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CN1209750A - 由lhrh类似物和抗雌激素构成的联合药物制剂用以治疗妇科疾病 - Google Patents

由lhrh类似物和抗雌激素构成的联合药物制剂用以治疗妇科疾病 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由LHRH类似物和具有组织选择性雌激素作用的抗雌激素构成的联合药物制剂,以及其应用于治疗妇科疾病,尤其是治疗子宫内膜异位和子宫肌瘤。

Description

由LHRH类似物和抗雌激素构成的联合药物制剂用以治疗妇科疾病
本发明涉及由LHRH类似物和具有组织选择性雌激素作用的抗雌激素构成联合药物制剂，以及其应用于治疗妇科疾病，尤其是治疗子宫内膜异位和子宫肌瘤。
妇科障碍和疾病在很大程度上降低妇女的生活质量，并且经常会导致难以忍受的疼痛和不孕。育龄期妇女最常见的疾病(5％至10％)便是子宫内膜异位。可以因此在月经期出现剧烈的疼痛和生育率降低甚至不孕。子宫肌瘤为子宫肌肉组织内的一种良性肿瘤，其发病率也很高(为30岁左右妇女的10％至25％)。子宫肌瘤可以引起非常不正常的月经出血(月经血过多)、疼痛性月经出血(痛经)以及月经间期出血(子宫出血和月经过多)，并且依其所在部位还可以导致不孕。除了因为子宫内膜异位和子宫肌瘤引起的痛经，还有功能性障碍(通过激素障碍和植物神经障碍)所引起的痛经。
在所描述的病症中，受下丘脑-垂体系统调控的促性腺类固醇(雌激素、孕激素)以及生长因子(细胞因子也属于此类)起决定性的作用。一般采用激素类如LHRH-类似物治疗这些疾病和障碍(Lemay,A.等，生育和不育(Fertil.Steril.),41期，863-871页(1984年))。但这类药物对一些妇女有副作用。现已知，用LHRH-增效剂治疗时可能会引起副作用例如低雌激素症(骨质疏松的危险)(Dawood,M.Y.等，生育和不育(Fertil.Steril.),52期，21-25页(1989年))，用达那唑治疗时可能会引起雄激素症状(Dmowski,W.P.等，美国妇产科学杂志(Am.J.Obstet.Gynecol.)，130期，41-48页，(1978年))。
目前为止尚未开创出对子宫肌瘤有效的药物长期治疗方法。目前的药物治疗具有明显的副作用。应用LHRH-增效剂6个月以上会引起妇女的低雌激素状态(Matta,W.H.等，大不列颠医学杂志(Br.Med.J.)，294期，1523-1525页，(1987年))，并且由此会致使骨质密度减低而提高骨质疏松的危险(Dawood,M.Y.等，国际妇产科学杂志(Int.J.Gynecol.Obstet.)，40期，29-42页(1993年))。与雌激素降低相关的其它副作用(热-红(Hot-flushes)症状)同样地在Dawood的文献中有所描述。
为了避免这些副作用，已知有用LHRH-类似物和雌激素，-所谓的增加-返回-治疗模式或者HRT-治疗模式-，治疗妇科疾病的研究。然而迄今为止还没能成功地发现一种雌激素剂量，能够在LHRH-增效剂-治疗下完全避免骨质密度减低(Howell,R.等，生育和不育(Fertil.Steril.),64期，474-481页(1995年))，同时又不会引发刺激子宫内膜异位和子宫内膜，从而导致子宫内膜增生和与之相关的子宫内膜癌。
因此本发明的目的是，制备一种药物联合制剂，用以治疗妇科疾病，尤其是治疗子宫内膜异位和子宫肌瘤，并能避免骨质密度减低和避免目前激素治疗的缺点。
通过一种药物联合制剂达到了本发明目的，它包括二种活性物质，其中第一种活性物质为LHRH-类似物或LHRH-类似物的混合物，第二种活性物质为具有组织选择性雌激素作用的抗雌激素。
LHRH-类似物为一种LHRH-增效剂或-拮抗剂。
