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CN120958000A - 噁唑并[4,5-b]吡嗪和噁唑并[4,5-b]吡啶衍生物作为nlrp3抑制剂用于治疗例如炎症性疾病 - Google Patents

噁唑并[4,5-b]吡嗪和噁唑并[4,5-b]吡啶衍生物作为nlrp3抑制剂用于治疗例如炎症性疾病

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CN120958000A
CN120958000A CN202480025856.6A CN202480025856A CN120958000A CN 120958000 A CN120958000 A CN 120958000A CN 202480025856 A CN202480025856 A CN 202480025856A CN 120958000 A CN120958000 A CN 120958000A
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oxazolo
amino
piperidinyl
methyl
hydroxy
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L·A·布什
W·古巴
G·耶施克
S·K·梅施
A·帕蒂尼-亚当
C·施奈德
J·M·香农
S·施泰纳
A·M·托斯托夫
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，所述化合物为用于治疗例如炎症性疾病的NLRP3抑制剂（NOD样受体含热蛋白结构域蛋白3）。

Description

噁唑并[4,5-B]吡嗪和噁唑并[4,5-B]吡啶衍生物作为NLRP3 抑制剂用于治疗例如炎症性疾病
技术领域
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别地涉及调节 NLRP3 抑制的化合物。
本发明提供式 I 的新颖化合物
I
其中，
R1 为氰基、卤代或卤代烷基，并且 R9 为 H，或者
R1 和 R9 与它们所连接的原子形成 5 元环烷基或包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环；
R2 为烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或氰基，其中如果 R1 为氰基，则 R2 不为氰基；
A1 为 –CR10- 或 –N-；
R10 为 H、氟或烷氧基；
Rx 为 H、烷基、杂芳基烷基、羟基烷基或 COOH-烷基，其中杂芳基烷基中的杂芳基为噁唑基、四唑基或噁二唑基；
Ry 为 H 或 -OH；
其中如果 R1 为卤代烷基，则 Rx 为羟基烷基或 COOH-烷基并且 Ry 为 -OH；
及其药用盐，条件是该化合物不为选自以下各项的化合物：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-苯甲腈；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)苯酚;2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)苯酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
5-氯-2-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇;甲酸；
(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3,3-二氟丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-3-(羟基甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
(3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-羟基-6-(甲氧基甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-苯酚;2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[反式-2-羟基环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚或 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[顺式-2-羟基环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-3-甲基-苯酚；
5-氟-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;甲酸；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚;二盐酸盐；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
及其药用盐。
此外，本发明包括所有外消旋混合物、它们的全部相应对映体和/或光学异构体。
背景技术
NOD 样受体 (NLR) 家族（含热蛋白结构域蛋白 3 (NLRP3) 炎性体）为炎症过程的组分，并且其异常活性在遗传性疾病诸如隐热蛋白相关的周期性综合征 (CAPS) 和复杂疾病诸如多发性硬化症、2 型糖尿病、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化中具有致病性。
NLRP3 是一种细胞内信号分子，可感知许多病原体来源、环境和宿主来源的因素。活化后，NLRP3 与凋亡相关斑点样蛋白结合，该蛋白含有胱天蛋白酶活化和募集结构域(ASC)。然后，ASC 聚合形成大的聚集体，称为 ASC 斑点。聚合 ASC 继而与半胱氨酸蛋白酶胱天蛋白酶-1 相互作用，以形成称为炎性体的络合物。这导致胱天蛋白酶-1 的活化，其裂解促炎症性细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的前体形式（分别称为 pro-IL-1β 和 pro-IL-18），从而活化这些细胞因子。胱天蛋白酶-1 还介导一种类型的称为细胞焦亡的炎症细胞死亡。ASC 斑点也可募集并且活化胱天蛋白酶-8，后者可处理 pro-IL-1β 和 pro-IL-18并且触发凋亡细胞死亡。
