CN121005705A - 一种利用共轭二烯官能化异腈与次甲基异腈反应制备吡咯并吡啶衍生物的方法 - Google Patents
一种利用共轭二烯官能化异腈与次甲基异腈反应制备吡咯并吡啶衍生物的方法Info
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Abstract
本发明公开了一种利用共轭二烯官能化异腈与次甲基异腈反应制备吡咯并吡啶衍生物的方法，属于有机合成技术领域。将共轭二烯官能化异腈和次甲基异腈作为反应底物，以碳酸银作为催化剂，在有机溶剂中反应得到1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶衍生物；1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶衍生物的结构式为：。本发明用两种类型的异腈化合物，无需隔绝水或者氧气，在常温常压下即可反应制备1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶衍生物；反应条件温和、操作简单、原料和试剂简单易得，实用性强，适用于合成多种1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种利用共轭二烯官能化异腈与次甲基异腈反应制备吡咯并吡啶衍生物的方法。
背景技术
1H-吡咯并[2,3-c]吡啶是一种具有多种生物活性的母核结构，包括抗肿瘤、抗糖尿病等。1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物因它们所具有的独特结构特点和良好的生物活性而在诸如化学、医学、生物工程等领域引起了科研工作者们的广泛重视。例如，2012年GANSER等人合成的 1H-吡咯并［2,3-c］吡啶衍生物对白血病细胞、血管内皮细胞、结肠癌细胞有较高的抑制活性(Journal of Medicinal Chemistry,2012, 55, 9531-9540.)；2013年刘景平教授课题组合成的 1H-吡咯并［2,3-c］吡啶衍生物对宫颈癌细胞、结直肠腺癌细胞、胃癌细胞、肺癌细胞有较高的抑制活性(Journal of Medicinal Chemistry,2013, 56, 8008- 8018.)；2017年胡有洪教授课题组合成的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物对成纤维细胞生长因子受体(FGFR1)、人急性骨髓性白血病细胞表现出高活性(European Journal of Medicinal Chemistry,2017, 126, 122- 132.)；此外，2020年刘长亮教授课题组合成的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物对人原位胰腺癌细胞(BxPC3细胞)展现出高活性(Bioorganic Chemistry,2020, 99, 103817-103832.)。因此，1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物合成方法学研究一直保持着蓬勃的发展。
目前已有的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的高效合成方法却非常有限，如乌尔曼交叉偶联法、脱氢交叉偶联法、催化环化法等。但这些方法需要较严苛的实验条件，或者需要过渡金属催化剂等的作用，在操作上也存在一定的技术难度。Paul A. Wender等人通过银催化的[3+2]环化反应合成全取代的2,3-二氢吡咯化合物，该方法是在Lewis酸催化下，氮杂环丙烷和非活化炔之间发生[3+2]环加成反应，构成了吡咯母核，虽然能更加方便的实现多取代的2,3-二氢吡咯，但会产生非对映异构体，并且2,3-二氢吡咯的结构与1H-吡咯并[2,3-c]吡啶的结构并不相同，因此制备原理也不同。丙二腈是1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物制备中常用的原料，但还未有只用异腈类化合物制备1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍的报道。如果只用异腈类化合物制备1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍，则可为1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的合成提供高效、绿色的新合成方法。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种利用共轭二烯官能化异腈与次甲基异腈反应制备吡咯并吡啶衍生物的方法。本发明以共轭二烯官能化异腈、次甲基异腈作为反应底物，以碳酸银作为催化剂，无需隔绝水或者氧气，在有机溶剂中反应得到1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物。本发明的制备方法高条件温和、操作简单、原料和试剂简单易得，实用性强，适用于合成多种1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面，提供一种利用共轭二烯官能化异腈与次甲基异腈反应制备吡咯并吡啶衍生物的方法，所述方法为：
将共轭二烯官能化异腈和次甲基异腈作为反应底物，以碳酸银作为催化剂，在有机溶剂中反应得到1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物。