在本发明中，所有的LHRH-增效剂和-拮抗剂均可应用。优选的LHRH-类似物选自化合物组：亮丙瑞林、Cetrorelix、安肽(Antide)、Buserelin、Ramorelix、Zoladex、2-(4-乙酰基-氨基苯基)-4,7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧代噻吩并-[2,3-b]-吡啶-5-羧酸乙酯、和5-苄酰基(Benzyol)-7-(2,6-二氟苄基)-4,7-二氢-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-2-(4-丙酰氨基苯基)4-氧代噻吩并[2,3-b]-吡啶。
活性物质一般以分开的用药形式存在或者在口服生物可用性LHRH-拮抗剂的情况下也可以共同的用药形式存在。
优选应用的LHRH-类似物为已知的，为专利说明书US4,005,063(亮丙瑞林)、EP-B10 299 402(Cetrorelix)、GB1 523 623(Buserelin)、EP-A0451 791(Ramorelix)、WO-A89/01944(安肽)、WO-A92/20711(Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-D-Ala-NH2)、US4,100,274(Zoladex)和WO-A95/28405 2-(4-乙酰基氨基苯基)-4,7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧代噻吩并-[2,3-b]-吡啶-5-羧酸乙酯所说明的。
它们按照本身已知的方法制备和包装，按照应用所需可供使用的有口服剂型或经鼻用剂型、作为注射用或局部应用或阴道内应用的长效制剂。LHRH-类似物按照本发明可以单个剂量或者以长效形式用药。
按照用药形式的不同，每个剂量单位中含有不同的活性物质剂量。例如口服用药时一般为每公斤体重2μg-20mgLHRH-类似物。可以固态形式或液态形式用药。静脉内注射、皮下用药、肌肉内用药、鼻内或阴道内用药时，LHRH-类似物的剂量为每公斤体重0.02μg-2.5mg。经胃肠外用药时优选应用等渗性生理盐水或葡萄糖溶液，将它们任选地用缓冲液调节pH值至5-9，优选至血液的PH值。
亮丙瑞林优选以2-200μg/kg体重的剂量(日剂量)口服应用；每个片剂优选含有0.1-5.0mg亮丙瑞林。经胃肠外用药时的剂量优选为0.02-1.0μg/kg体重。
Cetrorelix的应用优选以含0.1-2.5mg/kg体重活性物质的生理盐水溶液形式。DE43 42 092中还说明了Cetrorelix的缓慢释放剂型。
Buserelin优选以以下剂量应用0.02-1μg/kg体重(静脉内)、0.02-2μg/kg体重(皮下)、0.02-10μg/kg体重(肌肉内)、0.1-50μg/kg体重(鼻内)和10-200μg/kg体重(口服)。
与Cetrorelix相同，也可以应用缓慢释放剂型。当为植入剂时含有1-6mg Cetrorelix。
Zoladex的应用优选口服剂量为50μg-20mg/kg体重和经胃肠外剂量为0.2-100μg/kg体重或者用缓慢释放剂型(WO-A93/24150)。
安肽的用药与Cetrorelix相同，剂量为0.1-2.5mg/kg体重。
Ramorelix的用药优选以脂质体形式。
此外EP0 505 966和EP0 315 875中说明了肽类的长效剂型(微粒体，植入剂)。
本发明联合制剂的第二种活性成份为具有组织选择性雌激素作用的抗雌激素。
抗雌激素物质尤其应用于肿瘤治疗。
具有组织选择性雌激素作用的抗雌激素在本发明中意为所谓的SERM′s(选择性雌激素-受体调节剂)，其组织和器官选择性地起部分增效(partialagonistische)雌激素作用。
