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CN120987870A - Me-tapentadol中间体及其制备方法、Me-tapentadol及其衍生物 - Google Patents

Me-tapentadol中间体及其制备方法、Me-tapentadol及其衍生物

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CN120987870A
CN120987870A CN202511057660.8A CN202511057660A CN120987870A CN 120987870 A CN120987870 A CN 120987870A CN 202511057660 A CN202511057660 A CN 202511057660A CN 120987870 A CN120987870 A CN 120987870A
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CN
China
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alkyl
reaction
tapentadol
mol
chiral
Prior art date
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Pending
Application number
CN202511057660.8A
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English (en)
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刘杨斌
冯小明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Peking University Shenzhen Graduate School
Original Assignee
Peking University Shenzhen Graduate School
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Peking University Shenzhen Graduate School filed Critical Peking University Shenzhen Graduate School
Priority to CN202511057660.8A priority Critical patent/CN120987870A/zh
Publication of CN120987870A publication Critical patent/CN120987870A/zh
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Abstract

本申请属于有机化学合成技术领域，尤其涉及一种Me‑tapentadol中间体及其制备方法、Me‑tapentadol及其衍生物。本申请的Me‑tapentadol中间体为分子结构通式如说明书式I所示的手性烯丙基化苯并噻唑乙酰胺类化合物。本申请的Me‑tapentadol中间体具有两个手性中心，不仅容易合成制备，可以大大降低Me‑tapentadol及其衍生物生产成本，而且可使Me‑tapentadol及其衍生物具有高非对映选择性和高对映选择性，有利于Me‑tapentadol及其衍生物的大量、高纯度的制备，这对药物和材料的生产提供了很好的指导意义。

Description

Me-tapentadol中间体及其制备方法、Me-tapentadol及其衍 生物
技术领域
本申请属于有机化学合成技术领域，尤其涉及一种Me-tapentadol中间体及其制备方法、Me-tapentadol及其衍生物。
背景技术
3-[(1R,2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚(Tapentadol)，又称为他喷他多，是美国Johnson&Johnson公司研发的一种兼有μ阿片受体(MOR)激动和去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)重吸收抑制双重作用方式的新型中枢型镇痛药，常以盐酸盐形式入药。2008年盐酸他喷他多缓释片由美国FDA批准上市，临床上用于解除成人中枢神经系统的中重度急性疼痛的治疗。
目前，对于他喷他多中的叔碳直接甲基化修饰容易导致目标分子消旋化，而从初始原料进行合成缺少相对应的立体选择性合成方法，这导致获取其叔碳甲基化分子十分困难。
发明内容
本申请的目的在于提供一种Me-tapentadol中间体及其制备方法、Me-tapentadol及其衍生物，旨在解决如果选择中间体以得到具有高非对映选择性和高对映选择性的Me-tapentadol的技术问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种Me-tapentadol中间体，所述Me-tapentadol中间体为分子结构通式如式I所示的手性烯丙基化苯并噻唑乙酰胺类化合物；
其中，R1和R2独立包括氢、卤原子、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、C6-C20芳基、取代的(C6-C20)芳基、C3-C20杂芳基、取代的(C3-C20)杂芳基、C6-C20芳氧基、C3-C20杂芳氧基、C6-C20芳基(C1-C20)烷基、C3-C20杂芳基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基、C1-C20烷基氧基羰基(C1-C20)烷基中的至少一种。
第二方面，本申请提供一种Me-tapentadol中间体的制备方法，包括如下步骤：
将如下结构式的苯并噻唑乙酰胺类化合物A和烯丙基碳酸酯类化合物B进行反应得到本申请上述Me-tapentadol中间体；
第三方面，本申请提供一种Me-tapentadol及其衍生物，所述Me-tapentadol及其衍生物的分子结构通式如下式II所示：
其中，R3和R4独立包括氢、卤原子、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、C6-C20芳基、取代的(C6-C20)芳基、C3-C20杂芳基、取代的(C3-C20)杂芳基、C6-C20芳氧基、C3-C20杂芳氧基、C6-C20芳基(C1-C20)烷基、C3-C20杂芳基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基、C1-C20烷基氧基羰基(C1-C20)烷基中的至少一种；R5为羟基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基中的至少一种。
本申请第一方面提供的Me-tapentadol中间体是一种分子结构通式如式I所示的手性烯丙基苯并噻唑乙酰胺类化合物，其具有两个手性中心，不仅容易合成制备，可以大大降低Me-tapentadol及其衍生物生产成本，而且可使Me-tapentadol及其衍生物具有高非对映选择性和高对映选择性，有利于Me-tapentadol及其衍生物的大量、高纯度的制备。
本申请第二方面提供的Me-tapentadol中间体即手性烯丙基苯并噻唑乙酰胺类化合物的制备方法，该制备方法通过使用价格便宜且易得的苯并噻唑乙酰胺类化合物A与烯丙基碳酸酯类化合物B为原料进行反应制备，其反应物原料非常容易获得，且反应前该类反应物无需进行额外的修饰，可以直接用于制备生产，简化了操作步骤，缩短了反应路线，显著降低了生产本低。其次，通过该反应体系调整，可以进一步提供高原子利用率和生产效率，降低副产物的生产。
本申请第三方面提供的Me-tapentadol及其衍生物，具有高非对映选择性和高对映选择性以及较高的生物活性，有利于后续以Me-tapentadol及其衍生物作为原料进行药物制备和材料合成，对药物和材料的生产提供了很好的指导意义，降低了使用消旋的Me-tapentadol应用在药物或材料的制备中给人体带来潜在危害的风险。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中，“至少一种”是指一种或者多种，“多种”是指两种或两种以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。
应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
本实施例中所涉及的化合物及其衍生物均按照IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，位于俄亥俄州哥伦布市)命名系统命名。因此，本实施例中具体涉及到的化合物基团做如下阐述与说明：
关于“碳氢基团”，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca-Cb)烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，(C1-C6)烷基是指包含一至六个碳原子的烷基。
“烷氧基”是指与一氧原子键合的直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基以及其它类似基团。(Ca-Cb)烷氧基指任何含“a”至“b”个碳原子的烷基与一氧原子键合的直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链。
“烷基”是指直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链，包括但不限于如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基以及其它类似基团。
“杂烷基”是指直链或带有支链的、单价的、与至少一个杂原子连接的饱和脂肪链，例如但不限于甲基氨基乙基或其它类似基团。
“烯基”是指带有一个或多个双键的直链或支链烃，包括但不限于如乙烯基、丙烯基以及其它类似基团。
“杂烯基”是指带有一个或多个双键的与至少一个杂原子连接的直链或支链烃，包括但不限于如乙烯基氨基乙基或其它类似基团。
“炔基”是指带有一个或多个三键的直链或支链烃，包括但不限于如乙炔基、丙炔基以及其它类似基团。
“杂炔基”是指带有一个或多个三键的与至少一个杂原子连接的直链或支链烃，包括但不限于如乙炔基、丙炔基以及其它类似基团。
“芳基”是指一种环状的芳香烃，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基以及其它类似基团。
“杂芳基”是指单环或多环或稠环芳香烃，其中的一个或多个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取代。如果杂芳基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。杂芳基包括但不限于如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶[3,4-b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、呫吨基以及其它类似基团。
“环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，可能与芳烃基团稠合。环烷基包括但不限于如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、茚满基、四氢化萘基以及其它类似基团。
“杂环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，可能与一芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。杂环烷基包括但不限于如氮杂二环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氢吲哚基、吗啉基、派嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢吲唑基、四氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹喔啉基、四氢噻喃基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻吨基、噻恶烷基以及其它类似基团。
“环烯基”指不饱和的，带有一个或多个双键的单环或多环烯基，可能与芳烃基团稠合，包括但不限于环乙烯基、环丙烯基或其它类似基团。“杂环烯基”指不饱和的，带有一个或多个双键的单环或多环烯基，可能与芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。
“环炔基”指不饱和的，带有一个或多个三键的单环或多环炔基，可能与芳烃基团稠合，包括但不限于环乙炔基、环丙炔基或其它类似基团。“杂环炔基”指不饱和的，带有一个或多个三键的单环或多环炔基，可能与芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。
在药物分子的研发过程中，可以通过采用多种策略来优化候选药物的活性和药代性质。其中，将C-H转化为C-Me(即甲基化)是一种备受关注的方法。尽管甲基化后的分子在分子量和亲脂性方面的变化并不显著，但其活性或药代性质却能展现出显著的提升，有时甚至能达到惊人的程度，这种现象被称作“神奇的甲基效应”。他喷他多结构中存在俩个连续的叔碳立体中心，在其叔碳立体中心上引入一个甲基可以构建一个季碳立体中心得到Me-tapentadol，这可以有效的改善他喷他多药物活性和代谢性质。然而，受限于目前制备方法，导致难于得到高非对映选择性和高对映选择性的Me-tapentadol，从而影响了Me-tapentadol的广泛应用。基于此，本申请提供如下方案。
第一方面，本申请实施例提供一种Me-tapentadol中间体。Me-tapentadol中间体为分子结构通式如式I所示的手性烯丙基化苯并噻唑乙酰胺类化合物；
其中，R1和R2独立包括氢、卤原子、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、C6-C20芳基、取代的(C6-C20)芳基、C3-C20杂芳基、取代的(C3-C20)杂芳基、C6-C20芳氧基、C3-C20杂芳氧基、C6-C20芳基(C1-C20)烷基、C3-C20杂芳基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基、C1-C20烷基氧基羰基(C1-C20)烷基中的至少一种。
上述Me-tapentadol中间体即手性烯丙基苯并噻唑乙酰胺类化合物，具有两个手性中心，产率高，且纯度好，同时也大大降低生产成本，可大量用于制备Me-tapentadol及其衍生物，并且得到的Me-tapentadol及其衍生物具有高非对映选择性和高对映选择性，有利于Me-tapentadol及其衍生物的大量、高纯度的制备。
在一些实施例中，Me-tapentadol中间体如下式1～式4所示：
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的C1-C20烷基时，C1-C20烷基可以为(C1-C10)烷基、(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷基等。在一些实施例中，(C1-C20)烷基可以具体是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基等。烷基链的引入，可以通过增加或减少碳原子数目，方便调控分子的立体空间大小，从而影响目标分子Me-tapentadol的生物活性。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的(C1-C20)杂烷基时，(C1-C20)杂烷基可以是(C1-C10)杂烷基、(C1-C5)杂烷基、(C1-C4)杂烷基、(C1-C3)杂烷基、(C1-C2)杂烷基等。在一些实施例中，杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的(C3-C20)环烷基时，(C3-C20)环烷基可以是(C3-C10)环烷基、(C3-C5)环烷基、(C3-C4)环烷基等。在一实施例中，(C3-C20)环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基等。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的(C3-C20)杂环烷基时，(C3-C20)杂环烷基可以是(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C3-C4)杂环烷基等。在一实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的(C2-C20)烯基时，(C2-C20)烯基可以是(C3-C10)烯基、(C3-C5)烯基、(C3-C4)烯基、(C2-C3)烯基等。在一些实施例中，(C2-C20)烯基可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。烯基作为一类具有多种反应性质的功能团，可以方便对其进行转化，包括氧化、还原、加成反应等，极大地丰富目标分子衍生物的结构多样性。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的(C2-C20)杂烯基时，(C2-C20)杂烯基可以是(C2-C10)杂烯基、(C3-C10)杂烯基、(C3-C5)杂烯基、(C3-C4)杂烯基、(C2-C3)杂烯基等。在一些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的(C3-C20)环烯基时，C3-C20)环烯基可以是(C3-C10)环烯基、(C3-C5)环烯基、(C3-C4)环烯基等。在一些实施例中，(C3-C20)环烯基可以是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的(C3-C20)杂环烯基时，(C3-C20)杂环烯基可以是(C3-C10)杂环烯基、(C3-C5)杂环烯基、(C3-C4)杂环烯基等。在一些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的(C2-C20)炔基时，(C2-C20)炔基可以是(C2-C10)炔基、(C3-C10)炔基、(C3-C5)炔基、(C3-C4)炔基、(C2-C3)炔基等。在一些实施例中，(C2-C20)炔基可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。炔基的引入不仅可以方便后续的官能团转化，高效合成不同结构的衍生物；同时炔基易与叠氮类发生Click反应，利用生物正交反应，方便将目标分子与其他功能性分子实现组合。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的(C2-C20)杂炔基时，(C2-C20)杂炔基可以是(C2-C10)杂炔基、(C3-C10)杂炔基、(C3-C5)杂炔基、(C3-C4)杂炔基、(C2-C3)杂炔基等。在一些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的(C3-C20)环炔基时，(C3-C20)环炔基可以是(C3-C10)环炔基、(C3-C5)环炔基、(C3-C4)环炔基等。在一些实施例中，(C2-C20)环炔基可以是环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基等。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的(C3-C20)杂环炔基时，(C3-C20)杂环炔基可以是(C3-C10)杂环炔基、(C3-C5)杂环炔基、(C3-C4)杂环炔基等。在一些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的(C1-C20)烷氧基时，(C1-C20)烷氧基可以是(C1-C10)烷氧基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C2)烷氧基。在一些实施例中，(C1-C20)烷氧基可以是但不限于甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基等。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的(C6-C20)芳基时，芳基可以是但不限于单环芳基、多环芳基、稠环芳基。在一实施例中，芳基为单环芳基。在一些实施例中，芳基包括苯基。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的取代的(C6-C20)芳基时，芳基可以是但不限于取代的芳基、多环芳基、稠环芳基、杂芳基。取代的芳基可以是但不限于邻位、间位、对位单个或多个取代的苯基。取代基包括但不限于C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、卤素、C1-C10烷氧基、硝基、苯基等。其中，取代基为烷基时，烷基例如但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基；取代基为取代的烷基时，取代的烷基为卤烷基，例如但不限于三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基；取代基为卤素时，卤素例如但不限于氟、氯、溴、碘；取代基为烷氧基时，烷氧基例如但不限于甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基。