胱天蛋白酶-1 将 pro-IL-1β 和 pro-IL-18 裂解为其活性形式，这些活性形式由细胞分泌。活性胱天蛋白酶-1 还裂解 gasdermin-D 以触发细胞焦亡。胱天蛋白酶-1 也可通过控制焦亡细胞死亡通路来介导警报蛋白分子诸如 IL-33 和高迁移率族蛋白 1(HMGB1) 的释放。胱天蛋白酶-1 还裂解细胞内 IL-1R2，导致其降解并且使 IL-1α 释放。在人体细胞中，胱天蛋白酶-1 还可控制 IL-37 的加工和分泌。胱天蛋白酶-1 的许多其他底物诸如细胞骨架和糖酵解通路的组分可能导致胱天蛋白酶-1 依赖性炎症。
NLRP3 依赖性 ASC 斑点释放到细胞外环境中，在那里该斑点可活化胱天蛋白酶-1、诱导胱天蛋白酶-1 底物的加工并且传播炎症。
来源于 NLRP3 炎性体活化的活性细胞因子是炎症的重要驱动因素，并且与其他细胞因子通路相互作用以形成对感染和损伤的免疫应答。例如，IL-1β 信号传导诱导促炎症性细胞因子 IL-6 和 TNF 的分泌。IL-1β 和 IL-18 与 IL-23 协同作用以诱导记忆性CD4 Th17 细胞和 γδ T 细胞在缺乏 T 细胞受体参与的情况下产生 IL-17。IL-18 和IL-12 也协同以诱导来自记忆性 T 细胞和 NK 细胞产生 IFN-γ，驱动 Th1 应答。
遗传性 CAPS 疾病 Muckle-Wells 综合征 (MWS)、家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS) 和新生儿发作的多系统炎症性疾病 (NOMID) 由 NLRP3 的功能获得型突变引起，因此将 NLRP3 定义为炎症过程的关键组分。NLRP3 也与许多复杂疾病的发病机理有关，这些疾病特别地包括代谢疾病诸如 2 型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风。
NLRP3 在中枢神经系统疾病中的作用正在显现，并且肺部疾病也被证明受到NLRP3 的影响。NLRP3 也已被认为在许多中枢神经系统病状中起作用，这些中枢神经系统病状包括帕金森病 (PD)、阿尔茨海默病 (AD)、痴呆、亨廷顿病、脑性疟疾、肺炎球菌性脑膜炎引起的脑损伤（Walsh 等人, Nature Reviews, 15: 84-97, 2014；以及 Dempsey 等人Brain.Behav. Immun. 201761: 306-316）。NLRP3 也被证明在许多肺部疾病中起作用，这些肺部疾病包括慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、哮喘（包括类固醇抵抗性哮喘）、石棉肺和硅肺（De Nardo 等人, Am. J. Pathol., 184: 42-54, 2014；以及 Kim 等人 Am J RespirCrit Care Med. 2017 196(3): 283-97）。此外，NLRP3 在肝病、肾病和衰老的发展中具有作用。这些关联中的许多是使用 Nlrp3−/− 小鼠来定义的，但是也有关于这些疾病中 NLRP3特异性活化的见解。在 2 型糖尿病 (T2D) 中，胰岛淀粉样蛋白多肽在胰腺中的沉积活化NLRP3 和 IL-1β 信号传导，从而导致细胞死亡和炎症。
数种小分子已证明用于抑制 NLRP3 炎性小体。格列本脲响应于 NLRP3 而不是NLRC4 或 NLRP1的活化，在微摩尔浓度下抑制 IL-1β 产生。其他先前表征的弱 NLRP3 抑制剂包括小白菊内酯、3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯和二甲基亚砜 (DMSO)，尽管这些药剂具有有限的效力并且是非特异性的。
目前针对 NLRP3 相关疾病的治疗包括靶向 IL-1 的生物药剂。这些是重组 IL-1受体拮抗剂阿那白滞素、中和 IL-1β 抗体卡那单抗 (canakinumab) 和可溶性诱饵 IL-1受体利纳西普 (rilonacept)。这些方法已被证明可以成功治疗 CAPS，并且这些生物药剂已用于针对其他 IL-1β 相关疾病的临床试验。
WO2023/066825 公开了可用为 NLRP3 抑制剂的化合物。然而，需要提供具有改善的药理和/或生理和/或理化特性的化合物，和/或为已知化合物提供有用的替代品的化合物。此外，在开发用于治疗外周适应症的 NLRP3 抑制剂时，有利的是相对于全身性暴露，使NLRP3 抑制化合物在脑中的暴露最小化，以使中枢神经系统 (CNS) 中潜在副作用的风险最小化。P-gp（P-糖蛋白）是一种重要的转运体，其在构成血脑屏障和血睪屏障的毛细血管内皮细胞中表达（其中它将异生物质泵送回毛细血管并且限制大脑暴露。式 I 化合物通过在表达活性 P-gp 转运体的跨细胞测定中显示出增加的流出和/或降低的被动渗透性来实现这一点，而不损害全身性分布。通过轻微增加极性表面积，式 I 化合物令人惊讶地得到所需的特征并且表现出较低的渗透率。此外，需要显示出针对慢性适应症的降低的磷脂沉积风险的化合物以及显示出增加的极性与微调的 pKa 的组合的化合物。
发明内容
本发明提供式 I 的新颖化合物
I
其中，
R1 为氰基、卤代或卤代烷基，并且 R9 为 H，或者
R1 和 R9 与它们所连接的原子形成 5 元环烷基或包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环；
R2 为烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或氰基，其中如果 R1 为氰基，则 R2 不为氰基；
A1 为 –CR10- 或 –N-；
R10 为 H、氟或烷氧基；
Rx 为 H、烷基、杂芳基烷基、羟基烷基或 COOH-烷基，其中杂芳基烷基中的杂芳基为噁唑基、四唑基或噁二唑基；
Ry 为 H 或 -OH；
其中如果 R1 为卤代烷基，则 Rx 为羟基烷基或 COOH-烷基并且 Ry 为 -OH；
及其药用盐，条件是该化合物不为选自以下各项的化合物：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-苯甲腈；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)苯酚;2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)苯酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
5-氯-2-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇;甲酸；
(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3,3-二氟丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-3-(羟基甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
