLFVQWLLAGGPSSGAPPPS。
  8. 一种肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其包含权利要求1-7中任一项所述的多肽，以及取代基， 所述取代基通过所述多肽中的Cys连接于多肽；
    优选地，所述取代基通过所述多肽第13位、第16位、第20位、第21位、第24位或第27位Cys连接于多肽；优选地，通过所述多肽第20位Cys连接于多肽。
  9. 根据权利要求8所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其中，所述取代基包含脂肪酸基团；优选地，所述脂肪酸基团包含碳链，所述碳链包含至少8个连续的-CH2-结构单元；优选地，所述碳链包含8-20个连续的-CH2-结构单元；更优选地，所述碳链包含8、10、12、14、16、18或20个连续的-CH2-结构单元；最优选地，所述碳链包含16或18个连续的-CH2-结构单元；
    优选地，所述脂肪酸基团的结构如下：
    其中n为8-20中的一个整数；优选地，所述n为8、10、12、14、16或18；
    更优选地，所述n为16或18。
  10. 根据权利要求8所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，所述取代基的结构如下：
    其中，
    Lk表示连接子，R1为所示结构的脂肪酸基团，n为8-20中的一个整数，式I中的波浪线表示R1与Lk的连接位置，式II中的波浪线表示取代基与所述多肽的连接位置；
    任选地，所述Lk选自Ala、D-Ala、Arg、Asp、Asn、Glu、D-Glu、γ-Glu、Gln、Gly、Lys、ε-Lys、Pro、Phe、Ser或AEEA中的一种或几种组合，或者缺失；优选为Asp、Glu、γ-Glu、Gly、Ser、AEEA、Lys或ε-Lys中的一种或几种组合；更优选为Glu、γ-Glu、AEEA、Lys或ε-Lys中的一种或几种组合；更优选为γ-Glu、AEEA或ε-Lys中的一种或几种组合；
    优选地，其中：
    (1)所述Lk为-AEEA-γ-Glu-γ-Glu-，所述取代基结构为：
    (2)所述Lk为-γ-Glu-AEEA-AEEA-，所述取代基结构为：或，
    (3)所述Lk为-γ-Glu-ε-Lys-ε-Lys-，所述取代基结构为：
  11. 根据权利要求8所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，其中，所述取代基选自如下的结构：
    式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5和II-6中的波浪线表示取代基与所述多肽的连接位置。
  12. 根据权利要求8所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，所示肠促胰素类似物选自：肠促胰素类似物1，其结构为：
    肠促胰素类似物2，其结构为：
    肠促胰素类似物3，其结构为：
    肠促胰素类似物4，其结构为：
    肠促胰素类似物5，其结构为：
    肠促胰素类似物6，其结构为：
    肠促胰素类似物7，其结构为：
    肠促胰素类似物8，其结构为：
    肠促胰素类似物9，其结构为：
    肠促胰素类似物10，其结构为：
    肠促胰素类似物11，其结构为：
    肠促胰素类似物12，其结构为：
    肠促胰素类似物13，其结构为：
    肠促胰素类似物14，其结构为：
    肠促胰素类似物15，其结构为：
    肠促胰素类似物16，其结构为：
    肠促胰素类似物17，其结构为：
    肠促胰素类似物18，其结构为：
    肠促胰素类似物19，其结构为：
    肠促胰素类似物20，其结构为：
    肠促胰素类似物21，其结构为：
    肠促胰素类似物22，其结构为：
    肠促胰素类似物23，其结构为：
    肠促胰素类似物24，其结构为：
    肠促胰素类似物25，其结构为：
    肠促胰素类似物26，其结构为：
    肠促胰素类似物27，其结构为：
    肠促胰素类似物28，其结构为：
    肠促胰素类似物29，其结构为：
    肠促胰素类似物30，其结构为：
    肠促胰素类似物31，其结构为：
    肠促胰素类似物32，其结构为：
    肠促胰素类似物33，其结构为：
    肠促胰素类似物34，其结构为：
    肠促胰素类似物35，其结构为：