芳基类取代基对化合物的生理活性具有重要影响，通过对该位置基团的改变，可以极大优化Me-tapentadol衍生物的结构与活性，有望发现生物活性更加优越的先导化合物。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的C3-C20杂芳基时，在一实施例中，该杂芳基可以是(C3-C10)杂芳基、呋喃、噻吩。在某些实施例中，杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。由于杂原子在药物分子和功能材料中广泛存在，往往对分子的结构和性质有着特殊的影响。如氟原子具有较强的亲脂性，当引入药物分子中，可以改善药物的生物利用度和生物选择性。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的取代的C3-C20杂芳基时，在一实施例中，该取代的杂芳基可以是取代的(C3-C10)杂芳基、烷氧基取代的呋喃、(C3-C8)杂芳基取代的呋喃、脂肪链取代的噻吩。取代基包括但不限于C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、卤素、C1-C10烷氧氨基、硝基。其中，取代基为烷基时，烷基例如但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基；取代基为取代的烷基时，取代的烷基例如但不限于三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基；取代基为卤素时，卤素例如但不限于氟、氯、溴、碘；取代基为烷氧基时，烷氧基例如但不限于甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的C6-C20芳氧基时，在一实施例中，该芳氧基可以是苯氧基，萘氧基，蒽氧基，菲氧基。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的C6-C20芳基(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该芳基(C1-C20)烷基可以是芳基(C1-C10)烷基、苯基(C1-C10)烷基、苯基(C1-C5)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯基(C1-C3)烷基、苯基(C1-C2)烷基等。在一些实施例中，芳基(C1-C20)烷基可以是苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基异丁基、苯基戊基、苯基异戊基、苯基新戊基。
在一些实施例中，当R1和R2包括相同或不相同的C3-C20杂芳基(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该杂芳基(C1-C20)烷基可以是杂芳基(C1-C10)烷基、杂芳基(C1-C10)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C3)烷基、杂芳基(C1-C2)烷基等。其中，该杂芳基可以是(C3-C8)杂芳基、呋喃、吡啶等。
在一些实施例中，R1和R2为相同或不相同的C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C2-C10烯基、C2-C10杂烯基、C3-C10环烯基、C3-C10杂环烯基、C2-C10炔基、C2-C10杂炔基、C3-C10环炔基、C3-C10杂环炔基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳基、C3-C20杂芳基中的任一种。
在一些实施例中，R1包括C6-C20芳基、取代的(C6-C20)芳基、C3-C20杂芳基、取代的(C3-C20)杂芳基中的至少一种；其中，取代的(C6-C20)芳基中的取代基包括卤原子、硝基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、卤代C1-C5烷基、苯基中的至少一种，取代的(C3-C20)杂芳基中的取代基包括卤原子、硝基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、卤代C1-C5烷基、苯基中的至少一种；R2包括氢、卤原子、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基中至少一种。
在一些实施例中，R1为苯基、取代的苯基、苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、苯并噻吩基、萘基、吡啶基、卤代吡啶基中的任意一种；其中，所述取代的苯基中的取代基包括卤原子、硝基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、卤代C1-C5烷基、苯基中的至少一种；R2为氢、卤原子、C1-C5烷基、卤代C1-C5烷基中至少一种。
在一些实施例中，R1为苯基、卤苯基、硝基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、卤基甲氧基苯基(即卤基和甲氧基双取代的苯基)、甲硫基苯基、三氟甲基苯基、联苯基、萘基、苯并二氧杂环戊烯；R2为氢、卤原子、甲基、三氟甲基。
第二方面，本申请实施例提供一种Me-tapentadol中间体的制备方法，包括如下步骤：
将如下结构式的苯并噻唑乙酰胺类化合物A和烯丙基碳酸酯类化合物B进行反应得到上述Me-tapentadol中间体；
在一些实施例中，包括如下步骤：
S01：提供上述苯并噻唑乙酰胺类化合物A和烯丙基碳酸酯类化合物B；
S02：将苯并噻唑乙酰胺类化合物A、路易斯酸和手性氮氧配体加入第一有机溶剂中进行第一混合反应，得到第一混合液；
S03：将烯丙基碳酸酯类化合物B、催化剂和手性亚磷酰胺配体加入第二有机溶剂中进行第二混合反应，得到第二混合液；
S04：将第一混合液、第二混合液和碱性试剂进行亲核取代反应，得到分子结构通式为式I所示的手性烯丙基化苯并噻唑乙酰胺类化合物即Me-tapentadol中间体。
通过使用价格便宜且易得的苯并噻唑乙酰胺与烯丙基碳酸酯发生烯丙基化反应，使用路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂和有机溶剂的反应体系，进行协同作用，使得该催化体原子利用率高、生产效率高，具有高区域选择性、高非对映选择性和高对映选择性，反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作。反应物原料非常容易获得，无需进行额外的修饰，可以直接用于制备生产，简化了操作步骤，缩短了反应路线；显著降低了生产本低。同时，通过灵活调节路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的比例和添加量，进一步提供高原子利用率和生产效率，降低副产物的生产。
步骤S01中，苯并噻唑乙酰胺类化合物A分子结构式中的R2所代表的基团如上文Me-tapentadol中间体所示的R2所代表的基团相同，烯丙基碳酸酯化合物B分子结构式中的R1所代表的基团如上文Me-tapentadol中间体所示的R1所代表的基团相同。为了节约篇幅，在此不再赘述。在一些实施例中，苯并噻唑乙酰胺化合物A和烯丙基碳酸酯B均可以按照本领域常规方法制备获得，也可以直接市购获得。
步骤S02中，将苯并噻唑乙酰胺类化合物A、路易斯酸和手性氮氧配体加入第一有机溶剂中进行第一混合反应，得到第一混合液。反应过程中底物A苯并噻唑乙酰胺作为亲核试剂，加入路易斯酸和手性氮氧配体不仅可以与底物A进行配位形成空间立体构型具有选择性的亲核试剂，还可以通过配位降低配位氧原子的电子云密度增加底物A反应位点碳上的亲核性。
在一些实施例中，路易斯酸包括三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸抗、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸钆、三氟甲磺酸钡和四氟硼酸钴六水配合物中的至少一种。该优选的路易斯酸对于反应的非对映选择性和对映选择性有很大影响，特别是三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸锌、四氟硼酸钴六水合物可以实现反应高非对映选择性和对映选择性。
在一些实施例中，手性氮氧配体中的骨架可以包括哌啶骨架、脯氨酸骨架、雷米骨架的至少一种。在具体实验中发现，该列举优选的手性氮氧配体均可以较为高效地催化上述反应的进行，但是不同氮氧会导致产物具有不同的立体选择和对映选择性。
在一些具体实施例中，手性氮氧配体选自分子结构式为式a～式d的下述化合物：
且，R为C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基(C1-C20)烷基、(C2-C20)炔基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基中的任一种。
在一些实施例中，手性氮氧配体可选自如下结构式中的任意一种进行反应：
其中，L2手性氮氧配体为反应的最优配体，以高收率、高区域选择性和高立体选择性实现不对称烯丙基化反应。
在一些实施例中，第一有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种。在一些具体实施例中，第二有机溶剂和第一有机溶剂相同。例如，有机溶剂选四氢呋喃为有机溶剂，可以得到高产率和高立体选择性的目标产物。
在一些实施例中，第一混合反应的步骤中，包括：于35～38℃的条件下进行快速搅拌混合处理1～1.5小时。
在一些具体实施例中，将苯并噻唑乙酰胺类化合物A、路易斯酸Ni(OTf)2或Co(BF4)2·6H2O和手性氮氧配体加入四氢呋喃溶剂中,然后在35℃快速搅拌1小时，得到第一混合液。反应过程中底物A苯并噻唑乙酰胺作为亲核试剂，加入路易斯酸和手性氮氧配体不仅可以与底物A进行配位形成空间立体构型具有选择性的亲核试剂，还可以通过配位降低配位氧原子的电子云密度增加底物A反应位点碳上的亲核性。
步骤S03中，将烯丙基碳酸酯类化合物B、催化剂和手性亚磷酰胺配体加入有机溶剂中进行第二混合反应，得到第二混合液。该反应中，底物B烯丙基碳酸酯在反应过程作为亲电体，在催化剂和手性亚磷酰胺的作用下对底物B进行氧化加成形成π-烯丙基金属的亲电体，不仅可以调控底物B的手性中心还可以增加其亲电性。通过双金属和双手性配体协同调控，以高产率，高区域选择性，高立体选择性得到烯丙基化苯并噻唑乙酰胺。
在一些实施例中，催化剂包括[Ir(cod)Cl]2、[Rh(cod)Cl]2、[Pd(allyl)Cl]2中的至少一种。在一些实施例中，手性亚磷酰胺配体包括如下结构式表示的(S)-L1或(R)-L1：
在一些实施例中，第二有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种。在一些具体实施例中，第二有机溶剂选自四氢呋喃为有机溶剂，可以得到高产率和高立体选择性的目标产物。
在一些实施例中，第二混合反应的步骤中，包括：于35～38℃的条件下进行快速搅拌混合处理1～1.5小时。
在一些具体实施例中，将烯丙基碳酸酯类化合物B、金属催化剂[Ir(cod)Cl]2和手性亚磷酰胺配体加入四氢呋喃溶剂中，然后在35℃快速搅拌1小时。该反应中，底物B烯丙基碳酸酯在反应过程作为亲电体，在金属催化剂[Ir(cod)Cl]2和手性亚磷酰胺的作用下对底物B进行氧化加成形成π-烯丙基-铱的亲电体，不仅可以调控底物B的手性中心还可以增加其亲电性。通过双金属和双手性配体协同调控，以高产率，高区域选择性，高立体选择性得到烯丙基化苯并噻唑乙酰胺。
步骤S04中，将第一混合液、第二混合液和碱性试剂进行亲核取代反应，得到分子结构通式为式I所示的手性烯丙基化苯并噻唑乙酰胺类化合物即Me-tapentadol中间体。
在一些实施例中，碱性试剂包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、TBD(1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯)、三乙胺、二异丙基乙基胺、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、甲醇钠、乙醇钠、乙基硫醇钠的至少一种。在一些具体实施例中，碱性试剂选自碳酸钾，能够确保得到高产率高区域选择性的支链目标产物。
在一些实施例中，反应体系即使在室温下亦可顺利进行，所适用的反应温度范围为0-60℃。为了进一步提高反应效率，提高反应产物的对映选择性，在一实施例中，上述反应体系的反应温度为0-20℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为0-40℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为0-60℃。在各优选反应的温度的环境中反应的时间应当使得上述反应物充分反应，如反应时间可以是16-72小时，或更长反应时间。
在一些实施中，亲核取代反应的步骤中，包括：于35～38℃的条件下进行混合处理12～72小时。
在一些具体实施例中，将第二混合液加入第一混合液中，然后加入碳酸钾并在35℃继续反应12-72小时得到结构通式为式1～式4的所示高立体选择性的Me-tapentadol中间体手性烯丙基化苯并噻唑乙酰胺化合物。
在一些实施中，苯并噻唑乙酰胺类化合物A、路易斯酸、手性氮氧配体、烯丙基碳酸酯类化合物B、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱性试剂的摩尔比为1:(0.01～0.1):(0.01～0.1):(1.5～2.0):(0.01～0.1):(0.01～0.1):(0.1～2)。为了使得该协同催化体系发挥更有效的催化作用，在一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.01-0.1)：(0.01-0.1)：(0.01-0.1)：(0.01-0.1)：(0.1-2)，优选为(0.01-0.1)：(0.01-0.1)：0.02：0.04：0.1。
在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.02-0.1):(0.02-0.1):0.02:0.04:0.1。在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.03-0.1):(0.03-0.1:0.02:0.04:0.1。在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.04-0.1):(0.04-0.1):0.02:0.04:0.1。在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.05-0.1):(0.05-0.1):0.02:0.04:0.1。在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.06-0.1):(0.06-0.1):0.02:0.04:0.1。在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.07-0.1):(0.07-0.1):0.02:0.04:0.1。在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.08-0.1):(0.08-0.1):0.02:0.04:0.1。在另一实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为(0.09-0.1):(0.09-0.1):0.02:0.04:0.1。在一具体实施例中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂的摩尔比为0.1:0.1:0.02:0.04:0.1。
该制备方法中，苯并噻唑乙酰胺类化合物A及烯丙基碳酸酯化合物B在反应环境和体系中进行的亲核取代反应式如下：
在上述化学反应式中，路易斯酸、手性氮氧配体、催化剂、手性亚磷酰胺配体、碱试剂协同作用，使得该催化体系效率高，提高了原子利用率和反应效率，副产物少。同时使得该反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作。其中，路易斯酸和手性氮氧配体控制底物A的立体中心，催化剂和手性亚磷酰胺配体控制底物B的立体中心，两者在反应过程属于协同作用，同时碱试剂的添加也会影响反应速率，区域选择性和立体选择性，因此在一定范围内的比例条件下，可以使得反应具有高效的催化效率，得到高区域选择性、高立体选择性的目标产物。
本申请实施例第三方面提供一种Me-tapentadol及其衍生物，Me-tapentadol及其衍生物的分子结构通式如下式II所示：
其中，R3和R4独立包括氢、卤原子、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、C6-C20芳基、取代的(C6-C20)芳基、C3-C20杂芳基、取代的(C3-C20)杂芳基、C6-C20芳氧基、C3-C20杂芳氧基、C6-C20芳基(C1-C20)烷基、C3-C20杂芳基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基、C1-C20烷基氧基羰基(C1-C20)烷基中的至少一种；R5为羟基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基中的至少一种。