优选的，所述共轭二烯官能化异腈选自乙基 (2Z,4E)-2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（4-甲氧基苯基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（对甲氧基苯基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（4-氟苯基）戊-2，4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（4-氯苯基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（4-溴苯基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（3-氯苯基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（2-甲氧基苯基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-氰基-5-（对甲氧基苯基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（2-萘基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（3-噻吩基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（2-呋喃基）-戊-2,4-二烯酸酯、1-氰基-4-苯基丁-1,3-二烯-1-基-磺酰基-4-甲基苯。
优选的，所述次甲基异腈选自1-异氰基-2-乙基磺酰基-4-甲苯、1-异氰基-2-苯基乙基磺酰基-4-甲苯、(1-异氰基-2-(4-甲氧基苯基）乙基)磺酰基-4-甲苯、1-氟-4-(2-异氰基-2-甲苯磺酰基乙基)苯、1-溴-4-(2-异氰基-2-甲苯磺酰基乙基)苯、乙基4-(2-异氰基-2-甲苯磺酰基乙基)苯甲酸、1-(2-异氰基-2-甲苯磺酰基乙基)2-甲苯、1-(2-异氰基-2-甲苯磺酰基乙基)3-甲苯、1-溴-(2-异氰基-2-甲苯磺酰基乙基)苯、4-溴-(3-异氰基-2-甲苯磺酰基乙基)苯。
优选的，所述共轭二烯官能化异腈、次甲基异腈和碳酸银的摩尔比为1.5 : 1 :0.3。
优选的，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、乙醇、去离子水、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚。
更为优选的，所述有机溶剂为乙醇。
优选的，所述反应的温度为0~100℃，反应的时间为1~48h。
更为优选的，所述反应的温度为25℃，反应的时间为2h。
本发明的第二方面，提供上述方法得到的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物，所述1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的结构式为：
；
其中，R1选自烷基、芳基或杂芳基；R2选自芳基或烷基；R3选自芳基或烷基。
优选的，所述R1选自所述C1-C20直链或支链烷基、芳基、杂芳基；所述R2选自甲酯基、乙酯基、叔丁基酯基、4-三氟甲基苯基、对甲苯甲酰基或3-吡啶基；所述R3选自乙基、异丙基、4-甲苯基、苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-乙酯基苄基、4-氟苄基、4-溴苄基、2-甲基苄基、2-溴苄基、3-甲基苄基或3-溴苄基。
优选的，所述1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物为具有以下结构式的化合物：
。
本发明的有益效果：
本发明以共轭二烯官能化异腈、次甲基异腈作为反应底物，以碳酸银作为催化剂，无需隔绝水或者氧气，在有机溶剂中反应得到1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物。本发明利用共轭二烯官能化异腈、次甲基异腈的交叉杂环化反应生成1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物，制备方法条件温和、操作简单、原料和试剂简单易得，实用性强，适用于合成多种1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物。
附图说明
图1：实施例1制备的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物3a的核磁氢谱图；
图2：实施例1制备的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物3a的核磁碳谱图；
图3：实施例2制备的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物3c的核磁氢谱图；
图4：实施例2制备的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物3c的核磁碳谱图；
图5：实施例3制备的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物3d的核磁氢谱图；
图6：实施例3制备的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物3d的核磁碳谱图；
图7：实施例4制备的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物3e的核磁氢谱图；
图8：实施例4制备的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物3e的核磁碳谱图；
图9：本发明的合成原理图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
