CN121001783A - 脊髓性肌萎缩症的治疗 - Google Patents

Abstract

本文公开治疗受试者的脊髓性肌萎缩症的方法。特定方法包括施加治疗有效量的电刺激至感觉神经元，所述感觉神经元神经支配由于所述脊髓性肌萎缩症而具有运动损伤的所述受试者的身体区域，其中所述电刺激的施加治疗所述受试者的由于脊髓性肌萎缩症的所述运动损伤；与施用 SMA 疗法联合。

Description

脊髓性肌萎缩症的治疗

相关申请的交叉引用

本申请要求 2023 年 4 月 24 日提交的美国临时申请第 63/461,545 号、2023年 6 月 28 日提交的美国临时申请第 63/510,880 号、2023 年 12 月 12 日提交的美国临时申请第 63/609,235 号以及 2024 年 2 月 7 日提交的美国临时申请第 63/550,939号的权益，这些申请的全部内容通过援引以其全文并入本文。

技术领域

本公开涉及通过刺激受试者中的感觉传入神经来治疗该受试者的脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的方法。本公开还涉及通过脊髓的电刺激结合 SMA 疗法来治疗受试者的 SMA的方法。

背景技术

SMA 是由存活运动神经元 1 (SMN1) 基因的基因突变引发的神经退行性疾病（Lefebvre 等人，1995.Cell 80(1):155-165）。SMA 患者中受影响的运动神经元（MN；也称为“运动神经元”）产生持续激发的能力较差，且可能随时间退化，从而导致 MN 死亡。值得注意的是，尽管 SMN1 基因在所有 MN 中普遍表达，但并非所有肌肉均受影响。SMA 特别影响下肢，且在更严重的情况下还影响呼吸功能。小鼠模型中的实验已表明，SMN 蛋白的表达不足首先引起功能障碍，且在疾病晚期引起 MN 死亡（Le 等人，2005.人类分子遗传学14(6): 845–57；Avila 等人，2007 年。J Clinical Investigation.117(3):659-671）。换言之，SMA 患者中的许多（如果不是全部）MN 无功能或死亡，尤其是在 SMA 患者处于疾病晚期的情况下。此外，即使在受 SMA 影响的那些肌肉中，也并非所有神经元均存在功能障碍（Fletcher 等人，2017.Nat Neuroscience 20 (7): 905–16；Mentis 等人，2011。Neuron69 (3): 453–67），表明肌肉无力是由一定百分比的 MN 的功能障碍而非其死亡引起的。因此，SMA 患者中的 MN 功能障碍和 MN 死亡是两个独立的过程。

SMN 基因已通过连锁分析定位至染色体 5q 中的复杂区域。在人类中，该区域包含约 500kb 的反向重复，产生 SMN 基因的两个几乎相同的拷贝。SMA 是由两条染色体中基因 (SMN1) 的端粒拷贝的失活性突变或缺失引起的，导致 SMN1 基因功能丧失。然而，患者保留基因 (SMN2) 的着丝粒拷贝，而 SMA 患者中的 SMN2 基因的拷贝数通常与疾病严重程度呈负相关；即，具有不太严重的 SMA 的患者具有更多的 SMN2 拷贝。然而，由于外显子 7 中的翻译沉默 C-T 突变引起的外显子 7 的选择性剪接，SMN2 无法完全补偿 SMN1功能的丧失。因此，由 SMN2 产生的大部分转录本缺乏外显子 7 (47 SMN2)，且编码功能受损和迅速降解的截短 SMN 蛋白。

SMN 蛋白被认为在 RNA 加工和代谢中发挥作用，具有介导称为 snRNP 的特定类别的 RNA-蛋白质复合物的组装的明确表征的功能。SMN 在 MN 中可能具有其他功能，但其在防止 MN 选择性变性中的作用尚未清楚确定。

在大多数情况下，SMA 基于临床症状并通过 SMN1 基因检测存在至少一个拷贝来诊断。然而，在大约 5% 的病例中，SMA 是由 SMN1 失活以外的基因突变引起的，有些已知，但有些尚未明确。在一些情况下，当 SMN1 基因检测不可行或未显示任何异常时，可能指示其他检测，诸如肌电图 (EMG) 或肌肉活检。

已经开发出几种 SMA 小鼠模型。特别地，SMN delta 外显子 7 (Δ7 SMN) 模型（Le 等人，Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845）同时携带 SMN2 基因和 Δ7 SMN2 cDNA 的几个拷贝，且再现了 1 型 SMA 的许多表型特征。Δ7 SMN 模型可用于 SMN2 表达研究以及运动功能和存活评估。C/C-等位基因小鼠模型（Jackson Laboratory 品系 #008714,The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME）提供了不太严重的 SMA 疾病模型，其中小鼠的 SMN2 全长 (FL SMN2) mRNA 和 SMN 蛋白水平均降低。C/C-等位基因小鼠表型具有SMN2 基因和经历选择性剪接的混合 mSMN1-SMN2 基因，但没有明显的肌肉无力。C/C-等位基因小鼠模型用于 SMN2 表达研究。

SMA 严重程度的范围为从新生儿期呼吸衰竭（1-2 型）到成年期出现的轻度肌肉无力（4 型）。婴儿型 SMA 是这种神经退行性疾患的最严重形式。症状包括肌肉无力、肌张力差、哭声微弱、四肢无力或容易摔倒、吸吮或吞咽困难、分泌物在肺部或咽喉积聚、进食困难以及呼吸道感染的易感性增加。腿部往往比臂部更无力，和无法达到发育里程碑，诸如抬起头部或坐起来。一般而言，症状出现得越早，寿命就越短。随着 MN 细胞退化，不久之后就出现症状。该疾病的严重形式是致命的，且所有形式均没有已知的治愈方法。SMA 的病程与MN 细胞退化的速率和由此产生的无力严重程度直接相关。由于支持呼吸的肌肉无力，患有严重形式 SMA 的婴儿经常死于呼吸系统疾病。患有较轻形式 SMA 的儿童寿命长得多，但是他们可能需要广泛的医疗支持，尤其是处于该范围较严重一端的那些儿童。SMA 疾患的临床范围已划分为以下五个组：

●0 型 SMA（宫内 SMA）是疾病的最严重形式，且在出生之前开始。通常，0 型 SMA的第一症状是胎儿的活动减少，这可以在怀孕 30 至 36 周之间首次观察到。出生之后，这些新生儿很少活动，且存在吞咽和呼吸困难。

●1 型 SMA（婴儿型 SMA 或 Werdnig-Hoffmann 病）在 0 至 6 个月之间出现症状。这种形式的 SMA 也非常严重。患者从不获得独坐的能力，且在没有呼吸支持的情况下通常在头 2 年内死亡。

●2 型 SMA（中间型 SMA）的发病年龄为 7 至 18 个月。患者获得无支撑独坐的能力，但从不独立站立或行走。该组的预后在很大程度上取决于呼吸系统受累的程度。

●3 型 SMA（青少年型 SMA 或 Kugelberg-Welander 病）通常在 18 个月之后诊断。3 型 SMA 个体在其疾病病程期间的某个时间点能够独立行走，但在青年或成年期间往往需要依赖轮椅。

●4 型 SMA（成人发病型 SMA）。无力通常在青春期晚期于舌头、手部或足部开始，然后发展至身体的其他部位。成人型 SMA 的病程慢得多，且对预期寿命影响很小或没有影响。

SMA 不同于其他类型的运动损伤，诸如由脊髓损伤或卒中引起的损伤，因为无功能的 MN 是 SMA 引起的损伤的根本原因。脊髓损伤或卒中患者的 MN 没有潜在的细胞病理生理学。因此，若这些患者的 MN 接收到适当的兴奋性输入，则预计它们会产生响应。与脊髓损伤或卒中患者的 MN 相比，因 SMN1 基因的基因突变而具有细胞病理生理学的 SMA患者的 MN 对兴奋性输入没有适当响应，因为 MN 自身存在功能障碍或死亡。因此，预计旨在增加对脊髓 MN 的兴奋性输入的 SCS 不会在 SMA 患者中产生类似于在用 SCS 治疗的其他病症（诸如脊髓损伤、卒中和疼痛，其中 MN 仍具有功能）中观察到的那些效应。

治疗运动损伤的传统方法（诸如运动或物理疗法）单独使用可能无法有效治疗SMA，因为运动或物理疗法均不能增加 MN 募集肌肉细胞的激发率。SMA 患者中 MN 降低的激发率会阻止肌肉细胞的充分参与，并导致来自中枢神经系统的感觉输入减少。因此，需要改善 MN 激发和功能从而募集更多肌肉细胞的治疗方法，以改善 SMA 患者的生活质量。神经恢复剂诸如索伐瑞韦 (Onasemnogene abeparvovec) (Zolgensma®)（一种 IV 施用的、基于腺相关病毒载体的基因疗法，其递送 SMN1 基因的拷贝）；诺西那生 (Nusinersen)(Spinraza®)（一种靶向 SMN2 基因的鞘内递送的反义寡核苷酸 (ASO) 疗法）；以及利司扑兰 (Risdiplam) (Evrysdi®)（一种口服 SMN2 剪接调节剂），可用于减缓或预防因 SMA 导致的 MN 死亡。索伐瑞韦、诺西那生和利司扑兰是经设计以通过增加 SMN 蛋白的生产来治疗 SMA 的基因疗法。如本文所提供的，SMA 是由导致 SMN 缺陷型 MN 选择性变性的 SMN1基因的缺失或突变引起的。尽管人类受试者保留了 SMN2 基因的几个拷贝，但从 SMN2 表达的少量功能性 SMN 蛋白并不能完全补偿本应从 SMN1 基因表达的 SMN 的丧失。

索伐瑞韦是神经恢复剂，且更具体而言是基因疗法，且更具体而言是包含编码人类存活运动神经元 (SMN) 蛋白的转基因的重组自互补 AAV9，其在巨细胞病毒增强子/鸡-β-肌动蛋白杂合启动子的控制下。静脉内施用索伐瑞韦会导致细胞转导和 SMN 蛋白的表达。

诺西那生是神经恢复剂，且更具体而言是基因疗法，且更具体而言是通过抑制剪接因子来改变 SMN2 前体 RNA 剪接过程的反义疗法。具体而言，诺西那生与 SMN2 转录本的外显子 7 下游的内含子中的特定序列结合。这有利于外显子 7 整合到 mRNA 中，且从而增强全长 SMA 蛋白水平。

利司扑兰是神经恢复剂，且更具体而言是基因疗法，且更具体而言是小分子剪接调节剂，其增加 SMN2 的外显子 7 包括在从 SMN2 小基因转录的 mRNA 中，以及增加SMN1 的外显子 7 包括在从 SMN1 小基因转录的 mRNA 中。小基因再现 SMN2 和 SMN1 的外显子 7 的选择性剪接反应，这导致大多数 SMN2 和 SMN1 转录本中外显子 7 跳跃。

单独使用这些神经恢复剂和/或基因疗法可能无法对所有患者完全有效，并且在恢复运动功能方面尤其无效。因此，需要靶向 SMA 患者的运动损伤并提高当前疗法有效性的新疗法，以改善这些患者的生活质量。

发明内容

本文提供一种治疗受试者的 SMA 的方法的实施方式。该方法包括将治疗有效量的电刺激施加至神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的感觉神经元，其中该电刺激通过由神经刺激器控制的一个或多个电极来施加，且其中该电刺激的施加治疗该受试者的因 SMA 的该运动损伤。在一些实施例中，SMA 的治疗包括神经肌肉刺激与神经恢复剂组合的治疗。在一些实施例中，神经恢复剂是基因疗法，诸如索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。

通过参考附图进行的以下详细描述，实施方式的前述和其他目的、特征以及优点将变得更加显而易见。

附图说明

图 1A 至图 1G 示出了根据一些实施例的 MN 输出的 SCS 增强的各种模型。

图 2A 至图 2C 示出了根据一些实施例的描述模拟自主脑输入期间的力增强的图表。

图 3A 示出了根据一些实施例的具有各种离子通道的受 SMA 影响的神经元模型，其中延迟整流钾通道 (K-dr) 被阻断。

图 3B 示出了根据一些实施例的具有各种离子通道（包括特定延迟整流钾通道(Kv2.1)）的 MN 模型。

图 4A 至图 4C 示出了根据一些实施例的各种 HUMAC® Norm 配置，以测试接受神经支配下肢的感觉神经元的 SCS 刺激的 SMA 患者的不同关节中的最大力矩。

图 5A 至图 5B 示出了根据一些实施例的经配置以分别对 SMA 患者测试髋屈曲和膝伸展的等速机（例如，HUMAC® Norm 等速机）。

图 6 示出了根据一些实施例的在 SMA 患者中手术期间电极的位置与手术后位置之间的比较。

图 7A 至图 7E 示出了根据一些实施例的两个 SMA 患者随时间的各种力矩测量结果。

图 8A 至图 8B 示出了根据一些实施例的脊髓刺激增加 SMA 患者运动期间的最大髋屈曲。

图 9A 至图 9B 示出了根据一些实施例的对受试者的脊髓刺激仅暂时破坏 SMA患者的平衡。

图 10 示出了根据一些实施例的 SCS 稳健地增加 SMA 患者的最大速度。

图 11A 至图 11B 示出了根据一些实施例的 SCS 对 SMA 患者在髋屈曲方面的研究结束时的效应。

图 12A 至图 12F 示出了根据一些实施例的两个 SMA 患者的右膝伸展在研究结束时的改善。

图 13A 至图 13C 示出了根据一些实施例的 SMA 患者的左膝伸展在研究结束时的改善。

图 14A 至图 14C 示出了根据一些实施例的 SMA 患者的右髋屈曲在研究结束时的改善。

图 15A 至图 15C 示出了根据一些实施例的第一 SMA 患者的左髋屈曲在研究结束时的改善。

图 15D 至图 15F 示出了根据一些实施例的第二 SMA 患者的右髋伸展在研究结束时的改善。

图 16 示出了根据一些实施例的 SMA 患者在有刺激和没有刺激的情况下按肌肉和疗程的徒手肌肉测试评分。

图 17A 至图 17C 示出了根据一些实施例的两个 SMA 患者在跨越不同疗程的六分钟步行测试期间行进的距离，比较了刺激关闭与刺激开启。

图 18A 至图 18C 示出了根据一些实施例的两个 SMA 患者的 Hammersmith 功能运动量表扩展评分和经修订的 Hammersmith 量表评分。

图 19A 至图 19D 示出了根据一些实施例的两个 SMA 患者的主成分分析 (PCA)结果。

图 20A 至图 20H 示出了根据一些实施例的当比较刺激关闭与刺激开启时两个SMA 患者的几个步态质量变量的短期改善。

图 21A 至图 21D 示出了根据一些实施例的对两个 SMA 患者的 6 分钟步行测试步态模式的研究结束时的效应。

图 22A 至图 22H 示出了根据一些实施例的两个 SMA 患者的几个步态质量变量在研究结束时的改善。

图 23A 至图 23B 示出了根据一些实施例的第一患者在主动任务期间的神经激活结果。

图 24A 至图 24B 示出了根据一些实施例的第二患者在主动任务期间的神经激活结果。

图 25A 至图 25B 示出了根据一些实施例的第一患者在被动任务期间的神经激活结果。

图 26A 至图 26B 示出了根据一些实施例的 SMA 患者在研究期间和之后的不同时间点在最大自主收缩期间的 MN 激发率。

图 27A 至图 27B 示出了根据一些实施例的 SMA 患者的力矩测量结果在研究结束时的变化。

图 28A 至图 28B 示出了根据一些实施例的当比较刺激关闭与刺激开启时 SMA患者的力矩测量结果的短期增加。

图 29A 至图 29C 示出了根据一些实施例的 SMA 患者的 MN 输入电阻在研究结束时的变化。

图 30A 至图 30C 示出了根据一些实施例，在比较 SMA 疗法治疗（图 30B 和图30C）与无 SMA 疗法治疗（图 30A）时，两名 SMA 患者的力矩测量值的长期变化。所施用的SMA 疗法为诺西那生 (Spinraza®)。

图 31A 至图 31H示出了根据一些实施例，在比较 SMA 疗法治疗（图 31E 至图31H）与无 SMA 疗法治疗（图 31A 至图 31D）时，两名 SMA 患者的几个步态质量变量的长期变化。所施用的 SMA 疗法为诺西那生 (Spinraza®)。

图 32 示出了各个 SMA 患者的最佳电流值和导线配置的表。

图 33 示出了由各个 SMA 患者提供的每个 SCS 刺激配置的不适评分表。

图 34 使用网络图示出了与等长任务期间的研究前评定相比，在两个 SMA 患者的研究过程中所有被评估关节处的绝对力矩的百分比增加。

图 35 示出了由第一 SMA 患者在各种运动的最大等长收缩期间产生的力矩。

图 36 示出了由第三 SMA 患者在各种运动的最大等长收缩期间产生的力矩。

图 37A 至图 37B 示出了三个不同 SMA 患者在不同时间点 SCS 关闭时的关节角度以及有和没有 SCS 的 ROM 的步态周期曲线。

图 38 示出了研究前与研究后以及 SCS 开启与 SCS 关闭的三个 SMA 受试者的髋关节和膝关节的 ROM 表。研究前与研究后比较是在第 4 周与基线（或对于 SMA01 是第3 周）进行比较。

图 39 示出了与在各个 SMA 患者的活动期间进行脊髓 fMRI 相关的 z-评分分析。

图 40 使用网络图示出了在 100% TMS 脉冲强度下每个参与者和每块肌肉在静止状态下进行 TMS 期间与植入前相比在实例后（或对于 SMA01 而言是第 4 周）的各个SMA 患者的 MEP 峰间振幅的变化百分比。

图 41 示出了第二 SMA 患者在植入之前、研究第 3 周期间和移出后的 TMS 募集曲线。

图 42 示出了 SMA03 在植入之前、研究第 3 周期间和移出后的 TMS 募集曲线。

图 43A 至图 43C 示出了与三个 SMA 患者在等长最大自主收缩期间来自表面EMG 信号的单一 MN 放电的单位数量、神经支配面积和峰值激发率相关的条形图，作为等长膝伸展练习的一部分。

图 44 示出了表示由 SMA 患者 SMA01 和 SMA02 的左和右髋屈曲产生的等长最大力矩测量结果的长期变化的散点图。负数表示植入前的疗程，不带 (-) 或 (+) 的数字表示研究期间的疗程（带植入物），带 (+) 的数字表示移出后的疗程。

图 45 示出了三个 SMA 患者在研究之前、期间和之后的疲劳值的表，该疲劳值是根据 6MWT 的最后一圈与第一圈相比的速度来测量的。

图 46 示出了三个 SMA 患者的 6MWT 逐圈速度的图。

图 47 示出了三个 SMA 患者在 SCS 关闭的 6MWT 期间跨越不同疗程行进的距离的表，具体比较了植入前、研究结束时和随访时的距离。括号中的数字表示相对于基线的变化。

图 48 示出了根据研究开始时每个患者的 HFMSE 评分绘制的三个 SMA 患者在6MWT 中的改善情况的图。“38”值是指 SMA02 的初始 HFMSE 评分；“49”是指 SMA03 的初始 HFMSE 评分；以及“60”是指 SMA01 的初始 HFMSE 评分。

图 49A 至图 49C 示出了步高、步长和步态速度的各种图，以提供研究过程期间三个 SMA 患者的步态变化的概述。

图 50 示出了第一 SMA 患者在植入之前和研究结束时的 TMS 募集曲线。

图 51A 至图 51B 是 SMA03 的右膝在研究前后（图 51A）和有刺激与无刺激（图51B）的情况下，在等长条件下的最大自主收缩期间的单单位运动神经元激发率的轨迹。

图 52A 至图 52B 提供了三位 SMA 患者中每一位在研究前与研究后（图 52A）以及有刺激与无刺激（图 52B）的所有等长条件下的平均峰值激发率的量化。

具体实施方式

I.前言

本文提供了治疗患有 SMA 的受试者的方法。如本文所详细讨论的，经由由神经刺激器控制的一个或多个电极，将治疗有效量的电刺激施加至神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的感觉神经元，从而治疗该受试者因 SMA 引起的运动损伤。在不受理论束缚的情况下，据信将电刺激施加至感觉神经元会直接募集脊髓中的单突触和多突触兴奋性通路，这继而增加神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的脊髓 MN 的膜电位和激发率概率。这种通路募集可以增加神经可塑性，从而允许受试者恢复运动功能。此外，在一些实施方式中，随时间（例如，在至少 6 个月的周期期间持续至少2 小时/天，或者在至少 1 个月的周期期间持续至少 1 小时/天）将治疗有效量的电刺激施加至受试者可以导致 MN 膜上的离子通道重塑、脊髓 MN 激发率概率的持续增加以及运动损伤的改善，即使在没有刺激的情况下也是如此。在实施例中，SMA 的治疗包括神经肌肉刺激与神经恢复剂组合的治疗。在实施例中，神经恢复剂是基因疗法，诸如索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。在一些实施例中，神经恢复剂为利司扑兰。

因此，在一个实施例中，可以通过在植入式或外部神经刺激器的控制下植入或经皮放置电极来将治疗性电刺激施用给受试者。电极和神经刺激器一起构成向受试者提供SCS 以改善因 SMA 引起的运动损伤（例如，肌肉无力、肌肉控制和/或言语缺陷）的系统。该系统可以与其他 SMA 疗法（诸如有针对性的运动康复）组合使用，以改善患者的治疗结果。

鉴于 SMA 的独特病理生理学，将 SCS 施加于 SMA 患者产生了意想不到的结果。如上文所讨论的，SMA 不同于其他类型的运动损伤，诸如由脊髓损伤或卒中引起的损伤，因为无功能的 MN 是因 SMA 引起的损伤的根本原因。因此，预计旨在增加对脊髓 MN 的兴奋性输入的 SCS 不会在 SMA 患者中产生类似于在用 SCS 治疗的其他病症（诸如脊髓损伤、卒中和疼痛，其中 MN 仍具有功能）中观察到的那些效应。

然而，如下文所讨论的，在根据本公开治疗的 SMA 患者中已观察到 SCS 的显著即时效应和研究结束时效应。出乎意料的是，SCS 在 SMA 患者中的即时效应的程度至少与在患有卒中和脊髓损伤的患者中观察到的那些效应一样显著。更值得注意的是，在根据本公开仅治疗 4 周后观察到的研究结束时效应的程度，如下文详细讨论的（例如，与以下相关的测量结果：MN 输入电阻、MN 激发率、在不同腿部关节处产生的力矩、EMG 信号、膝伸展和/或髋屈曲期间的最大自主收缩、运动期间的髋屈曲、平衡能力、从坐到站的转换、最大跑步速度、运动范围、肌肉力量（徒手肌肉测试）、步态（6 分钟步行测试）、运动能力（Hammersmith 功能运动量表扩展和经修订的 Hammersmith 量表测试）以及腿围）。具体而言，肌肉力量改善的程度如此之大，以至于不能仅归因于锻炼。例如，在一个实验中，SMA 患者的左髋屈曲增加了一倍以上，即使该受试者在研究期间除了步行之外没有进行任何髋部力量训练。受试者的运动水平相对于研究之前的运动水平无变化。这些变化也反映在临床结果测试（诸如徒手肌肉测试、经修订的 Hammersmith 量表 (RHS) 测试和 6 分钟步行测试）中观察到的改善中。此外，数据并未表明已达到平台期，这表明更长时间地使用 SCS 可能会使 SMA 患者得到甚至更大的改善。