在一些实施例中，Me-tapentadol及其衍生物的分子结构式包括如下式5～式8所示：
式5～式8的Me-tapentadol及其衍生物具有较高的生物活性，有利于后续以Me-tapentadol及其衍生物作为原料进行药物制备和材料合成，对药物和材料的生产提供了很好的指导意义，避免使用消旋的Me-tapentadol应用在药物或材料的制备中给人体带来潜在的危害。
在一些实施例中，R3、R4为相同或不相同的C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C2-C10烯基、C2-C10杂烯基、C3-C10环烯基、C3-C10杂环烯基、C2-C10炔基、C2-C10杂炔基、C3-C10环炔基、C3-C10杂环炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氧基羰基(C1-C10)烷基、C3-C8芳基(C1-C10)烷基、C2-C10烯基(C1-C10)烷基、C2-C10炔基(C1-C10)烷基、氰基(C1-C10)烷基(C3-C8)芳基、取代的(C3-C8)芳基、(C3-C8)杂芳基、取代的(C3-C8)杂芳基中的任一种。
在一些实施例中，R3、R4为C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基羰基(C1-C5)烷基、苯基(C1-C3)烷基、C2-C5烯基(C1-C3)烷基、C2-C5炔基(C1-C3)烷基、氰基(C1-C3)烷基、卤素取代的苯基、烷氧基取代的苯基、烷氧基取代的呋喃、烷氧基取代的吡啶、C3-C8杂芳基取代的苯基、C3-C8杂芳基取代的呋喃、C3-C8杂芳基取代的吡啶中的任一种。
在一些实施例中，R5为羟基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基中的至少一种，例如，羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基。进一步地，R5为羟基或者甲氧基。
进一步的，由于Me-tapentadol及其衍生物由本申请实施例第一方提供的Me-tapentadol中间体为原料进行合成的，Me-tapentadol及其衍生物中，R3、R4和R5的类型选择可参考本申请实施例第一方面提供的Me-tapentadol中间体的取代基R1和R2的类型进行调整选择，为了节约篇幅，此处不再进行赘述。
本申请实施例第四方面提供一种Me-tapentadol及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：
G01：提供分子结构通式为式I的手性烯丙基化苯并噻唑乙酰胺类化合物，即Me-tapentadol中间体；
G02：将Me-tapentadol中间体进行N-甲基化/氧化反应得到N-甲基化/氧化产物，氧化产物与还原剂进行还原反应，得到对应的醇类化合物IIa；
G03：将对应的醇类化合物IIa进行第一次还原反应，再与对甲基苯磺酰氯反应，最后进行第二次还原反应，得到胺类化合物IIb；
G04：将胺类化合物IIb进行Pd/C还原并脱除甲基，得到Me-tapentadol IIc。
Me-tapentadol及其衍生物的制备方法以Me-tapentadol中间体手性烯丙基苯并噻唑乙酰胺为原料，通过简单的几步转化得到高非对映选择性和高对映选择性的Me-tapentadol(Rocaglaol)及其衍生物，该反应工艺简单、对反应条件要求低，且反应过程安全可控，原子利用率、生产效率高且高非对映选择性和对映选择性，因此，该方法显著降低了制备手性Me-tapentadol类化合物的生产成本，也极大拓展该类化合物的可设计性及应用前景。
步骤G01中，提供分子结构通式为式I的Me-tapentadol中间体手性烯丙基化苯并噻唑乙酰胺类化合物；提供的分子结构通式为式I的Me-tapentadol中间体手性烯丙基化苯并噻唑乙酰胺类化合物可采用本申请实施例第二方面提供的制备方法制备得到。
在一些实施例中，提供Me-tapentadol中间体：手性烯丙基化苯并噻唑乙酰胺类化合物可选自分子结构式为式1～式4所示的化合物进行反应。
步骤G02中，将Me-tapentadol中间体手性烯丙基化苯并噻唑乙酰胺类化合物进行N-甲基化/氧化反应，得到对应的N-甲基化/氧化产物,氧化产物与还原剂进行还原反应，得到对应的醇类化合物IIa。在一些实施例中，以Me-tapentadol中间体中的R2为氢、R1为甲氧基取代的苯基为例(对应实施例7中的Me-tapentadol中间体I7)，步骤G02的反应式可以如下所示：
在一些实施例中，N-甲基化/氧化反应的步骤中，包括：将Me-tapentadol中间体手性烯丙基化苯并噻唑乙酰胺类化合物溶解到乙腈中，加入分子筛和TMSOTf室温条件下反应30分钟；粗产物溶剂在无水乙醇中，加入硼氢化钠还原；粗产物继续溶解在乙腈中，加入AgNO3氧化20分钟；粗产物溶解在无水乙醇中，冷却到0℃后，加入硼氢化钠，在0℃下反应10分钟。
步骤G03中，将醇类化合物IIa进行第一次还原反应，再与对甲基苯磺酰氯反应，最后进行第二次还原反应，得到胺类化合物IIb。在一些实施例中，以上述Me-tapentadol中间体I7制备的醇类化合物IIa为例，步骤G03的反应式可以如下所示：
在一些实施例中，胺类化合物IIb的合成步骤中，包括：将对应的醇类化合物IIa溶解在无水乙醚中，加入氢化铝锂，在-40℃下反应12小时；粗产物溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺、对甲基苯磺酰氯和DMAP，室温反应2小时；粗产物溶解在无水乙醚中，加入氢化铝锂，在室温下下反应12小时。
步骤G04中，将胺类化合物IIb进行Pd/C还原并脱出甲基，得到Me-tapentadolIIc。在一些实施例中，以上述Me-tapentadol中间体I7制备的胺类化合物IIb为例，步骤G04的反应式可以如下所示：
在一些实施例中，胺类化合物E进行Pd/C还原并脱除甲基的步骤中，包括：将胺类化合物IIb溶解在无水乙醇中，加入Pd/C并通入氢气，室温反应2小时；粗产物溶解在乙酸中，加入48％氢溴酸，110℃反应5小时。
本申请实施例还提供上述Me-tapentadol及其衍生物在药物合成和功能材料制备中的应用，由于得到的Me-tapentadol及其衍生物具有典型的高官能团化结构且具有较高的生物活性，因此，其可广泛用于药物中间体的合成和功能材料的制备，可有效降低药物中间体和功能材料制备的经济成本，并提供了其对环境的友好性，有利于广泛应用。
在一些实施例中，Me-tapentadol及其衍生物在制备抗镇痛的药物中具有好的应用前景。
下面结合具体实施例进行说明。
(一)Me-tapentadol中间体及其制备方法
实施例1
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-苯基戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-苯基戊-4-烯酰胺如下分子结构式I1所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、路易斯酸Mg(OTf)2(3.3mg,10mol％)和手性氮氧配体L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、催化剂[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和手性亚磷酰胺配体(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-苯基-2-丁烯碳酸甲酯(41.2mg,2.0equiv.)，碱性试剂TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝19:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(33.6mg,96％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.43–7.36(m,3H),7.35–7.27(m,2H),7.26–7.21(m,2H),7.19–7.13(m,1H),5.22(dd,J＝11.0,0.9Hz,1H),4.94–4.87(m,2H),2.66(s,3H),2.52(s,3H),1.50(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.9,167.1,151.8,145.9,142.0,136.5,128.3,126.9,126.8,125.7,125.0,122.8,121.5,115.9,77.5,76.8,58.1,48.1,37.7,35.9,24.7.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H23N2OS:351.1526；found:351.1521.m.p.120-121℃.[α]20D＝–40.1(c 0.1,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:AD-H,mobilephase:hexane/iPrOH＝98/2,0.8mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝24.163min,tR(major)＝35.529min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I1。
实施例2
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(4-甲基苯基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(4-甲基苯基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I2所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(4-甲基苯基)-2-丁烯碳酸甲酯(44.0mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝13:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(32mg,91％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.46–7.28(m,1H),7.38–7.28(m,4H),7.12(d,J＝7.3Hz,2H),5.27(dd,J＝11.0,1.2Hz,1H),5.00–4.91(m,2H),2.75(s,3H),2.62(s,3H),2.33(s,3H),1.56(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ170.0,167.3,151.7,142.9,142.1,136.5,136.4,129.0,126.8,125.7,125.0,122.8,121.6,115.7,58.1,47.8,37.8,36.0,24.7,21.0.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C22H25N2OS:365.1682；found:365.1682.m.p.128-129℃.[α]20D＝–51.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:AD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝99/1,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝35.064min,tR(major)＝51.783min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I2。
实施例3
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(4-甲氧基苯基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-NN3-三甲基-3-(4-甲氧基苯基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I3所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯碳酸甲酯(47.2mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝9:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(22mg,58％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.46–7.42(m,1H),7.40–7.34(m,3H),7.34–7.25(m,1H),6.88–6.82(m,2H),5.26(dd,J＝11.0,1.2Hz,1H),4.96(d,J＝16.9Hz,2H),3.80(s,3H),2.76(s,3H),2.64(s,3H),1.56(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.1,167.3,158.4,151.8,142.2,137.9,136.5,128.1,125.7,125.0,122.8,121.6,115.6,113.6,58.2,55.4,47.6,37.8,36.0,24.8.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C22H25N2O2S:381.1631；found:381.1632.m.p.131-132℃.[α]20D＝–39.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:AD-H,mobilephase:hexane/iPrOH＝98/2,0.5mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝72.991min,tR(major)＝88.442min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I3。
实施例4
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(4-硫甲基苯基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-苯基戊-4-烯酰胺如下分子结构式I4所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(4-硫甲基苯基)-2-丁烯碳酸甲酯(50.4mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝13:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(25mg,63％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.46–7.42(m,1H),7.40–7.26(m,4H),7.23–7.18(m,2H),5.27(dd,J＝11.0,1.2Hz,1H),5.00–4.92(m,2H),2.76(s,3H),2.67(s,3H),2.47(s,3H),1.55(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.9,167.0,151.8,142.8,141.9,136.9,136.4,127.4,126.4,125.8,125.0,122.8,121.5,115.9,57.9,47.8,37.9,36.0,24.7,15.9.HRMS:m/z[M+H]+calcd forC22H25N2OS2:397.1403；found:397.1404.m.p.135-136℃.[α]20D＝–47.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝25.783min,tR(major)＝29.739min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I4。
实施例5
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(4-苯基苯)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(4-苯基苯)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I5所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(4-苯基苯)-2-丁烯碳酸甲酯(56.4mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝13:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(34mg,80％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.64–7.52(m,6H),7.48–7.32(m,6H),5.33(dd,J＝11.0,1.1Hz,1H),5.06–4.99(m,2H),2.77(s,3H),2.67(s,3H),1.63(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.0,167.1,151.8,145.0,142.0,140.6,139.6,136.5,128.9,127.5,127.4,127.1,126.8,125.8,125.0,122.8,121.6,116.0,58.0,48.0,37.9,36.0,24.8.HRMS:m/z[M+H]+calcd forC27H27N2OS:427.1839；found:427.1840.m.p.154-155℃.[α]20D＝–31.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:AD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝28.383min,tR(major)＝56.896min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I5。
实施例6