正如背景技术部分介绍的，目前已有的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的高效合成方法却非常有限，如乌尔曼交叉偶联法、脱氢交叉偶联法、催化环化法等。但这些方法需要较严苛的实验条件，或者需要过渡金属催化剂等的作用，在操作上也存在一定的技术难度。
基于此，本发明的目的是提供一种利用共轭二烯官能化异腈与次甲基异腈反应制备吡咯并吡啶衍生物的方法。本发明的反应底物中，共轭二烯官能化异腈是异腈的苯环上连有两个双键并带有吸电子的基团（例如：乙酯基、对甲苯磺酰基）。由于其独特的反应性，异腈已被证明在许多转化中是通用的合成砌块，但是因为抑制同二聚、同聚或异聚以及聚合的困难，异腈的交叉杂环化反应合成1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物一直没实现。因此，基于简单易得的共轭二烯官能化异腈，通过共轭二烯官能化异腈与次甲基异腈的化学选择性杂二聚，为重要的几种生物活性母核—1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的从头合成提供了新方法。共轭二烯官能化异腈与次甲基异腈在稳和催化条件下发生化学选择性杂二聚，经过分子间的亲和加成或[3+2]环加成，随后脱去银离子以及脱保护基后最终得到1H-吡咯并[2,3-c]吡啶重要合成子。
合成路线如下所示：
。
反应原理为：如图9所示，共轭二烯官能化异腈与次甲基异腈发生1,6-加成反应，得到中间体I。随后银离子离去，该中间体经过分子内亲核加成生成中间体II。接着，另一分子银离子离去生成中间体III。最终，磺酰基的离去得到1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
说明：实施例中涉及的基团，Ts表示对甲苯磺酰基，COOEt或EtO2C表示乙酯基，Me表示甲基。
本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例1：1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物3a的制备
3a的合成路线如下：
。
具体制备方法为：
（1）乙基 (2Z,4E)-2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸酯的制备：
首先把11 mmol肉桂醛以及20 mL乙腈溶剂放置到50 mL的圆底烧瓶里面进行混合，然后依次加入10 mmol异氰基乙酸乙酯以及3 mmol碳酸银催化剂，反应体系处于25±3℃的恒温条件下，进行密闭搅拌2小时，反应的进程借助薄层色谱法来监测，直到原料完全转化。接下来朝着反应混合液缓慢滴加10 mL 10wt%醋酸水溶液，直到体系变得澄清，然后静置60min实现相分离，使用饱和碳酸氢钠溶液把水相的pH调节到中性，采用20 mL二氯甲烷进行三次萃取，将有机相合并起来并用无水硫酸钠干燥，借助减压蒸馏除去溶剂，所得到的粗产物用硅胶柱色谱进行纯化，最终获取到0.196 g目标甲酰胺衍生物，收率87%。
50 mL三口反应瓶事先做好干燥处理，加入10 mmol甲酰胺衍生物和40 mmol三乙胺，将体系在冰盐浴下冷却到0 ℃，并持续搅拌30min，用恒压滴液漏斗把15 mmol经过新鲜蒸馏处理的三氯氧磷滴加到反应体系中，在此低温下继续搅拌反应30 min。反应进程经薄层色谱法监测确定反应完全后，把反应液小心转移到预冷的冰盐水溶液中淬灭，用20 mL乙醚重复萃取三次，合并有机相后用20 mL饱和食盐水进行洗涤脱水，经无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩，所得到的粗产物用硅胶柱层析纯化，最终分离出黄色晶体即为乙基 (2Z,4E)-2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸酯，收率80%。
（2）1-异氰基-2-乙基磺酰基-4-甲苯的制备：在50mL圆底烧瓶中加入对甲基苯磺酰甲基异腈（10 mmol, 1.95g）、4-甲基苯甲醛（10 mmol，1.18 mL）、催化剂三乙烯二胺（DABCO）（112 mg，占反应物摩尔量的 10%）及水（20 mL），反应体系处于25±3 ℃的恒温条件下搅拌三个小时。通过薄层色谱法（TLC）监测反应进程。反应完成后，混合物常在圆底烧瓶中固化，经过滤后用冷水洗涤以去除催化剂，干燥后即得1-异氰基-2-乙基磺酰基-4-甲苯。
（3）向15 mL耐压管中依次加入乙基 (2Z,4E)-2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸酯(1a，68.18 mg，0.3 mmol)、1-异氰基-2-乙基磺酰基-4-甲苯(2a，59.88 mg，0.2 mmol)、碳酸银(16.5 mg, 0.06 mmol)和乙醇溶剂(2 mL)，加入搅拌子，拧紧耐压管旋塞后放入预热至25℃的金属模块中进行加热搅拌两个小时。通过TLC检测反应物2a消失后，将反应体系进行柱层析分离浓缩后得浅黄固体3a (46.37 mg，83%)。其核磁氢谱图和碳谱图分别见图1和图2。
谱图解析数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ9.42 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.53-7.48 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.07 (t,J= 8.4 Hz, 4H), 4.41(q,J= 7.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (t,J= 7.2 Hz, 3H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ166.5, 139.7, 138.0, 136.7, 134.3, 133.9, 133.3, 132.6,129.6, 129.4, 128.8, 128.6, 126.9, 117.1, 116.1, 61.3, 32.3, 20.9, 14.4；HRMS(ESI) m/z: [M+H]+calcd for C17H15N2O2 +280.1206; found 280.1210。