在 SCS 移除后的 50 天以上的研究后期间，SCS 的长期效应因 SMA 患者而异。用 SCS 治疗但未用 SMA 疗法（诸如用于增加 SMN 蛋白生产的神经恢复剂（例如，索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰））治疗的患者，其某些活动性指标（例如，与在不同的腿部关节处产生的力矩、运动和步态相关的测量结果）经历了逐渐下降。相反，用 SMA 疗法结合 SCS治疗的患者的那些活动性指标未经历下降。两组患者在一些临床结果指标方面（例如 RHS测试）均未经历下降，其中一名用 SMA 疗法治疗的 SMA 患者尽管在 50 天以上的时间内没有用 SCS 治疗，但其 RHS 指标甚至经历了增加。总而言之，数据表明，与单独用 SCS 治疗的患者相比，用 SMA 疗法结合 SCS 治疗的 SMA 患者可能会从 SCS 中获得更长的长期益处。在一些实施例中，结合 SCS 施用的 SMA 疗法为索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。在一些实施例中，SMA 疗法为诺西那生或利司扑兰。在又一些实施例中，SMA 疗法为利司扑兰。

根据本公开的一些实施例施用 SCS 可以人为地增加受 SMA 影响的同一感觉传入纤维（例如，Ia）的活性。这可能对 SMA 患者具有即时（研究期间刺激开启与刺激关闭）和长期（研究前刺激关闭与研究后刺激关闭）效应。在不受任何特定理论束缚的情况下，SCS可以即时增加对 MN 的兴奋性输入，从而增加其激发率。这可以产生运动缺陷的即时改善。从长远来看，感觉传入活动的人为增加可以增强受影响的感觉突触，且其可以逆转 MN 离子通道中的适应不良变化，从而改善将导致运动功能可测量变化的 MN 功能障碍。因此，SCS 可以解决由感觉传入纤维的突触前活动减少引起的运动缺陷。

在一些实施例中，SCS 可以与经设计用于阻止疾病进展的药物干预措施相结合，诸如增加 SMN 蛋白生产的药物疗法。在实施例中，药物疗法包括索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。在一些实施例中，药物疗法为诺西那生或利司扑兰。在又一些实施例中，药物疗法为利司扑兰。

II.缩写字

CST皮质脊髓束

DRG背根神经节

EMG肌电图

MN运动神经元

SCS脊髓刺激

SMA脊髓性肌萎缩症

SMN1存活运动神经元 1

TMS经颅磁刺激

III.术语总结

除非另有说明，否则技术术语均按照常规用法使用。如本文所用，术语“comprises”意指“包括”。尽管可使用与本文所述相似或等同的许多方法和材料，但下文描述了特别合适的方法和材料。为了便于查看各种实施方式，提供以下术语解释：

约：如本文所用，术语“约”是指对定性或定量测量的近似。测量是定性的还是定量的应从其上下文清楚可知。关于定量测量，“约”是指参考值的正负 5%。例如，“约”100mA 是指 95mA 至 105mA。

背支根：感觉神经元的根的小分支，其从脊髓后部发出并延伸至背根神经节。

背外侧脊髓：脊髓外表面上的区域，其位于背中线与背支根进入主脊髓的进入点之间。

电刺激：各种类型的电流选择性地通过一个或多个电极到达受试者中的目标位置（例如，背外侧脊髓的特定区域）。

电极：电流可以经过的电导体。电极也可以是电流的收集极和/或发射极。在一些实施方式中，电极为固体且包括导电金属作为导电层。导电金属的非限制性实例包括贵金属或难熔金属和合金，诸如不锈钢、钨、铂、铱、钽、钛、氮化钛和铌。电极可以互相连接或者独立地布线。

研究结束时效应：SCS 诱导的中期效应。也称为“研究后效应”。如本文所用，“研究结束时”可以指在为期四周的研究结束之前或之后约 1 周内测量的效应，大约在移除 SCS电极时。

即时效应：SCS 诱导的即时（例如，当天）效应。也称为“辅助效应”。在有或没有SCS 的情况下，在短时间间隔内重复实验，以测量 SCS 的即时/辅助效应。如本文所用，“即时”可以指在为期四周的研究期间测量的效应并且涉及 SCS 的使用。

植入：例如，使用外科技术将一个或多个电极或包含一个或多个电极的装置完全或部分地放置在受试者体内。当装置的一部分到达受试者或延伸至受试者外部时，该装置被部分植入。可植入电极和装置可以硬膜外地植入在脊髓处，诸如在脊髓的背外侧方位处。电极或装置可以植入不同的持续时间，诸如短期持续时间（例如，一天或两天或更短）或者长期或慢性持续时间（例如，一个月、六个月、一年或更长），如在日常辅助装置中。

长期效应：SCS 诱导的长期（例如，几个月以上的时间跨度）效应。也称为“治疗效应”。如本文所述，“长期”可以指在移除电极 50 天以上后测量的效应。SCS 的长期效应可以基于 SCS 受试者的内在运动能力随时间的变化来识别。这些变化指示 SCS 的疾病改善效应，并在 SCS 关闭时进行测量，从而反映运动控制的真实变化。

运动损伤：身体部位，例如腿部、足部、臂部、手部、手指、颈部和躯干（例如，呼吸肌）的部分或全部功能丧失。特定的运动损伤包括肌肉力量丧失、部分瘫痪（不全麻痹）、灵巧度丧失（诸如手指运动）和不可控的肌张力。受试者可能表现出多种运动损伤作为 SMA的合并症。

运动阈值：可以从在静止 (RMT) 状态或肌肉收缩 (AMT) 期间的肌肉产生给定振幅的运动输出的最小丘脑刺激强度。

神经刺激器：电流或电压控制的电刺激装置。神经刺激器控制具有确定参数的电脉冲或电脉冲模式的递送，所述参数例如但不限于脉冲频率、持续时间、振幅、相位对称性、占空比、脉冲电流、脉冲宽度以及开启时间和关闭时间。受控电脉冲通过经配置以将电刺激施加至受试者目标组织的一个或多个电极（例如，一个或多个无导线电极、或位于导线（细绝缘线）末端的电极）递送。神经刺激器可以包括至少一个多触点导线。神经刺激器可以用于通过至少一个电极施加一系列电脉冲刺激（例如，电荷平衡脉冲）；例如但不限于，低频脉冲序列模式、频率序列脉冲猝发序列模式（例如，其中以不同脉冲猝发频率生成不同的调制电刺激序列）和相位序列模式（例如，其中刺激控制参数在来自受试者运动的反馈过程中发生变化）。

知觉阈值：有意识的人意识到由电刺激引起的特定感觉所需的最小电刺激强度。

感觉神经元：感觉神经元也称为传入神经元，是周围神经系统内的神经细胞，负责将来自神经元环境的刺激转化为内部电脉冲，并将该脉冲传输至中枢神经系统。

SMA 疗法：用于增加 SMN 蛋白生产的神经恢复剂、药物疗法和/或基因疗法（例如，索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰）。可以在向受试者施用刺激之前、期间和/或之后向该受试者施用 SMA 疗法。在一些特定实施例中，SMA 疗法为诺西那生或利司扑兰，或更具体而言为利司扑兰。

脊髓性肌萎缩症 (SMA)：一种通常由两条染色体上的 SMN1 基因的失活性突变或缺失引起的疾病，导致 SMN1 基因功能的丧失。

受试者：活的多细胞脊椎动物，包括人类和非人类哺乳动物（包括非人类灵长类动物、大鼠、小鼠、豚鼠、猫、狗、牛、马等）的类别。因此，术语“受试者”包括人类受试者和动物受试者。术语“患者”可与术语“受试者”互换使用。

治疗有效量：足以对受试者或给定百分比的受试者提供有益或治疗效果的化合物或治疗（或两者）的量。特定化合物或治疗的治疗有效量可以以许多不同方式确定，诸如通过测定疾病或病症（诸如因 SMA 引起的运动损伤）的减轻来确定。治疗性化合物和治疗可以单次施用或多次施用（例如，在适当时间段内长期施用）。然而，有效量可能取决于所施用的来源、被治疗的受试者、被治疗的病症的严重程度和类型以及施用方式。

经皮放置：例如使用非侵入性技术将一个或多个电极或包含一个或多个电极的装置放置在受试者皮肤表面上或附近。电极可以施加至受试者的皮肤表面以施加电刺激，例如，在外部神经刺激器的控制下。电极或装置可以经皮放置不同的持续时间，诸如短期持续时间（例如，一天或两天或更短）或者长期或慢性持续时间（例如，一个月、六个月、一年或更长），如在日常辅助装置中。

治疗/治疗：对于疾病或病症（例如，SMA），任一术语均包括以下中的一项或多项：(1) 预防疾病或病症，例如，使疾病或病症的临床症状不在可能暴露于或易患该疾病或病症但尚未经历或显示该疾病或病症症状的受试者中出现；(2) 抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症或其临床症状的发展；以及 (3) 缓解疾病或病症，例如使疾病或病症或其临床症状消退。

更具体而言，SMA 的治疗表示以下有益效果中的至少一种或多种：肌肉力量丧失的减少、肌肉力量的增加、肌肉萎缩的减轻、运动功能丧失的减少、挛缩的减轻、MN 的增加、MN 丧失的减少、保护 SMN 缺陷型 MN 免于变性、运动功能的增加、肺功能的增加、肺功能丧失的减少和/或生活质量的提高。

更详细而言，SMA 的治疗是指人类婴儿或人类幼儿执行某些动作（诸如独立坐起）的功能能力或功能能力的保持，或者人类婴儿、人类幼儿、人类儿童或人类成人执行某些动作（诸如独立站立、独立步行、独立跑步、独立呼吸、睡眠期间独立转身或独立吞咽）的功能能力或功能能力的保持。

IV.刺激感觉神经元以治疗 SMA

本文提供了治疗患有 SMA 的受试者（例如，人类受试者）的方法。该方法可以用于治疗（即，预防、改善、抑制和/或缓解）受试者中因 SMA 引起的运动损伤。该方法包括将治疗有效量的电刺激施加至神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的感觉神经元。电刺激可以例如通过由神经刺激器控制的一个或多个电极来施加。

在一个实施例中，将电刺激施加至感觉神经元会增加神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的脊髓 MN 的激发率概率。在不受理论束缚的情况下，据信将电刺激施加至感觉神经元可以直接募集脊髓中的单突触和多突触兴奋性通路，这可以间接增加神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的脊髓 MN 的膜电位和激发率概率。这种通路募集可以增加神经可塑性，从而允许受试者恢复运动功能。

可以用本文提供的方法来治疗任何合适的由于 SMA 而具有运动损伤或有该运动损伤风险的受试者。运动损伤可以在上半身或下半身的肢体中，诸如肘部以上或以下，或膝部以上或以下，或包括整个臂部或腿部。受试者可能患有 SMA 类型 1-4 中的任一种，诸如1 型、2 型、3 型或 4 型。在一些实施方式中，选择患有 SMA 的受试者进行治疗。该方法可以在受试者的运动损伤发作后的任何时间启动，或者甚至在有运动损伤风险的 SMA 患者出现可检测的运动损伤之前启动。

将治疗有效量的电刺激施加至患有 SMA 的受试者可治疗该受试者中因 SMA 引起的至少一种运动损伤。例如，施加治疗有效量的电刺激可以导致肌肉力量丧失的减少、肌肉力量的增加、肌肉萎缩的减轻、运动功能丧失的减少、运动功能的增加、肺功能的增加和/或肺功能丧失的减少。

在一些实施例中，运动损伤包括对肢体（诸如臂部或腿部）的控制降低，且本文提供的方法将受试者对肢体的控制相对于治疗之前（如通过任何适当的评估指标（诸如平衡或力量指标（例如，感觉组织测试））所测量）提高至少 20%（诸如至少 30%、至少 40%、至少50%、至少 60%、至少 70%、至少 80%、至少 90%）。

在一些实施例中，运动损伤包括姿势平衡和稳定性降低，且本文提供的方法将受试者的姿势平衡和稳定性相对于治疗之前（如通过任何适当的评估指标（诸如平衡或力量指标（例如，感觉组织测试））所测量）提高至少 20%（诸如至少 30%、至少 40%、至少 50%、至少 60%、至少 70%、至少 80%、至少 90%）。

在一些实施例中，运动损伤包括腿部力矩降低，且本文提供的方法将受试者的腿部力矩相对于治疗之前（如使用 HUMAC® Norm 系统所测量）提高至少 20%（诸如至少 30%、至少 40%、至少 50%、至少 60%、至少 70%、至少 80%、至少 90%）。

一个或多个电极可以放置在任何合适位置以将电刺激施加至受试者中的感觉神经元。在一些实施方式中，一个或多个电极经定位以将电刺激递送至神经支配该受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元。

脊髓刺激 (SCS) 系统可以包括神经刺激器和包括多个电极或触点的一个或多个脊髓导线。SCS 系统的触点可以靶向特定肌肉。例如，位于脊髓节段 L2 附近的触点可以靶向髋屈肌，而位于脊髓节段 S1 附近的触点可以靶向臀肌和踝伸肌。因此，可以选择触点或电极的位置以选择性地靶向神经支配受 SMA 影响的肌肉的特定神经。例如，若人类受试者在膝伸肌和髋屈肌中有明显缺陷，则可以定位刺激系统以选择性地靶向这些肌肉。此外，为了避免不良事件，不刺激某些神经可能是有利的或期望的。例如，可以植入包括多个神经的一个或多个电极，包括那些神经支配不具有运动损伤或具有非常低水平运动损伤的肌肉的神经。刺激不具有运动损伤或具有低水平运动损伤的肌肉可能会感到不舒服或有害。因此，在一些实施例中，被刺激的感觉神经元的数量少于电极植入物所包括的数量。也就是说，将一个或多个电极植入受试者中，跨越多个感觉神经元，但并非所有这些感觉神经元都会受到刺激。

在一些实施例中，可以通过以下方式来优化并微调用于施用 SCS 的位置：刺激SMA 患者中的各种接触点，测量由肌肉（例如，各关节的主动肌和拮抗肌）产生的电活动（诸如肌电 (EMG) 信号），以及评估测量结果。在一个实例中，在手术期间，通过刺激每个接触点并记录从躯干到踝部的肌肉的 EMG 信号来确定电极的位置。特定触点的刺激可以以低频（例如，约 1 Hz）开始并逐渐增加刺激的振幅，直至记录到与响应于刺激的肌肉活动相关联的电活动为止。基于所记录的电活动，可以识别特定触点所靶向的一块或多块特定肌肉，且因此，可以将受刺激的接触点识别为电极的合适位置。因刺激产生的 EMG 波形的峰间振幅可以用于识别目标肌肉中的响应，从而确定肌肉的正确位置。例如，头侧触点可以在髋屈肌中产生其第一波形，而尾侧触点可以在小腿肌肉中产生其第一波形。可以重复刺激直至识别出电极激活的位置，例如，从具有最头侧触点的髋部肌肉到具有最尾侧触点的小腿肌肉。换言之，一旦 SCS 系统的多个触点为施用 SCS 的目的而提供对腿部肌肉（例如，从髋部到踝部）的完全覆盖，就可以固定导线的位置。在一些实施例中，所识别的位置可以用于表现出相似症状的第二 SMA 患者，而无需对第二 SMA 患者进行以上测试。在一些实施例中，以上测试在植入电极的手术期间进行。

在一些实施方式中，具有运动损伤的受试者的身体区域选自下背部、髋部、腿部、踝部和足部。在此类实施方式中，一个或多个电极经定位以将电刺激施加至感觉神经元，诸如 T11-S1 神经根的感觉神经元。例如，一个或多个电极可以植入在感觉神经或 DRG 处，或者硬膜外地植入在背支根处或脊髓的背外侧方位处，用于 T11-S1 神经根中的一者或多者的感觉神经元。在一些实施例中，一个或多个电极经定位以将电刺激施加至感觉神经元，诸如 L1-T11 神经根的感觉神经元。在一些实施例中，电刺激被施加至少于由一个或多个电极的定位所覆盖的神经元。因此，例如，在一些实施例中，将电刺激施加至 T11-S1 神经根或其子集，诸如 T12-S1、L1-S1、L2-S1、L3-S1、L4-S1、L5-S1、T11-L5、T12-L5、L1-L5、L2-L5、L3-L5、L4-L5、T11-L4、T12-L4、L1-L4、L2-L4、L3-L4、T11-L3、T12-L3、L1-L3、L2-L3、T11-L2、T12-L2、L1-L2、T11-L1 或 T12-L1 神经根。在一些实施例中，将电刺激施加至 L1-S2神经根或其子集，诸如 L1-S1、L1-L5、L1-L4、L1-L3、L2-S2、L3-S2、L4-S2、L5-S2、L2-S1、L2-L5 或 L2-L4 神经根。在某些实施例中，将电刺激施加至 L1-S2 神经根。在一些实施例中，独立地选自由以下项组成的组的两个或更多个神经根受到刺激：T11、T12、L1、L2、L3、L4、L5和 S1。在一些实施例中，独立地选自由以下项组成的组的三个或更多个神经根受到刺激：T11、T12、L1、L2、L3、L4、L5 和 S1。在一些实施例中，独立地选自由以下项组成的组的四个或更多个神经根受到刺激：T11、T12、L1、L2、L3、L4、L5 和 S1。在一些实施例中，也向该受试者施用 SMA 疗法，诸如索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。在一些实施例中，SMA 疗法为诺西那生或利司扑兰。在又一些实施例中，SMA 疗法为利司扑兰。

在一些实施方式中，具有运动损伤的受试者的身体区域选自上臂部、肩部、臂部、手部和呼吸肌（诸如肋间肌或膈肌）。在一些实施例中，肌肉选自臂部的三角肌、肱二头肌、肱三头肌和腕伸肌和屈肌。在此类实施方式中，一个或多个电极经定位以将电刺激施加至感觉神经元，诸如 C3-T2 神经根的感觉神经元。例如，一个或多个电极可以植入在感觉神经或 DRG 处，或者硬膜外地植入在背支根处或脊髓的背外侧方位处，用于 C3-T2 神经根中的一者或多者的感觉神经元。

在一些实施方式中，具有运动损伤的受试者的身体区域选自上臂部、肩部、臂部、手部和呼吸肌（诸如肋间肌或膈肌）。在一些实施方式中，具有运动损伤的受试者的身体区域选自上臂部、肩部、臂部和手部。在一些实施例中，肌肉选自臂部的三角肌、肱二头肌、肱三头肌和腕伸肌和屈肌。在某些实施例中，呼吸肌（诸如肋间肌或膈肌）特别不被刺激。在此类实施方式中，将一个或多个电极植入 C4-T1 脊椎椎骨的硬膜外隙中以向存在于该腔中的一个或多个感觉神经元施加电刺激。在一些实施例中，将电刺激施加至 C4-T1 神经根或其子集，诸如 C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-T1、C5-C6 或 C6-T1 神经根。在一些实施例中，独立地选自由以下项组成的组的两个或更多个神经根受到刺激：C4、C5、C6、C7、C8 和T1。在一些实施例中，独立地选自由以下项组成的组的三个或更多个神经根受到刺激：C4、C5、C6、C7、C8 和 T1。在一些实施例中，也向该受试者施用 SMA 疗法，诸如索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。在一些实施例中，SMA 疗法为诺西那生或利司扑兰。在又一些实施例中，SMA 疗法为利司扑兰。

在一些实施方式中，具有运动损伤的受试者的身体区域选自胸部、胸壁、腹部、上背部和中背部。在此类实施方式中，一个或多个电极经定位以将电刺激施加至感觉神经元，诸如 T3-T10 神经根的感觉神经元。例如，一个或多个电极可以植入在感觉神经或 DRG处，或者硬膜外地植入在背支根处或脊髓的背外侧方位处，用于 T3-T10 神经根的感觉神经元。在一些实施例中，将电刺激施加至 T3-T10 神经根或其子集，诸如 T3-T9、T3-T8、T3-T7、T3-T6、T3-T5、T3-T4、T4-T10、T4-T9、T4-T8、T4-T7、T4-T6、T4-T5、T5-T10、T5-T9、T5-T8、T5-T7、T5-T6、T6-T10、T6-T9、T6-T8、T6-T7、T7-T10、T7-T9、T7-T8、T8-T10、T8-T9 或 T9-T10 神经根。在一些实施例中，独立地选自由以下项组成的组的两个或更多个神经根受到刺激：T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9 和 T10。在一些实施例中，独立地选自由以下项组成的组的三个或更多个神经根受到刺激：T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9 和 T10。在一些实施例中，独立地选自由以下项组成的组的四个或更多个神经根受到刺激：T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9 和 T10。在一些实施例中，也向该受试者施用 SMA 疗法，诸如索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。在一些实施例中，SMA 疗法为诺西那生或利司扑兰。在又一些实施例中，SMA 疗法为利司扑兰。

在一些实施方式中，具有运动损伤的受试者的身体区域选自躯干、背部和上肢。这可以包括例如胸部、胸壁、腹部、上背部、中背部、上臂部、肩部、臂部和手部。在一些实施例中，肌肉选自臂部的三角肌、肱二头肌、肱三头肌和腕伸肌和屈肌。在某些特定实施例中，将一个或多个电极植入 C4 至 T1 脊椎椎骨的硬膜外隙中，以向存在于该腔中的一个或多个感觉神经元施加电刺激。例如，在一些实施例中，C5-T1 神经根中的一者或多者受到刺激，诸如 C5-C6、C5-C7、C5-C8、C6-T1、C6-C7、C6-C8、C7-T1、C7-C8 或 C8-T1。在一些实施例中，C5-T2 神经根受到刺激，诸如 C5-T2、C6-T2、C7-T2、C8-T2 或 T1-T2。在一些实施例中，独立地选自由以下项组成的组的两个或更多个神经根受到刺激：C4、C5、C6、C7、C8、T1 和 T2。在一些实施例中，独立地选自由以下项组成的组的两个或更多个神经根受到刺激：C5、C6、C7、C8、T1 和 T2。在一些实施例中，独立地选自由以下项组成的组的两个或更多个神经根受到刺激：C5、C6、C7、C8 和 T1。在一些实施例中，对于每个电极，刺激振幅在 0.2 mA 与10 mA 之间；刺激频率在 0.1 Hz 与 500 Hz 之间，且脉冲宽度在 100 µs 与 400 µs 之间。在一些实施例中，也向该受试者施用 SMA 疗法，诸如索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。在一些实施例中，SMA 疗法为诺西那生或利司扑兰。在又一些实施例中，SMA 疗法为利司扑兰。

在一些实施例中，可以调节手术期间电极的放置以计及手术后电极的移动。这种手术后移动可能是可变的且难以用非永久性植入物来避免。例如，电极可能向尾侧移动并向内侧偏移。因此，基于电极的预测手术后移动，可以在手术期间将电极植入在经调节的位置处，使得在手术之后，电极将移动至预定义的最佳位置。有关可以用于从腿部肌肉获取慢性肌电 (EMG) 记录和植入靶向脊髓刺激系统的设备和外科程序的更多详细信息可见于Capogrosso 等人，2018.Nature Protocols 13.2031-2061，其通过援引以其全文并入本文。

可以使用任何合适的刺激模式来治疗受试者的运动损伤。在一些实施方式中，电刺激包括由参数定义的电脉冲，所述参数例如但不限于振幅、脉冲宽度和脉冲频率。此类电脉冲可以包括电荷平衡脉冲，诸如阴极优先双相或单相电荷平衡脉冲。在这些和进一步的实施方式中，电刺激可以为连续电刺激或周期性刺激。

SCS 的刺激参数可以依照本文描述的技术和值/范围进行配置。在一个实例中，电刺激可以经配置以包括具有约 10 µA 至约 10 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和/或约 10 Hz 至约 2000 Hz 的频率的电脉冲。在一个实例中，电刺激可以经配置以具有约 40 Hz 的优选频率。在一些实施例中，对于每个电极，刺激振幅在 0.2 mA 与 10mA 之间；刺激频率在 0.1 Hz 与 500 Hz 之间，且脉冲宽度在 100 µs 与 400 µs 之间。

在特定实例中，电刺激包括具有约 10 µA 至约 50 mA，诸如约 10 µA 至 10 mA、约 10 µA 至约 1 mA、约 10 µA 至约 100 µA、或约 100 µA 至约 1 mA 的振幅的电脉冲。