按照本发明可以应用所有具有组织选择性雌激素作用的抗雌激素物质。优选选自以下化合物组：Raloxifen、Droloxifen、Centchroman或其衍生物。尤其优选Raloxifen型的抗雌激素。
以上列举的抗雌激素为已知的。例如Raloxifen为6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。Raloxifen以及衍生物与甲状旁腺激素的结合用以增加骨质(EP0 635 270)。
本发明所应用的抗雌激素的活性物质含量按照用药形式的不同每日用药剂量为0.1μg-10mg/kg体重。抗雌激素的用药途径可以是静脉内、皮下、肌肉内、口服、鼻内或阴道内。也可以是缓慢释放剂型。每日释放的剂量同样在上述范围以内。
对病人的LHRH-类似物和抗雌激素的给药可以同时和/或在时间上顺序进行。可以有各种不同的治疗模式：1．LHRH-类似物和组织选择性抗雌激素在同一时间段内同时应用。可以是在1-6个月的时间段内每日用药、每3天用药一次、每周一次或者每月一次。当然也可以是长期应用。每月用药时优选应用长效剂型。2．首先在某一时间段内同时应用LHRH-类似物和组织选择性抗雌激素。至于用药时间长短和用药频率，方法1中的说明同样适用，接着仅应用抗雌激素继续治疗。
在此方法1中的说明同样也适用于它的用药时间长短和用药频率。3．在某一时间段内应用LHRH-类似物进行治疗然后结束之。接着应用组织选择性抗雌激素。每一成份的用药时间长短和用药频率可以按照方法1中的说明进行选择。
已经确定：用本发明的联合制剂进行治疗可以令人惊异地抑制迄今所观察到的LHRH-类似物导致的骨质密度减低、并且不会重新刺激其生长已受抑制的子宫内膜异位以及正常子宫内膜的生长。
本发明的药物联合制剂尤其适合于长期治疗子宫内膜异位和子宫肌瘤以及其它类固醇(性)-激素相关的疾病，因为一方面可以避免正常情况下用LHRH-类似物(增效剂和拮抗剂)治疗时出现的副作用，另一方面可以重构所丧失的骨质(例如在LHRH-类似物治疗结束后以组织选择性抗雌激素用药)。同时可以保障子宫内膜异位的生长抑制而不会刺激子宫内膜。
方法1尤其优选适合于长期治疗。
本发明药物联合制剂的制备方法例如是：将LHRH-类似物和具组织选择性雌激素作用的抗雌激素相互分开地与通常的制药学载体物质、佐剂和/或添加剂一起配制，在此单个活性成份的用药形式不一定必须等同。例如完全可以是联合制剂的一种活性物质口服用药，而另一种活性物质皮下或鼻内用药。
在口服生物可用性LHRH-类似物的情况下，也可以是二种活性物质一起制成口服用药剂型。同样地也可以是分开的口服剂型。
本发明的内容还包括包装单位(Verpackungseinheit)，它在肽类LHRH-类似物的情况下至少包括三个组成部份。它含有二种空间上分开包装的活性物质，其中之一为LHRH-类似物或LHRH-类似物的混合物，且另外一种活性物质为具组织选择性雌激素作用的抗雌激素。第三组成部份为用于给药形式同时和/或在时间上顺序用药的使用说明。
本发明的另一个内容是LHRH-类似物或LHRH-类似物的混合物和具组织选择性雌激素作用的抗雌激素的应用，用于治疗妇科疾病，尤其是治疗子宫内膜异位和子宫肌瘤。
通过以下实施例将进一步说明本发明，但其内容并非仅限于此。实施例实施例1以LHRH用药和以Raloxifen用药时对实验产生的大鼠子宫内膜异位的影响1．1活性物质分别单独用药与活性物质同时用药(联合制剂)的比较方法：
将子宫内膜片断分别植入60只动物腹腔的不同部位。
4周后检查子宫内膜异位的发展情况(囊状子宫内膜异位灶)。
接着对动物用LHRH-拮抗剂安肽(0.5mg/动物，每3天一次皮下用药)和Raloxifen(3mg/动物，每日一次口服)分别单独用药，或者将二种化合物联合应用进行4周的治疗。最后，比较子宫内膜异位灶在治疗前与4周治疗后的大小。
LHRH-拮抗剂加Raloxifen的联合应用致使子宫内膜异位完全退化，同时未出现明显的骨质减少。同时没有子宫的雌激素反应(没有刺激子宫内膜)。