实施例2：1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物3c的制备
3c的合成路线如下：
。
具体制备方法为：
（1）乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（4-甲氧基苯基）戊-2,4-二烯酸酯的制备：向50 mL圆底烧瓶中加入对甲基肉桂醛(1.61 g，11 mmol)和CH3CN (20 mL)，接着加入异氰基乙酸乙酯(1.09 mL，10 mmol)和Ag2CO3(0.83 g，3 mmol)，在室温下继续搅拌2小时。待TLC监测底物完全转化后，向反应液中加入醋酸水溶液(10mL，10wt%)，直到反应溶液不再混浊。1h后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，并将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物用硅胶柱层色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯的体积比= 8/1)，得到甲酰胺化合物(2.47 g，90%)。
在50 mL 圆底烧瓶里加入甲酰胺化合物(2.75 g, 10 mmol)和三乙胺 (5.54 mL，40 mmol)，在0℃下搅拌半小时，然后用恒压低液漏斗向反应液中缓慢滴加POCl3(1.39 mL,15 mmol)，接着在低温条件下继续搅拌半小时，通过TLC监测原料消耗完后，倒入冰盐水淬灭反应，用乙醚(20 mL×3)萃取有机相，用饱和氯化钠水溶液(20 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯的体积比= 30/1)，得到黄色固体即为乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（4-甲氧基苯基）戊-2,4-二烯酸酯(2.21g, 86%)。
（2）1-异氰基-2-乙基磺酰基-4-甲苯的制备同实施例1的步骤（2）。
（3）向15 mL耐压管中依次加入乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（4-甲氧基苯基）戊-2,4-二烯酸酯(1c，77.18 mg，0.3 mmol)、1-异氰基-2-乙基磺酰基-4-甲苯 (2a，59.88 mg，0.2 mmol)、碳酸银(16.5 mg，0.06 mmol)和乙醇溶剂(2 mL)，加入搅拌子，拧紧耐压管旋塞后放入预热至25℃的金属模块中进行加热搅拌两个小时。通过TLC检测反应物2a消失后，将反应体系进行柱层析分离浓缩后得浅黄固体3c (70.48 mg，88%)。其核磁氢谱图和碳谱图分别见图3和图4。
谱图解析数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ11.68 (s, 1H), 9.21 (s, 1H),8.42 (s, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.06 (t,J= 7.6Hz, 4H), 4.47 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.26 (s, 3H),1.42 (t,J= 7.2 Hz, 3H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ163.5, 159.0, 136.6, 134.2,134.1, 132.9, 130.7, 129.5, 128.6, 124.5, 117.2, 117.1, 114.4, 62.3, 55.3,32.5, 20.9, 14.3；HRMS (ESI) m/z: [M+H]+calcd for C25H25N2O3 +401.1860; found401.1865。
实施例3：1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物3d的制备
3d的合成路线如下：
。
具体制备方法为：
（1）乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（4-氯苯基）戊-2,4-二烯酸酯的制备：向50 mL 圆底烧瓶中加入4-氯肉桂醛(1.83 g, 11 mmol)和CH3CN (20 mL)，接着加入异氰基乙酸乙酯(1.09 mL, 10 mmol)和Ag2CO3(0.83 g, 3 mmol)，在室温下继续搅拌2h。待TLC监测底物完全转化后，向反应溶液中加入醋酸水溶液(10mL，10wt%)，直到反应溶液不再混浊。1h后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，并将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯的体积比= 8/1)，得到甲酰胺化合物(2.46 g，88%)。