    肠促胰素类似物36，其结构为：
    肠促胰素类似物37，其结构为：
    肠促胰素类似物38，其结构为：
    肠促胰素类似物39，其结构为：
    肠促胰素类似物40，其结构为：
    肠促胰素类似物41，其结构为：
    肠促胰素类似物42，其结构为：
    肠促胰素类似物43，其结构为：
    肠促胰素类似物44，其结构为：
    肠促胰素类似物45，其结构为：
    肠促胰素类似物46，其结构为：
    肠促胰素类似物47，其结构为：
    肠促胰素类似物48，其结构为：
    肠促胰素类似物49，其结构为：
    肠促胰素类似物50，其结构为：
    肠促胰素类似物51，其结构为：
    肠促胰素类似物52，其结构为：
    肠促胰素类似物53，其结构为：
    肠促胰素类似物54，其结构为：
    肠促胰素类似物55，其结构为：
    肠促胰素类似物56，其结构为：
    肠促胰素类似物57，其结构为：
    肠促胰素类似物58，其结构为：
    肠促胰素类似物59，其结构为：
    肠促胰素类似物60，其结构为：
    肠促胰素类似物61，其结构为：
    肠促胰素类似物62，其结构为：
    肠促胰素类似物63，其结构为：
    肠促胰素类似物64，其结构为：
    肠促胰素类似物65，其结构为：
    肠促胰素类似物66，其结构为：
    肠促胰素类似物67，其结构为：
    肠促胰素类似物68，其结构为：
    肠促胰素类似物69，其结构为：
    肠促胰素类似物70，其结构为：
    肠促胰素类似物71，其结构为：
    肠促胰素类似物72，其结构为：
    肠促胰素类似物73，其结构为：
    肠促胰素类似物74，其结构为：
    肠促胰素类似物75，其结构为：
    肠促胰素类似物76，其结构为：
    肠促胰素类似物77，其结构为：
    肠促胰素类似物78，其结构为：
    肠促胰素类似物79，其结构为：
    肠促胰素类似物80，其结构为：
    肠促胰素类似物81，其结构为：
    肠促胰素类似物82，其结构为：
    肠促胰素类似物83，其结构为：
    或
    肠促胰素类似物84，其结构为：
  13. 一种药物组合物，其包含权利要求8-12中任一项所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
  14. 一种在有需要的受试者中治疗疾病的方法，包括向所述受试者施用权利要求8-12中任一项所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐、或者权利要求13所述的药物组合物；
    优选地，所述疾病为高血糖症、糖尿病、葡萄糖耐量异常和/或肥胖症；
    优选地，所述糖尿病为1型糖尿病、2型糖尿病、青少年发病的成年型糖尿病和/或妊娠糖尿病。
  15. 一种修饰剂，其结构如下：
    其中，
    Lk表示连接子，R1为所示结构的脂肪酸基团，R2为碘乙酰基或溴乙酰基，n为8-20中的一个整数，式I中的波浪线表示R1与Lk的连接位置；其中，
    Lk选自Ala、D-Ala、Arg、Asp、Asn、Glu、D-Glu、γ-Glu、Gln、Gly、Lys、ε-Lys、Pro、Phe、Ser或AEEA中的一种或几种组合，或者缺失；优选为Asp、Glu、γ-Glu、Gly、Ser、AEEA、Lys或ε-Lys中的一种或几种组合；更优选为Glu、γ-Glu、AEEA、Lys或ε-Lys中的一种或几种组合；更优选为γ-Glu、AEEA或ε-Lys中的一种或几种组合；
    优选地，其中，
    (1)所述Lk为-AEEA-γ-Glu-γ-Glu-，所述修饰剂结构为：
    (2)所述Lk为-γ-Glu-AEEA-AEEA-，所述修饰剂结构为：或，
    (3)所述Lk为-γ-Glu-ε-Lys-ε-Lys-，所述修饰剂结构为：
  16. 根据权利要求15所述的修饰剂，其中，所述修饰剂选自如下的结构：
  17. 一种权利要求8-12中任一项所述的肠促胰素类似物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括通过化学合成和/或重组表达的方法制备根据权利要求1-7中任一项所述的多肽，通过化学合成的方法制备根据权利要求15或16所述的修饰剂，并将所述修饰剂通过所述多肽中的Cys与多肽连接。
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