比较之下，用LHRH-拮抗剂单独治疗尽管也可以使子宫内膜异位灶完全退化，但同时也致使内源性雌激素水平的降低，相当于子宫切除的情况。出现明显的骨质密度减少和破骨细胞活性的增强。
单独以Raloxifen用药使子宫内膜异位部分地退化。1．2LHRH-拮抗剂安肽和Raloxifen同时用药和按照时间顺序用药
对60只动物在头2周以LHRH-拮抗剂安肽和Raloxifen同时用药，接着单独以Raloxifen用药2周。剂量按照1.1选用。
结果与活性物质同时用药一样，显示有子宫内膜异位灶的完全退化而没有骨质的明显减少。同时没有子宫的雌激素反应。1．3以联合制剂按照时间顺序用药
对60只动物以LHRH-拮抗剂安肽用药2周。LHRH用药结束后接着以Raloxifen用药2周。
该顺序治疗同样地致使子宫内膜异位灶100％退化而没有骨质密度的减低。实施例2
按照类似于实施例1的方法，对40只动物以LHRH-拮抗剂Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-D-Ala-NH2和Droloxifen用药进行治疗。
可以得到与实施例1同样的结果。

Claims (15)

1．药物联合制剂，它包括二种活性物质，其中一种活性物质为LHRH-类似物或LHRH-类似物的混合物，而另一种活性物质为具组织选择性雌激素作用的抗雌激素。
2．按照权利要求1的联合制剂，其特征为：LHRH-类似物为LHRH-增效剂或LHRH-拮抗剂。
3．按照权利要求1或2的联合制剂，其特征为：LHRH-类似物选自于化合物组：亮丙瑞林、Cetrorelix、Buserelin、安肽、Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-D-Ala-NH2、Ramorelix、Zoladex或者其衍生物。
4．按照权利要求1至3之任一项的联合制剂，其特征为：LHRH-类似物或LHRH-类似物的混合物具有口服生物可用性。
5．按照权利要求1至4之任一项的联合制剂，其特征为：LHRH-类似物为非肽类LHRH-增效剂或LHRH-拮抗剂。
6．按照权利要求1至5之任一项的联合制剂，其特征为：抗雌激素选自于化合物组：Raloxifen、Droloxifen、Centchroman或其衍生物。
7．按照权利要求1至6之任一项的联合制剂，其特征为：抗雌激素为Raloxifen型。
8．按照权利要求1至7之任一项的联合制剂，其特征为：二种活性物质以分开的用药形式存在。
9．按照权利要求1至7之任一项的联合制剂，其特征为：二种活性物质以共同的用药形式存在。
10．药物联合制剂的制备方法，其特征为：将LHRH-类似物或LHRH-类似物的混合物和具组织选择性作用的抗雌激素共同或者相互分开地与通常的制药学载体物质、佐剂和/或添加剂配制。
11．按照权利要求10的方法，其特征为：将LHRH-类似物或LHRH-类似物的混合物和具组织选择性雌激素作用的抗雌激素相互分开地配制。
12．按照权利要求10的方法，其特征为：将LHRH-类似物或LHRH-类似物的混合物和具组织选择性雌激素作用的抗雌激素共同配制。
13．LHRH-类似物或LHRH-类似物的混合物和具组织选择性雌激素作用的抗雌激素的应用，用以治疗妇科疾病，尤其是治疗子宫内膜异位和子宫肌瘤。
14．按照权利要求13的应用，其特征为：LHRH-类似物和抗雌激素的用药同时和/或在时间上顺序进行。
15．包装单位，它含有二种空间上分开包装的活性物质，其中活性物质之一为LHRH-类似物或LHRH-类似物的混合物，和另外一种活性物质为具组织选择性雌激素作用的抗雌激素，以及作为第三组成部分的用于给药形式同时和/或在时间上顺序用药的使用说明。
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