在50 mL 圆底烧瓶里加入甲酰胺化合物(2.79 g, 10 mmol)和三乙胺 (5.54 mL,40 mmol)，并在0℃下搅拌半小时。然后用恒压低液漏斗向反应体系中缓慢滴加POCl3(1.39mL, 15 mmol)，在低温条件下继续搅拌半小时，通过TLC监测原料消耗完后，倒入冰盐水淬灭反应，用乙醚(20 mL×3)萃取有机相，用饱和氯化钠水溶液(20 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯的体积比= 30/1)，得到黄色固体即为乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（4-氯苯基）戊-2,4-二烯酸酯(2.33 g,89%)。
（2）1-异氰基-2-乙基磺酰基-4-甲苯的制备同实施例1的步骤（2）。
（3）向15 mL耐压管中依次加入乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（4-氯苯基）戊-2,4-二烯酸酯(1d，78.51 mg，0.3 mmol)、1-异氰基-2-乙基磺酰基-4-甲苯(2a，59.88 mg，0.2mmol)、碳酸银(16.5 mg, 0.06 mmol)和乙醇溶剂(2 mL)，加入搅拌子，拧紧耐压管旋塞后放入预热至25℃的金属模块中进行加热搅拌两个小时。通过TLC检测反应物2a消失后，将反应体系进行柱层析分离浓缩后得浅黄固体3d (72.07 mg, 89%)。其核磁氢谱图和碳谱图分别见图5和图6。
谱图解析数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.76 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.47(q,J= 8.0 4H) , 7.17 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 4.47 (q,J=7.2, 2H) , 4.23 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.44 (t,J= 7.2 Hz, 3H)；13C NMR (100MHz, CDCl3):δ162.7, 144.2, 138.2, 137.0, 135.9, 133.3, 132.3, 129.9, 129.3,128.7, 128.4, 127.6, 127.3, 122.9, 121.1, 117.2, 60.7, 32.6, 21.6, 21.0,14.1；HRMS (ESI) m/z: [M+H]+calcd for C24H22ClN2O2 +405.1364; found 405.1366。
实施例4：1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物3e的制备
3e的合成路线如下：
。
具体制备方法为：
（1）1-氰基-4-苯基丁-1,3-二烯-1-基-磺酰基-4-甲基苯的制备：向50 mL 圆底烧瓶中加入肉桂醛(1.25 mL, 11 mmol)和CH3CN (20 mL)，接着加入对甲基苯磺酰甲基异腈(1.95 g, 10 mmol)和Ag2CO3(0.83 g, 3 mmol)，在室温下搅拌2小时。待TLC监测底物完全转化后，向反应溶液中加入醋酸水溶液(10mL, 10wt%)，直到反应溶液不再混浊。1h后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，并将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯的体积比= 8/1)，得到甲酰胺化合物(2.95 g，90%)。
向50 mL 圆底烧瓶中加入甲酰胺化合物(3.27 g, 10 mmol)和三乙胺 (5.54 mL,40 mmol)，将混合物在0℃下搅拌半小时。然后用恒压低液漏斗向反应体系中缓慢滴加POCl3(1.39 mL, 15 mmol)，接着在低温条件下继续搅拌半小时，通过TLC监测原料消耗完后，倒入冰盐水淬灭反应，用乙醚 (20 mL×3)萃取有机相，用饱和氯化钠水溶液(20 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱层色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯的体积比= 30/1)，得到黄色固体即为1-氰基-4-苯基丁-1,3-二烯-1-基-磺酰基-4-甲基苯(3.50 g, 89%)。
（2）1-异氰基-2-乙基磺酰基-4-甲苯的制备同实施例1的步骤（2）。
（3）向15 mL耐压管中依次加入1-氰基-4-苯基丁-1,3-二烯-1-基-磺酰基-4-甲基苯(1e，92.81 mg，0.3 mmol)、1-异氰基-2-乙基磺酰基-4-甲苯(2a，59.88 mg，0.2 mmol)、碳酸银(16.5 mg, 0.06 mmol)和乙醇溶剂(2 mL)，加入搅拌子，拧紧耐压管旋塞后放入预热至25℃的金属模块中进行加热搅拌两个小时。通过TLC检测反应物2a消失后，将反应体系进行柱层析分离浓缩后得浅黄固体3e (76.93 mg，85%)。其核磁氢谱图和碳谱图分别见图7和图8。