(3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-羟基-6-(甲氧基甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-苯酚;2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[反式-2-羟基环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚或 5-氯-2-[2-[[(3R)-1-[[顺式-2-羟基环丁基]甲基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-3-甲基-苯酚；
5-氟-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;甲酸；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚;二盐酸盐；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
及其药用盐。
术语“烷基”表示具有 1 至 6 个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在一些实施例中，如果没有另行说明，则烷基包含 1个 至 6 个碳原子（C1-6-烷基）或 1个 至 4 个碳原子（C1-4-烷基）。C1-6-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特定的烷基基团为甲基和乙基。
术语“烷氧基”表示式 -O-R' 的基团，其中 R' 为 C1-6-烷基基团。C1-6-烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷氧基烷基”表示一种烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的一个已经被烷氧基基团替代。烷氧基烷基的实例为甲氧基甲基和甲氧基乙基。特定的烷氧基烷基为甲氧基甲基。
术语“环烷基”表示单环或多环饱和或部分不饱和的非芳族烃。在一些实施例中，除非另外描述，否则环烷基包含 3 个至 8 个碳原子、3 个至 6 个碳原子或 3 个至 5 个碳原子。在一些实施例中，环烷基为饱和单环或多环烃。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
术语“卤素”、“卤化物”和“卤代”在本文中可互换使用并且表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的一者或多者已被卤代替代。卤代烷基的实例为三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。特定的实例为三氟甲基。
术语“杂芳基”表示 4 至 9 个环原子的单价芳族的单环或双环体系，其包含 1、2、3 或 4 个选自 N 和 O 的环杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基的实例为噻唑基、吡啶基、噁唑基、四唑基、噁二唑基等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的一个经杂芳基基团替换。实例为氧唑基乙基、四唑基乙基和㗁二唑基乙基。特定的实例为㗁唑基乙基。
术语“杂环”表示 4 至 9 个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环系统，其包含选自 N、O 和 S 的 1、2 或 3 个环杂原子，其余环原子为碳。单环饱和杂环的实例为氮杂环丁基、二氮杂环庚基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基和哌嗪基。多环饱和杂环的实例为氮杂螺庚基、二氮杂螺庚基、氮杂螺辛基、二偶氮基螺辛基、二氮杂螺壬基、氧杂氮杂螺辛基和氧杂二氮杂螺壬基。
术语“羟基”表示 -OH 基团。
术语“羟基烷基”表示其中烷基基团的至少一个氢原子已被羟基基团代替的烷基基团。羟基烷基的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基甲基乙基、羟基甲基丙基和二羟基丙基。羟基烷基的特别的实例为羟基乙基。
术语“氰基”表示 –C≡N 基团。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸（特别是盐酸）和有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。另外，这些盐可通过将无机碱或有机碱加入游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、多胺树脂。式 I 化合物也可以两性离子的形式存在。特别优选的式 I 化合物的药用盐是与甲酸形成的盐和与盐酸形成的盐，产生盐酸盐、二盐酸盐或三盐酸盐。
缩写 uM 意指微摩尔，并且与符号 µM 等同。
缩写 uL 意指微升，并且与符号 µL 等同。
缩写 ug 意指微克，并且与符号 µg 等同。
式 I 化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物（例如外消旋体）、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。
根据 Cahn-Ingold-Prelog 规范，不对称碳原子可以是 "R" 或 "S" 构型。
本发明的另一个实施例提供如本文所述的根据式 I 的化合物及其药用盐或酯，特别是如本文所述的根据式 I 的化合物及其药用盐，更特别地是如本文所述的根据式 I的化合物。
本发明的一个实施例提供了根据式 I 的化合物
I
其中，
R1 为氰基、卤代或卤代烷基，并且 R9 为 H，或者
R1 和 R9 与它们所连接的原子形成 5 元环烷基或包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环；
R2 为烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或氰基，其中如果 R1 为氰基，则 R2 不为氰基；
A1 为 –CR10- 或 –N-；
R10 为 H、氟或烷氧基；
Rx 为 H、烷基、杂芳基烷基、羟基烷基或 COOH-烷基，其中杂芳基烷基中的杂芳基为噁唑基、四唑基或噁二唑基；
Ry 为 H 或 -OH；
其中如果 R1 为卤代烷基，则 Rx 为羟基烷基或 COOH-烷基并且 Ry 为 -OH；