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3-甲基苯基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3-甲基苯基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I6所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(3-甲基苯基)-2-丁烯碳酸甲酯(44.0mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝20:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(28.0mg,80％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.46–7.42(m,1H),7.39–7.31(m,2H),7.27(d,J＝10.3Hz,2H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.07–7.02(m,1H),5.29(dd,J＝11.0,1.2Hz,1H),4.97(s,1H),2.74(s,3H),2.60(s,3H),2.34(s,3H),1.56(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.0,167.3,151.7,145.8,142.0,137.8,136.5,128.2,127.8,127.5,125.7,125.0,123.8,122.8,121.5,115.8,58.1,48.0,37.7,35.9,24.7,21.8.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C22H25N2OS:365.1682；found:365.1681.m.p.125-126℃.[α]20D＝–43.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝12.190min,tR(minor)＝18.588min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I6。
实施例7
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I7所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-丁烯碳酸甲酯(44.0mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝19:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(28.0mg,80％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.48–7.42(m,1H),7.39–7.29(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.02(t,J＝2.1Hz,1H),6.78(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),5.32–5.27(m,1H),5.00(d,J＝0.9Hz,1H),4.98(s,1H),3.79(s,3H),2.76(s,3H),2.66(s,3H),1.56(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.9,167.1,159.6,151.8,147.7,141.9,136.5,129.2,125.8,125.0,122.8,121.6,119.3,116.1,113.2,112.0,58.0,55.4,48.1,37.8,36.0,24.8.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C22H25N2O2S:381.1631；found:381.1631.m.p.94-95℃.[α]20D＝–63.9(c1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:AD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,0.8mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝30.050min,tR(major)＝69.884min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I7。
实施例8
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3,5-二甲基苯基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3,5-二甲基苯基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I8所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(3,5-二甲基苯基)-2-丁烯碳酸甲酯(46.8mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝20:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(30.0mg,79％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02–7.96(m,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.39–7.30(m,2H),7.08(s,2H),6.88(s,1H),5.29(dd,J＝11.0,1.3Hz,1H),5.00–4.94(m,2H),2.75(s,3H),2.59(s,3H),2.30(s,6H),1.53(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.1,168.5,152.8,146.9,143.0,138.7,137.6,129.5,126.8,126.0,125.8,123.8,122.6,116.9,59.2,48.9,38.8,37.1,25.8,22.7.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C23H27N2OS:379.1839；found:379.1840.m.p.110-111℃.[α]20D＝–30.0(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:AD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝9.530min,tR(major)＝35.145min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I8。
实施例9
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(2-萘基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(2-萘基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I9所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(2-萘基)-2-丁烯碳酸甲酯(51.2mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝12:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(36.9mg,92％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.84–7.78(m,3H),7.64(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.51–7.42(m,4H),7.39–7.34(m,1H),5.36(dd,J＝11.0,1.2Hz,1H),5.11(s,1H),5.02(dd,J＝17.6,1.2Hz,1H),2.70(s,3H),2.56(s,3H),1.68(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.0,167.1,151.8,143.3,142.0,136.5,133.4,132.2,128.3,127.6,127.5,126.2,126.1,125.8,125.8,125.3,125.0,122.8,121.6,116.2,57.9,48.4,37.8,36.0,25.0.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C25H25N2OS:401.1682；found:401.1674.m.p.176-177℃.[α]20D＝–40.0(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:AD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝26.869min,tR(major)＝43.862min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I9。
实施例10
本实施例提供了一种(2S,3R)-3-(苯并[d]二恶醇-5-基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-3-(苯并[d]二恶醇-5-基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基戊-4-烯酰胺如下分子结构式I10所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)3-(苯并[d]二氧杂环戊烯-5-基)丁-2-烯碳酸甲酯(50.mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝15:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(22.8mg,58％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.95(m,1H),7.88–7.82(m,1H),7.47–7.32(m,1H),7.38–7.32(m,1H),7.32–7.21(m,1H),6.98(s,J＝2.0Hz,1H),6.93–6.90(m,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),5.94(s,2H),5.26(dd,J＝11.0,1.2Hz,1H),5.01–4.92(m,2H),2.79(s,3H),2.75(s,3H),1.53(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.0,167.0,151.8,147.6,146.2,142.2,140.0,136.4,125.7,125.0,122.8,121.5,120.1,115.8,107.9,107.8,101.1,58.0,48.0,37.9,36.1,25.1.HRMS:m/z[M+H]+calcd forC22H23N2O3S:395.1424；found:395.1423.m.p.134-135℃.[α]20D＝–27.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:AD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝37.128min,tR(major)＝66.290min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I10。
实施例11
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(2-氟苯基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(2-氟苯基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I11所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(2-氟苯基)-2-丁烯碳酸甲酯(44.8mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝20:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(35.5mg,96％yield,20:1dr,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.0,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.36–7.26(m,2H),7.24–7.15(m,2H),7.09–7.00(m,2H),5.56(s,1H),5.24(d,J＝11.0Hz,1H),4.98(d,J＝17.6Hz,1H),3.02(s,3H),2.78(s,3H),1.70(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.1,166.7,162.4,161.2(d,J＝245.5Hz),159.9,152.2,142.0,136.2,132.5(d,J＝10.7Hz),130.0(d,J＝5.0Hz),128.7(d,J＝9.1Hz),125.7,125.0,124.3(d,J＝3.0Hz),122.9,121.4,116.2(d,J＝24.6Hz),116.0,54.3(d,J＝5.8Hz),47.9(d,J＝3.6Hz),38.1,36.1,22.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-109.37.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H22FN2OS:369.1431；found:369.1431.m.p.120-121℃.[α]20D＝–99.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:97％ee,chiral stationary column:IC,mobilephase:hexane/iPrOH＝98/2,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝24.217min,tR(minor)＝29.234min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I11。
实施例12
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3-氟苯基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3-氟苯基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I12所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(3-氟苯基)-2-丁烯碳酸甲酯(44.8mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝20:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(29.8mg,81％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),7.39–7.31(m,1H),7.33–7.26(m,2H),7.25–7.22(m,1H),7.19–7.15(m,1H),6.94(tdd,J＝8.1,2.5,1.1Hz,1H),5.31(dd,J＝11.0,0.8Hz,1H),5.01(d,J＝0.9Hz,1H),4.98(s,1H),2.77(s,3H),2.72(s,3H),1.56(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.8,166.6,164.0,161.6,151.8,148.79(d,J＝6.5Hz),141.5,136.4,129.64(d,J＝8.2Hz),125.8,125.1,122.49(d,J＝2.8Hz),114.22(d,J＝22.5Hz),116.4,114.3,114.1,113.8,113.6,57.7,48.2,48.1,37.9,36.0,24.9.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.61.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H22FN2OS:369.1431；found:369.1431.m.p.128-129℃.[α]20D＝–67.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98.5/1.5,0.8mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝19.149min,tR(minor)＝22.570min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I12。
实施例13
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3-氯苯基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3-氯苯基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I13所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(3-氯苯基)-2-丁烯碳酸甲酯(48.0mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝20:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(31.7mg,82％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),7.39–7.31(m,2H),7.30–7.20(m,3H),5.31(dd,J＝11.0,1.1Hz,1H),5.02–4.93(m,2H),2.77(s,3H),2.71(s,3H),1.56(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.7,166.6,151.8,148.2,141.4,136.4,134.3,129.5,127.4,127.0,125.8,125.1,125.0,122.9,121.6,116.5,57.7,48.2,37.9,36.0,24.9.HRMS:m/z[M+H]+calcdfor C21H22ClN2OS:385.1136；found:385.1136.m.p.160-161℃.[α]20D＝–27.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:AD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,0.8mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝20.183min,tR(major)＝36.089min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I13。