在特定实例中，电刺激包括具有在约 40 µs 与约 2 ms 之间的脉冲宽度的电脉冲；例如，在 40 µs 与 2 ms 之间、在 100 µs 与 2 ms 之间、在 200 µs 与 2 ms 之间、在 300 µs 与 2 ms 之间、在 400 µs 与 2 ms 之间、在 500 µs 与 2 ms 之间、在 600 µs 与 2 ms 之间、在 700 µs 与 2 ms 之间、在 800 µs 与 2 ms 之间、在 800 µs 与 2ms 之间、在 900 µs 与 2 ms 之间、在 1 ms 与 2 ms 之间、在 1.5 ms 与 2 ms 之间、在80 µs 与 1.5 ms 之间、在 100 µs 与 1.5 ms 之间、在 200 µs 与 1.5 ms 之间、在 300µs 与 1.5 ms 之间、在 400 µs 与 1.5 ms 之间、在 500 µs 与 1.5 ms 之间、在 600 µs与 1.5 ms 之间、在 700 µs 与 1.5 ms 之间、在 800 µs 与 1.5 ms 之间、在 800 µs 与1.5 ms 之间、在 900 µs 与 1.5 ms 之间、在 1 ms 与 1.5 ms 之间、在 1.5 ms 与 2 ms之间、在 80 µs 与 1 ms 之间、在 100 µs 与 1 ms 之间、在 200 µs 与 1 ms 之间、在300 µs 与 1 ms 之间、在 400 µs 与 1 ms 之间、在 500 µs 与 1 ms 之间、在 600 µs与 1 ms 之间、在 700 µs 与 1 ms 之间、在 800 µs 与 1 ms 之间、在 800 µs 与 1 ms之间以及在 900 µs 与 1 ms 之间。

在特定实例中，电刺激包括在约 10 Hz 与约 2000 Hz 之间的脉冲频率；例如，在20 Hz 与 100 Hz 之间、在 20 Hz 与 90 Hz 之间、在 20Hz 与 80 Hz 之间、在 20 Hz 与70 Hz 之间、在 20 Hz 与 60 Hz 之间、在 20 Hz 与 50 Hz 之间、在 20 Hz 与 40 Hz 之间、以及在 20 Hz 与 30 Hz 之间。

在一些实施方式中，电刺激包括具有 10 µA 至约 50 mA 的振幅、约 40 µs 与约2 ms 之间的脉冲宽度以及约 10 Hz 与约 2000 Hz 之间的脉冲频率的电脉冲。在一些实施方式中，电刺激包括具有 10 µA 至约 10 mA 的振幅、约 40 µs 与约 2 ms 之间的脉冲宽度以及约 10 Hz 与约 1000 Hz 之间的脉冲频率的电脉冲。在一些实施方式中，电刺激包括具有 100 µA 至约 10 mA 的振幅、约 40 µs 与约 500 µs 之间的脉冲宽度以及约10 Hz 与约 1000 Hz 之间的脉冲频率的电脉冲。

在一些实施方式中，可以使用双极和/或三极刺激。在一些实施方式中，例如为了靶向右腿肌肉，使用右导线的两个最头侧触点的双极刺激来刺激脊髓。在一些实例中，电刺激包括具有约 2 mA 的振幅、约 400 µs 的脉冲宽度以及约 40 Hz 的脉冲频率的电脉冲。

在一些实施方式中，例如为了靶向左腿肌肉，使用三极刺激。在一些实例中，电刺激包括具有约 3.7 mA 的振幅、约 400 µs 的脉冲宽度以及约 40 Hz 的脉冲频率的电脉冲。

在一些实施方式中，电刺激包括具有小于约 10 mA 的振幅、约 80 µs 与约 2 ms之间的脉冲宽度以及约 20 Hz 与约 100 Hz 之间的脉冲频率的电脉冲。在一些实例中，电刺激包括具有在 0.5 mA 与 5 mA 之间的振幅、在 80 µs 与 200 µs 之间的脉冲宽度以及在 20 Hz 与 80 Hz 之间的脉冲频率的电脉冲。例如，电刺激可以包括具有在约 1.5 mA与约 3.5 mA 之间的振幅、在约 100 µs 与约 200 µs 之间的脉冲宽度以及在约 40 Hz与约 80 Hz 之间的脉冲频率的电脉冲。

可以将电刺激施加至受试者达实现对患者的积极功能性益处所需的任何合适的时间量。在一些实施方式中，电刺激包括通过约 3ms 至约 10ms 的脉冲间间隔分开的一系列 2 至 5 个脉冲的刺激模式，且其中该系列以约 10Hz 至约 100Hz 的频率重复。在一些实施方式中，在至少 1 个月的周期期间施加电刺激至少 1 小时/天。在一些实施方式中，在至少 6 个月的周期期间施加该电刺激至少 2 小时/天。

在特定实施方式中，以或低于受试者的运动阈值和/或以或低于受试者的知觉阈值施加刺激。例如，可以低于运动阈值和低于知觉阈值、低于运动阈值但以或高于知觉阈值、或者低于知觉阈值但以或高于运动阈值施加刺激。

可以在几天内配置 SCS 系统，以提供电脊髓刺激方案，其允许在肢体（例如，每个腿部）运动期间控制肌肉的伸展和屈曲程度，以及对步态运动学和运动性能进行实时处理。在一些实施方式中，可以监测并测试受试者以基于该受试者的运动障碍和运动损伤来建立针对电刺激的参数，例如，通过监测提供对运动损伤程度和受试者对刺激的响应的测量的一个或多个运动输出。在一些实施方式中，当受试者进行受该受试者运动损伤影响的自主活动或任务时，通过一个或多个电极将电刺激递送至该受试者中的感觉神经元；例如，前肢任务（例如，伸手、抓住、用对生拇指拾取、握紧和涉及精确手指运动的精细运动任务）或下肢任务（例如，步行、跳跃、腿部伸展）。

一经配置，就以再现运动期间 MN 天然时空激活的精确时间将刺激猝发递送至特定脊髓位置。这些方案也可以很容易地调节为适于在脊髓附近安全植入系统，并提供涉及实时运动反馈和闭环控制器的 SCS，如下文所讨论。在一些实施方式中，根据在受试者执行特定任务时监测的一个或多个运动输出的变化来调节由神经刺激器控制的电刺激的参数，例如以便改善运动输出，从而治疗该受试者的运动损伤。在特定实施方式中，经调节的神经刺激器是日常辅助装置的一部分，以在延长的时期内治疗受试者。在特定实施方式中，一旦从临床环境释放受试者，装置和/或神经刺激器的操作就可以至少部分地在该受试者的控制下。在这些和进一步的实施方式中，教导受试者如何使用装置和/或神经刺激器。在一些非限制性实施方式中，这种治疗可以通过直接募集来自电脉冲的感觉传入来增加脊髓 MN膜上的输入，和/或可以导致 MN 膜上的离子通道重塑以增加脊髓 MN 的激发率概率和/或改善因 SMA 引起的运动损伤，包括在不再对患者施加电刺激时。因此，本公开包括增加由SMA 所损伤的运动神经元的激发率的方法。

使用植入式电极刺激感觉传入是一种先进的神经外科手术，其涉及植入一个或多个电极，所述电极在外部或植入式神经刺激器单元的控制下递送电刺激。在神经刺激器未外置的实例中，一个或多个电极和/或神经刺激器的植入通常由临床团队进行，该临床团队包括神经病学家、神经外科医师、神经生理学家和在神经病症的评定、治疗和护理方面受过训练的其他专家。通常，在选择合适受试者和确定待刺激受试者的目标区域之后，在手术室环境中进行至少一个电极在患者感觉传入区域（诸如脊髓的背外侧方位）中的精确放置，通常利用脊髓成像技术。在施用局部麻醉之后，接受电极植入的受试者几乎不会感到不适，且在植入程序期间可能保持清醒，以实现与手术团队的交流。

本文的一些实施方式采用一种植入物，该植入物包括植入（例如，完全或部分植入）受试者中的一个或多个电极和/或神经刺激器。本文的进一步实施方式采用一种植入物，该植入物包括植入受试者中的一个或多个磁体或光纤和/或神经刺激器。

许多类型和样式的植入物（例如，包括用于提供电刺激的一个或多个电极的植入物）是可用的且为本领域技术人员所熟知。可以在特定实施方式中使用用于受试者中感觉神经元的特定刺激的任何植入物。在一些实施方式中，植入多于一个电极，诸如植入电极阵列。在另外的实施方式中，提供了一种可以包括一个或多个电极的装置。非限制性实例包括电极阵列、穿透式微阵列（例如，Utah 和 Michigan 微阵列）、微导线电极和阵列、神经袖套以及桨式阵列。

在一些实施方式中，一个或多个电极被植入在一个或多个感觉神经元的背支根处，该一个或多个感觉神经元神经支配该受试者具有运动损伤的身体区域。在一些实施方式中，将一个或多个电极植入在与神经支配该受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元的背根相邻的脊髓的背外侧方位处。在一些实施方式中，将一个或多个电极植入在一个或多个感觉神经元的背根神经节处，该一个或多个感觉神经元神经支配该受试者具有运动损伤的身体区域。在一些实施方式中，一个或多个电极包含在围绕或至少部分地围绕包含感觉神经元的周围神经的袖套中，所述感觉神经元神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域。在进一步实施方式中，一个或多个电极穿透包含神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的感觉神经元的周围神经或背根神经节。

在一些实施方式中，在所公开的方法中利用靶向背支根的使用桨式电极阵列的硬膜外电刺激 (EES)，例如，如 Rowald 等人，2022, Nat. Medicine, 28: 260-271 和Wagner 等人，2018, Nature, 563: 65-71 中所述，这些文献均通过援引以其全文并入本文。在例如 US2009/0351221、US2019/0366077 中提供了桨式阵列和其用途的其他非限制性实例，各文献均通过援引并入本文。

在一些实施方式中，植入电路系统以将神经刺激器连接至一个或多个电极。在特定实施方式中，电路被完全植入（通常在受试者身体内的皮下袋中），或者被部分地植入受试者中。神经刺激器与一个或多个电极的可操作连接可以通过一根或多根导线，但是在特定实施方式中可以使用能够将刺激信号从电路系统传输至电极的任何可操作连接。

任何合适的控制系统均可以与电极一起使用，以将电刺激施加至受试者。US2020/0254260、US2020/0360693、US2020/0360697、US2020/0152078、US10,252,065、US10,799,702、US2021/0016093 和 US2020/0391030 中提供了可控神经刺激系统的非限制性实例，各文献均通过援引并入本文。此外，US10,265,525、US10,279,167、US10,279,177、US10,391,309、US10,751,539、US10,981,004 和 US2020/0147382 中提供了闭环神经刺激系统的非限制性实例，各文献均通过援引并入本文。

在一些实施方式中，由可以外置或植入的神经刺激器提供植入电极对选择性电刺激的术后控制，例如，在皮下（例如，在受试者的胸部或腹部）。在一些实施方式中，所公开的方法受到植入式神经刺激器的使用的影响，该植入式神经刺激器依照预定参数或由闭环系统中的反馈确定的参数来控制刺激（例如，经由一个或多个植入电极的电刺激）。在特定实施方式中，一个或多个电极和神经刺激器包括改善受试者受影响肢体的肌肉无力的日常辅助装置。

在从植入、外科手术和电极导线和神经刺激器的连接恢复之后，可以监测并测试受试者以基于该受试者的运动障碍和运动损伤来建立针对电刺激的参数，例如，通过监测提供对运动损伤程度和受试者对刺激的响应的测量的一个或多个运动输出。在一些实施方式中，当受试者进行受该受试者运动损伤影响的自主活动或任务时，通过一个或多个植入电极将电刺激递送至该受试者中的感觉神经元；例如，前肢任务（例如，伸手、抓住、用对生拇指拾取、握紧和涉及精确手指运动的精细运动任务）或下肢任务（例如，步行、跳跃、腿部伸展）。

在一些实施方式中，使用经皮电刺激系统将电刺激施加至受试者中的感觉神经元。经皮刺激系统的非限制性实例在 US10,806,927 中提供，该文献通过援引并入本文。在此类经皮实施方式中，电刺激可以包括具有约 10 µA 至约 100 mA 的振幅、在约 40 µs与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约 10000 Hz 的频率的电脉冲。

如本文所述，也向该受试者联合施用 SCS 和 SMA 疗法。在一些实施例中，SMA 疗法为索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。

在一些实施例中，受试者正在接受索伐瑞韦。索伐瑞韦也称为 ZOLGENSMA®，且仅被批准用于单剂量 IV 施用。因此，其中如本文所述向受试者联合施用 SCS 和 SMA 疗法，并且 SMA 疗法为索伐瑞韦，可以在开始 SCS 之前的 3 个月内、6 个月内、9 个月内、12个月内、15 个月内、18 个月内、21 个月内或 24 个月内向该受试者施用单剂量的索伐瑞韦。例如，在一些实施例中，在启动 SCS 之前至少 3 个月、至少 6 个月、至少 9 个月、至少 12 个月、至少 15 个月、至少 18 个月、至少 21 个月或至少 24 个月施用索伐瑞韦。在一些实施例中，在启动 SCS 之前超过 24 个月，诸如在启动 SCS 之前超过 2 年、超过3 年、超过 4 年、超过 5 年或超过 6 年向受试者施用索伐瑞韦。在这种情况下，SCS 启动是施加电刺激；也必须植入一个或多个电极，但这不构成开始或启动 SCS。此外，在一些实施例中，启动 SCS 包括植入后电刺激的开始或第一次实例（例如，不包括在植入期间可能发生的用于定位电极或将其刺激映射到神经根和/或肌肉群的刺激）。在一些实施例中，启动 SCS 包括根据由医生施用或监督的刺激方案的植入后电刺激的开始或第一次实例。这些实施例中对 SCS 的提及也可以被描述为对感觉神经元施加电刺激。

在一些实施例中，受试者正在接受诺西那生。诺西那生也称为 SPINRAZA^TM，且在美国被批准用于根据建议的给药方案进行鞘内施用：每次施用 12mg (5mL)，以 4 次负荷剂量开始，其中前三次间隔 14 天；第 4 次负荷剂量在第 3 次负荷剂量后 30 天；此后每 4个月一次维持给药。因此，其中当向受试者联合施用 SCS 和诺西那生时，SCS 的启动可以发生在诺西那生给药方案期间的任何时间点。因此，在一些实施例中，SCS 在第一诺西那生负荷剂量和第二诺西那生负荷剂量之间、第二诺西那生负荷剂量与第三诺西那生负荷剂量之间、第三诺西那生负荷剂量与第四诺西那生负荷剂量之间、或第四负荷剂量后启动。其中SCS 在诺西那生的第四负荷剂量后开始，SCS 可以在任何时间点开始，也就是说，在第四负荷剂量后但在第一维持剂量之前，或在任何后续维持剂量之间。在这种情况下，SCS 启动是施加电刺激；也必须植入一个或多个电极，但这不构成开始或启动 SCS。此外，在一些实施例中，启动 SCS 包括植入后电刺激的开始或第一次实例（例如，不包括在植入期间可能发生的用于定位电极或将其刺激映射到神经根和/或肌肉群的刺激）。在一些实施例中，启动SCS 包括根据由医生施用或监督的刺激方案的植入后电刺激的开始或第一次实例。在一些特定实施例中，当启动 SCS 时，接受如本文所述的 SCS 联合诺西那生施用的受试者已经完成了四个负荷剂量，并且处于维持给药方案内。在一些实施例中，受试者在启动 SCS 之前至少 58 天接受第一诺西那生剂量（例如，第一负荷剂量）。在一些实施例中，受试者在启动 SCS 之前至少 58 天、至少 3 个月、至少 4 个月、至少 6 个月、至少 9 个月、至少 12个月、至少 16 个月或至少 18 个月接受第一诺西那生（例如，第一负荷剂量）。在一些实施例中，当开始 SCS 时，受试者已经接受诺西那生疗法至少 58 天、至少 3 个月、至少 4 个月、至少 6 个月、至少 9 个月、至少 12 个月、至少 16 个月或至少 18 个月。在又一些实施例中，在启动 SCS 之前，受试者已经接受诺西那生疗法至少 2 年、至少 3 年、至少 4年、至少 5 年、至少 6 年或更长时间。在一些实施例中，当开始 SCS 时，受试者处于诺西那生的维持给药方案中。这些实施例中对 SCS 的提及也可以被描述为对感觉神经元施加电刺激。

在又一些实施例中，受试者正在接受利司扑兰。利司扑兰也称为 EVRYSDI®，且被批准用于根据以下方案每天一次口服给药：对于两个月以下的患者，每天一次 0.15 mg/kg体重；对于两个月至 2 岁以下的患者，每天一次 0.2 mg/kg 体重；对于两岁及以上、体重低于 20 kg 的患者，每天一次 0.25 mg/kg 体重；且对于两岁及以上、体重超过 20 kg 的患者，每天一次 5 mg。因此，其中当向受试者联合施用 SCS 和利司扑兰时，SCS 的启动发生在受试者已开始施用利司扑兰之后。在一些实施例中，受试者在启动 SCS 之前 3 个月内、6 个月内、9 个月内、12 个月内、15 个月内、18 个月内、21 个月内或 24 个月内开始施用利司扑兰。在一些实施例中，在启动 SCS 之前，已向受试者施用利司扑兰疗法超过 1年、2 年、超过 3 年、超过 4 年、超过 5 年或超过 6 年。在这种情况下，SCS 启动是施加电刺激；也必须植入一个或多个电极，但这不构成开始或启动 SCS。此外，在一些实施例中，启动 SCS 包括植入后电刺激的开始或第一次实例（例如，不包括在植入期间可能发生的用于定位电极或将其刺激映射到神经根和/或肌肉群的刺激）。在一些实施例中，启动 SCS 包括根据由医生施用或监督的刺激方案的植入后电刺激的开始或第一次实例。这些实施例中对 SCS 的提及也可以被描述为对感觉神经元施加电刺激。

在特定实施方式中，本文所公开的方法可以与方案化的物理康复训练组合使用以改善长期结果。

实例

提供以下实例以说明某些实施方式的特定特征，但权利要求的范围不应限于示例的那些特征。

实例 1

脊髓刺激治疗 SMA 的生物物理学模型

本实例提供了一种生物物理学模型，该模型说明了感觉神经元刺激疗法对于 SMA患者的有效性，以及通过刺激脊髓的背外侧方位来治疗 SMA 患者（诸如 3 型和 4 型 SMA患者）的刺激方案。

鉴于 SMA 的独特病理生理学，将 SCS 施加于 SMA 患者已产生意想不到的结果。尽管 SMA 患者通常具有完整的皮质脊髓束，但与患有脊髓损伤或卒中的患者不同，SMA 患者中的许多（如果不是全部）MN 无功能或死亡，尤其是在 SMA 患者处于疾病晚期的情况下，这使其在功能上是惰性的。因此，预计旨在增加对脊髓 MN 的兴奋性输入的 SCS 不会对 SMA 患者产生任何效应，因为 SMA 患者中的 MN 已经无功能或死亡。当然，不预期在MN 仍在发挥作用的情况下，施加 SCS 以治疗 SMA 会产生在用 SCS 治疗的其他病症（诸如脊髓损伤、卒中和疼痛）中观察到的效果。

然而，令人惊讶的是，如下文所讨论的，在根据本公开治疗的 SMA 患者中意外地观察到 SCS 的显著即时效应和研究结束时效应。尽管用 SMA 小鼠模型进行的实验已经显示来自感觉传入纤维的突触前活性的减少，但本公开证明，通过 SCS 人为地增加感觉传入纤维处的活性，适当施加治疗有效量的 SCS（诸如在脊髓的背外侧方位处），可以通过剩余的兴奋性连接使 MN 兴奋，且可以对受影响的突触产生有助于逆转受 SMA 影响的 MN 的电变化的长期增强。此外，治疗有效量的 SCS 也可以增强未受 SMA 影响的 MN 的激发率，从而产生更稳健的效果。

脊髓电路系统的网络模型

健康神经元模型

图 1A 示出了一个网络模型图，其中 MN 通过募集感觉传入纤维从皮质脊髓束和脊髓刺激 (SCS)（诸如背外侧 SCS）接收兴奋性输入。如图 1A 所示，用一群健康的 MN 建立生物物理学模型（N=169 改良 Hodgkin-Huxley 神经元，McIntyre 等人，2002.JNeurophysiology 88 (4):1592–1604）。各 MN 通过募集感觉传入纤维 (N=60) 从皮质脊髓束 (CST, N=110) 和 SCS 接收兴奋性输入（参见 Capogrosso 等人，2013.JNeuroscience.33(49): 19326-40; Gerasimenko 等人，2006.J Neuroscience Methods157 (2): 253–63; Hofstoetter 等人, 2015.J Neurophysiology 114 (1): 400–410;Rattay 等人, 2000.Spinal Cord 38 (8): 473–89）。两种兴奋源之间的区别在于，CST 被建模为泊松神经元群，而 SCS 具有其自身的频率和振幅。为了研究 SCS 期间运动的恢复，以任意单位量化由 MN 池产生的力（Fuglevand 等人，1993.J Neurophysiology, 70(6):2470-2488）。与表示从大脑到 MN 的自主输入的 CST 相比，SCS 由实验者控制。因此，为了改善自主运动，SCS 应该仅在 CST 处于活动状态时增强 MN 激发率。

SMA 神经元模型

图 3A 示出了具有各种离子通道的受 SMA 影响的神经元模型，其中延迟整流钾通道 (K-dr) 被阻断。对于健康神经元模型，将膜电位的动力学描述为不同离子通道的函数的既定方法是 Hodgkin-Huxley 模型。在此模型中，膜电位 (V) 由以下公式描述：

其中 C 是膜电容，I 是人工注入神经元的电流，且 g 是离子通道 x 的电导 x，其通常取决于膜电位和离子浓度。根据先前文献（Booth 等人，1997, J Neurophysiology78 (6): 3371–85; McIntyre 等人，2002.J Neurophysiology 88 (4):1592–1604；Moraud等人，2016.Neuron 89 (4):814–28），包括以下离子通道：延迟整流钠 (Na) 和钾 (K-dr)、N 样钙 (Ca-N)、L 样钙 (Ca-L) 以及钙依赖性钾 (K(Ca))，如图 3A 所示。该模型在神经元刺激环境中实施，该神经元刺激环境经设计用于对本文中称为 NEURON 的单个神经元和神经元网络进行建模（Hines 和 Carneval.1997.Neural Computation 9(6): 1179–1209）。

图 3B 示出了具有各种离子通道（包括特定延迟整流钾通道 (Kv2.1)）的 MN 模型。在不受任何特定理论束缚的情况下，SMA 诱导的感觉传入输入（例如，Ia）的丧失可以将MN 的 Kv2.1 通道改变为具有增加的不应期（例如，较慢的激发率）和/或增加的输入电阻的功能障碍状态。此外，可以通过增加进入受 SMA 影响的 MN 的感觉传入输入（例如，经由SCS）来恢复 MN 功能的缺陷，这会降低 MN 的输入电阻。此外，SCS 可以即时增加感觉传入输入，从而增加受 SMA 影响的 MN 的激发率。随着时间的推移，SCS 可以通过将 MN 的Kv2.1 通道改变至其健康的、有功能的状态来挽救 MN 功能。