及其药用盐，条件是该化合物不为选自以下各项的化合物：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-苯甲腈；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)苯酚;2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)苯酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇;甲酸；
(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3,3-二氟丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-3-(羟基甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
(3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-羟基-6-(甲氧基甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-苯酚;2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-苯酚；
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-3-甲基-苯酚；
5-氟-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;甲酸；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚;二盐酸盐；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
及其药用盐。
本发明的一个实施例提供了根据如本文所述的式 I 的化合物，其中 R1 为氰基或卤代烷基，并且 R9 为 H，或者 R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环。
本发明的一个实施例提供了根据如本文所述的式 I 的化合物，其中 R1 为氰基并且 R9 为 H，或者 R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环。
本发明的一个实施例提供了根据如本文所述的式 I 的化合物，其中 R1 为氰基并且 R9 为 H。
本发明的一个实施例提供了根据如本文所述的式 I 的化合物，其中 R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环。
本发明的一个实施例提供了根据如本文所述的式 I 的化合物，其中 R2 为烷基或烷氧基烷基。
本发明的一个实施例提供了根据如本文所述的式 I 的化合物，其中 A1 为 –N-。
本发明的实施方案提供如本文所述的根据式 I 的化合物，其中 R10 为 H 或烷氧基。
本发明的一个实施例提供了根据如本文所述的式 I 的化合物，其中 R10 为 H。
本发明的一个实施例提供了根据如本文所述的式 I 的化合物，其中 Rx 为 H、烷基、杂芳基烷基、羟基烷基或 COOH-烷基，其中杂芳基烷基的杂芳基为噁唑基。
本发明的一个实施例提供了根据如本文所述的式 I 的化合物，其中 RX 为 H、烷基、杂芳基烷基或羟基烷基，其中杂芳基烷基的杂芳基为噁唑基。
本发明的一个实施例提供了根据如本文所述的式 I 的化合物，其中 Rx 为烷基、杂芳基烷基或羟基烷基，其中杂芳基烷基的杂芳基为噁唑基。
本发明的一个实施例提供了根据如本文所述的式 I 的化合物，其中 Rx 为烷基或羟基烷基。
本发明的一个实施例提供了根据如本文所述的式 I 的化合物，其中 RX 为羟基烷基。
本发明的一个实施例提供了根据如本文所述的式 I 的化合物，其中 Ry 为 H。
本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式 I 的化合物，其中，
R1 为氰基或卤代烷基，并且 R9 为 H，或者
R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环；
R2 为烷基或烷氧基烷基；
A1 为 –CR10- 或 –N-；
R10 为 H 或烷氧基；
Rx 为 H、烷基、杂芳基烷基、羟基烷基或 COOH-烷基，其中杂芳基烷基中的杂芳基为噁唑基；
Ry 为 H 或 -OH；
其中如果 R1 为卤代烷基，则 Rx 为羟基烷基或 COOH-烷基并且 Ry 为 –OH：
及其药用盐。
本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式 I 的化合物，其中，
R1 为氰基并且 R9 为 H，或者
R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环；
R2 为烷基或烷氧基烷基；
A1 为 –CR10- 或 –N-；
R10 为 H 或烷氧基；
Rx 为烷基或羟基烷基；
Ry 为 H 或 -OH；
及其药用盐。
本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式 I 的化合物，其中，
R1 为氰基并且 R9 为 H，或者
R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环；
R2 为烷基或烷氧基烷基；
A1 为 –CR10- 或 –N-；
R10 为 H；
Rx 为羟基烷基；
Ry 为 H；
及其药用盐。
本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式 I 的化合物，其中，
R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环；
R2 为烷基或烷氧基烷基；
A1 为 –CR10- 或 –N-；
R10 为 H；
Rx 为羟基烷基；
Ry 为 H；
及其药用盐。
本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式 I 的化合物，其中，
R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环；
R2 为烷基或烷氧基烷基；
A1 为 –N-；
R10 为 H；
Rx 为羟基烷基；
Ry 为 H；
及其药用盐。
本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式 I 的化合物，其中，
R1 为氰基并且 R9 为 H；