实施例14
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3-硝基苯)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3-硝基苯)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I14所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(3-硝基苯)-2-丁烯碳酸甲酯(50.2mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝10:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(36.3mg,91％yield,10:1dr,98％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.47–7.40(m,3H),7.39–7.26(m,2H),7.00(t,J＝8.7Hz,2H),5.28(dd,J＝11.0,1.1Hz,1H),5.01–4.93(m,2H),2.76(s,3H),2.69(s,3H),1.57(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.6,165.9,152.0,148.6,148.3,141.3,136.2,133.4,129.2,126.0,125.3,123.0,121.8,121.7,121.6,117.2,57.2,48.6,38.0,36.1,25.4.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H22N3O3S:396.1376；found:396.1372.m.p.121-122℃.[α]20D＝–51.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝97/3,0.6mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝28.657min,tR(minor)＝35.402min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I14。
实施例15
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(4-氟苯基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(4-氟苯基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I15所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(4-氟苯基)-2-丁烯碳酸甲酯(44.8mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝17:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(33.2mg,90％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.96(m,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.47–7.34(m,4H),7.30(d,J＝17.6,11.0Hz,1H),7.00(dd,J＝9.7,7.7Hz,2H),5.28(dd,J＝11.0,1.1Hz,1H),4.97(d,J＝18.7Hz,2H),2.76(s,3H),2.70(s,3H),1.58(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.9,166.8,161.66(d,J＝246.0Hz),151.8,142.0,141.65(d,J＝3.3Hz),136.4,128.66(d,J＝7.8Hz),125.8,125.1,122.8,121.6,116.0,114.97(d,J＝21.1Hz),58.0,47.8,37.9,36.0,25.0.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-116.20.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H22FN2OS:369.1431；found:290.1541.m.p.126-127℃.[α]20D＝–35.9(c1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,0.5mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝60.859min,tR(major)＝76.851min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I15。
实施例16
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(4-溴苯基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(4-溴苯基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I16所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(4-溴苯基)-2-丁烯碳酸甲酯(56.8mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝20:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(36.3mg,85％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02–7.96(m,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.47–7.41(m,3H),7.39–7.23(m,4H),5.28(d,J＝11.0Hz,1H),5.00–4.92(m,2H),2.77(s,3H),2.72(s,3H),1.55(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.7,166.6,151.8,145.1,141.6,136.4,131.3,128.7,125.8,125.1,122.8,121.6,120.8,116.3,57.6,47.9,37.9,36.0,24.9.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H22BrN2OS:429.0631；found:429.0632.m.p.135-136℃.[α]20D＝–43.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiralstationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,0.5mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝32.613min,tR(major)＝38.132min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I16。
实施例17
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(4-碘苯基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(4-碘苯基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I17所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(4-碘苯基)-2-丁烯碳酸甲酯(66.4mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝6:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(33.5mg,70％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.47–7.42(m,1H),7.39–7.34(m,1H),7.31–7.22(m,1H),7.22–7.16(m,2H),5.29(dd,J＝11.0,1.1Hz,1H),5.01–4.92(m,2H),2.77(s,3H),2.72(s,3H),1.54(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.8,166.6,151.8,145.8,141.6,137.3,136.4,129.0,125.9,125.1,122.8,121.6,116.4,92.4,57.6,48.0,37.9,36.0,24.8.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H22IN2OS:477.0492；found:477.0496.m.p.145-146℃.[α]20D＝–35.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:AD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝23.163min,tR(major)＝28.727min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I17。
实施例18
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(4-三氟甲基苯)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(4-三氟甲基苯)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I18所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(4-三氟甲基苯)-2-丁烯碳酸甲酯(54.8mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝20:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(30.8mg,73％yield,20:1dr,98％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.89–7.82(m,1H),7.57(s,4H),7.47–7.25(m,3H),5.32(d,J＝11.0Hz,1H),5.05–4.95(m,2H),2.75(d,J＝2.3Hz,6H),1.60(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.7,166.3,151.9,150.3,141.5,136.3,129.01(q,J＝32.7Hz),127.3,125.9,125.2,125.1(q,J＝4.3Hz),124.1(q,J＝233Hz),122.9,121.6,120.1,116.7,57.5,48.4,37.9,36.0,25.0.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.46.m.p.165-166℃.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C22H22F3N2OS:419.1399；found:419.1394.[α]20D＝–43.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,0.8mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝13.096min,tR(minor)＝22.438min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I18。
实施例19
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3-溴-4-甲氧基苯)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3-溴-4-甲氧基苯)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I19所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(3-溴-4-甲氧基苯)-2-丁烯碳酸甲酯(62.8mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝17:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(38.4mg,84％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.48–7.42(m,1H),7.39–7.33(m,2H),7.30–7.21(m,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),5.29(d,J＝11.1Hz,1H),4.96(d,J＝17.7Hz,1H),4.93(s,1H),3.89(s,3H),2.79(s,3H),2.72(s,3H),1.54(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.9,166.8,154.7,151.8,141.6,139.5,136.5,132.2,127.0,125.8,125.1,122.8,121.6,116.2,111.4,57.9,56.4,47.6,37.9,36.1,25.0.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C22H24BrN2O2S:459.0736；found:459.0733.[α]20D＝–31.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,0.5mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝70.637min,tR(major)＝79.273min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I19。
实施例20
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3,4-二氯苯)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(3,4-二氯苯)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I20所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(3,4-二氯苯)-2-丁烯碳酸甲酯(54.8mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝20:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(28.2mg,67％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.85(d,1H),7.53(d,J＝2.3Hz,1H),7.48–7.42(m,1H),7.39–7.34(m,2H),7.29–7.19(m,2H),5.31(d,J＝11.0,1.0Hz,1H),5.02–4.93(m,2H),2.79(d,J＝0.8Hz,6H),1.54(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.6,166.2,151.8,146.5,141.2,136.3,132.3,130.8,130.1,129.2,126.3,125.9,125.2,122.9,121.6,116.8,57.4,48.0,38.0,36.1,25.1.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H21Cl2N2OS:419.0746；found:419.0748.m.p.113-114℃.[α]20D＝–35.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,0.5mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝23.042min,tR(major)＝34.087min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I20。
实施例21
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(2-噻吩)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基-3-(2-噻吩)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I21所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(2-噻吩)-2-丁烯碳酸甲酯(42.4mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝7:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(31.4mg,84％yield,7:1dr,79％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.87–7.83(m,1H),7.46–7.41(m,1H),7.37–7.33(m,1H),7.29–7.26(m,1H),7.16(dd,J＝3.1,1.4Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),5.23(dd,J＝10.9,0.9Hz,1H),4.97–4.91(m,2H),2.81(s,3H),2.67(s,3H),1.60(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.9,167.0,151.7,146.7,141.4,136.5,127.0,125.7,125.2,125.0,122.7,121.5,121.2,115.3,58.0,46.4,37.7,36.0,24.3.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C19H21N2OS2:357.1090；found:357.1090.m.p.95-96℃.[α]20D＝–7.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:AD-H,mobilephase:hexane/iPrOH＝98/2,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝28.394min,tR(major)＝33.633min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I21。