SCS 在不产生非自主运动的情况下增加 MN 的兴奋性

图 1B 至图 1G 示出了 MN 输出的 SCS 增强的各种模型。在图 1D 至图 1G 的所有附图中，“振幅”单位是由 SCS 募集的感觉传入纤维的百分比。图 1B 绘示了以 69Hz的频率和募集 30% 感觉传入纤维的振幅来刺激的 MN 的膜电位 (mV)。注意，图 1B 中所示的参数对应于图 1D 中标记为“1”的点。黑色虚线示出 MN 膜电位的静息电位，而灰色虚线示出 MN 尖峰阈值。对于适当的参数，SCS 可以在不产生动作电位的情况下增加 MN 的兴奋性。图 1C 绘示了以 69Hz 的频率和募集 80% 感觉传入纤维的振幅来刺激的 MN 的膜电位 (mV)。注意，图 1C 中所示的参数对应于图 1D 中标记为“2”的点。图 1D 是一梯度图，其绘示了在没有来自皮质脊髓束 (CST) 的输入的情况下作为 SCS 参数的函数的 MN激发率，这表明 SCS 本身会产生非自主运动（MN 激发率 > 8Hz）。在 0 至 30 个尖峰/s的标度上，图 1D 至图 1F 中每一个的较暗阴影部分示出了每秒更多的尖峰。图 1E 是一梯度图，其绘示了在具有来自 CST 的输入的情况下作为 SCS 参数的函数的 MN 激发率。图 1F 是一梯度图，其绘示了仅产生由无 SCS 的 MN 激发率归一化的自主运动的 SCS 参数组合的 MN 激发率。图 1G 是一梯度图，其绘示了 SCS 如何增强由 MN 群产生的力。图1F 和图 1G 的“任意单位”标度表示有 SCS 的激发率比没有 SCS 的激发率大多少倍。“任意单位”标度的上限为 2.2 倍。因此，这些图表明，有 SCS 的 MN 激发率比没有时大 2.2倍。

为了研究连续 SCS 对 MN 激发率的效应，探索了一系列刺激参数。一般而言，MN的激发率作为 SCS 频率和振幅的函数而增加，如图 1D 所示。然而，在 25 Hz 处确定了一个局部最大值，这与改良的 Hodgkin-Huxley 神经元模型的时常数有关（McIntyre 等人，2002.J Neurophysiology 88 (4):1592–1604）。SCS 能够将 MN 的激发率提高到高于产生运动的最小激发率 (> 8Hz)（Monster 和 Chan）。1977.J Neurophysiology 40 (6):1432–43)，如图 1C 和图 1D 所示。在没有 CST 参与的情况下产生运动（即，非自主运动）的 SCS 参数的任何组合都被丢弃以用于恢复自主运动。然而，SCS 也能够增加 MN 兴奋性（即，使膜电位去极化）而不产生非自主运动（即，MN 激发率 < 8 Hz），如图 1B 和图 1D 所示。MN 兴奋性的这种增加代表了一种增强 CST 输入的机制。

SCS 增强棘上输入，从而增加 MN 激发率

健康神经元模型

在证明了 SCS 可以增加健康模型中的 MN 兴奋性之后，评定了 SCS 是否也可以增强 CST 输入以激活 MN 并产生力。为了进行此评定，将来自 CST 的输入固定以在 MN中产生相对较低的激发率 (9.3 Hz)。在系统地改变 SCS 参数（频率和振幅）的同时计算MN 激发率。对于这些参数的一系列范围，SCS 增强了来自 CST 的输入以增加 MN 的激发率而不产生非自主运动，如图 1E 和图 1F 所示。具有 SCS 的 MN 的增强激发率产生的力比由没有 SCS 的同一 CST 输入产生的激发率强 2.2 倍，如图 1G 所示。

图 2A 至图 2C 示出了描述模拟自主脑输入期间的力增强的图表。图 2A 绘示了以下网络活动参数：SCS 振幅、皮质脊髓束 (CST) 的激发率（单位：Hz）、MN 激发率（单位：Hz）以及由所施加的平均力归一化的力。对于图 2A 的网络活动，未施加 SCS 刺激，且施加22Hz 的 CST 输入。图 2B 绘示了在自主运动区域中施加 SCS 的网络活动。注意，图 2B中所示的参数对应于图 1E 中标记为“3”的点。MN 激发率以及因此的力相对于 SCS 关闭状态得到增强。图 2C 绘示了在非自主运动区域中施加 SCS 的网络活动。注意，图 2C 中所示的参数对应于图 1E 中标记为“4”的点。MN 激发率在两个阶段（有和没有来自 CST 的输入）均很高。

为了进一步理解由 SCS 驱动的 CST 输入的增强，对振动力任务进行建模，其中CST 输入以周期性方式到达 MN，如图 2A 至图 2C 所示。评定了自主与非自主运动区域之间的差异。在自主运动区域中，SCS 增加了 MN 的兴奋性，从而产生比没有 SCS 时观察到的更高的激发率。然而，SCS 在没有 CST 输入的期间内没有增大 MN 的激发率，如图 2A和图 2B 所示。在非自主运动区域中，SCS 在整个试验期间以及在没有来自 CST 的输入的期间内增大了激发率，如图 2C 所示。这些结果共同表明，在健康的脊髓生物物理学模型中，可以增强来自 CST 的输入以产生增强的 MN 激发率，从而产生更强的力。

SMA 神经元模型

利用 SMA 小鼠模型的一系列实验表明，受 SMA 影响的 MN 具有功能失调的电特性（Mentis 等人，2011.Neuron 69 (3): 453–67；Fletcher 等人，2017.Nat Neuroscience20 (7): 905–16），这是由于来自感觉传入纤维的突触活性的减少以及延迟整流钾通道的阻断（Fletcher 等人，2017.Nat Neuroscience 20 (7): 905–16；Simon 等人，JNeuroscience.41(2):376-389, 2021）。如图 3A 所示，K-dr 通道的下调降低了 MN 的兴奋性。因此，为了对受 SMA 影响的 MN 进行建模，降低了来自感觉传入纤维的突触权重（即，突触的强度）以及延迟整流钾通道的电导，如图 3A 所示。该神经元模型可以通过再现受 SMA 影响的 MN 的以下三个功能失调的电特性来验证：

(1)高输入电阻：在为对单个神经元和神经元网络进行建模而设计的 NEURON 模拟环境内，可以轻松地将电流直接注入 MN 中并将输入电阻计算为电压-电流函数的斜率。钾通道的阻断会减少钾离子的外流，从而增加输入电阻。

(2)降低的基强度：与 (1) 中一样，将电流注入到 MN 中，从中可以计算出产生动作电位的最小输入电流。类似地，减少钾离子的外流会更快地使膜电位去极化，从而减少触发动作电位所需的注入电流。

(3)由高于诱导重复激发所需电流的电流诱导的低激发率：注入高于受 SMA 影响的 MN 的重复激发率阈值的人工电流，以测试钾通道的阻断是否足以降低激发率。动作电位之后钾通道打开，使膜电位复极化。在其被阻断的情况下，复极化阶段将比健康的 MN 中的慢，从而降低输出激发率（Fletcher 等人，2017.Nat Neuroscience 20 (7): 905–16）。

实例 2

脊髓刺激治疗 SMA

本实例描述了一种特定方法，其可以通过将治疗有效量的电刺激施加至包含神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的患者的身体区域的感觉神经元的脊髓背外侧方位来治疗患者中的 SMA。尽管提供了特定的方法和方案，但本领域技术人员将理解，可以在不显著影响治疗的情况下进行变化。确定了三个 SMA 患者并参与了该脊髓刺激试验。一名患者（“SMA01”，下文将更详细地描述）在参与该 SCS 试验时并未同时施用 SMA 疗法。两名患者（SMA02 和 SMA03，下文将进一步详细描述）在参与该 SCS 试验时正在施用 SMA 疗法诺西那生。

选择三名患有 3 型 SMA 且表现出可量化腿部运动缺陷的人类患者进行治疗。第一名患者（以下称为“SMA01”）是一名 22 岁男性，初始 Hammersmith 功能运动量表扩展(HFMSE) 运动能力评分为 60（满分为 66），且他没有接受 SMA 疗法。第二名患者（以下称为“SMA02”）是一名 55 岁男性，运动能力比 SMA01 低（HFMSE 评分为 38 分（满分为66）），且他正在接受 SMA 疗法（诺西那生）。第三名患者（以下称为“SMA03”）是一名 30 岁男性，其运动能力介于 SMA01 与 SMA02 之间（HFMSE 评分为 49 分（满分为 66）），且他也正在接受 SMA 疗法（诺西那生）。将经皮、双侧、线性脊髓导线植入三名患者的腰椎脊髓附近，持续长达 29 天（四周）。

为了量化由 SCS 驱动的即时运动改善，测量了在等长运动期间在不同关节（诸如髋部、膝部和踝部）处产生的最大力矩。使用 HUMAC® Norm 系统进行这些测量。利用该系统，可以使患者处于不同的位置以评估此类关节的最大力矩（图 4A 至图 4C）。图 4A 示出了髋伸展，图 4B 示出了膝伸展，以及图 4C 示出了踝伸展。

在评定期间，患者从静止状态到最大力量进行渐进式收缩，在此期间他们会收到实时力矩视觉反馈。重复同一测定以系统地探索不同的 SCS 参数，包括无 SCS 的情况，以确定对降低患者运动损伤最有效的参数。作为一个实例，可以施加具有约 10 µA 至约 50mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约 2000 Hz 的频率的电脉冲的电刺激。此外，可以使用表面肌电图 (EMG) 记录由各关节的主动肌和拮抗肌产生的电活动。应用适当的 SCS 参数以提供治疗有效量的电刺激预期将增加最大力矩和 EMG 活动。

本实例旨在测量 SCS 对 SMA 的即时、研究结束时和长期效应，包括各种临床结果。首先，该实例通过在同一次疗程中开启和关闭刺激以及测量仅在刺激期间存在并在刺激关闭时消失的 SCS 效应来衡量 SCS 对 SMA 的即时效应。如本文所用，“即时”是指在为期四周的研究期间测量的效应，并且涉及 SCS 的使用。其次，该实例通过比较患者在不同疗程中无刺激情况下的表现来衡量 SCS 对 SMA 的研究结束时效应。如本文所用，“研究结束时”是指在为期四周的研究结束之前或之后约 1 周内测量的效应，大约在移除 SCS 电极时。第三，该实例通过在研究结束后、刺激被移除几周后对患者进行随访来测量 SCS 对SMA 的长期效应。具体而言，如本文所用，“长期”是指在电极被移除后 50 天以上测量的效应，并且涉及在不连续施加 SCS 的情况下运动能力随时间的变化。观察到 SCS 对 SMA 患者的即时和长期效应。与在受 SMA 影响的患者中所预期的相反，即时效应的程度与在患有卒中和脊髓损伤的患者中观察到的效应相似。对于患有脊髓损伤和/或卒中的受试者，SCS的即时效应优于长期效应。相反，对于 SMA 受试者，SCS 的长期效应优于即时效应。此外，对于 MN 无功能的患者来说，在仅 4 周的试验中观察到的长期效应的程度是出乎意料的，这些患者的肌肉力量改善超出了正常受 SMA 影响的患者预期达到的水平。肌肉力量的这些改善程度太高，不能仅归因于锻炼。例如，SMA01 的左髋屈曲增加了一倍以上，但该患者在研究期间除了步行之外没有进行任何髋部力量训练。SMA01 的运动水平相对于研究之前的运动水平无变化。这些变化反映在临床结果测试的改善上，诸如徒手肌肉测试、Hammersmith 功能运动量表扩展 (HFMSE)、经修订的 Hammersmith 量表 (RHS) 以及针对SMA01 和 SMA02 的 6 分钟步行测试。此外，数据并未表明已达到平台期，这表明更长时间地使用 SCS 可能会带来甚至更大的改善。由于 SMA02 比 SMA01 年龄更大，且运动损伤更严重，因此他的肌肉力量改善幅度小于 SMA01 的结果，但与该结果一致。然而，与仅具有轻微步态缺陷的 SMA01 相比，SMA02 在研究结束时和即时的步态改善更为显著。

此外，对于 SMA01，在 4 周的疗程期间，SCS 疗法增加了腿部关节力矩（高达 +180%）和 MN 激发率，表明 SCS 正在改善 MN 功能，同时没有副作用报告。这些结果表明，SCS 可以通过改善肌肉力量和步态来潜在地提高重度和轻度 SMA 患者的生活质量。在如此短的时间范围内在 SMA 患者中观察到这种程度的改善是出乎意料的。在如此短的时间内观察到的这种程度的肌肉力量改善可能指示了疾病改善作用。在不受任何特定理论束缚的情况下，改善的力量可能是由响应于 SCS 驱动的、靶向患者髋屈肌和膝伸肌传入神经的增加的传入输入而被挽救的 MN 功能所驱动。分析利用 HD-EMG 记录获得的脊髓反射和单一 MN 激发率，以证实该结论。此外，fMRI 分析表明，与移出后相比，植入前脊髓回路的活动增加。这种增加可能表明刺激通过人为地增加传入输入来挽救 MN 功能。

初始配置和优化

在植入电极之前，可以测量患者的初始表现。可以使用 HUMAC® Norm 系统进行这些测量。利用该系统，可以使患者处于不同的位置以评估不同关节的最大力矩。图 5A 和图5B 示出了经配置以分别对人类患者测试髋屈曲和膝伸展的等速机（例如，HUMAC® Norm 等速机）。具体而言，可以测量患者在膝、髋部和踝部伸展和/或屈曲期间产生的最大力矩。

将双侧线性 SCS 导线植入 T11 至 L1 椎骨的硬膜外隙。在一个实例中，为了靶向右腿肌肉，使用右导线的两个最头侧触点的双极刺激来刺激脊髓。本实例中的 SCS 参数为 2 mA、40 Hz 和 400 µs 脉冲宽度。在一个实例中，为了靶向左腿肌肉，使用三极刺激。本实例中的 SCS 参数为 3.7 mA、40 Hz 和 400 µs 脉冲宽度。

图 32 示出了 SMA01、SMA02 和 SMA03 的最佳电流值和导线配置的表。电极命名从 1 到 8 编码，并用字母表明是左电极还是右电极。例如，1L 表示左侧阵列的最头侧触点。7R 表示右导线的倒数第二个尾侧触点。在指示配置时，第一触点为阴极，“vs”后的触点为阳极。例如，“1L vs 1R 5L”表示选择 1L 作为阴极，而 1R 和 5L 均选择为阳极。

根据受试者，通过植入的导线施用治疗有效的 SCS 治疗不会引起显著的不适或疼痛。SCS 产生刺痛感和其他类型的感觉现象，但改善运动功能所需的刺激强度仍保持在非疼痛感觉的范围内。如图 33 所示，要求 SMA01、SMA02 和 SMA03 为每种刺激配置提供1 到 10 的评分（其中数字越大表示不适程度越大）。在最佳配置中，任何受试者提供的最大不适评分为 2 分（满分 10 分）。次优配置中提供的最大不适为 5 分（满分 10 分）。

可以将 SCS 施用于受 SMA 影响的目标肌肉。在该实例中，发现 SMA01 在膝伸肌和髋屈肌中有明显缺陷，这与其 3 型诊断一致。此外，SMA01 在左腿中有略微更多的缺陷。因此，可以对刺激器进行编程以选择性地靶向这些肌肉。在该实例中，所有实验均在 4 周和总共 19 个疗程的过程中进行。实验每天进行，每周 5 天，直至电极被移出的日期为止。每个疗程持续 4 小时，其中约有 2 至 3 小时的任务时间，在这些疗程期间，估计每天有2 小时的活跃刺激剂量。

可以通过以下方式来优化并微调用于施用 SCS 的位置：刺激各种接触点，测量由肌肉（例如，各关节的主动肌和拮抗肌）产生的电活动，以及评估测量结果。随后使用适当的SCS 参数来测量最大力矩和 EMG 活动以确定治疗有效量的电刺激。在该实例中，在手术期间，通过刺激每个触点并记录从躯干到踝部的肌肉的 EMG 信号来确定电极的位置。重复刺激直至识别出电极激活具有最头侧触点的髋部肌肉和具有最尾侧触点的小腿肌肉的位置。

这些植入物可以用于配置脊髓电刺激程序，以实现对每个腿部在运动期间的伸展和屈曲程度的控制。该方案使用步态运动学和运动表现的实时处理，且可以在几天内配置。一经配置，就以再现运动期间 MN 天然时空激活的精确时间将刺激猝发递送至特定脊髓位置。这些方案也可以很容易地调节为适于在脊髓附近安全植入系统，并进行涉及实时运动反馈和闭环控制器的实验，如下文所讨论。

可以调节手术期间电极的放置以计及手术后电极的移动。这种手术后移动可能是可变的且难以用非永久性植入物来避免。例如，电极可能向尾侧移动并向内侧偏移。图 6示出了一个受试者在手术期间电极的位置（黑色）与手术后电极的位置（白色）之间的比较。在这个特定实例中，位置的变化不会阻止对正确肌肉群的刺激。基于电极的预测手术后移动，可以在手术期间将电极植入在经调节的位置处，使得在手术后，电极将移动至预定义的最佳位置。有关可以用于从腿部肌肉获取慢性 EMG 记录和植入靶向脊髓刺激系统的设备和外科程序的更多详细信息可见于 Capogrosso 等人，2018。Nature Protocols 13.2031-2061，其通过援引以其全文并入本文。

观察到的即时效应

SCS 的即时效应是根据最大自主收缩、运动期间的髋屈曲、平衡、从坐到站的转换、最大速度和地上步行步态来测量的。下文讨论每项测量。应当理解，可以根据患者的一块或多块靶向肌肉和状况来使用不同的指标。

最大自主收缩：为了评估最大自主收缩，要求 SMA01 在有 SCS 和没有 SCS 的情况下在膝伸展期间产生其最大自主等长收缩 (MVC)，持续 5 秒。在多次重复膝伸展后，SMA01 会表现出明显的疲劳迹象。届时，测试了 SCS 对疲劳的膝伸展期间患者的最大自主收缩 (MVC) 的即时影响。图 7A 至图 7C 示出了随时间变化的各种力矩测量结果。图 7A示出了由 SMA01 在最大自主收缩重复期间在有刺激（参见元件 704）和没有刺激（参见元件 702）的情况下产生的力矩的单次轨迹。在图 7B 中，各点对应于在有刺激和没有刺激的情况下在单次试验期间产生的平均力矩。在图 7C 中，各点对应于在有刺激和没有刺激的情况下在单次试验期间产生的最大力矩。在图 7B 和图 7C 中，方形标记表示重复间的平均值，且误差条对应于平均值的标准误差。如图所示，SCS 刺激期间的 MVC 在第 12 天和第 27 天明显更高。

同样，要求 SMA02 在有 SCS 和没有 SCS 的情况下在膝伸展期间产生其 MVC，持续 2 秒。因为 SMA02 仅能产生非常小的力，所以无论刺激开启或关闭，或在不同刺激参数之间，力量的增加均不具有统计显著性，如图 7D 和图 7E 所示。图 7D 和图 7E 描绘了在SMA02 中于基线处并且利用两个不同的刺激触点 1L 和 4L 进行膝伸展期间获得的力矩测量结果。如图所示，1L 的平均力矩高于基线，但触点 4L 的平均力矩则不然。1L 和 4L两者的总峰值力矩均较高。附图表明触点配置会影响力矩输出。

为了获得更多关于 SCS 在即时增加肌肉力量（通过 MVC 产生的力矩测量）方面的作用的数据，要求 SMA03 在有 SCS 和没有 SCS 的情况下在膝屈曲期间产生其 MVC。图28A 至图 28B 示出了不同天的试验中的各种力矩测量结果。各点对应于在单次试验期间产生的平均/最大力矩，方形标记表示同一天试验间的平均值，且误差条对应于平均值的标准误差。在植入触点之前（例如，在第 -9、-4 和 -3 天），测量了 SMA03 在没有 SCS 的情况下的膝屈曲能力的基线值。植入后（例如，在第 6 天和第 7 天），测量了 SMA03 在有刺激和没有刺激的情况下产生的膝屈曲力矩。图 28A 示出了在有刺激和没有刺激的情况下的试验期间产生的平均力矩。当施加刺激时，产生的平均力矩大于刺激关闭时。同样，图28B 示出了在有刺激和没有刺激的情况下的试验期间产生的最大力矩，其描绘了刺激开启时的最大力矩大于刺激关闭时的最大力矩。在两个附图中，有刺激的力矩大于植入前的基线力矩和没有刺激的力矩。这些附图表明，经由 SCS 施加刺激会立即增加肌肉力量，超出患者在没有刺激的情况下的正常能力。

运动期间的髋屈曲：要求 SMA01 在由跑步机支撑其体重的同时，通过尽可能高地抬高其膝部来作出最大髋屈曲。当患者步行时，刺激周期每 20 秒交替开启和关闭。在任务期间，未向 SMA01 提供其腿部的视觉反馈。为了测量步高的变化，将追踪标记放置在每只脚的踝部、脚趾和跖骨上。可以训练机器学习模型（例如，深度神经网络）来追踪标记。图 8A至图 8B 示出了脊髓刺激增加了运动期间的最大髋屈曲。具体而言，图 8A 示出了在没有刺激（参见元件 802）和有刺激（参见元件 804）的情况下在运动期间的踝部标记的轨迹。在图 8B 中，点表示计算为图 8A 中每个轨迹的最小值与最大值之间的差值的每一步的高度。方形标记表示步间平均值，且误差条对应于平均值的标准误差。如图 8A 至图 8B 所示，SCS 提供了 SMA01 在运动期间的最大髋屈曲的即时增加，这转化为更高的步高。

平衡：要求 SMA01 进行脚跟对脚尖的步行，同时直视前方随距离变窄的光束，期间不接收其足部的视觉反馈。在第一疗程中，SMA01 在刺激开启的情况下表现更差，且持续行走的距离更短。该患者报告称，刺激扰乱了其平衡，因为对其腿部的精确控制变得更加困难。

然而，当在第二疗程（第一疗程后的一周）和第三疗程（第二疗程后的一周）期间重新测试 SMA01 的平衡时，发现该患者学会了控制刺激并改善了其平衡能力，使得刺激开启和关闭会产生相似的距离。图 9A 至图 9B 示出了对患者的脊髓刺激仅暂时破坏了平衡。在图 9A 中，各点为 SMA01 在没有刺激（参见元件 902）和有刺激（参见元件 904）的情况下在缩窄光束测试中的步行距离。方形表示平均值，误差条表示重复间平均值的标准误差。图 9B 为 SMA01 在缩窄光束上步行的图片。

坐站转换：要求 SMA01 从一个膝盖着地且另一只脚踩在地上的姿势站立。测试不同的膝盖高度，直至确定患者无法站立的最大高度。随后施加刺激。当右膝着地时，SMA01能够始终达到站立姿势。

还要求患者从距地面 46cm 的箱子上的坐姿站立。在没有刺激的情况下，SMA01能够在腿部夸张地张开时进行代偿性站立。随后指示患者继续尝试站立，将其双脚并拢，直至其双脚之间的分离距离达到其不再能够站立的距离。随后将刺激施加于双脚处于同一位置（即，分离至其无法站立的距离）的患者，SMA01 能够始终从该姿势站立。

最大速度：要求 SMA01 在跑步机上跑步，速度每 30 秒逐渐增加，直至其报告达到最大速度。图 10 示出了相对于未施加 SCS 时（参见元件 1002），SCS（参见元件 1004）稳健地增加了患者的最大速度。

地上步行步态：要求 SMA01 和 SMA02 在有刺激和没有刺激的情况下以自选的速度走回。Vicon® 系统用于记录附接至特定解剖学标志的反射标记的位置和方向，然后根据这些标记重建关节角度、速度和加速度。为了评估可解释有 SCS 和无 SCS 试验之间大部分方差的运动学变量，进行了主成分分析 (PCA)。对于 SMA01，可解释大部分方差的变量与摆动阶段期间膝屈曲/伸展的速度相关，这表明有刺激时膝屈曲运动更快，如图 19B 所示。发现刺激增加了步态速度并减少了步时，如图 20C 和图 20D 所示。

SMA01 的 PCA 分析表明，刺激减少了摆动阶段期间的膝关节旋转，这表明步态期间代偿策略的减少。在刺激开启试验期间，膝关节外旋较少，这可能表明步态期间代偿策略的减少。图 19A 和图 19B 示出了 SMA01 的 PCA 结果。图 19A 示出了由前三个 PC 组成的主成分 (PC) 空间。沿着第三 PC 的方向，刺激开启的试验与刺激关闭的试验之间的区别很明显。整体而言，刺激开启的试验比 PC 关闭的试验具有更低的第三 PC 值。图 19B示出了与第三 PC 更强相关的步态特征。图 19C 和图 19D 示出了 SMA02 的类似 PCA 结果。图 20A 至图 20D 示出了 SMA01 的几个步态质量变量的短期改善。这些图表明，对于其右侧和左侧，随着刺激，步长增加（图 20A），步高增加（图 20B），且步时减少（图 20C）。图20D 示出了 SMA01 的步时在有刺激的情况下得到改善，即减少。图 20E 至图 20H 示出了当刺激开启时与 SMA01 类似的 SMA02 的几个步态质量变量的短期改善。