R2 为烷基或烷氧基烷基；
A1 为 –CR10- 或 –N-；
R10 为 H 或烷氧基；
Rx 为 H、烷基、杂芳基烷基或羟基烷基，其中杂芳基烷基中的杂芳基为噁唑基；
Ry 为 H 或 -OH；
及其药用盐。
本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式 I 的化合物，其中，
R1 为氰基并且 R9 为 H；
R2 为烷基或烷氧基烷基；
A1 为 –N-；
R10 为 H 或烷氧基；
Rx 为 H、烷基、杂芳基烷基或羟基烷基，其中杂芳基烷基中的杂芳基为噁唑基；
Ry 为 H 或 -OH；
及其药用盐。
本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式 I 的化合物，其中，
R1 为氰基并且 R9 为 H；
R2 为烷基或烷氧基烷基；
A1 为 –CR10- 或 –N-；
R10 为 H；
Rx 为烷基、杂芳基烷基或羟基烷基，其中杂芳基烷基中的杂芳基为噁唑基；
Ry 为 H 或 -OH；
及其药用盐。
本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式 I 的化合物，其中，
R1 为氰基并且 R9 为 H；
R2 为烷基或烷氧基烷基；
A1 为 –N-；
R10 为 H；
Rx 为烷基、杂芳基烷基或羟基烷基，其中杂芳基烷基中的杂芳基为噁唑基；
Ry 为 H 或 -OH；
及其药用盐。
如本文所述的式 I 化合物的特别的实例选自
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-(2-噁唑-2-基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
及其药用盐。
如本文所述的式 I 化合物的其他特定实例选自
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
及其药用盐。
如本文所述的式 I 化合物的其他特定实例选自
4-[(3S,5R)-3-羟基-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]丁酸；
(3S,5R)-1-(2-羟基乙基)-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇；
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
及其药用盐。
如本文所述的式 I 化合物的其他特定实例选自
(3S,5R)-1-(2-羟基乙基)-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇；
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
及其药用盐。
如本文所述的式 I 化合物的其他特定实例选自
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
及其药用盐。
如本文所述的式 I 化合物的其他特定实例选自
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-甲基-茚满-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-茚满-4-醇；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
(3S,5R)-1-(2-羟基乙基)-5-[[5-(4-羟基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]氨基]哌啶-3-醇；
(3S,5R)-1-乙基-5-[[5-(4-羟基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]氨基]哌啶-3-醇；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-(3-噁唑-2-基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；
4-[7-氟-2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
(3S,5R)-1-乙基-5-[[5-(4-羟基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇；
及其药用盐。
如本文所述的式 I 化合物的优选的实例选自
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
及其药用盐。
如本文所述的式 I 化合物的其他优选实例选自
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；以及
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈。
如本文所述的式 I 化合物的更优选的实例选自
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
及其药用盐。
如本文所述的式 I 化合物的最优选实例选自
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
及其药用盐。
如本文所述的式 I 化合物的最优选的实例为 5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇或其药用盐。
本发明的另一个实施例提供一种含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物来制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式 I 化合物可通过在环境温度在适当的 pH 和期望的纯度下与生理学上可接受的载体（即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体）混合而配制为盖伦 (galenical)施用形式。制剂的 pH 主要取决于化合物的具体用途和浓度，但优选地在约 3 至约 8 的范围内。