实施例22
本实施例提供了一种(2S,3R)-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N,3-三甲基戊-4-烯酰胺如下分子结构式I22所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(2-苯并噻吩)-2-丁烯碳酸甲酯(52.4mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝5:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(27.7mg,68％yield,5:1dr,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.88–7.83(m,1H),7.82–7.76(m,1H),7.72–7.66(m,1H),7.47–7.43(m,1H),7.39–7.35(m,1H),7.35–7.22(m,3H),7.22–7.18(m,1H),5.34(dd,J＝10.9,0.9Hz,1H),5.14(s,1H),5.08(dd,J＝17.5,1.0Hz,1H),2.85(s,3H),2.80(s,3H),1.71(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.6,166.3,151.9,151.3,140.9,139.8,138.9,136.4,125.8,125.2,124.4,124.2,123.5,122.9,122.2,121.6,116.2,58.4,47.5,38.1,36.2,25.6.HRMS:m/z[M+H]+calcdfor C23H23N2OS2:407.1246；found:407.1248.m.p.204-205℃.[α]20D＝–47.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:AD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝21.303min,tR(minor)＝23.686min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I22。
实施例23
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-(6-氯吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-(6-氯吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基戊-4-烯酰胺如下分子结构式I23所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22.0mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(6-氯-2-吡啶基)-2-丁烯碳酸甲酯(48.2mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝11:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(37.0mg,96％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.38–7.34(m,1H),7.26–7.16(m,2H),5.32(dd,J＝11.0,0.9Hz,1H),5.02–4.96(m,2H),2.86(s,3H),2.79(s,3H),1.60(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.4,165.7,151.9,149.7,148.2,141.0,140.6,137.9,126.0,125.3,123.5,123.5,123.0,121.6,117.0,57.2,46.8,38.0,36.1,25.0.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C20H21ClN3OS:386.1088；found:386.1088.m.p.160-161℃.[α]20D＝–67.9(c 1.0,CH2Cl2).
HPLC:99％ee,chiral stationary column:IA,mobile phase:hexane/iPrOH＝96/4,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝23.452min,tR(minor)＝66.218min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I23。
实施例24
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-(6-溴吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-(6-溴吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基戊-4-烯酰胺如下分子结构式I24所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基苯并噻唑乙酰胺(22mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-丁烯碳酸甲酯(41.2mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝19:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(35.4mg,82％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–8.01(m,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),7.39–7.35(m,1H),7.31–7.22(m,3H),5.60(s,1H),5.36(dd,J＝10.9,1.2Hz,1H),5.05(dd,J＝17.8,1.3Hz,1H),3.28(s,3H),2.83(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.3,167.3,167.0,152.4,140.9,140.8,139.1,136.3,125.8,125.8,125.0,123.0,121.5,120.5,117.6,55.5,51.8,38.4,36.1,25.6.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C20H21BrN3OS:430.0583；found:430.0582.m.p.161-162℃.[α]20D＝100.0(c1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:AD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,0.8mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝30.805min,tR(major)＝48.810min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I24。
实施例25
本实施例提供了一种(2S,3R)-N,N,3-三甲基-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-苯基戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-N,N,3-三甲基-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-苯基戊-4-烯酰胺如下分子结构式I25所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基-6-甲基苯并噻唑乙酰胺(23.4mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-苯基-2-丁烯碳酸甲酯(41.2mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝11:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(20.0mg,41％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.49–7.44(m,2H),7.39–7.28(m,3H),7.27–7.20(m,2H),5.28(dd,J＝11.0,1.2Hz,1H),5.01–4.93(m,2H),2.73(s,3H),2.60(s,3H),2.47(s,3H),1.57(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.0,166.0,149.9,146.0,142.1,136.7,135.1,128.3,127.4,126.9,126.8,122.3,121.2,115.8,58.0,48.1,37.7,35.9,24.7,21.6.HRMS:m/z[M+H]+calcd forC22H25N2OS:365.1682；found:365.1680.m.p.135-136℃.[α]20D＝–63.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:AD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝19.692min,tR(major)＝38.954min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I25。
实施例26
本实施例提供了一种(2S,3R)-N,N,3-三甲基-2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-苯基戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-N,N,3-三甲基-2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-苯基戊-4-烯酰胺如下分子结构式I26所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基-6-氟苯并噻唑乙酰胺(23.8mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-苯基-2-丁烯碳酸甲酯(41.2mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝19:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(33.6mg,96％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.49–7.43(m,2H),7.36–7.27(m,3H),7.26–7.20(m,1H),7.19–7.14(m,1H),5.29(dd,J＝11.0,1.2Hz,1H),4.98(dd,J＝17.5,1.2Hz,1H),4.92(s,1H),2.73(s,3H),1.57(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.8,166.9,166.9,161.7,159.3,148.4,145.6,141.8,137.53(d,J＝10.9Hz),128.3,126.9,123.70(d,J＝9.4Hz),116.0,114.42(d,J＝24.8Hz),107.54(d,J＝26.4Hz),58.0,48.1,37.7,35.9,24.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-116.50.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H22FN2OS:369.1431；found:369.1431.m.p.133-134℃.[α]20D＝–43.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiralstationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝99/1,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝20.694min,tR(major)＝30.491min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I26。
实施例27
本实施例提供了一种(2S,3R)-N,N,3-三甲基-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-苯基戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-N,N,3-三甲基-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-苯基戊-4-烯酰胺如下分子结构式I27所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基-6-溴苯并噻唑乙酰胺(29.7mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-苯基-2-丁烯碳酸甲酯(41.2mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝7:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(16.3mg,38％yield,7:1dr,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.85–7.80(m,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.48–7.44(m,2H),7.35–7.27(m,3H),7.26–7.21(m,1H),5.28(dd,J＝11.0,1.2Hz,1H),4.97(dd,J＝17.6,1.2Hz,1H),4.93(s,1H),2.74(s,3H),2.58(s,3H),1.57(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.8,167.9,150.6,145.6,141.7,138.3,129.2,128.3,127.0,126.9,124.1,123.9,118.8,116.1,58.0,48.1,37.8,35.9,24.5.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H22BrN2OS:429.0631；found:429.0633.m.p.120-121℃.[α]20D＝–27.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,0.8mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝14.414min,tR(major)＝20.618min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I27。
实施例28
本实施例提供了一种(2S,3R)-N,N,3-三甲基-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-苯基戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-N,N,3-三甲基-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-苯基戊-4-烯酰胺如下分子结构式I28所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基-6-氯苯并噻唑乙酰胺(25.4mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-苯基-2-丁烯碳酸甲酯(41.2mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝6:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(25.1mg,50％yield,98％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.49–7.43(m,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.34–7.29(m,3H),7.26–7.21(m,1H),5.28(dd,J＝11.0,1.1Hz,1H),4.97(dd,J＝17.6,1.2Hz,1H),4.93(s,1H),2.74(s,3H),2.58(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.8,167.8,150.3,145.6,141.8,137.8,131.0,128.3,127.0,126.9,126.6,123.6,121.1,116.0,58.0,48.1,37.8,35.9,24.5.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H22ClN2OS:385.1136；found:385.1132.m.p.120-121℃.[α]20D＝–35.9(c1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,0.8mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝14.380min,tR(major)＝18.485min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I28。
实施例29