SMA02 的 PCA 分析表明，刺激改善了不同的步态模式：

1) 刺激增加了髋关节外展/内收和膝关节屈曲/伸展的范围（如图 19D 所示），以及最大髋关节屈曲角度（如图 21C 和图 21D 所示）。因此，与没有刺激的情况下相比，SMA02 能够迈出更长和更高的步伐（如图 20E 和图 20F 所示）。

2) 刺激还增加了站立期踝关节的最大背屈角度（如图 19D 所示），改善了足部离地高度和脚趾抬起（如图 21C 和图 21D 所示）。

此外，发现本公开的方法降低了 SMA 患者的代偿策略。例如，SMA 患者倾向于通过跖屈其足部以增加髋屈曲来代偿其摆动阶段期间较弱的股四头肌。SMA01 和 SMA02 两者均通过刺激降低了这种代偿策略：他们表现出跖屈减少和髋屈曲增加。因此，结果表明，SCS 具有产生运动学动力学变化的潜力，从而立即缓解地上步行期间的步态缺陷。

观察到的研究结束时效应

在本实例中，SCS 在研究结束时的效应是根据运动期间的髋屈曲、最大自主收缩、地上步行步态和脊髓的功能性磁共振成像来测量的。这些测量是在患者体内移除电极之前或之后不久 (即 1 周内) 进行的，并说明了 SCS 在为期四周的实验结束时的效应。下文讨论每项测量。应当理解，可以根据患者的一块或多块靶向肌肉和状况来使用不同的指标。

在为期四周的实验期间，未观察到与 SCS 相关的严重不良事件（例如跌倒）。由于实验中采取了风险缓解策略（诸如绑带、安全带和/或在体育活动期间有物理治疗师在场），因此可以避免在跌倒期间受伤。

运动期间的髋屈曲：第 4 周时，要求 SMA01 在跑步机上步行，同时尽可能抬高其膝部。图 11A 至图 11B 示出了 SCS 在四周实验中对髋屈曲在研究结束时的效应。图 11A示出了踝部标记在运动期间的轨迹，比较了第 1 周无刺激（参见元件 1102）的轨迹与第 4周无刺激（参见元件 1104）的轨迹。在图 11B 中，点是计算为图 11A 中每个轨迹的最小值与最大值之间的差值的每一步的高度。方块是步间平均值和平均值的标准误差。通过比较第 1 周和第 4 周，即使在没有刺激的情况下，也观察到 SMA01 在运动期间的最大髋屈曲有明显增加，这指示了 SCS 干预在研究结束时的效应。在不受任何特定理论束缚的情况下，随时间向患者施加电刺激可能导致 MN 膜上的离子通道重塑和脊髓 MN 激发率概率的持续增加，即使在没有刺激的情况下，这也可以改善运动功能。

最大自主收缩：在使用等速机的每个疗程开始时，将 SMA01 和 SMA02 的 MVC 测量为在无刺激的膝伸展和/或髋屈曲期间的力矩（单位：牛顿米 (Nm)）。患者在膝伸展期间的 MVC 约为 20 Nm，而健康青年成人的 MVC 则高于 100 Nm。要求 SMA01 在这些关节中产生其最大力矩，重复 6 次，每次 5 秒。为了防止早期疲劳，要求 SMA02 在这些关节中产生其最大力矩，重复 6 次，每次 2 秒。膝伸展每周测试两次，髋屈曲在植入前、第 1 周、第3 周和移出后进行测试。一般而言，从第 2 周开始，所有运动的 MVC 均观察到显著增加。

在右膝伸展方面，从第 18 天到实验结束，当 SCS 关闭时，观察到最大和平均力矩的持续增加。从植入前到研究结束时的最终增加为 +43.5%。图 12A 至图 12C 示出了SMA01 右膝伸展在研究结束时的改善。图 12A 示出了每个疗程中 6 次重复的力矩轨迹。在图 12B 至图 12C 中，各点为每次 5 秒重复的平均力矩。方块是重复间平均力矩的平均值和平均值的标准误差。如图所示，效果似乎呈线性，且没有证据表明到第 4 周达到平台期。从第 18 天到实验结束，当 SCS 关闭时，SMA01 经历了最大和平均右膝伸展力矩的持续增加。对于 SMA01，从植入前到研究结束时的最终增加为 +43.5%。

SMA02 在膝伸展期间的 MVC 低于 1 Nm，而 SMA01 的 MVC 高于 20 Nm，且健康青年成人的 MVC 高于 100 Nm。因此，SMA02 的膝伸展比 SMA01 的更受限。图 12D 至图12F 示出了 SMA02 右膝伸展在研究结束时的改善。对于 SMA02，从植入前到研究结束时的平均力矩增加了 +33.3%（如图 12E 所示）。然而，未观察到其峰值力矩有明显的差异（如图12F 所示）。

从第 18 天至四周实验结束，类似地观察到 SMA01 左膝伸展的持续增加，即使这是 SMA01 受损更严重的腿部。在 SCS 实验的四周期间，左膝伸展结果与右膝伸展的结果大致一致，因为在第 18 天之前没有观察到增加，之后则观察到持续增加。从第 5 天到研究结束时的最终增加为 +65.1%。图 13A 至图 13C 示出了研究结束时左膝伸展的改善。图13A 示出了每个疗程中 6 次重复的力矩轨迹。在图 13B 至图 13C 中，各点为每次 5 秒重复的平均力矩。方块是重复间平均力矩的平均值和平均值的标准误差。

SMA01 右和左髋屈曲的改善时间与膝伸展的结果一致，其中从第 18 天至针对髋屈曲的四周实验结束，观察到两者的增加。对于 SMA01，从植入前至移出后的最终增加在右侧为 +65.1%，在左侧为 +179.7%。图 14A 至图 14C 示出了研究结束时右髋屈曲的改善。图 14A 示出了每个疗程中 6 次重复的力矩轨迹。在图 14B 至图 14C 中，各点为每次 5秒重复的平均力矩。方块是重复间平均力矩的平均值和平均值的标准误差。图 15A 至图15C 示出了 SMA01 左髋屈曲在研究结束时的改善。图 15A 示出了每个疗程中 6 次重复的力矩轨迹。在图 15B 至图 15C 中，各点为每次 5 秒重复的平均力矩。方块是重复间平均力矩的平均值和平均值的标准误差。

SMA02 的右髋伸展从植入前到移出后增加了 +21.7%。图 15D 至图 15F 示出了SMA02 右髋伸展在研究结束时的改善。图 15D 示出了每个疗程中 6 次重复的力矩轨迹。在图 15E 至图 15F 中，各点为每次 5 秒重复的平均力矩。方块是重复间平均力矩的平均值和平均值的标准误差。

由于髋屈曲和膝伸展的这些改善，患者在实验结束后的整体运动范围比之前高得多。患者运动范围的改善在髋屈曲和全身运动方面最为明显。在不受任何特定理论束缚的情况下，将电刺激施加至感觉神经元可以直接募集脊髓中的单突触和多突触兴奋性通路，这继而增加神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的患者的身体区域的脊髓 MN 的膜电位和激发率概率。这种通路募集可以增加神经可塑性，从而使患者能够改善运动功能。

为了在研究过程中获得更多关于 SCS 在增加肌肉力量（通过 MVC 产生的力矩测量）方面的作用的数据，要求 SMA03 在研究的四周期间多次在膝屈曲期间产生其 MVC。图27A 至图 27B 扩展了图 28A 至图 28B 的数据集，示出了 SMA03 在不同天的试验中测量到的各种力矩。各点对应于在单次试验期间产生的平均/最大力矩，方形标记表示同一天试验间的平均值，且误差条对应于平均值的标准误差。相对于 SMA03 膝屈曲能力的植入前基线值（例如，第 -9、-4 和 -3 天的值），患者的 MVC 值在整个研究过程中（例如，从第 6 天到第 26 天）显示出明显的上升趋势。此外，在研究期间，在有刺激和没有刺激的情况下测量了膝屈曲力矩。当施加刺激时（由“Stim ON”的较浅点表示）产生的力矩大于刺激关闭时（由“Stim OFF”的较深点表示）产生的力矩。图 27A 示出了在研究过程中产生的增加的平均力矩。同样，图 27B 示出了在研究过程中产生的增加的最大力矩。在两个附图中，在研究结束时（例如，第 26 天）测量的力矩，无论有无刺激，均显著大于植入前的基线力矩。这些附图表明，在研究过程中，经由 SCS 施加刺激逐渐增加了肌肉力量，超出了患者的正常能力。即使在研究结束时未主动施加 SCS，SMA03 的肌肉力量也高于研究开始时的基线值。

图 34 使用网络图示出了在 SMA01 和 SMA03 的研究过程中所有关节处的绝对力矩的百分比增加。（用于生成图 2 的原始数据可在与图 35 和图 36 对应的“补充数据”部分找到。）在比较研究前和研究后的结果时，两位参与者的髋屈肌和髋伸肌处均存在明显改善。在研究结束六周后的随访中，髋部处的力矩略有增加，而其他力矩则恢复到研究前的水平。在收集这些结果中的任何一个期间均未施用 SCS。

尽管疾病严重程度存在很大差异，但两名受试者均有类似的结果，其中主要在髋部观察到等长力矩的显著增加，变化高达 +200%。在如此短的时间内这些改善的幅度表明脊髓 MN 水平发生了变化，具体而言是肌肉募集效率的变化。对于没有每周进行力量训练的髋部肌肉来说尤其如此。髋部力矩仅评定 3 次：研究前、研究中和研究后，几乎不提供力量训练。相反，膝盖肌肉每周测试多次，从而提供有效的膝盖力量训练。因此，髋部功能的提高不能用力量训练来解释，但它表明了 SCS 治疗的最大改善。这些发现与 Mentis 实验室的研究描述的 Delta7 小鼠模型的表型相关（Mentis 等人，2011.Neuron 69 (3): 453–67），该研究中表明髋部肌肉比踝部肌肉更容易受到 SMA 的影响。然而，没有其他研究（无论是治疗 SMA 或任何其他疾病）证明四周后腿部肌肉力量有如此大的改善 (+200%)。单独的力量训练并不能解释这些改善，因为不可能“训练”参与者在四周内将肌肉力量增加一倍。

运动范围 (ROM)：在研究后计算 SMA01、SMA02 和 SMA03 在地上运动期间髋部和膝部的 ROM。此处 ROM 定义为（最大角度 - 最小角度）。该计算具体是指摆动期间的角度。图 37A 至图 37B 提供了在 SCS 关闭的情况下不同周的 SMA01、SMA02 和 SMA03 的髋部和膝部运动的关节角度和 ROM 的步态周期曲线。图 38 将图 37A 至图 37B 的部分数据呈现为所有三个受试者在研究前与研究后以及 SCS 开启与 SCS 关闭时的髋关节和膝关节的 ROM 表。如表中所示，在比较 SCS 开启与 SCS 关闭时，没有参与者的改善超过 20%。然而，在比较研究前与研究后的结果时，SMA02 和 SMA03 随着时间的推移改善了 50% 以上。SMA01 的改善程度较低，但这是由于在所有受试者中 SMA01 的疾病进展最不严重，并且其在运动期间的 ROM 处于正常生物力学限制内。

SMA02 和 SMA03 髋部的改善更为突出。具体而言，SMA02 的膝关节 ROM 也表现出显著改善。这可能是由于 SMA02 严重的疾病进展和有限的 ROM 允许了最大的改善空间。总体而言，对于所有受试者和所有关节，与研究前相比，研究后的 ROM 显著改善。

地上步行步态：在四周的时间里，分析了 SMA01 和 SMA02 在 6 分钟步行测试（其中受试者在 6 分钟内尽可能快地步行）期间的步态模式变化。采用与上文“观察到的即时效应”部分中描述的 PCA 实验同一方法，比较了 SMA01 的第 2 周和移出后数据，且比较了 SMA02 的植入前和移出后数据。图 21A 至图 21D 示出了数周内对 SMA01 和 SMA02的 6 分钟步行测试步态模式在研究结束时的效应。图 21A 和图 21C 分别示出了由SMA01 和 SMA02 的主成分 (PC) 定义的 3D 空间。图 21B 和图 21D 分别示出了报告对SMA01 和 SMA02 的 PC 贡献最大的变量的平均值的直方图。如图 21A 和图 21C 所示，对于两个受试者，不同周的步态模式沿着最高变异性 (PC1) 的方向明显可分离，这表明刺激产生了步态模式的变化。如图 21B 和图 21D 所示，对于两个受试者，解释方差的特征主要与关节的速度相关。因此，分析了可以指示更快、更高效步态的时间和空间步态变量。图22A 至图 22D 示出了 SMA01 的几个步态质量变量在研究结束时的改善。这些图表明，对于 SMA01 的右侧和左侧，在研究期间，步长增加（图 22A），步高增加（图 22B），步时减少（图 22C）。图 22D 示出了 SMA01 的步时在研究期间得到改善，即减少。图 22E 至图 22H示出了与 SMA01 类似的 SMA02 的几个步态质量变量在研究结束时的改善。如图 22A 至图 22H 所示，两个受试者的结果一致表明，作为刺激在研究结束时的效应，每个受试者的步长、步高和步态速度增加，而步时减少。总之，这些结果表明，在仅 4 周的周期期间，本文描述的刺激干预能够缓解 SMA 患者的步态缺陷。

脊髓的功能性磁共振成像 (fMRI)：进行脊髓的 fMRI 以评定在研究结束时使用SCS 是否会发生腰椎活动的功能重组。在不受任何特定理论束缚的情况下，SCS 在研究结束时的改善可以逆转 MN 离子通道的适应不良变化，改善 MN 功能障碍，并因此可以反映在 fMRI 期间测量的血液动力学信号中。对 SMA01 的腰椎进行了扫描，扫描以圆锥体为中心，植入前扫描两次，植入后扫描一次。同样，SMA02 的腰椎在植入前和植入后分别进行了两次扫描。脊髓 fMRI 的采集重点在于引发 MN 激活并从特定腿部肌肉募集本体感觉传入神经。这是通过进行基于任务的功能性扫描来测量对主动任务或被动任务的响应来实现的。然后比较整个脊髓节段的神经激活，以找到活动体素，并量化超过被认为是活动的统计显著性阈值的体素的数量。对主动任务和被动任务的响应均显示，解剖学相关脊髓水平的活动体素数量和 z-评分体素值有所增加，这表明与研究前相比，研究结束时脊髓中的神经激活信号更强。基于任务的功能性扫描的主动任务涉及受试者在屏幕上提示时以固定速率进行右腿伸展。这会直接激活 MN，以响应于引发受控运动。如图 23 和图 24 所示，在每个疗程期间采集三个运行。图 23A 至图 23B 示出了主动任务期间 SMA01 的神经激活结果。图 23A 示出了代表主动任务期间每个疗程的固定效应平均运行的平均 z-评分的条形图。黑色误差条代表 S.E.M.，星号代表显著性 (p<0.001)。图 23B 示出了代表每个疗程在不同 z-评分值处的活动体素数量的直方图。Z-评分的阈值为 Z > 2。如图 23B 所示，植入后MN 的数量和/或 MN 的激发率增加，这由活动体素的数量增加和其 z-评分增加来表示。图24A 至图 24B 示出了主动任务期间 SMA02 的神经激活结果。图 24A 所示的结果与图23A 的结果相当。图 24B 示出了代表每个疗程在不同 z-评分值处的活动体素数量的直方图。Z-评分的阈值为 Z > 2.5。尽管图 24B 中的数据在统计学上不显著，但它遵循与图23A 中所示的 SMA01 的结果同一趋势。值得注意的是，移出后 z-评分分布的尾部始终大于植入前。

图 39 示出了 SMA01、SMA02 和 SMA03 在主动任务（即，腿部的自主运动）期间的脊髓 fMRI 结果。z-评分是用于确定体素是否已被激活的统计值。基于 z-评分计算 SCS疗法靶向的 L1 至 S1 脊髓节段的激活。在所有受试者中，观察到激活体素数量的增加，这表明在 SCS 治疗四周后，受试者的脊髓回路比研究前的水平更具神经活性。fMRI 的详细方法在“补充数据”部分中提供。

基于任务的功能性扫描的被动任务涉及由物理治疗师对肢体进行活动。当活动肢体（诸如右腿）时，通过伸展肌梭嵌入的肌肉来募集肌梭。当音频提示时，物理治疗师以固定速率伸展右膝关节。如图 25 所示，每个疗程期间采集三次运行。图 25A 至图 25B 示出了被动任务期间 SMA01 的神经激活结果。图 25A 示出了代表被动任务期间每个疗程的固定效应平均运行的平均 z-评分的条形图。图 25B 示出了代表每个疗程在不同 z-评分值处的活动体素数量的直方图。Z-评分的阈值为 Z > 2.5。如图 25B 所示，植入后 MN 的数量和/或 MN 的激发率增加，这由活动体素的数量增加和其 z-评分增加来表示。这可能是由于植入后本体感觉传入神经的募集增加。除了功能系列之外，在每次运行期间还采集了 T2解剖图像和生理（心率、呼吸）信号。使用一般线性模型分析数据。

观察到的长期效应

在本实例中，SCS 的长期效应是根据 MN 电阻/募集、MN 激发率、最大自主收缩和地上步行步态来测量的。这些测量是在患者移除电极几周后（例如，50 天以上后）进行的，并说明了在未施加 SCS 几周后患者运动能力的变化。下文讨论每项测量。应当理解，可以根据患者的一块或多块靶向肌肉和状况来使用不同的指标。

四周的 SCS 治疗结合步行和力量训练，显著且有力地改善了所有受试者的力量、疲劳和运动表现。SCS 治疗的长期效应的程度超过了所有其他已知的 SMA 治疗。这些变化与脊髓（具体而言是脊髓 MN）中发生的变化的电生理学和成像特征相关，并表明脊髓 MN在 SCS 治疗后表现出超兴奋性降低且激发率更高。这表明 SCS 治疗是一种疾病改善干预措施，其改变受 SMA 影响的运动神经元的神经特性，从而改善运动表现。一般来说，所有的功能和电生理学变化均与疾病进展成反比（即，对疾病进展程度较轻的 SMA01 的影响较大，而对疾病进展程度较严重的 SMA02 的影响较小）。这些发现表明，应尽快向 SMA 患者提供 SCS 治疗，以使其疗效最大化。

尽管在整个为期四周的实验过程中，施用 SMA 疗法的患者（SMA02 和 SMA03，两者均用诺西那生治疗）并未表现出比未用 SMA 疗法治疗的患者 (SMA01) 明显更好的结果，但 SMA 疗法的有效性在实验的长期随访中变得明显。未接受 SMA 疗法的患者往往会表现出 SCS 有益效应的长期退化。相反，在 SCS 期间接受 SMA 疗法的两名患者令人惊讶地表现出 SCS 有益效应的长期稳定性。这些发现表明，与不同时进行 SMA 疗法的 SCS 相比，采用 SMA 疗法的 SCS 治疗的长期疗效更好。

MN 电阻/募集：与健康的 MN 相比，受 SMA 影响的 MN 的输入电阻异常高，因此，受 SMA 影响的 MN 过度兴奋。这种过度兴奋使得受 SMA 影响的 MN 异常容易募集。通过用 SCS 治疗受 SMA 影响的 MN，可以降低 MN 的输入电阻，使得其功能更类似于健康的MN。

经颅磁刺激 (TMS) 是一种通过刺激皮质脊髓束（即连接人类运动皮层与人类脊髓 MN 的脑结构）在 MN 中产生动作电位（并因此在肌肉中产生运动诱发电位 (MEP)）的方法。该通路独立于用 SCS 刺激的脊髓结构，从而提供了一种通过检查 TMS 脉冲诱发的MEP 强度来独立评定脊髓 MN 兴奋性的方法。图 40 使用网络图示出了 SMA01、SMA02 和SMA03 的 MEP 峰间振幅的变化百分比。粗体七边形线代表无变化线。与研究前的值相比，所有参与者的 MEP 峰间值均表现出显著降低。变化与疾病进展成反比，其中 SMA01 的变化最大。数据表明，所有受试者的脊髓 MN 响应于 SCS 治疗均表现出降低的兴奋性。这证实了临床评分、运动表现和/或力量中观察到的变化是由 SCS 在 MN 水平的效应引起的假设。（图 41 和图 42 示出了不同受试者的峰间 MEP 如何随脉冲强度变化。）

如图 29A 至图 29C 所示（其示出了来自 SMA02 的数据），对于同一强度的脉冲，MN 在研究后比研究前更难募集，因此，MN 的输入电阻在研究后更大，这意味着，总体而言，在进行 SCS 治疗并结合 SMA 疗法后，MN 的功能更类似于健康的 MN。如图 29A 所示，股直肌的 TMS 诱导的运动诱发电位 (MEP)（由各种 TMS 脉冲强度的峰间振幅读数表示）在研究前和研究后测量之间存在差异。研究后的振幅读数显著低于研究前的振幅读数，特别是在较强的 TMS 脉冲强度 (85%+) 下。如图 29B 和图 29C 所示（其分别示出了在 90%强度和 95% 强度下的 TMS 脉冲随时间的响应振幅），研究后读数具有比研究前读数更小的峰间振幅。如图 29A 至图 29C 所示，研究前后 MN 输入电阻的变化与为 SMA01 观察到的变化相似（未示出）。

MN 激发数量/率：图 43A 至图 43C 分别示出了 SMA01、SMA02 和 SMA03 在等长最大自主收缩期间来自膝伸肌和屈肌的表面 EMG 信号的单一 MN 放电。基于高密度 EMG数据，计算了观察到的 MN 单位的数量、其峰值激发率和其“神经支配面积”（即，单个 MN激活了多少肌肉）。在所有三位受试者的数据中，在研究期间未检测到 MN 单位数量的明显趋势。这可能至少部分是由于表面 EMG 并不是真实运动神经元数量的可靠测量，因为检测到的单位数量取决于电极定位以及其他营养因子。关于峰值激发率，在为期四周的研究结束时，所有三个受试者均观察到较高的峰值激发。较高的激发率表示 MN 单位在需要时增加力量的能力，这与力矩的变化相关并展示了 MN 水平的变化。通过观察高密度电极贴片上每个单位电信号的大小来计算神经支配面积。使用这种测量方法，在为期四周的研究过程中，观察到检测到的 MN 大小的总体平均增加。这与观察到的受试者肌肉力量的增加相关。简言之，在 SCS 治疗研究结束时，MN 表现出更快的激发率，并且其在肌肉上的神经支配区域更大。

图 26A 至图 26B 示出了根据一些实施例的 SMA01 在研究期间和之后的不同点在最大自主收缩期间的 MN 激发率。图 26A 绘制了两个 MN（单位 1 和单位 2）的激发率以及最大膝伸展力矩随时间的变化，示出了如何确定最大激发率。图 26B 示出了研究期间和之后 MN 激发率的变化。在整个 SCS 治疗研究过程中，即从为期四周的实验的第二周到第三周，激发率从低于 60 峰值/秒增加到超过 64 峰值/秒。紧随研究结束后，即 SCS 电极被移出后不久，激发率保持在 64 峰值/秒左右，这表明 SCS 治疗的益处（即 MN 激发率的增加）在此时间范围内仍然存在。然而，在长期随访中，即移出后几周，激发率降至约 60峰值/秒，这表明一旦刺激被移除，SCS 治疗的益处就会随着时间的推移而下降。因此，如图26B 所示，SMA01 中与 SCS 治疗相关的即时和研究结束时激发率的改善经历了长期退化。这种长期退化被认为是因为 SMA01 在进行 SCS 时没有同时接受 SMA 疗法。