谱图解析数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ9.14 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.87 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 4H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.20(d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.04 (q,J= 8.0 Hz, 4H), 4.24 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26(s, 3H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ148.1, 143.8, 140.8, 137.5, 136.7, 134.1,134.0, 133.1, 132.6, 132.5, 128.6, 129.5, 129.3, 129.0, 128.6, 128.3, 128.2,127.2, 116.6, 114.3, 32.2, 29.6, 21.5, 20.9；HRMS (ESI) m/z: [M+H]+calcd forC28H25N2O2S+453.161; found 453.1636。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种利用共轭二烯官能化异腈与次甲基异腈反应制备吡咯并吡啶衍生物的方法，其特征在于，所述方法为：
将共轭二烯官能化异腈和次甲基异腈作为反应底物，以碳酸银作为催化剂，在有机溶剂中反应得到1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述共轭二烯官能化异腈选自乙基 (2Z,4E)-2-异氰基-5-苯基戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（4-甲氧基苯基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（对甲氧基苯基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（4-氟苯基）戊-2，4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（4-氯苯基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（4-溴苯基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（3-氯苯基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（2-甲氧基苯基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-氰基-5-（对甲氧基苯基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（2-萘基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（3-噻吩基）戊-2,4-二烯酸酯、乙基（2Z,4E）-2-异氰基-5-（2-呋喃基）-戊-2,4-二烯酸酯、1-氰基-4-苯基丁-1,3-二烯-1-基-磺酰基-4-甲基苯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述次甲基异腈选自1-异氰基-2-乙基磺酰基-4-甲苯、1-异氰基-2-苯基乙基磺酰基-4-甲苯、(1-异氰基-2-(4-甲氧基苯基）乙基)磺酰基-4-甲苯、1-氟-4-(2-异氰基-2-甲苯磺酰基乙基)苯、1-溴-4-(2-异氰基-2-甲苯磺酰基乙基)苯、乙基4-(2-异氰基-2-甲苯磺酰基乙基)苯甲酸、1-(2-异氰基-2-甲苯磺酰基乙基)2-甲苯、1-(2-异氰基-2-甲苯磺酰基乙基)3-甲苯、1-溴-(2-异氰基-2-甲苯磺酰基乙基)苯、4-溴-(3-异氰基-2-甲苯磺酰基乙基)苯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述共轭二烯官能化异腈、次甲基异腈和碳酸银的摩尔比为1.5 : 1 : 0.3。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、乙醇、去离子水、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为0~100℃，反应的时间为1~48h。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为25℃，反应的时间为2h。
8.权利要求1~7任一项所述的方法得到的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物，其特征在于，所述1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的结构式为：
；
其中，R1选自烷基、芳基或杂芳基；R2选自芳基或烷基；R3选自芳基或烷基。
9.根据权利要求8所述的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物，其特征在于，所述R1选自所述C1-C20直链或支链烷基、芳基、杂芳基；所述R2选自甲酯基、乙酯基、叔丁基酯基、4-三氟甲基苯基、对甲苯甲酰基或3-吡啶基；所述R3选自乙基、异丙基、4-甲苯基、苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-乙酯基苄基、4-氟苄基、4-溴苄基、2-甲基苄基、2-溴苄基、3-甲基苄基或3-溴苄基。
10.根据权利要求9所述的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物，其特征在于，所述1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物为具有以下结构式的化合物：
。
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2025
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