本实施例提供了一种(2S,3R)-N,N,3-三甲基-2-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-苯基戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-N,N,3-三甲基-2-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-苯基戊-4-烯酰胺如下分子结构式I29所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基-5-氯苯并噻唑乙酰胺(25.4mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-苯基-2-丁烯碳酸甲酯(41.2mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝5:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(24.3mg,63％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97–7.94(m,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.49–7.43(m,2H),7.26(s,5H),5.28(dd,J＝11.0,1.1Hz,1H),5.01–4.95(m,1H),4.94(s,1H),2.74(s,3H),2.58(s,2H),1.57(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.8,169.2,152.6,145.6,141.8,134.8,131.7,128.3,127.0,126.9,125.5,122.6,122.3,116.0,58.0,48.1,37.8,35.9,24.5.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H22ClN2OS:385.1136；found:385.1132.m.p.130-131℃.[α]20D＝–43.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiralstationary column:IA,mobile phase:hexane/iPrOH＝98.5/1.5,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(minor)＝33.011min,tR(major)＝37.735min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I29。
实施例30
本实施例提供了一种(2S,3R)-N,N,3-三甲基-2-(7-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-苯基戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-N,N,3-三甲基-2-(7-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-苯基戊-4-烯酰胺如下分子结构式I30所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基-7-氯苯并噻唑乙酰胺(25.4mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-苯基-2-丁烯碳酸甲酯(41.2mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝13:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(24.3mg,63％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.84(m,1H),7.50–7.45(m,2H),7.41–7.29(m,5H),7.26–7.21(m,1H),5.31(d,J＝11.0Hz,1H),4.99(d,J＝17.5Hz,1H),4.93(s,1H),2.75(s,3H),2.57(s,3H),1.59(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.8,168.1,152.4,145.6,141.6,136.7,128.3,127.0,126.9,126.6,124.7,121.1,116.3,58.1,48.1,37.7,35.9,24.5.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H22ClN2OS:385.1136；found:385.1134.m.p.78-79℃.[α]20D＝–44.4(c 0.3,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationarycolumn:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝91.2/0.8,0.3mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝68.789min,tR(minor)＝85.954min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I30。
实施例31
本实施例提供了一种(2S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I31所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基-6-甲基苯并噻唑乙酰胺(23.4mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(6-溴-2-吡啶)-2-丁烯碳酸甲酯(57.0mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝20:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(36.4mg,81％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.65–7.58(m,1H),7.47–7.39(m,1H),7.30–7.20(m,4H),5.55(s,1H),5.34(d,J＝10.9,1.2Hz,1H),5.03(d,J＝17.8,1.3Hz,1H),3.26(s,3H),2.82(s,3H),2.46(s,3H),1.46(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.3,167.4,165.8,150.5,140.9,140.7,139.1,136.4,135.1,127.4,125.7,122.4,121.2,120.4,117.5,55.5,51.8,38.3,36.1,25.6,21.6.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H23BrN3O2S:444.0740；found:444.0741.m.p.140-141℃.[α]20D＝–80.0(c1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:IA,mobile phase:hexane/iPrOH＝98/2,0.5mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝40.219min,tR(minor)＝42.591min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I31。
实施例32
本实施例提供了一种(2S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基-2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基-2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I32所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基-6-氟苯并噻唑乙酰胺(23.8mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(6-溴-2-吡啶)-2-丁烯碳酸甲酯(57.0mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝20:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(36.4mg,81％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),7.27–7.14(m,3H),5.55(s,1H),5.35(d,J＝10.9Hz,1H),5.04(d,J＝17.7Hz,1H),3.27(s,3H),2.82(s,3H),1.46(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.2,167.1,166.7,160.5(d,J＝245.3Hz),149.0,140.8(d,J＝4.1Hz),139.1,137.2(d,J＝10.9Hz),125.8,123.8(d,J＝9.4Hz),120.5,117.6,114.5(d,J＝24.7Hz),107.6(d,J＝26.5Hz),55.4,51.8,38.4,36.1,25.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-116.40.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C20H20BrFN3OS:448.0489；found:448.0499.m.p.142-143℃.[α]20D＝–123.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiralstationary column:AD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98.5/1.5,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝28.646min,tR(minor)＝38.215min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I32。
实施例33
本实施例提供了一种(2S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基-2-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基-2-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I33所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基-5-氯苯并噻唑乙酰胺(25.4mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(6-溴-2-吡啶)-2-丁烯碳酸甲酯(57.0mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝20:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(39.5mg,85％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),7.32–7.28(m,1H),7.27–7.17(m,2H),5.56(s,1H),5.35(dd,J＝10.9,1.2Hz,1H),5.04(dd,J＝17.8,1.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.83(s,3H),1.46(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.1,169.1,167.1,153.2,140.8,140.8,139.2,134.6,131.9,125.9,125.5,122.8,122.3,120.5,117.7,55.5,51.9,38.4,36.2,25.5.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C20H20BrClN3OS:464.0193；found:464.0195.m.p.150-151℃.[α]20D＝–119.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝99/1,0.5mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝40.322min,tR(minor)＝48.153min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I33。
实施例34
本实施例提供了一种(2S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I34所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基-6-氯苯并噻唑乙酰胺(25.4mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(6-溴-2-吡啶)-2-丁烯碳酸甲酯(57.0mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝20:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(37.6mg,81％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.29(d,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),5.55(s,1H),5.34(d,J＝10.9,1.2Hz,1H),5.03(d,J＝17.8,1.2Hz,1H),3.27(s,3H),2.82(s,3H),1.45(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.1,167.6,167.1,150.9,140.8,140.7,139.1,137.5,131.0,126.6,125.9,123.7,121.1,120.5,117.6,55.4,51.8,38.4,36.1,25.5.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C20H20BrClFN3OS:464.0193；found:290.1541.m.p.151-152℃.[α]20D＝–95.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiralstationary column:AD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝98.5/1.5,1.0mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝23.452min,tR(minor)＝66.218min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I34。
实施例35
本实施例提供了一种(2S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I335所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基-6-溴苯并噻唑乙酰胺(29.7mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(6-溴-2-吡啶)-2-丁烯碳酸甲酯(57.0mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝16:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(38.0mg,75％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),5.55(s,1H),5.34(d,J＝10.9,1.2Hz,1H),5.03(d,J＝17.8,1.2Hz,1H),3.27(s,3H),2.82(s,3H),1.45(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.1,167.7,167.1,151.2,140.8,140.7,139.1,138.0,129.3,125.9,124.1,124.0,120.5,118.7,117.7,55.4,51.8,38.4,36.2,25.5.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C20H20Br2N3OS:507.9688；found:507.9690.m.p.125-126℃.[α]20D＝–163.0(c 1.0,CH2Cl2)HPLC:99％ee,chiralstationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝99/1,0.5mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝35.891min,tR(minor)＝44.346min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I35。
实施例36
本实施例提供了一种(2S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-基)戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-3-(6-溴吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-基)戊-4-烯酰胺如下分子结构式I36所示：