最大自主收缩：图 30A 至图 30C 示出了 SMA01 和 SMA02 力矩测量的长期变化。点对应于一次试验期间产生的最大力矩，方形标记代表同一天试验的平均值。图 30A示出了在为期四周的实验之前（-9 天）、期间（5 和 18 天）和之后（+3 和 +52 天）的不同点处 SMA01 的最大左髋屈曲力矩测量结果。如图所示，SMA01 的 MVC 在实验过程中（从 -9 天到 18 天）显著增加，但长期下降（从移出后 +3 天到 +52 天）。同样，SMA01 中与 SCS治疗相关的即时和研究结束时力矩的增加（如图 7A 至图 7E、图 12A 至图 12C、图 13A至图 13C、图14A 至图 14C 和图 15A 至图 15C 所示）经历了长期退化，这被认为是因为SMA01 在接受 SCS 治疗时没有同时接受 SMA 疗法。

与 SMA01 相比，即使 SCS 治疗结束后，SMA02 的肌肉力量也得到了改善。图 30B示出了 SMA02 在实验之前（-6 天）和之后（+5 和 +55 天）不同点的最大左髋屈曲力矩测量结果。如图所示，SMA02 的左髋 MVC 在实验过程中（从 -6 天到 +5 天）没有显著增加，但出乎意料的是，它在长期内（从移出后 +5 天到 +55 天）显著增加。即使 SCS 治疗结束后，患者的肌肉力量也得到了改善。然而，这不同于图 30C，该图示出了 SMA02 在整个实验的不同点的最大右髋屈曲力矩测量结果。如图所示，SMA02 的右髋 MVC 在长期内下降，尽管其左髋 MVC 在同一时间范围内增加。总而言之，这些附图表明，当与 SMA 疗法结合时，SCS 的有益效应可能会在长期内对某些肌肉得以保留。

图 44 示出了 SMA01 和 SMA03 由左和右髋屈曲产生的等长最大力矩测量的长期变化。点对应于一次试验期间产生的最大力矩，方形标记代表同一天试验的平均值。如图所示，当在研究早期施加 SCS 时，在一些情况下，SCS 相对于无 SCS 似乎具有显著的即时效应（例如，对于 SMA01，在第 5 天，有 SCS 与无 SCS 相比，右髋增加 +18%；对于 SMA03，在第 10 天，有 SCS 与无 SCS 相比，左髋增加 >+20%），但在其他情况下几乎没有即时效应（例如，对于 SMA01，在第 19 天的左髋；对于 SMA01，在第 19 天的右髋；对于 SMA02，在第 16 和 26 天的左髋；对于 SMA02，在第 10 和 25 天的右髋）。因此，SCS 的即时效应仅在研究早期才被发现，并且并非双侧存在。研究结束后，即使没有 SCS，两名受试者仍保留了力矩产生的改善。

地上步行步态：图 31A 至图 31H 示出了 SMA01 和 SMA02 的几个步态质量变量的长期变化。图 31A 至图 31D 表明，对于 SMA01，步长（图 31A）和步时（图 31C）在长期内大致保持不变，但步高（图 31B）和步速（图 31D）在研究结束时测量（移出后 1 周内）和长期测量（移出后 50 天以上）之间显著下降。这些结果表明，单独 SCS（无同时的 SMA 疗法）的长期效应可能会随着时间的推移而下降，且患者的步态质量可能会因此受到影响。相反，图 31E 至图 31H 表明，对于 SMA02，步长（图 31E）、步高（图 31F）、步时（图 31G）和步速（图 31H）在研究结束时和长期测量之间没有显著下降。这些结果表明，当 SCS 与 SMA 疗法结合时，SCS 的长期效应可能会随着时间的推移而得以保留，且即使在 SCS 电极已被移除几周后，患者的步态质量也可能维持在其研究结束时的水平。

疲劳：使用 6 米步行测试量化疲劳。对于 SMA02 和 SMA03，使用最后一圈的步态速度与第一圈的步态速度之间的比率来量化疲劳。对于能够完成大量圈数的 SMA01，该比率是使用前三圈和后三圈的平均值来计算的。

图 45 示出了 SMA01、SMA02 和 SMA03 在研究之前、期间和之后的疲劳值的表。计算出的疲劳值表示由于疲劳而导致的表现下降。例如，值 0.46（如研究开始时 SMA02 所示）意味着最后一圈的速度仅为测试开始时速度的 46%，这表明相当大的疲劳。总体而言，SMA01 的疲劳在整个研究中没有显著变化。疲劳值接近 100%，这表明 SMA01 在 6MWT 中并没有特别感到疲劳。相反，SMA02 和 SMA03 两者在研究开始时（入组）都经历了相当大的疲劳（约 40-50）。在研究过程中，SMA02 的疲劳值显著增加，并在随访几周后仍维持在高水平。对于 SMA03，疲劳在研究期间显著增加，但下降到研究前的值。然而，疲劳计算只是用于量化疲劳的估计，并不代表 SCS 治疗益处的全貌。例如，图 46 示出了 6MWT 的逐圈速度，并显示了所有受试者逐圈速度的明显改善。

临床结果测试

进行了临床结果测试，包括徒手肌肉测试、6 分钟步行测试和腿围测试。在临床结果测试中观察到即时、研究结束时和长期效应，如下文所讨论。

徒手肌肉测试：徒手肌肉测试 (MMT) 是一种普遍接受的评估肌肉力量的方法。它分别测量每块肌肉的力量，然后将其各自的力量测量值相加以报告总分。在植入前以及植入后第 14 天和第 28 天都对 SMA01 进行了 MMT。MMT 显示出刺激带来的一致的即时效应。具体而言，膝关节伸肌/屈肌和髋关节伸肌/屈肌的评分在刺激后均有所提高，如图 16所示的电子表格所示，其中包含 SMA 患者在有刺激和无刺激的情况下，按肌肉和疗程划分的徒手肌肉测试得分。

6 分钟步行测试：在植入前、第 14 天（有刺激和无刺激）、电极移出后以及移出后50 天以上对 SMA01、SMA02 和 SMA03 进行了 6 分钟步行测试 (6MWT)。未观察到来自刺激的显著即时效应，但是在所有受试者的四周实验结束时，观察到刺激对总行进距离的效应有很大改善，如图 17A 至图 17C 和图 47 所示的表所示。因此，刺激在研究结束时的效应包括所有受试者总行进距离的增加。然而，SCS 的长期效应在 SMA01、SMA02 与 SMA03之间不同。在长期测量中（移出后 50 天以上），SMA01 行进的总距离相对于其研究结束时的结果有所下降，如图 17B 所示。相反，SMA02 在长期测量期间行进的总距离相对于其研究结束时的结果略有增加，如图 17C 所示。SMA03 在长期测量期间行进的总距离低于研究结束时的测量结果，但仍高于初始测量结果，如图 47 所示。总而言之，这可能表明，当 SCS与 SMA 疗法（如在 SMA02 和 SMA03 中）结合时，SCS 的长期效应可能会随着时间的推移在一定程度上得以保留，并且即使在 SCS 电极已被移除几周后，患者步行距离的增加也可能在一定程度上得以维持，而不是像在 SCS 未与 SMA 疗法相结合的患者（诸如 SMA01）中那样随着时间的推移而退化。

图 17A 显示了 SMA01 在不同疗程的 6MWT 期间行进的距离，比较了研究期间（第 14 天）刺激关闭与刺激开启。图 17B 扩展了该数据集，显示了 SMA01 在不同疗程的6MWT 期间行进的距离，具体比较了植入前、研究结束时和随访时的距离。同样，图 17C 显示 SMA02 在不同疗程的 6MWT 期间行进的距离。图 47 显示了与图 17A 至图 17C 同一距离，并附有 SMA03 的额外距离信息。

在现有文献中，一项临床研究已研究了体育锻炼对动态 SMA 成人 6MWT 的影响。（Montes, J. 等人，A randomized, controlled clinical trial of exercise inpatients with spinal muscular atrophy: methods and baselinecharacteristics.J. Neuromuscul.Dis. 1, 151–161 (2014)；Bartels, B., Montes,J., van der Pol, W. L. & de Groot, J. F. Physical exercise training for type3 spinal muscular atrophy.Cochrane Database Syst.Rev. (2019)。)该研究发现，在 6个月的体育锻炼后，参与者在 6MWT 中的平均改善仅为 9m。在本实验中，通过除了体育锻炼外还加入 SCS，无论受试者的 SMA 严重程度如何，在更短的时间跨度（四周）内，每个受试者都实现了至少两倍的改善。6MWT 的改善与每个受试者入组时的 HFMSE 成正比，但均大于 20m，如图 48 所示。巧合的是，同时参与了纯运动临床研究和包括 SCS 的为期四周实验的 SMA02，在参与纯运动临床研究 6 个月后，其 6MWT 增加了 0m，而包括 SCS 的为期四周实验则增加了 20m。

临床量表、Hammersmith 功能运动量表扩展 (HFMSE) 和经修订的 Hammersmith量表 (RHS)：HFMSE 和 RHS 测试是用于评定患有 2 型和 3 型 SMA 的儿童和成人的运动能力的经过验证的工具。HFMSE 和 RHS 测试的结果是在植入前、移出日（研究结束时）和移出后长期随访时测量的。针对 SMA01（无 SMA 疗法）的 HFMSE 测试显示出小但相关的长期效应，总分增加，最终 HFMSE 评分为 61。对于患者而言，通常很难实现 HFMSE 的改善。因此，即使很小的变化（在本例中为 1 至 2 分）也表示存在改善，如图 18A 和图 18B 所示的表所示，其中包含 SMA01 的 HFMSE 评分。同样，如图 18B 所示的表所示，SMA01 的 RHS测试显示植入前 RHS 评分为 64，移出后 RHS 评分为 65（增加 1 分）。HFMSE 和 RHS 评分的增加在移出后 52 天保持一致，这表示与四周实验相关的小但相关的长期效应。

图 18C 中示出了 SMA02（接受 SMA 疗法）的 HFMSE 和 RHS 测试评分，其显示出类似的长期趋势。相对于 SMA02 的植入前评分，研究结束时的评分增加了几个点，并且这种增加在移出后 55 天仍然保持，这表示与为期四周的实验相关的长期效应。尽管 SMA02的评分增加大于 SMA01 的评分增加，但 SMA02 的基线运动损伤比 SMA01 的更严重。总而言之，这些附图表明，在这两种情况下，患者的运动能力可能会出现虽小但持久的改善，并且在长期内不一定会退化。

腿围：植入后第 18 天，分别从左和右髌骨上方 15.24 cm 处测量 SMA01 的左和右腿围。测得 SMA01 的左和右腿围分别为 43.5 cm 和 46 cm。在四周实验和移出结束后第 5 天，测得患者在研究结束时的左和右腿围分别为 44 cm 和 45 cm。这些小的差异可能被认为不显著。

补充数据

图 49A 至图 49C 分别提供了 SMA01、SMA02 和 SMA02 在为期四周的实验过程期间的步态变化的概述。在整个实验的不同周内示出了受试者在有和没有 SCS 的试验之间的表现。表现是根据步态质量变量来测量的，具体而言是步高、步长和步态速度，这些变量均使用全三维肢体运动学计算。在初始测量与最终测量之间，所有受试者的所有步态质量变量均经历了显著增加。步态质量变量的增加表明受试者步态质量的显著改善，并表明，无论 SMA 严重程度如何，每位患者在用 SCS 治疗后均经历了步态改善。对于每次评定，SCS 开启与 SCS 关闭的即时效应仅略微改变受试者的表现；相反，在初始测量与最终测量之间观察到最大的变化，这表明 SCS 可引起步态质量的长期改善。

图 35 示出了在各种运动的最大等长收缩期间由 SMA01 产生的力矩。每个点代表每天测试的最大自主收缩的单次表示。这些点是基于测试发生的时间（例如，植入前/第1 周、研究后/第 4 周和/或研究结束后 6 周）垂直分组。

图 36 示出了在各种运动的最大等长收缩期间由 SMA03 产生的力矩。每个点代表每天测试的最大自主收缩的单次表示。这些点是基于测试发生的时间（例如，植入前/第1 周、研究后/第 4 周和/或研究结束后 6 周）垂直分组。

图 50 示出了 SMA01 在植入之前和研究结束时（第 4 周）的 TMS 募集曲线。每个数据点代表不同刺激强度的 MEP 峰间值，其沿着 x 轴绘制。

图 41 示出了 SMA02 在植入之前、研究第 3 周期间和移出后的 TMS 募集曲线。每个数据点代表不同刺激强度的 MEP 峰间值，其沿着 x 轴绘制。

图 42 示出了 SMA03 在植入之前、研究第 3 周期间和移出后的 TMS 募集曲线。每个数据点代表不同刺激强度的 MEP 峰间值，其沿着 x 轴绘制。

fMRI 数据采集：参与者以仰卧姿势舒适地躺在扫描仪 (Siemens Prisma 3Tesla) 中。使用了脊柱线圈。要求参与者放松、保持静止并正常呼吸。所有三名参与者均进行了至少三天的独立实验记录，涉及主动肢体活动以拉伸特定的肌肉群。使用梯度回波平面序列和 ZOOMit 视野成像进行功能采集，其中重复时间 (TR) = 2.5 s，回波时间 (TE)= 34 ms，FOV = 48x144 mm，翻转角 = 80°，平面内分辨率 = 1.0 mm x 1.0 mm，且切片厚度 = 3 mm。每个体积采集 32 个轴向切片。底部切片放置在髓圆锥末端处，位于 T12/L1椎骨周围。对脊髓进行手动匀场调整以调节场均匀性。使用 MRI 兼容的光体积描记法和呼吸带（用于 SMA02 和 SMA03）直接采集生理数据（呼吸和心脏信号）。采集 T2 加权高分辨率解剖图像（序列 SPACE，分辨率为 0.4 mm x 0.4 mm x 0.8 mm，TR = 1.5 s，TE = 135ms）用于配准和归一化目的。

脊髓 fMRI 和预处理：进行腰骶脊髓 fMRI 以使神经支配特定肌肉的神经元投射组的激活可视化。fMRI 预处理、处理和分析流程是基于最近的颈椎和腰椎脊髓 fMRI 研究。(Rowald, A., Komi, S., Demesmaeker, R. 等人，Activity-dependent spinal cordneuromodulation rapidly restores trunk and leg motor functions after completeparalysis.Nat Med 28, 260–271 (2022); Kinany N, 等人，Dynamic functionalconnectivity of resting-state spinal cord fMRI reveals fine-grained intrinsicarchitecture.Neuron 2020;108(3):424–435 e4; Kinany, N., Pirondini, E.,Martuzzi, R., Mattera, L., Micera, S., Van de Ville, D., 2019.Functionalimaging of rostrocaudal spinal activity during upper limb motortasks.Neuroimage 200, 590–600。)该流程经定制以对腰部脊髓进行成像。该方案涉及 3次主动腿部活动的运行。每次运行都有 16 秒的活动区块，其中参与者以 0.5 Hz 的速率进行膝伸展。一次运行由 9 个活动区块组成，总共持续 6 分钟。

fMRI 预处理是使用 FMRIB 软件库 (FSL) v5.0.15 和脊髓工具箱 (SCT) v5.0进行的。使用 SCT 工具箱进行运动校正。平均功能图像用于自动检测脊髓的中心线。沿着中心线生成圆柱形掩模（直径为 30 mm），以防止包括独立于脊髓移动的区域，并以平均功能图像作为参考进行切片重对齐。使用三维刚体重新对齐（样条插值和最小二乘成本函数）将对应于扫描仪中同一疗程的所有运行与该疗程的第一次运行对齐。检查所有图像以确保剪掉任何信号不足的伪影。还使用 FSL 工具进行运动擦洗以识别异常体积，其中在脊髓中使用 DVARS（26 个连续体积之间强度差的均方根）指标，并采用箱形图截断值（第 75 百分位数 + 1.5 x 四分位距）。使用 SCT 从平均功能图像中自动分割脑脊髓液和脊髓（必要时进行手动校正）。使用基于 RETROICOR 程序的方法，在采集的心脏和呼吸信号上使用 FSL的生理噪声建模工具构建干扰回归量。使用低阶和高阶傅立叶展开来对生理信号进行建模，这产生 32 个噪声回归量，其中包括一个额外的脑脊液回归量（10% 最可变的脑脊液体素）。将这 33 个生理噪声回归量（PNM 和 CSF）与运动校正参数（即两个切片式回归量，用于 x 和 y 方向的运动）和运动异常值相结合，并使用 FSL 的 fMRI 专家分析工具(FEAT) 从 fMRI 时间序列中进行回归。然后使用半高全宽 (FWHM) 为 2 × 2 x 6 mm³的三维高斯核对所得残差进行空间平滑处理。沿着脊髓的中心线进行平滑，以保持解剖学一致性。最后，将对应于任务设计的采集时间提交给特定的第一级广义线性模型。通过结合这三个运行来进行第二级固定效应分析（受试者水平）。在可能的情况下，进行多重比较校正 (Z > 1.5, p < 0.05)，否则，可能的图谱未经校正 (Z > 1.5, p < 0.05)。然后对植入前或植入后的图谱进行平均。

使用高分辨率结构 MRI 识别脊髓节段 L1 至 S2。L1 背根的识别是从其在椎管中的进入区域（恰好进入 L1 椎骨下方）直到其支配脊髓的区域，该区域定义了 L1 脊髓节段。通过沿着头尾轴追踪背根来识别更多的尾部节段 (L2 - S2)。分析窗口集中在单一椎骨水平与涉及腿部伸展运动的神经根水平之间。

受试者 SMA01、SMA02 和 SMA03 的附加讨论

在对受试者进行数周的测试后，注意到即使没有刺激，患者产生的最大力量也从一周到另一周出现明显的突然增加。对力矩随时间的变化进行了研究，并发现几乎所有腿部肌肉都出现了令人惊讶的大幅增加，特别是所有参与者的髋屈肌和伸肌，以及膝伸肌和屈肌。这些变化从第 2 周开始出现，并从第 3 周开始显著加快。在评定所有关节运动时，变化似乎集中在髋部肌肉上，这些肌肉是刺激方案的直接靶标，最容易受到 SMA 的影响，并且在专注于膝关节的训练中训练较少。值得注意的是，这些改善远远超出了辅助效应的范围，并随着时间的推移带来了明显的运动益处。例如，随着辅助效应在新获得的力量之上不断累积，SMA03 可以在第 4 周时从倚靠在书桌上的姿势站起来，这是该参与者在研究开始之前且没有 SCS 的情况下无法完成的任务。总之，发现当 SCS 开启时，会对力量产生可测量的辅助效应，并且这些效应与在四周内突然出现的无刺激情况下力量的巨大变化相平行。

疲劳和步行方面也观察到改善。尽管参与者的初始缺陷存在很大差异，但在 4 周内，所有三名参与者的步态变量（步高、步长和步速）均显著改善。重要的是，据观察，当 SCS开启时，步高、步长和步速均存在进一步改善，即使在同一疗程中，也能确定步态模式的明显变化。特别是 SMA02 的步态质量有显著改善——他们有严重的肌肉变性，在试验之前根本不能弯曲膝盖，但治疗后他们的步态完全改变，能够完全弯曲膝盖。当 SCS 开启时，运动学的变化与 EMG 功率的即时增加相平行，随着时间的推移，EMG 活动的调节也随之增加，这表明运动学运动是由肌肉激活的变化引起的。使用标准化的 6MWT 来评定关于疲劳的改善情况，令人惊讶地发现，在仅 4 周内，所有三名参与者在 6MWT 中的改善就超过了 20m（相比之下，最小临床重要差异为 14m）。此外，6MWT 和疲劳均有改善，而先前的报告表明这两个因素之间没有关联。这表明本研究中参与者的运动综合征由于 SCS 而发生了内在变化。

观察到的力量和运动控制改善的程度和速度表明它们可能是由神经驱动而非肌肉质量的变化引起的。为了评估这一点，在最大自主收缩期间使用高密度肌电图 (HDEMG)，并提取单运动单位放电。发现当 SCS 开启时，运动单位的总激发率增加。当比较研究前与研究后的运动神经元激发率时，在产生等长力时，研究前的单位之间的单位激发动力学非常一致。然而，研究后出现的新单位似乎具有明显不同的行为。这些单位在力开始时表现出明显更高的激发率猝发，这与实验获得的更高峰值相关（图 51A）。此峰值的激发率分布与研究前记录的任何其他单位明显不同，且这些单位被标记为“被挽救的单位”，因为它们表现出明显更高的后天激发能力。在所有三名参与者中都发现了这些具有非常类似行为的被挽救的单位。图 51A 和图 51B 提供了在等长条件下的最大自主收缩期间单单位运动神经元激发率的轨迹。被挽救的运动神经元被定义为那些在重复 (n = 6) 期间的平均峰值激发率高于研究前疗程期间平均峰值激发率的 99.7 百分位的运动神经元。光栅图显示了两个示例运动神经元的尖峰时间。图 51A 显示了研究前后的示例，而图 51B 显示了有刺激与无刺激的对比。图 52A 和图 52B 为三名患者中每一位在研究前与研究后（图 52A）以及有刺激与无刺激（图 52B）的所有等长条件下的平均峰值激发率的量化。

临床试验的更多详细信息可见于 Clinicaltrials.gov 标识符 NCT05430113，“Spinal Cord Stimulation in Spinal Muscular Atrophy (SCSinSMA)”，网址为https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05430113。

实例 3

脊髓刺激治疗 SMA 受试者的上肢肌肉缺陷

在本研究中，将招募 SMA 患者并使用 SCS 刺激颈脊髓。

在植入电极之前，每位受试者将接受详细的病史和体格检查，以及详细的肌肉骨骼和神经学检查。将进行体力活动残疾调查 (PADS) 和经修订的 Hammersmith 功能量表(RHS)，并评估受试者独立站立至少 3 秒的能力。将进行术前高分辨率 MRI，获得的成像将包括高分辨率 T1 加权图像、高分辨率 T2 加权图像和弥散张量成像 (DTI)。在研究结束时还将获得同一大脑图像，以记录可能与大脑可塑性和运动恢复相关的纤维束的可能结构变化。还将获得在静止状态和肌肉收缩期间的脊髓功能性磁共振，并将在研究结束时获得同一图像，以记录可能与可塑性和运动恢复相关的大脑和脊髓功能连接的可能变化。

为了进行 SCS，将 2 至 4 根八极 Medtronic 导线暂时植入每位患者的 C4 至T1 脊椎椎骨的硬膜外隙中。脊椎椎骨的这一部分包括神经支配躯干、背部和上肢肌肉的神经根。该装置将经皮穿过皮肤并用胶带固定到位，并外置最长 29 天。在 SCS 测试活动期间，导线将连接到外部刺激器。可以使用的外部刺激器的实例是 Natus MedicalProtektor32、Digitimer DS8 或 Medtronic 的 Intellis 系统的外部无线刺激器。

植入后，每位受试者将参与一系列电生理刺激试验。刺激参数将变化，但将保持在以下范围内：脉冲振幅在 0.2 和 10 mA 之间；脉冲频率在 0.1 和 500 Hz 之间；且脉冲宽度在 100 和 400 µs 之间。将记录响应于成串刺激的 EMG 响应和关节运动学，并将要求受试者回答一组标准心理物理学问题以评定可能的不适水平，并提供任何附加评论。患者还将参与各种运动任务评估，以测量 SCS 对上肢功能（包括臂部的三角肌、肱二头肌、肱三头肌和腕伸肌屈肌）的影响。

KINARM 系统：由于 SCS 在背根中募集本体感觉传入神经，因此评定每位受试者有意识和无意识处理本体感觉反馈的能力非常重要。每位受试者的主动本体感觉能力将通过在基线、第 29 天和随访时在 KINARM 系统 (Kinarm, Kingston, ON, Canada) 中进行臂部运动评定来评估。KINARM 是一种用于人类研究的系统，用于评估卒中受试者的运动表现。参与者将坐在椅子上，其双臂被支撑以抵抗重力。将要求参与者主动进行等张肘部伸展和屈曲运动，例如，对抗最大自主表面肌电图 (EMG) 的 0%、10%、20% 和 30% 的反向恒定力。将记录主要臂部肌肉的表面 EMG。在整个实验中，参与者的臂和手的视线将被 KINARM系统内置的保护屏遮挡。将评定每位患者评定肢体位置和关节运动的能力。