在一个实例中，将式 I 化合物在 pH 5 的乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施例中，式 I 化合物为无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在该上下文中需要考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病状、病症的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可通过任何合适的方式施用，包括口服、局部（包括颊和舌下）、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及（如果需要用于局部治疗）病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH 调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂为本领域技术人员熟知的，并且在例如 Ansel, Howard C. 等人，Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott, Williams 和 Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R. 等人 Remington: TheScience and Practice of Pharmacy.Philadelphia: Lippincott, Williams 和Wilkins, 2000；以及 Rowe, Raymond C. Handbook of PharmaceuticalExcipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物（即，本发明的化合物或其药物组合物）展示或有助于药物产品（即，药物）的制备。
式 I 化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机助剂一起加工，以用于生产片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。
用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
用于局部眼用制剂的合适的助剂为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，在口服施用的情况下，每 kg 体重约 0.1 mg 至 20 mg、优选地每 kg 体重约 0.5 mg 至 4mg（例如每人约 300 mg）的日剂量应当是合适的，其优选地分为 1 至 3 个单独的剂量（可由例如相同的量组成）。在局部施用的情况下，配制物可包含按重量计 0.001% 至 15% 的药物，并且所需剂量可以为 0.1 mg 至 25 mg，每天或每周单次施用、或每天多次施用（2至 4 次），或每周多次施用。但是，显而易见的是，当显示为适用时，可超过本文中给出的上限或下限。
本发明的一个实施例是如本文所述的根据式 I 的化合物，其用作治疗活性物质。
本发明的一个实施例是如本文所述的根据式 I 的化合物，其用于治疗或预防疾病、病症或病状，其中该疾病、病症或病状对 NLRP3 抑制有反应。
本发明的一个实施例是如本文所述的根据式 I 的化合物，其用于治疗或预防疾病、病症或病状，其中该病症或病状对 NLRP3 抑制有反应。
如本文所用，术语“NLRP3 抑制”是指 NLRP3 活性水平的完全或部分降低，并且包括例如抑制活性 NLRP3 和/或抑制 NLRP3 的活化。
有证据表明 NLRP3 诱导的 IL-1和 IL-18 在与多种不同疾病相关或由多种不同病症引起的炎症应答中发挥作用（Menu 等人, Clinical and Experimental Immunology,166: 1-15, 2011；Strowig 等人, Nature, 481: 278-286, 2012）。
在一个实施例中，疾病、病症或病状选自：
(i)炎症；
(ii)自身免疫性疾病；
(iii)癌症；
(iv)感染；
(v)代谢疾病；
(vi)心血管疾病；
(vii)呼吸道疾病；
(viii)肝脏疾病；
(ix)肾脏疾病；
(x)眼部疾病；
(xi)皮肤疾病；
(xii)淋巴病症；
(xiii)移植物抗宿主病；
(xiv)异常性疼痛；
(xv)与糖尿病相关的病症；以及
(xvi)已确定个体携带 NLRP3 中种系或体细胞非沉默突变的任何疾病
在另一个实施例中，疾病、病症或病状选自：
(i)癌症；
(ii)感染；
(iii)心血管疾病；
(iv)肝脏疾病；
(v)眼部疾病；和
(vi)皮肤疾病。
在本发明的再一个典型实施例中，疾病、病症或病状是炎症。可以治疗或预防的炎症的实例包括与以下疾病相关或由以下疾病引起的炎症应答：
(i)皮肤病，诸如接触性超敏反应、大疱性类天疱疮、晒伤、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、红斑或脱发；
(ii)关节病，诸如骨关节炎、系统性幼年特发性关节炎、成人发作的斯蒂尔病、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、幼年慢性关节炎、痛风或血清阴性脊柱关节病（例如强直性脊柱炎、银屑病关节炎或赖特尔病）；
(iii)肌肉疾病，诸如多发性肌炎或重症肌无力；
(iv)胃肠道疾病，诸如炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）、结肠炎、胃溃疡、乳糜泻、直肠炎、胰腺炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多症、抗磷脂综合征，或可能对肠道以外产生影响的食物相关过敏（例如偏头痛、鼻炎或湿疹）；
(v)呼吸系统疾病，诸如慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘（包括嗜酸粒细胞性哮喘、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘，且特别是慢性或顽固性哮喘，诸如晚期哮喘和气道高反应性）、支气管炎、鼻炎（包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓疱性鼻炎、干燥性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎例如花粉热和血管舒缩性鼻炎）、鼻窦炎、特发性肺纤维化 (IPF)、结节病、农民肺、矽肺、石棉肺、火山灰引起的炎症、成人呼吸窘迫综合征、过敏性肺炎或特发性间质性肺炎；
(vi)血管疾病，诸如动脉粥样硬化、白塞氏病、血管炎或韦格氏肉芽肿病；
(vii)自身免疫性疾病，诸如系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症、桥本甲状腺炎、I 型糖尿病、特发性血小板减少性紫癜或格雷夫斯病；
(viii)眼部疾病，诸如葡萄膜炎、过敏性结膜炎或春季结膜炎；