在氮气保护下，在干燥的10mL试管1中加入四氢呋喃0.2mL、N,N-二甲基-6-溴苯并噻唑乙酰胺(28.8mg,0.1mmol,1.0equiv.)、Mg(OTf)2(3.2mg,10mol％)和L2(6.5mg,10mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。同时在干燥的10mL试管2中加入四氢呋喃0.2mL、[Ir(cod)Cl]2(1.4mg,2mol％)和(S)-L1(2.1mg,4mol％)，然后在35℃搅拌1个小时。反应一小时后将试管2的反应液转移到试管1中，然后加入(E)-3-(6-溴-2-吡啶)-2-丁烯碳酸甲酯(57.0mg,2.0equiv.)，TBD(1.4mg,10mol％)，分子筛(90mg)和四氢呋喃0.1mL并在40℃继续反应24小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙酸乙酯冲洗后，滤液旋干，通过核磁分析反应液产物的d.r.＝16:1。然后柱层析分离，得到白色粉末的目标产物(38.7mg,78％yield,99％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17–8.05(m,2H),7.69(d,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.27–7.18(m,2H),5.61(s,1H),5.36(d,J＝10.9,1.2Hz,1H),5.04(d,J＝17.8,1.2Hz,1H),3.29(s,3H),2.83(s,3H),1.47(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.0,170.5,166.9,154.3,140.8,140.7,139.2,136.4,127.3(q,J＝32.7Hz),125.9,124.4(q,J＝273.5Hz),123.4,122.8(q,J＝34.2Hz),120.5,119.3(q,J＝4.4Hz),117.8,55.6,51.9,38.4,36.2,25.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.37.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C21H20BrF3N3OS:498.0457；found:498.0458.m.p.140-141℃.[α]20D＝–23.9(c1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝99/1,0.5mL/min,254nm,30℃,tR(major)＝26.384min,tR(minor)＝32.977min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I36。
(二)Me-tapentadol化合物及其制备方法
实施例37
本实施例提供了一种(2S,3R)-2-(羟甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,3-三甲基戊-4-烯酰胺的制备方法。该(2S,3R)-2-(羟甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,3-三甲基戊-4-烯酰胺如下分子结构式IIa所示：
将实施例7制备的I7(491.0mg，1.29mmol，1.0当量)、活化分子筛(1.290g)加入10mL反应试管中，然后加入5.0mL干燥的CH3CN在室温下搅拌10min，然后加入三氟甲磺酸甲酯(348μL，3.87mmol，3.0当量)。将悬浮液在室温下搅拌3h(通过TLC确定原料已完全消耗)，通过硅藻土过滤，并浓缩得到N-甲基苯并噻唑盐。将N-甲基苯并噻唑盐在0℃下重新溶解在MeOH(5.0mL)中，然后加入NaBH4(147.0mg，3.87mmol，3.0当量)。在0℃下反应直到TLC监测原料已完全消耗。向反应液中加入丙酮淬灭并在真空下浓缩除去溶剂。粗产物被溶解在DCM(3mL)、水洗、盐洗、过滤收集有机相。分离有机相。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗制的苯并噻唑啉。粗产物未经进一步纯化直接用于下一步。粗产物溶解在CH3CN和H2O(6.0mL，5:1)的混合溶剂中，加入AgNO3(634.7mg，3.87mmol，3.0当量)。在室温下再反应20min(通过TLC确定原料已完全消耗)，将悬浮液通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(6mL×3)萃取，合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物在0℃下重新溶解在MeOH(5.0mL)中，然后加入NaBH4(147.0mg，3.87mmol，3.0当量)。在0℃下反应直到TLC监测原料已完全消耗。向反应液中加入丙酮淬灭并在真空下浓缩除去溶剂。粗产物被溶解在DCM(3mL)、水洗、盐洗、过滤收集有机相。分离有机相。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过硅胶上的快速柱色谱法纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯2:8)，得到产物IIa(三步总收率，178.0mg，60％，97％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),6.92–6.88(m,1H),6.74(d,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.51(dd,J＝17.4,10.8Hz,1H),5.06(d,J＝10.9,1.1Hz,1H),4.91(d,J＝17.4,1.1Hz,1H),3.94(d,J＝10.5,9.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.49(dd,J＝10.6,3.8Hz,1H),3.38(dd,J＝9.1,3.9Hz,1H),2.84(d,J＝6.7Hz,6H),1.54(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.4,159.6,147.8,143.9,129.1,119.3,113.7,113.6,111.1,62.3,55.3,52.3,45.9,38.1,35.8,22.2.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C16H24NO3:278.1751；found:278.1749.m.p.120-121℃.[α]20D＝+99.7(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD-H,mobile phase:hexane/iPrOH＝94/6,1.0mL/min,210nm,30℃,tR(major)＝12.617min,tR(minor)＝14.453min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构IIa。
实施例38
本实施例提供了一种(2S,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2,3-四甲基戊-4-烯-1-胺的制备方法。该(2S,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2,3-四甲基戊-4-烯-1-胺如下分子结构式IIb所示：
在-40℃下，向溶有实施例37的式IIa化合物(124.8mg，0.55mmol，1.0当量)的Et2O(2mL)溶液中加入LiAlH4(110.0mg，2.2mmol，5.0当量)。将混合物在-40℃下搅拌24小时，直到IIa化合物完全反应完(通过TLC监测)。用水淬灭反应，并用EtOAc稀释。分出有机相，用EtOAc萃取两次。合并的有机相用无水MgSO4干燥，在真空下浓缩。将粗产物物溶解在5mLDCM中，随后依次加入TsCl(115.3mg，0.605mmol，1.1当量)，DMAP(6.7mg，10mol％，0.055mmol)和三乙胺(85uL，0.605mmol，1.1当量)0℃。将混合物在0℃反应10小时，然后加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM(3x4 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。在氮气保护下，将粗产物重新溶解在干燥Et2O(4mL)中，随后加入LiAlH4(110.0mg，2.2mmol，5.0当量)，并将混合物在室温下保持5小时。用水淬灭反应，并用EtOAc萃取三次。合并的有机相用无水MgSO4干燥，在真空下浓缩。粗产物通过SiO2柱色谱法(DCM/MeOH＝95:5)纯化，得到所需产物IIb为无色油(66.4mg，57％，97％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),6.90–6.87(m,1H),6.75–6.70(m,1H),6.08(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),5.19(d,J＝10.9Hz,1H),5.08(d,J＝17.5Hz,1H),3.80(s,3H),2.16(s,6H),2.14–2.03(m,3H),1.31(s,3H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.6,149.9,144.3,129.0,119.2,113.8,113.4,110.4,62.9,55.2,47.1,46.1,46.1,39.9,21.1,14.3.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C16H26NO:248.2009；found:248.2010.[α]20D＝+87.9(c 1.0,CH2Cl2).该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构IIb。
实施例39
本实施例提供了一种(2S,3R)-Me-tapentadol的制备方法。该(2S,3R)-Me-tapentadol如下分子结构式IIc所示：
在室温下，向溶解有实施例38的式IIb化合物(22.1mg,0.08mmol,1.0当量)的甲醇(2mL)溶液中加入Pd/C(5.0mg,20％)。在氢气环境中室温反应2小时，然后过滤并真空浓缩。将粗产物加入到48％的氢溴酸水溶液(1mL)加热，在110℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。脱去多余的酸，用碳酸氢钠中和反应混合物。将所得产物用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物在硅胶柱上进行纯化，得到化合物IIc即(2S,3R)-Me-tapentadol(13.9mg,74％,97％ee)。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(t,J＝7.9Hz,1H),6.75–6.71(m,1H),6.67–6.60(m,2H),2.42–2.35(m,1H),2.30(s,5H),2.22–2.14(m,1H),1.90–1.82(m,1H),1.82–1.73(m,1H),1.72–1.64(m,1H),1.12(s,3H),0.68(d,J＝6.7Hz,3H),0.60(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.5,148.9,129.0,119.0,113.5,113.0,63.5,46.3,43.9,41.6,32.9,17.6,15.2,9.0.HRMS:m/z[M+H]+calcd for C15H26NO:236.2009；found:236.2010.m.p.120-121℃.[α]20D＝+35.9(c 1.0,CH2Cl2).HPLC:99％ee,chiral stationary column:OD-H,mobile phase:hexane/TEA/iPrOH＝93.9/0.1/6,1.0mL/min,274nm,30℃,tR(major)＝23.322min,tR(minor)＝28.512min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构IIc。
(三)Me-tapentadol化合物活性测试
取如下所示的Me-tapentadol化合物，进行生物活性检测，结果如表1所示。
生物活性检测步骤如下：将四种化合物溶解于DMSO溶液，滴加到检测板。将培养好的人体OPRM1稳转细胞株加入检测版，600rpm离心3分钟，室温孵育60分钟。然后在检测板上加入cAMP检测试剂盒，600rpm离心3分钟，室温孵育60分钟。在多功能酶标仪Envision上读取cAMP信号，用GraphPad Prism 6.0处理数据，然后通过曲线拟合得到EC50数值。
表1
如表1所示，EC50表示指半数有效浓度，LOGEC50表示半数有效浓度(EC50)的对数值。结果说明，本申请实施例提供的Me-tapentadol化合物具有良好的镇痛活性。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种Me-tapentadol中间体，其特征在于，所述Me-tapentadol中间体为分子结构通式如式I所示的手性烯丙基化苯并噻唑乙酰胺类化合物；
其中，R1和R2独立包括氢、卤原子、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、C6-C20芳基、取代的(C6-C20)芳基、C3-C20杂芳基、取代的(C3-C20)杂芳基、C6-C20芳氧基、C3-C20杂芳氧基、C6-C20芳基(C1-C20)烷基、C3-C20杂芳基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基、C1-C20烷基氧基羰基(C1-C20)烷基中的至少一种。
2.如权利要求1所述的Me-tapentadol中间体，其特征在于，所述Me-tapentadol中间体如下式1～式4所示：
3.如权利要求1或2所述的Me-tapentadol中间体，其特征在于，所述R1包括C6-C20芳基、取代的(C6-C20)芳基、C3-C20杂芳基、取代的(C3-C20)杂芳基中的至少一种；其中，所述取代的(C6-C20)芳基中的取代基包括卤原子、硝基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、卤代C1-C5烷基、苯基中的至少一种，所述取代的(C3-C20)杂芳基中的取代基包括卤原子、硝基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、卤代C1-C5烷基、苯基中的至少一种；
和/或，所述R2包括氢、卤原子、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基中至少一种。
4.如权利要求1或2所述的Me-tapentadol中间体，其特征在于，所述R1为苯基、取代的苯基、苯并二氧杂环戊烯基、噻吩基、苯并噻吩基、萘基、吡啶基、卤代吡啶基中的任意一种；其中，所述取代的苯基中的取代基包括卤原子、硝基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、卤代C1-C5烷基、苯基中的至少一种；
和/或，所述R2为氢、卤原子、C1-C5烷基、卤代C1-C5烷基中至少一种。
5.如权利要求4所述的Me-tapentadol中间体，其特征在于，所述R1为取代的苯基时，所述取代的苯基包括卤苯基、硝基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、卤基和甲氧基双取代的苯基、甲硫基苯基、三氟甲基苯基、联苯基中的至少一种；
和/或，所述R2为氢、卤原子、甲基、三氟甲基中至少一种。
6.一种Me-tapentadol中间体的制备方法，其特征在于，包括：
将如下结构式的苯并噻唑乙酰胺类化合物A和烯丙基碳酸酯类化合物B进行反应得到权利要求1-5任一项所述的Me-tapentadol中间体；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将所述苯并噻唑乙酰胺类化合物A和所述烯丙基碳酸酯类化合物B进行反应包括：
将所述苯并噻唑乙酰胺类化合物A与路易斯酸和手性氮氧配体加入第一有机溶剂中进行第一混合反应，得到第一混合液；
将所述烯丙基碳酸酯类化合物B与催化剂和手性亚磷酰胺配体加入第二有机溶剂中进行第二混合反应，得到第二混合液；
将所述第一混合液、所述第二混合液和碱性试剂混合进行亲核取代反应。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸包括三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸抗、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸钆、三氟甲磺酸钡和四氟硼酸钴六水配合物中的至少一种；
和/或，所述手性氮氧配体选自分子结构式为式a～式b的下述化合物：
其中，R为C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基(C1-C20)烷基、(C2-C20)炔基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基中的任一种；和/或，
和/或，所述催化剂包括[Ir(cod)Cl]2、[Rh(cod)Cl]2、[Pd(allyl)Cl]2的至少一种；
和/或，所述手性亚磷酰胺配体包括如下结构式表示的(S)-L1或(R)-L1：
和/或，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂分别独立选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种；
和/或，所述碱性试剂包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯、三乙胺、二异丙基乙基胺、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、甲醇钠、乙醇钠、乙基硫醇钠的至少一种；和/或，
所述苯并噻唑乙酰胺类化合物A、所述路易斯酸、所述手性氮氧配体、所述烯丙基碳酸酯类化合物B、所述催化剂、所述手性亚磷酰胺配体、所述碱性试剂的摩尔比为1:(0.01～0.1):(0.01～0.1):(1.5～2.0):(0.01～0.1):(0.01～0.1):(0.1～2)。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第一混合反应包括：于35～38℃的条件下搅拌混合处理1～1.5小时；
和/或，所述第二混合反应包括：于35～38℃的条件下搅拌混合处理1～1.5小时；
和/或，所述亲核取代反应包括：于38～40℃的条件下混合处理20～24小时。
10.一种Me-tapentadol及其衍生物，其特征在于，所述Me-tapentadol及其衍生物的分子结构通式如下式II所示：
其中，R3和R4独立包括氢、卤原子、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、C6-C20芳基、取代的(C6-C20)芳基、C3-C20杂芳基、取代的(C3-C20)杂芳基、C6-C20芳氧基、C3-C20杂芳氧基、C6-C20芳基(C1-C20)烷基、C3-C20杂芳基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基、C1-C20烷基氧基羰基(C1-C20)烷基中的至少一种；R5为羟基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基中的至少一种。
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