CSMi 的 HUMAC NORM：为了量化臂部关节的运动范围以及有和没有 SCS 产生的关节力矩，将使用临床等速测试系统对每位患者进行评定：CSMi 的 HUMAC NORM。这些数据可以在基线、植入期的 29 天内以及随访时捕获。

手摇自行车：还将使用手摇自行车评估 SCS 的影响。将定期要求患者尽可能长时间地使用手摇自行车。在这些试验期间，将提供 SCS 以验证其对运动任务执行的效应。受试者在接受 SCS 或在无刺激的对照试验中将以他们偏好的速度和阻力使用手摇自行车。评估的参数将包括臂部之间的力矩不对称性、时间、距离和速度。这种评估可以在植入前（基线）、植入期间以及植入物移除后的随访阶段进行，以评估 SCS 对上肢功能的影响。

三维伸手/模拟日常生活活动 (ADL) 任务：还将通过进行三维伸手/模拟日常生活活动 (ADL) 任务来评估上肢功能。将要求患者伸向自定义构建物体并抓住它们。每个物体都将促进特定类型的抓握。例如，大球体将促进全手强力抓握，圆柱体将促进圆柱形抓握，而扁平形状物体将促进精确的食指-拇指捏握。物体可以通过能够测量抓握力和相互作用力的触觉机器人放置在空间中。

与肌肉力量相关的主要结果将在研究前、第 2 周、第 4 周和研究后随访（完成后至少 4 周）时进行评定。SCS 导线将在放置装置后 29 天内移除。

枚举实施例

现在将通过以下经编号的实施例进一步描述本公开，这些实施例将结合前面的段落阅读且不限制本公开。如上所述的特征、选项和偏好也适用于以下实施例。

实施例 1. 一种治疗受试者的脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的方法，该方法包括：将治疗有效量的电刺激施加至神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的感觉神经元，其中该电刺激通过由神经刺激器控制的一个或多个电极来施加，且其中该电刺激的施加治疗受试者因 SMA 引起的该运动损伤。

实施例 2. 根据实施例 1 所述的方法，其中施加电刺激会增加神经支配由于SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的脊髓运动神经元的激发率概率。

实施例 3. 根据实施例 1 或实施例 2 所述的方法，其中以运动阈值或低于运动阈值施加刺激使得刺激不直接引起由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的运动和/或肌肉活动。

实施例 4. 根据实施例 1 至 3 中任一项所述的方法，其中电刺激包括具有约10 µA 至约 100 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约 2000Hz 的频率的电脉冲。

实施例 5. 根据实施例 1 至 4 中任一项所述的方法，其中电刺激包括具有约10 µA 至约 10 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约 1000Hz 的频率的电脉冲。

实施例 6. 根据实施例 1 至 5 中任一项所述的方法，其中电刺激包括具有约100 µA 至约 10 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 500 µs 之间的宽度和约 10 Hz 至约1000 Hz 的频率的电脉冲。

实施例 7. 根据前述实施例中任一项所述的方法，其中电刺激包括通过约 3 ms至约 10 ms 的脉冲间间隔分开的一系列 2 至 5 个脉冲的刺激模式，且其中该系列以约10 Hz 至约 100 Hz 的频率重复。

实施例 8. 根据实施例 7 所述的方法，其中刺激模式为通过约 5 ms 的脉冲间间隔分开的一系列 3 个脉冲，其中该系列以约 30 至约 100 Hz 的频率重复，且其中脉冲宽度为约 200 µs。

实施例 9. 根据实施例 4 至 8 中任一项所述的方法，其中脉冲为阴极优先双相或单相电荷平衡脉冲。

实施例 10. 根据前述实施例中任一项所述的方法，其中在至少 6 个月的周期期间施加电刺激至少 2 小时/天。

实施例 11. 根据实施例 1 至 9 中任一项所述的方法，其中在至少 1 个月的周期期间施加电刺激至少 1 小时/天。

实施例 12. 根据前述实施例中任一项所述的方法，其中一个或多个电极包含在植入该受试者中的独立可控电极的阵列内。

实施例 13. 根据实施例 12 所述的方法，其中电极阵列为多电极桨式阵列。

实施例 14. 根据前述实施例中任一项所述的方法，其中将一个或多个电极硬膜外地植入在受试者的脊髓处。

实施例 15. 根据实施例 1 至 14 中任一项所述的方法，其中一个或多个电极被植入在神经支配受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元的背支根处。

实施例 16. 根据实施例 1 至 14 中任一项所述的方法，其中一个或多个电极被植入在与神经支配受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元的背根相邻的脊髓的背外侧方位处。

实施例 17. 根据实施例 1 至 13 中任一项所述的方法，其中一个或多个电极被植入在神经支配受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元的背根神经节处。

实施例 18. 根据实施例 1 至 12 中任一项所述的方法，其中一个或多个电极包含在围绕包含神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的感觉神经元的周围神经的袖套中。

实施例 19. 根据实施例 1 至 12 中任一项所述的方法，其中一个或多个电极穿透包含神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的感觉神经元的周围神经或背根神经节。

实施例 20. 根据前述实施例中任一项所述的方法，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：下背部、髋部、腿部、踝部和足部；且将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T11-S1 神经根中的一者或多者。

实施例 21. 根据前述实施例中任一项所述的方法，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：上臂部、肩部、臂部、手部和呼吸肌；且将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 C3-T2 神经根中的一者或多者。

实施例 22. 根据前述实施例中任一项所述的方法，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：胸部、胸壁、腹部、上背部和中背部；且将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T3-T10 神经根中的一者或多者。

实施例 23. 根据前述实施例中任一项所述的方法，其中神经刺激器为外部或植入式脉冲发生器。

实施例 24. 根据前述实施例中任一项所述的方法，其进一步包括将神经刺激器植入该受试者中。

实施例 25. 根据前述实施例中任一项所述的方法，其进一步包括选择患有 SMA的受试者进行治疗。

实施例 26. 根据前述实施例中任一项所述的方法，其中运动损伤包括部分或完全瘫痪、灵巧度丧失、肌肉力量丧失和/或不可控肌肉张力。

实施例 27. 根据前述实施例中任一项所述的方法，其中一个或多个电极的位置是基于由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域来选择的。

实施例 28. 根据实施例 27 所述的方法，其中一个或多个电极的位置通过以下方式确定：刺激受试者中的多个接触点以靶向由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域内的至少一块肌肉；测量与响应于刺激的所述肌肉相关联的电活动；以及基于所述电活动将所述多个接触点中的一个或多个接触点识别为电极的位置。

实施例 29. 根据前述实施例中任一项所述的方法，其中一个或多个电极中的至少一者是经皮放置的。

实施例 30. 根据前述实施例中任一项所述的方法，其中一个或多个电极中的至少一者被植入。

实施例 31. 一种刺激由 SMA 所损伤的一个或多个运动神经元的方法，所述方法包括将电刺激施加至所述运动神经元中的至少一者，其中所述运动神经元神经支配由于SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域。

实施例 32. 一种治疗受试者的脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的方法，其包括将治疗有效量的电刺激施加至神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的该受试者的身体区域的感觉神经元。

实施例 33. 一种增加受试者中由 SMA 所损伤的运动神经元的激发率的方法，其包括将治疗有效量的电刺激施加至神经支配该受试者身体区域的感觉神经元以增加该受试者的运动神经元激发率。

实施例 34. 根据实施例 33 所述的方法，其中受试者在施加治疗有效量的电刺激之前具有第一运动神经元激发率，在施加之后具有第二运动神经元激发率。

实施例 35. 根据实施例 33 或实施例 34 所述的方法，其中所述电刺激包括具有约 10 µA 至约 100 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约2000 Hz 的频率的电脉冲。

实施例 36. 根据实施例 33 至 35 中任一项所述的方法，其中在至少 1 个月的周期期间施加电刺激至少 1 小时/天。

实施例 37. 根据实施例 33 至 36 中任一项所述的方法，其中受试者的运动神经元激发率是根据在改变电刺激参数时由运动神经元产生的电信号计算的。

实施例 38. 根据实施例 33 至 37 中任一项所述的方法，其中增加由 SMA 所损伤的运动神经元的激发率会增加受试者的关节力矩和肌肉力量。

实施例 39. 一种增加受试者中由 SMA 所损伤的运动神经元对感觉传入输入的兴奋性的方法，其包括将治疗有效量的电刺激施加至神经支配该受试者身体区域的感觉神经元以增加该受试者的运动神经元兴奋性。

实施例 40. 根据实施例 39 所述的方法，其中受试者在施加治疗有效量的电刺激之前具有第一运动神经元兴奋性，在施加之后具有第二运动神经元兴奋性。

实施例 41. 根据实施例 39 或实施例 40 所述的方法，其中所述电刺激包括具有约 10 µA 至约 100 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约2000 Hz 的频率的电脉冲。

实施例 42. 根据实施例 39 至 41 中任一项所述的方法，其中在至少 1 个月的周期期间施加电刺激至少 1 小时/天。

实施例 43. 根据实施例 39 至 42 中任一项所述的方法，其中受试者的运动神经元兴奋性是根据在改变电刺激参数时由运动神经元产生的电信号计算的。

实施例 44. 根据实施例 39 至 43 中任一项所述的方法，其中增加由 SMA 所损伤的运动神经元的兴奋性会增加受试者的关节力矩和肌肉力量。

实施例 45. 一种用于治疗受试者的 SMA 的、对神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的该受试者的身体区域的感觉神经元的治疗有效量的电刺激，其中该电刺激通过由神经刺激器控制的一个或多个电极施加，且其中该电刺激的施加治疗该受试者因 SMA 引起的该运动损伤。

实施例 46. 根据实施例 45 所述使用的电刺激，其中施加电刺激会增加神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的脊髓运动神经元的激发率概率。

实施例 47. 根据实施例 45 或实施例 46 所述使用的电刺激，其中以运动阈值或低于运动阈值施加刺激使得刺激不直接引起由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的运动和/或肌肉活动。

实施例 48. 根据实施例 45 至 47 所述使用的电刺激，其中电刺激包括具有约10 µA 至约 100 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约 2000Hz 的频率的电脉冲。

实施例 49. 根据实施例 45 至 48 所述使用的电刺激，其中电刺激包括具有约10 µA 至约 10 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约 1000Hz 的频率的电脉冲。

实施例 50. 根据实施例 45 至 49 所述使用的电刺激，其中电刺激包括具有约100 µA 至约 10 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 500 µs 之间的宽度和约 10 Hz 至约1000 Hz 的频率的电脉冲。

实施例 51. 根据前述实施例中任一项所述使用的电刺激，其中电刺激包括通过约 3 ms 至约 10 ms 的脉冲间间隔分开的一系列 2 至 5 个脉冲的刺激模式，且其中该系列以约 10 Hz 至约 100 Hz 的频率重复。

实施例 52. 根据实施例 51 所述使用的电刺激，其中刺激模式为通过约 5 ms的脉冲间间隔分开的一系列 3 个脉冲，其中该系列以约 30 至约 100 Hz 的频率重复，且其中脉冲宽度为约 200 µs。

实施例 53. 根据实施例 48 至 52 中任一项所述使用的电刺激，其中脉冲为阴极优先双相或单相电荷平衡脉冲。

实施例 54. 根据前述实施例中任一项所述使用的电刺激，其中在至少 6 个月的周期期间施加电刺激至少 2 小时/天。

实施例 55. 根据实施例 45 至 53 中任一项所述使用的电刺激，其中在至少 1个月的周期期间施加电刺激至少 1 小时/天。

实施例 56. 根据前述实施例中任一项所述使用的电刺激，其中一个或多个电极包含在植入该受试者中的独立可控电极的阵列内。

实施例 57. 根据实施例 56 所述使用的电刺激，其中电极阵列为多电极桨式阵列。

实施例 58. 根据前述实施例中任一项所述使用的电刺激，其中将一个或多个电极硬膜外地植入在该受试者的脊髓处。

实施例 59. 根据实施例 45 至 58 中任一项所述使用的电刺激，其中将一个或多个电极植入在神经支配受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元的背支根处。

实施例 60. 根据实施例 45 至 58 中任一项所述使用的电刺激，其中将一个或多个电极植入在与神经支配受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元的背根相邻的脊髓的背外侧方位处。

实施例 61. 根据实施例 45 至 57 中任一项所述使用的电刺激，其中将一个或多个电极植入在神经支配受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元的背根神经节处。

实施例 62. 根据实施例 45 至 56 中任一项所述使用的电刺激，其中一个或多个电极包含在围绕包含神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的感觉神经元的周围神经的袖套中。

实施例 63. 根据实施例 45 至 56 中任一项所述使用的电刺激，其中一个或多个电极穿透包含神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的感觉神经元的周围神经或背根神经节。

实施例 64. 根据前述实施例中任一项所述使用的电刺激，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：下背部、髋部、腿部、踝部和足部；且将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T11-S1 神经根中的一者或多者。

实施例 65. 根据前述实施例中任一项所述使用的电刺激，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：上臂部、肩部、臂部、手部和呼吸肌；且将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 C3-T2 神经根中的一者或多者。

实施例 66. 根据前述实施例中任一项所述使用的电刺激，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：胸部、胸壁、腹部、上背部和中背部；且将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T3-T10 神经根中的一者或多者。

实施例 67. 根据前述实施例中任一项所述使用的电刺激，其中神经刺激器为外部或植入式脉冲发生器。

实施例 68. 根据前述实施例中任一项所述使用的电刺激，其中神经刺激器被植入在该受试者中。

实施例 69. 根据前述实施例中任一项所述使用的电刺激，其中选择患有 SMA 的受试者进行治疗。

实施例 70. 根据前述实施例中任一项所述使用的电刺激，其中运动损伤包括部分或完全瘫痪、灵巧度丧失、肌肉力量丧失和/或不可控肌肉张力。

实施例 71. 根据前述实施例中任一项所述使用的电刺激，其中一个或多个电极的位置是基于由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域来选择的。

实施例 72. 根据实施例 71 所述使用的电刺激，其中一个或多个电极的位置通过以下方式确定：刺激受试者中的多个接触点以靶向由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域内的至少一块肌肉；测量与响应于刺激的所述肌肉相关联的电活动；以及基于该电活动将多个接触点中的一个或多个接触点识别为电极的位置。

实施例 73. 根据前述实施例中任一项所述使用的电刺激，其中一个或多个电极中的至少一者是经皮放置的。

实施例 74. 根据前述实施例中任一项所述使用的电刺激，其中一个或多个电极中的至少一者被植入。

实施例 75. 由神经刺激器控制的一个或多个电极在制造用于治疗受试者的 SMA的药物中的用途，其中由该神经刺激器控制的该一个或多个电极被配置成将治疗有效量的电刺激施加至神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的该受试者的身体区域的感觉神经元。

实施例 76. 根据实施例 75 所述的用途，其中施加电刺激会增加神经支配由于SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的脊髓运动神经元的激发率概率。

实施例 77. 根据实施例 75 或实施例 76 所述的用途，其中以运动阈值或低于运动阈值施加刺激使得刺激不直接引起由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的运动和/或肌肉活动。

实施例 78. 根据实施例 75 至 77 所述的用途，其中电刺激包括具有约 10 µA至约 100 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约 2000 Hz 的频率的电脉冲。

实施例 79. 根据实施例 75 至 78 所述的用途，其中电刺激包括具有约 10 µA至约 10 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约 1000 Hz 的频率的电脉冲。

实施例 80. 根据实施例 75 至 79 所述的用途，其中电刺激包括具有约 100 µA至约 10 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 500 µs 之间的宽度和约 10 Hz 至约 1000 Hz 的频率的电脉冲。

实施例 81. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中电刺激包括通过约 3 ms至约 10 ms 的脉冲间间隔分开的一系列 2 至 5 个脉冲的刺激模式，且其中该系列以约10 Hz 至约 100 Hz 的频率重复。

实施例 82. 根据实施例 81 所述的用途，其中刺激模式为通过约 5 ms 的脉冲间间隔分开的一系列 3 个脉冲，其中该系列以约 30 至约 100 Hz 的频率重复，且其中脉冲宽度为约 200 µs。

实施例 83. 根据实施例 78 至 82 中任一项所述的用途，其中脉冲为阴极优先双相或单相电荷平衡脉冲。

实施例 84. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中在至少 6 个月的周期期间施加电刺激至少 2 小时/天。

实施例 85. 根据实施例 75 至 83 中任一项所述的用途，其中在至少 1 个月的周期期间施加电刺激至少 1 小时/天。

实施例 86. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中一个或多个电极包含在植入受试者中的独立可控电极的阵列内。

实施例 87. 根据实施例 86 所述的用途，其中电极阵列为多电极桨式阵列。

实施例 88. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中将一个或多个电极硬膜外地植入在受试者的脊髓处。

实施例 89. 根据实施例 75 至 88 中任一项所述的用途，其中将一个或多个电极植入在神经支配受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元的背支根处。

实施例 90. 根据实施例 75 至 88 中任一项所述的用途，其中将一个或多个电极植入在与神经支配受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元的背根相邻的脊髓的背外侧方位处。

实施例 91. 根据实施例 75 至 87 中任一项所述的用途，其中将一个或多个电极植入在神经支配受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元的背根神经节处。

实施例 92. 根据实施例 75 至 86 中任一项所述的用途，其中一个或多个电极包含在围绕包含神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的感觉神经元的周围神经的袖套中。

实施例 93. 根据实施例 75 至 86 中任一项所述的用途，其中一个或多个电极穿透包含神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的感觉神经元的周围神经或背根神经节。

实施例 94. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：下背部、髋部、腿部、踝部和足部；且将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T11-S1 神经根中的一者或多者。

实施例 95. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：上臂部、肩部、臂部、手部和呼吸肌；且将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 C3-T2 神经根中的一者或多者。

实施例 96. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：胸部、胸壁、腹部、上背部和中背部；且将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T3-T10 神经根中的一者或多者。

实施例 97. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中神经刺激器为外部或植入式脉冲发生器。

实施例 98. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中神经刺激器被植入在该受试者中。

实施例 99. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中选择患有 SMA 的受试者进行治疗。

实施例 100. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中运动损伤包括部分或完全瘫痪、灵巧度丧失、肌肉力量丧失和/或不可控肌肉张力。

实施例 101. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中一个或多个电极的位置是基于由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域来选择的。

实施例 102. 根据实施例 101 所述的用途，其中一个或多个电极的位置通过以下方式确定：刺激受试者中的多个接触点以靶向由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域内的至少一块肌肉；测量与响应于刺激的该肌肉相关联的电活动；以及基于该电活动将所述多个接触点中的一个或多个接触点识别为电极的位置。

实施例 103. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中一个或多个电极中的至少一者是经皮放置的。

实施例 104. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中一个或多个电极中的至少一者被植入。

实施例 105. 由神经刺激器控制的一个或多个电极在制造用于治疗受试者的SMA 的药物中的用途，其中使用由该神经刺激器控制的该一个或多个电极将电刺激施加至神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的该受试者的身体区域的感觉神经元。

实施例 106. 根据实施例 105 所述的用途，其中施加电刺激会增加神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的脊髓运动神经元的激发率概率。

实施例 107. 根据实施例 105 或实施例 106 所述的用途，其中以运动阈值或低于运动阈值施加刺激使得刺激不直接引起由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的运动和/或肌肉活动。

实施例 108. 根据实施例 105 至 107 所述的用途，其中电刺激包括具有约 10µA 至约 100 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约 2000 Hz的频率的电脉冲。

实施例 109. 根据实施例 105 至 108 所述的用途，其中电刺激包括具有约 10µA 至约 10 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约 1000 Hz的频率的电脉冲。

实施例 110. 根据实施例 105 至 109 所述的用途，其中电刺激包括具有约 100µA 至约 10 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 500 µs 之间的宽度和约 10 Hz 至约 1000 Hz的频率的电脉冲。

实施例 111. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中电刺激包括通过约 3ms 至约 10 ms 的脉冲间间隔分开的一系列 2 至 5 个脉冲的刺激模式，且其中该系列以约 10 Hz 至约 100 Hz 的频率重复。

实施例 112. 根据实施例 111 所述的用途，其中刺激模式为通过约 5 ms 的脉冲间间隔分开的一系列 3 个脉冲，其中该系列以约 30 至约 100 Hz 的频率重复，且其中脉冲宽度为约 200 µs。

实施例 113. 根据实施例 108 至 112 中任一项所述的用途，其中脉冲为阴极优先双相或单相电荷平衡脉冲。

实施例 114. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中在至少 6 个月的周期期间施加电刺激至少 2 小时/天。

实施例 115. 根据实施例 105 至 113 中任一项所述的用途，其中在至少 1 个月的周期期间施加电刺激至少 1 小时/天。

实施例 116. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中一个或多个电极包含在植入受试者中的独立可控电极的阵列内。

实施例 117. 根据实施例 116 所述的用途，其中电极阵列为多电极桨式阵列。

实施例 118. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中将一个或多个电极硬膜外地植入在受试者的脊髓处。

实施例 119. 根据实施例 105 至 118 中任一项所述的用途，其中将一个或多个电极植入在神经支配受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元的背支根处。

实施例 120. 根据实施例 105 至 118 中任一项所述的用途，其中将一个或多个电极植入在与神经支配受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元的背根相邻的脊髓的背外侧方位处。

实施例 121. 根据实施例 105 至 117 中任一项所述的用途，其中将一个或多个电极植入在神经支配受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元的背根神经节处。

实施例 122. 根据实施例 105 至 116 中任一项所述的用途，其中一个或多个电极包含在围绕包含神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的感觉神经元的周围神经的袖套中。

实施例 123. 根据实施例 105 至 116 中任一项所述的用途，其中一个或多个电极穿透包含神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的感觉神经元的周围神经或背根神经节。

实施例 124. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：下背部、髋部、腿部、踝部和足部；且将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T11-S1 神经根中的一者或多者。

实施例 125. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：上臂部、肩部、臂部、手部和呼吸肌；且将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 C3-T2 神经根中的一者或多者。

实施例 126. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：胸部、胸壁、腹部、上背部和中背部；且将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T3-T10 神经根中的一者或多者。

实施例 127. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中神经刺激器为外部或植入式脉冲发生器。

实施例 128. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中神经刺激器被植入在该受试者中。

实施例 129. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中选择患有 SMA 的受试者进行治疗。

实施例 130. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中运动损伤包括部分或完全瘫痪、灵巧度丧失、肌肉力量丧失和/或不可控肌肉张力。

实施例 131. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中一个或多个电极的位置是基于由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域来选择的。

实施例 132. 根据实施例 131 所述的用途，其中一个或多个电极的位置通过以下方式确定：刺激受试者中的多个接触点以靶向由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域内的至少一块肌肉；测量与响应于刺激的该肌肉相关联的电活动；以及基于该电活动将所述多个接触点中的一个或多个接触点识别为电极的位置。

实施例 133. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中一个或多个电极中的至少一者是经皮放置的。

实施例 134. 根据前述实施例中任一项所述的用途，其中一个或多个电极中的至少一者被植入。

实施例 135. 根据实施例 1 至 44 中任一项所述的方法，其中受试者正在接受与所述电刺激联合的 SMA 疗法。

实施例 136. 根据实施例 135 所述的方法，其中 SMA 疗法选自由以下项组成的组：递送 SMN1 基因的拷贝的基于载体的基因疗法；靶向 SMN2 基因的反义寡核苷酸(ASO) 疗法；或小分子 SMN2 剪接调节剂。

实施例 137. 根据实施例 135 或 136 所述的方法，其中 SMA 疗法为索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。