(ix)感染或感染相关疾病，诸如获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)、急性或慢性细菌感染、急性或慢性寄生虫感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、脑膜炎、肝炎（甲型、乙型或丙型或其他病毒性肝炎）、腹膜炎、肺炎、会厌炎、疟疾、登革出血热、利什曼病、链球菌性肌炎、结核分枝杆菌（包括结核分枝杆菌和 HIV 合并感染）、胞内鸟分枝杆菌、卡氏肺囊虫肺炎、睾丸炎/附睾炎、军团菌、莱姆病、甲型流感、EB 病毒感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎或盆腔炎症性疾病；
(x)肾脏疾病，诸如系膜增生性肾小球肾炎、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、肥胖相关性肾小球病、急性肾衰竭、急性肾损伤、尿毒症、肾病综合征、肾纤维化（包括慢性晶体肾病）或肾性高血压；
(xi)淋巴疾病，诸如 Castleman 病；
(xii)免疫系统的疾病或涉及免疫系统的疾病，诸如高 IgE 综合征、麻风病、家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症或移植物抗宿主病；
(xiii)肝脏疾病，诸如慢性活动性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、酒精性脂肪性肝病 (AFLD)、酒精性脂肪性肝炎 (ASH)、原发性胆汁性肝硬化、暴发性肝炎、肝纤维化或肝功能衰竭；
(xiv)癌症，包括上面列出的那些癌症；
(xv)烧伤、创伤、外伤、出血或卒中；
(xvi)辐射暴露；
(xvii)代谢性疾病，诸如 2 型糖尿病 (T2D)、动脉粥样硬化、肥胖、痛风或假性痛风；和/或
(xiii)疼痛，诸如炎症性痛觉过敏、盆腔疼痛、异常性疼痛、神经病性疼痛或癌症引起的骨痛。
本发明的一个实施例是如本文所述的根据式 I 的化合物，其用于治疗或预防选自以下的疾病、病症或病状：
炎症；
自身免疫性疾病；
癌症；
感染；
代谢疾病；
心血管疾病；
呼吸道疾病；
肝脏疾病；
肾脏疾病；
眼部疾病；
皮肤疾病；
淋巴病症；
移植物抗宿主病；
异常性疼痛；
与糖尿病相关的病症；以及
已确定个体携带 NLRP3 中种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
本发明的一个实施例为如本文所述的根据式 I 的化合物在治疗或预防疾病、病症或病状中的用途，其中该疾病、病症或病状对 NLRP3 抑制有反应。
本发明的一个实施例为如本文所述的根据式 I 的化合物用于治疗或预防选自哮喘和 COPD 的疾病、病症或病状中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式 I 的化合物在治疗或预防心血管疾病、病症或病状中的用途。
本发明的一个实施例为根据如本文所述的式 I 的化合物用于治疗或预防心血管代谢疾病、病症或病状的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式 I 的化合物在治疗或预防选自隐热蛋白相关周期性症候群的疾病、病症或病状中的用途。
本发明的一个实施例为如本文所述的根据式 I 的化合物，其用于治疗或预防选自哮喘和 COPD 的疾病、病症或病状。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式 I 的化合物，其用于治疗或预防心血管疾病、病症或病状。
本发明的一个实施例为根据如本文所述的式 I 的化合物，其用于治疗或预防心血管代谢疾病、病症或病状。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式 I 的化合物，其用于治疗或预防选自隐热蛋白相关周期性症候群的疾病、病症或病状。
本发明的一个实施例为如本文所述的根据式 I 的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防选自哮喘和 COPD 的疾病、病症或病状。
本发明的一个实施例为根据如本文所述的式 I 的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防心血管疾病、病症或病状。
本发明的一个实施例为根据如本文所述的式 I 的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防心血管代谢疾病、病症或病状。
本发明的一个实施例为根据如本文所述的式 I 的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防选自隐热蛋白相关周期性症候群的疾病、病症或病状。
本发明的一个实施例为一种治疗或预防选自哮喘和 COPD 的疾病、病症或病状的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的根据式 I 的化合物。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防心血管疾病、病症或病状的方法，该方法包括施用有效量的根据如本文所述的式 I 的化合物。
本发明的一个实施例为一种治疗或预防心血管代谢疾病、病症或病状的方法，该方法包括施用有效量的根据如本文所述的式 I 的化合物。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自隐热蛋白相关周期性症候群的疾病、病症或病状的方法，该方法包括施用有效量的根据如本文所述的式 I 的化合物。
本发明的一个实施例涉及一种抑制 NLRP3 的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的根据式 I 的化合物。
本发明的又一个实施例是如本文所述的式 I 化合物，其根据所述方法中的任一者进行制造。
本发明的一个实施例是一种药物组合物，其包含：如本文所述的根据式 I 的化合物，以及治疗惰性载体。
测定程序
NLRP3 和细胞焦亡
众所周知，NLRP3 的活化会导致细胞焦亡，并且这一特征在临床疾病的表现中发挥着重要作用（Yan-gang Liu 等人, Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579；Alexander Wree 等人, Hepatology, 2014, 59(3), 898-910；Alex Baldwin 等人,Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710；Ema Ozaki 等人,Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27；Zhen Xie 和 Gang Zhao,Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65；Mattia Cocco 等人,Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382；T. Satoh 等人, CellDeath & Disease, 2013, 4, e644）。因此，预计 NLRP3 的抑制剂将阻止细胞焦亡以及促炎症性细胞因子（例如 IL-1β）从细胞的释放。