实施例 138. 根据实施例 135 至 137 中任一项所述的方法，其中在第一次施加电刺激之前的 6 年内向受试者施用索伐瑞韦。

实施例 139. 根据实施例 135 至 137 中任一项所述的方法，其中在第一次施加电刺激之前至少 18 个月向受试者施用索伐瑞韦。

实施例 140. 根据实施例 135 至 137 中任一项所述的方法，其中受试者在电刺激时根据维持给药方案正接受诺西那生。

实施例 141. 根据实施例 135 至 137 或 140 中任一项所述的方法，其中在第一次施加电刺激之前至少 6 个月首次向受试者施用诺西那生。

实施例 142. 根据实施例 135 至 137 中任一项所述的方法，其中受试者正在接受利司扑兰。

实施例 143. 根据实施例 135 至 137 或 142 中任一项所述的方法，其中受试者在第一次施加电刺激之前 18 个月内开始施用利司扑兰。

实施例 144. 根据实施例 135 至 137 或 142 中任一项所述的方法，其中在第一次施加电刺激之前，已向受试者施用利司扑兰至少 1 年。

实施例 145. 根据实施例 45 至 74 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者正在接受与所述电刺激联合的 SMA 疗法。

实施例 146. 根据实施例 145 所述使用的电刺激，其中 SMA 疗法选自由以下项组成的组：递送 SMN1 基因的拷贝的基于载体的基因疗法；靶向 SMN2 基因的反义寡核苷酸 (ASO) 疗法；或小分子 SMN2 剪接调节剂。

实施例 147. 根据实施例 145 或 146 所述使用的电刺激，其中 SMA 疗法为索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。

实施例 148. 根据实施例 145 至 147 中任一项所述使用的电刺激，其中在第一次施加电刺激之前的 6 年内向受试者施用索伐瑞韦。

实施例 149. 根据实施例 145 至 147 中任一项所述使用的电刺激，其中在第一次施加电刺激之前至少 18 个月向受试者施用索伐瑞韦。

实施例 150. 根据实施例 145 至 147 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者在电刺激时根据维持给药方案正接受诺西那生。

实施例 151. 根据实施例 145 至 147 或 150 中任一项所述使用的电刺激，其中在第一次施加电刺激之前至少 6 个月首次向受试者施用诺西那生。

实施例 152. 根据实施例 145 至 147 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者正在接受利司扑兰。

实施例 153. 根据实施例 145 至 147 或 152 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者在第一次施加电刺激之前 18 个月内开始施用利司扑兰。

实施例 154. 根据实施例 145 至 147 或 152 中任一项所述使用的电刺激，其中在第一次施加电刺激之前，已向受试者施用利司扑兰至少 1 年。

实施例 155. 根据实施例 75 至 134 中任一项所述的用途，其中受试者正在接受与电刺激联合的 SMA 疗法。

实施例 156. 根据实施例 155 所述的用途，其中 SMA 疗法选自由以下项组成的组：递送 SMN1 基因的拷贝的基于载体的基因疗法；靶向 SMN2 基因的反义寡核苷酸(ASO) 疗法；或小分子 SMN2 剪接调节剂。

实施例 157. 根据实施例 155 或 156 所述的用途，其中 SMA 疗法为索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。

实施例 158. 根据实施例 155 至 157 中任一项所述的用途，其中在第一次施加电刺激之前的 6 年内向受试者施用索伐瑞韦。

实施例 159. 根据实施例 155 至 157 中任一项所述的用途，其中在第一次施加电刺激之前至少 18 个月向受试者施用索伐瑞韦。

实施例 160. 根据实施例 155 至 157 中任一项所述的用途，其中受试者在电刺激时根据维持给药方案正接受诺西那生。

实施例 161. 根据实施例 155 至 157 或 160 中任一项所述的用途，其中在第一次施加电刺激之前至少 6 个月首次向受试者施用诺西那生。

实施例 162. 根据实施例 155 至 157 中任一项所述的用途，其中受试者正在接受利司扑兰。

实施例 163. 根据实施例 155 至 157 或 162 中任一项所述的用途，其中受试者在第一次施加电刺激之前 18 个月内开始施用利司扑兰。

实施例 164. 根据实施例 155 至 157 或 162 中任一项所述的用途，其中在第一次施加电刺激之前，已向受试者施用利司扑兰至少 1 年。

实施例 165. 根据实施例 1 至 44 或 135 至 144 中任一项所述的方法，其中受试者患有 1 型 SMA。

实施例 166. 根据实施例 1 至 44 或 135 至 144 中任一项所述的方法，其中受试者患有 2 型 SMA。

实施例 167. 根据实施例 1 至 44 或 135 至 144 中任一项所述的方法，其中受试者患有 3 型 SMA。

实施例 168. 根据实施例 1 至 44 或 135 至 144 中任一项所述的方法，其中受试者患有 4 型 SMA。

实施例 169. 根据实施例 45 至 74 或 145 至 154 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者患有 1 型 SMA。

实施例 170. 根据实施例 45 至 74 或 145 至 154 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者患有 2 型 SMA。

实施例 171. 根据实施例 45 至 74 或 145 至 154 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者患有 3 型 SMA。

实施例 172. 根据实施例 45 至 74 或 145 至 154 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者患有 4 型 SMA。

实施例 173. 根据实施例 75 至 134 或 155 至 164 中任一项所述的用途，其中受试者患有 1 型 SMA。

实施例 174. 根据实施例 75 至 134 或 155 至 164 中任一项所述的用途，其中受试者患有 2 型 SMA。

实施例 175. 根据实施例 75 至 134 或 155 至 164 中任一项所述的用途，其中受试者患有 3 型 SMA。

实施例 176. 根据实施例 75 至 134 或 155 至 164 中任一项所述的用途，其中受试者患有 4 型 SMA。

实施例 177. 一种治疗受试者的脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的方法，该方法包括：

将治疗有效量的电刺激施加至神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的一个或多个感觉神经元；

其中受试者正在接受与该电刺激联合的 SMA 疗法。

实施例 178. 一种刺激由 SMA 所损伤的一个或多个运动神经元的方法，该方法包括：

将电刺激施加至所述运动神经元中的至少一者，其中所述运动神经元神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域；

其中受试者正在接受与该电刺激联合的 SMA 疗法。

实施例 179. 一种增加受试者的由 SMA 所损伤的一个或多个运动神经元的激发率的方法，该方法包括：

将电刺激施加至神经支配受试者的身体区域的一个或多个感觉神经元；

其中受试者正在接受与电刺激联合的 SMA 疗法；

从而增加受试者的由 SMA 所损伤的一个或多个运动神经元的激发率。

实施例 180. 根据实施例 177 至 179 中任一项所述的方法，其中 SMA 疗法选自由以下项组成的组：递送 SMN1 基因的拷贝的基于载体的基因疗法；靶向 SMN2 基因的反义寡核苷酸 (ASO) 疗法；或小分子 SMN2 剪接调节剂。

实施例 181. 根据实施例 177 至 180 中任一项所述的方法，其中 SMA 疗法为索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。

实施例 182. 根据实施例 177 至 181 中任一项所述的方法，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：下背部、髋部、腿部、踝部和足部。

实施例 183. 根据实施例 177 至 182 中任一项所述的方法，其中将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T11-S1 神经根中的一者或多者；且电刺激通过该一个或多个电极中的一者或多者来提供。

实施例 184. 根据实施例 177 至 180 中任一项所述的方法，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：上臂部、肩部、臂部、手部和呼吸肌。

实施例 185. 根据实施例 177 至 180 或 184 中任一项所述的方法，其中将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 C3-T2 神经根中的一者或多者；且电刺激通过该一个或多个电极中的一者或多者来提供。

实施例 186. 根据实施例 177 至 180 中任一项所述的方法，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：胸部、胸壁、腹部、上背部和中背部。

实施例 187. 根据实施例 177 至 180 或 186 中任一项所述的方法，其中将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T3-T10 神经根中的一者或多者；且电刺激通过该一个或多个电极中的一者或多者来提供。

实施例 188. 根据实施例 177 至 187 中任一项所述的方法，其中神经支配由于SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的脊髓运动神经元的激发率概率增加。

实施例 189. 根据实施例 177 至 188 中任一项所述的方法，其中受试者在该身体区域内的关节力矩和肌肉力量增加。

实施例 190. 根据实施例 177 至 189 中任一项所述的方法，其中在至少 1 个月的周期期间施加电刺激至少 1 小时/天。

实施例 191. 根据实施例 177 至 190 中任一项所述的方法，其中以运动阈值或低于运动阈值施加刺激使得刺激不直接引起由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的运动和/或肌肉活动。

实施例 192. 根据实施例 177 至 191 中任一项所述的方法，其中电刺激包括具有约 10 µA 至约 100 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约2000 Hz 的频率的电脉冲。

实施例 193. 根据实施例 177 至 192 中任一项所述的方法，其中运动损伤包括部分或完全瘫痪、灵巧度丧失、肌肉力量丧失和/或不可控肌肉张力。

实施例 194. 根据实施例 177 至 193 中任一项所述的方法，其中受试者患有 1型 SMA。

实施例 195. 根据实施例 177 至 194 中任一项所述的方法，其中受试者患有 2型 SMA。

实施例 196. 根据实施例 177 至 194 中任一项所述的方法，其中受试者患有 3型 SMA。

实施例 197. 根据实施例 177 至 194 中任一项所述的方法，其中受试者患有 4型 SMA。

实施例 198. 根据实施例 177 至 197 中任一项所述的方法，其中 SMA 疗法为诺西那生。

实施例 199. 根据实施例 177 至 198 中任一项所述的方法，其中 SMA 疗法为利司扑兰。

实施例 200. 一种用于在治疗受试者的脊髓性肌萎缩症 (SMA) 中使用的电刺激，其中治疗有效量的该电刺激被施加至神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域的一个或多个感觉神经元；且其中该受试者正在接受与该电刺激联合的 SMA 疗法。

实施例 201. 一种用于在刺激由 SMA 所损伤的一个或多个运动神经元中使用的电刺激，其中该电刺激被施加至所述运动神经元中的至少一者，其中所述运动神经元神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域；且其中该受试者正在接受与该电刺激联合的 SMA 疗法。

实施例 202. 一种用于在增加受试者的由 SMA 所损伤的一个或多个运动神经元的激发率中使用的电刺激，其中该电刺激被施加至神经支配该受试者身体区域的一个或多个感觉神经元；其中该受试者正在接受与该电刺激联合的 SMA 疗法；从而增加该受试者的运动神经元激发率。

实施例 203. 根据实施例 200 至 202 中任一项所述使用的电刺激，其中 SMA疗法选自由以下项组成的组：递送 SMN1 基因的拷贝的基于载体的基因疗法；靶向 SMN2基因的反义寡核苷酸 (ASO) 疗法；或小分子 SMN2 剪接调节剂。

实施例 204. 根据实施例 200 至 203 中任一项所述使用的电刺激，其中 SMA疗法为索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。

实施例 205. 根据实施例 200 至 204 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：下背部、髋部、腿部、踝部和足部。

实施例 206. 根据实施例 200 至 205 中任一项所述使用的电刺激，其中该电刺激通过植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T11-S1 神经根中的一者或多者的一个或多个电极来提供。

实施例 207. 根据实施例 200 至 204 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：上臂部、肩部、臂部、手部和呼吸肌。

实施例 208. 根据实施例 200 至 204 或 207 中任一项所述使用的电刺激，其中该电刺激通过植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 C3-T2 神经根中的一者或多者的一个或多个电极来提供。

实施例 209. 根据实施例 200 至 204 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者的身体区域选自以下中的至少一者：胸部、胸壁、腹部、上背部和中背部。

实施例 210. 根据实施例 200 至 204 或 209 中任一项所述使用的电刺激，其中该电刺激通过植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T3-T10 神经根中的一者或多者的一个或多个电极来提供。

实施例 211. 根据实施例 200 至 210 中任一项所述使用的电刺激，其中神经支配由于 SMA 而具有该运动损伤的受试者的身体区域的脊髓运动神经元的激发率概率增加。

实施例 212. 根据实施例 200 至 211 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者在身体区域内的关节力矩和肌肉力量增加。

实施例 213. 根据实施例 200 至 212 中任一项所述使用的电刺激，其中在至少1 个月的周期期间施加电刺激至少 1 小时/天。

实施例 214. 根据实施例 200 至 213 中任一项所述使用的电刺激，其中以运动阈值或低于运动阈值施加刺激使得刺激不直接引起由于 SMA 而具有运动损伤的受试者的该身体区域的运动和/或肌肉活动。

实施例 215. 根据实施例 200 至 214 中任一项所述使用的电刺激，其中电刺激包括具有约 10 µA 至约 100 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz至约 2000 Hz 的频率的电脉冲。

实施例 216. 根据实施例 200 至 215 中任一项所述使用的电刺激，其中运动损伤包括部分或完全瘫痪、灵巧度丧失、肌肉力量丧失和/或不可控肌肉张力。

实施例 217. 根据实施例 200 至 216 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者患有 1 型 SMA。

实施例 218. 根据实施例 200 至 216 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者患有 2 型 SMA。

实施例 219. 根据实施例 200 至 216 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者患有 3 型 SMA。

实施例 220. 根据实施例 200 至 216 中任一项所述使用的电刺激，其中受试者患有 4 型 SMA。

实施例 221. 根据实施例 200 至 220 中任一项所述使用的电刺激，其中 SMA疗法为诺西那生。

实施例 222. 根据实施例 200 至 220 中任一项所述使用的电刺激，其中 SMA疗法为利司扑兰。

实施例 223. 一种电极装配体，其包括经配置以提供根据实施例 200 至 222 中任一项所述使用的电刺激的一个或多个电极。

实施例 224. 根据实施例 223 所述的电极装配体，其中一个或多个电极包括多电极桨式阵列。

实施例 224. 根据实施例 222 或 223 所述的电极装配体，其进一步包括控制一个或多个电极的神经刺激器。

实施例 225. 根据实施例 222 至 224 中任一项所述的电极装配体，其中将一个或多个电极硬膜外地植入在受试者的脊髓处。

实施例 226. 根据权利要求 222 至 225 中任一项所述的电极装配体，其中将一个或多个电极植入在神经支配受试者具有运动损伤的身体区域的一个或多个感觉神经元的背支根处。

为解释之目的，前述描述已参考具体实例进行了阐述。然而，上面的说明性讨论并不旨在是穷举的或将本发明限制于所公开的精确形式。鉴于上述教导，许多修改和变化是可能的。选择并描述这些实例是为了最好地解释这些技术的原理及其实际应用。由此，本领域其他技术人员能够以适合于所设想的特定用途的各种修改来最好地利用这些技术和各种实例。

显而易见，在不脱离所描述的实施方式的精神的情况下，可以改变或修改所描述的方法或组合物的精确细节。凡落入下文权利要求书的范围和精神内的所有此类修改和变化，均请求保护。

Claims (51)

1.一种治疗受试者的脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的方法，所述方法包括：

将治疗有效量的电刺激施加至神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的所述受试者的身体区域的一个或多个感觉神经元；

其中所述受试者正在接受与所述电刺激联合的 SMA 疗法。

2.一种刺激由 SMA 所损伤的一个或多个运动神经元的方法，所述方法包括：

将电刺激施加至所述运动神经元中的至少一者，其中所述运动神经元神经支配由于SMA 而具有运动损伤的受试者的身体区域；

其中所述受试者正在接受与所述电刺激联合的 SMA 疗法。

3.一种增加受试者的由 SMA 所损伤的一个或多个运动神经元的激发率的方法，所述方法包括：

将电刺激施加至神经支配所述受试者的身体区域的一个或多个感觉神经元；

其中所述受试者正在接受与所述电刺激联合的 SMA 疗法；

从而增加所述受试者的由 SMA 所损伤的所述一个或多个运动神经元的所述激发率。

4.根据权利要求 1 至 3 中任一项所述的方法，其中所述 SMA 疗法选自由以下项组成的组：递送 SMN1 基因的拷贝的基于载体的基因疗法；靶向 SMN2 基因的反义寡核苷酸(ASO) 疗法；或小分子 SMN2 剪接调节剂。

5.根据权利要求 1 至 4 中任一项所述的方法，其中所述 SMA 疗法为索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。

6.根据权利要求 1 至 5 中任一项所述的方法，其中所述受试者的所述身体区域选自以下中的至少一者：下背部、髋部、腿部、踝部和足部。

7.根据权利要求 1 至 6 中任一项所述的方法，其中将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T11-S1 神经根中的一者或多者；且所述电刺激通过所述一个或多个电极中的一者或多者来提供。

8.根据权利要求 1 至 5 中任一项所述的方法，其中所述受试者的所述身体区域选自以下中的至少一者：上臂部、肩部、臂部、手部和呼吸肌。

9.根据权利要求 1 至 5 或 8 中任一项所述的方法，其中将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 C3-T2 神经根中的一者或多者；且所述电刺激通过所述一个或多个电极中的一者或多者来提供。

10.根据权利要求 1 至 5 中任一项所述的方法，其中所述受试者的所述身体区域选自以下中的至少一者：胸部、胸壁、腹部、上背部和中背部。

11.根据权利要求 1 至 5 或 10 中任一项所述的方法，其中将一个或多个电极植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T3-T10 神经根中的一者或多者；且所述电刺激通过所述一个或多个电极中的一者或多者来提供。

12.根据权利要求 1 至 11 中任一项所述的方法，其中神经支配由于 SMA 而具有所述运动损伤的所述受试者的所述身体区域的脊髓运动神经元的激发率概率有所增加。

13.根据权利要求 1 至 12 中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述身体区域内的关节力矩和肌肉力量有所增加。

14.根据权利要求 1 至 13 中任一项所述的方法，其中在至少 1 个月的周期期间施加所述电刺激至少 1 小时/天。

15.根据权利要求 1 至 14 中任一项所述的方法，其中以运动阈值或低于运动阈值施加刺激使得所述刺激不直接引起由于 SMA 而具有所述运动损伤的所述受试者的所述身体区域的移动和/或肌肉活动。

16.根据权利要求 1 至 14 中任一项所述的方法，其中所述电刺激包括具有约 10 µA至约 100 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约 2000 Hz 的频率的电脉冲。

17.根据权利要求 1 至 16 中任一项所述的方法，其中所述运动损伤包括部分或完全瘫痪、灵巧度丧失、肌肉力量丧失和/或不可控肌肉张力。

18.根据权利要求 1 至 17 中任一项所述的方法，其中所述受试者患有 1 型 SMA。

19.根据权利要求 1 至 17 中任一项所述的方法，其中所述受试者患有 2 型 SMA。

20.根据权利要求 1 至 17 中任一项所述的方法，其中所述受试者患有 3 型 SMA。

21.根据权利要求 1 至 17 中任一项所述的方法，其中所述受试者患有 4 型 SMA。

22.根据权利要求 1 至 21 中任一项所述的方法，其中所述 SMA 疗法为诺西那生。

23.根据权利要求 1 至 21 中任一项所述的方法，其中所述 SMA 疗法为利司扑兰。

24.一种用于在治疗受试者的脊髓性肌萎缩症 (SMA) 中使用的电刺激，其中治疗有效量的所述电刺激被施加至神经支配由于 SMA 而具有运动损伤的所述受试者的身体区域的一个或多个感觉神经元；且其中所述受试者正在接受与所述电刺激联合的 SMA 疗法。

25.一种用于在刺激由 SMA 所损伤的一个或多个运动神经元中使用的电刺激，其中所述电刺激被施加至所述运动神经元中的至少一者，其中所述运动神经元神经支配由于 SMA而具有运动损伤的受试者的身体区域；且其中所述受试者正在接受与所述电刺激联合的SMA 疗法。

26.一种用于在增加受试者的由 SMA 所损伤的一个或多个运动神经元的激发率中使用的电刺激，其中所述电刺激被施加至神经支配所述受试者的身体区域的一个或多个感觉神经元；其中所述受试者正在接受与所述电刺激联合的 SMA 疗法；从而增加所述受试者的运动神经元激发率。

27.根据权利要求 24 至 26 中任一项所述使用的电刺激，其中所述 SMA 疗法选自由以下项组成的组：递送 SMN1 基因的拷贝的基于载体的基因疗法；靶向 SMN2 基因的反义寡核苷酸 (ASO) 疗法；或小分子 SMN2 剪接调节剂。

28.根据权利要求 24 至 27 中任一项所述使用的电刺激，其中所述 SMA 疗法为索伐瑞韦、诺西那生或利司扑兰。

29.根据权利要求 24 至 28 中任一项所述使用的电刺激，其中所述受试者的所述身体区域选自以下中的至少一者：下背部、髋部、腿部、踝部和足部。

30.根据权利要求 24 至 29 中任一项所述使用的电刺激，其中所述电刺激通过植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T11-S1 神经根中的一者或多者的一个或多个电极来提供。

31.根据权利要求 24 至 28 中任一项所述使用的电刺激，其中所述受试者的所述身体区域选自以下中的至少一者：上臂部、肩部、臂部、手部和呼吸肌。

32.根据权利要求 24 至 28 或 31 中任一项所述使用的电刺激，其中所述电刺激通过植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 C3-T2 神经根中的一者或多者的一个或多个电极来提供。

33.根据权利要求 24 至 28 中任一项所述使用的电刺激，其中所述受试者的所述身体区域选自以下中的至少一者：胸部、胸壁、腹部、上背部和中背部。

34.根据权利要求 24 至 28 或 33 中任一项所述使用的电刺激，其中所述电刺激通过植入在脊髓的背外侧方位处并横跨 T3-T10 神经根中的一者或多者的一个或多个电极来提供。

35.根据权利要求 24 至 34 中任一项所述使用的电刺激，其中神经支配由于 SMA 而具有所述运动损伤的所述受试者的所述身体区域的脊髓运动神经元的激发率概率有所增加。

36.根据权利要求 24 至 35 中任一项所述使用的电刺激，其中所述受试者在所述身体区域内的关节力矩和肌肉力量有所增加。

37.根据权利要求 24 至 36 中任一项所述使用的电刺激，其中在至少 1 个月的周期期间施加所述电刺激至少 1 小时/天。

38.根据权利要求 24 至 37 中任一项所述使用的电刺激，其中以运动阈值或低于运动阈值施加刺激使得所述刺激不直接引起由于 SMA 而具有所述运动损伤的所述受试者的所述身体区域的移动和/或肌肉活动。

39.根据权利要求 24 至 38 中任一项所述使用的电刺激，其中所述电刺激包括具有约 10 µA 至约 100 mA 的振幅、在约 40 µs 与约 2 ms 之间的宽度和约 10 Hz 至约2000 Hz 的频率的电脉冲。

40.根据权利要求 24 至 39 中任一项所述使用的电刺激，其中所述运动损伤包括部分或完全瘫痪、灵巧度丧失、肌肉力量丧失和/或不可控肌肉张力。

41.根据权利要求 24 至 40 中任一项所述使用的电刺激，其中所述受试者患有 1 型SMA。

42.根据权利要求 24 至 40 中任一项所述使用的电刺激，其中所述受试者患有 2 型SMA。

43.根据权利要求 24 至 40 中任一项所述使用的电刺激，其中所述受试者患有 3 型SMA。

44.根据权利要求 24 至 40 中任一项所述使用的电刺激，其中所述受试者患有 4 型SMA。

45.根据权利要求 24 至 44 中任一项所述使用的电刺激，其中所述 SMA 疗法为诺西那生。

46.根据权利要求 24 至 44 中任一项所述使用的电刺激，其中所述 SMA 疗法为利司扑兰。

47.一种电极装配体，其包括经配置以提供根据权利要求 24 至 46 中任一项所述使用的电刺激的一个或多个电极。

48.根据权利要求 47 所述的电极装配体，其中所述一个或多个电极包括多电极桨式阵列。

49.根据权利要求 47 或 48 所述的电极装配体，其进一步包括控制所述一个或多个电极的神经刺激器。

50.根据权利要求 47 至 49 中任一项所述的电极装配体，其中所述一个或多个电极被硬膜外地植入在所述受试者的脊髓处。

51.根据权利要求 47 至 50 中任一项所述的电极装配体，其中所述一个或多个电极被植入在神经支配所述受试者的具有所述运动损伤的所述身体区域的所述一个或多个感觉神经元的背支根处。