THP-1 细胞：培养和制备
将 THP-1 细胞 (ATCC # TIB-202) 在含有 L-谷氨酰胺 (Gibco #11835) 并补充有 1 mM 丙酮酸钠 (Sigma # S8636) 和青霉素（100 单位/ml）/链霉素 (0.1 mg/ml)(Sigma # P4333) 在 10% 胎牛血清 (FBS) (Sigma # F0804) 的 RPMI 中生长。细胞按常规传代并生长至汇合（约 106 个细胞/ml）。实验当天，收获 THP-1 细胞并重悬于 RPMI 培养基（不含 FBS）中。然后对细胞进行计数并通过台盼蓝 (Sigma # T8154) 检查活力 (>90%)。进行适当稀释以得到 625,000 个细胞/ml 的浓度。向该稀释的细胞溶液中添加 LPS(Sigma#L4524) 以得到 1μg/ml 最终测定浓度 (FAC)。将 40µl 最终制剂等分到 96 孔板的每个孔中。由此制备的板用于化合物筛选。
THP-1 细胞焦亡测定
按照以下方法分步测定进行化合物筛选。
将含有 1.0μg/ml LPS 的 THP-1 细胞（25,000 个细胞/孔）接种在 40μl RPMI培养基（不含 FBS）中，置于涂有聚 D-赖氨酸 (VWR # 734-0317) 的 96 孔、黑壁、透明底部细胞培养板中
将 5 µl 化合物（8 点半对数稀释，10 µM 最高剂量）或媒介物 (DMSO 0.1% FAC)添加到适当的孔中
在 37℃，5% CO2 孵育 3 小时
将 5 µl 尼日利亚菌素 (Sigma # N7143) (FAC 5 µM) 添加到所有孔中
在 37℃，5% CO2 孵育 1hr
孵育期结束时，以 300xg 旋转板 3 min 并除去上清液
然后添加 50 µl 刃天青 (Sigma # R7017)（FAC 100 µM 刃天青，溶于不含 FBS的 RPMI 培养基），并在 37℃ 和 5% CO2将板再孵育 1-2 小时
在 Envision 读取器中以 Ex 560nm 和 Em 590nm 读取板
IC50数据适合非线性回归方程（对数抑制剂与响应变量斜率 4 参数）
细胞焦亡测定的结果总结于下表 1 中，为 THP IC50。
人全血 IL-1β 释放测定
对于全身递送，当化合物存在于血流中时抑制 NLRP3 的能力非常重要。由于这个原因，根据以下方案研究了人全血中多种化合物的 NLRP3 抑制活性。
锂肝素管中的人全血取自来自志愿者供体小组的健康供体。
将 80 µl 含有 1 µg/ml LPS 的全血放入 96 孔透明底细胞培养板 (Corning #3585) 中
将 10μl 化合物（8 点半对数稀释，10μM 最高剂量）或媒介物 (DMSO 0.1% FAC)添加到适当的孔中
在 37℃，5% CO2 孵育 3 小时
将 10 µl 尼日利亚菌素 (Sigma # N7143) (10 µM FAC) 添加到所有孔中
在 37℃，5% CO2 孵育 1hr
孵育期结束时，以 300xg 旋转板 5 min 以沉淀细胞并除去 20μl 上清液，且添加到 96 孔 V 形底板中进行 IL-1β 分析（注意：含有上清液的这些板可以储存在 -80℃稍后进行分析）
IL-1β 根据制造商方案 (Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1 Kit AL220F-5000) 进行测量
IC50数据适合非线性回归方程（对数抑制剂与响应变量斜率 4 参数）
人全血测定的结果总结于下表 1 中，为 HWB IC50。
微粒体稳定性：
在 TECAN (Tecan Group Ltd, Switzerland) 自动液体处理系统上，在 37℃ 在96 孔板中，以微粒体中的 1 µM 测试化合物 (0.5 mg/mL) 加上辅因子 NADPH 进行孵育。在测试化合物与微粒体预孵育 10 分钟后，通过添加辅因子开始酶反应。在第 1、3、6、9、15、25、35 和 45 分钟时，取出孵育的等分试样并用含有内标的 1:3 (v/v) 乙腈淬灭。然后将样品冷却并且离心，然后通过 LC-MS/MS 2 分析上清液。
肝细胞中的代谢稳定性：
测定描述：
生物材料。获得冻存肝细胞 [小鼠、大鼠、兔、猴子和人（雄性和雌性；混合）]。在整个研究中，肝细胞复溶 (reconstitution) 后的活力为至少 80%。即用型大鼠/人HepatoPac® 培养物 [长期肝细胞共培养；汇集（对于人类，对于男性 n=5 且对于女性 n=5）] 与基质小鼠成纤维细胞（阴性对照；汇集）与用于孵育的板，获得应用培养基和维持培养基。
通过悬浮肝细胞进行的代谢。将初代汇集的冻存肝细胞在含有 10% FCS、0.05mg/mL 链霉素和 50 U/mL 青霉素和 0.4 mM L-谷氨酰胺以及 0.01 mg/mL 庆大霉素、0.048 mg/mL 氢化可的松和 0.004 mg/mL 胰岛素的经预热的 William's E 培养基中重建，使最终悬浮液密度为 1 × 106 个细胞/mL。用配备带轨道振荡器的 CO2 培养箱的液体处理系统 (Tecan) 全自动进行孵育。在向孔中添加例如 1 µM（1×105 个细胞/孔）的测试化合物后，将 96 孔肝细胞悬浮培养板在 5% CO2 中在 37℃ 下孵育。在指定时间点，通过向孵育孔中添加乙腈（包括内标）来淬灭样品，最长可达 2 h。
通过 HepatoPac® 进行的代谢。在含有贴壁肝细胞与小鼠成纤维细胞对照细胞的共培养物或单独对照细胞的 96 孔板中进行（5% CO2 气氛和 37℃）如悬浮液测定中所进行的供试品（以例如 1 µM，0.1% v/v DMSO）的孵育。人 HepatoPac® 中的孵育培养基与悬浮肝细胞中的孵育培养基相同。在规定的时间点（2、18、26、48、72 和 96 h），用含有内标的冰冷乙腈淬灭整个孔。
然后将样品适当离心，并且通过 LC-MS/MS 分析上清液。孵育以 n = 1 或 2 进行。
hERG 筛选测定
在小分子药物开发过程中，导致药物失败的最常见不良副作用之一为心律失常。此类失败通常与药物抑制人 ether-à-go-go 相关基因 (hERG) 心脏钾通道的能力有关。因此对 hERG 心脏钾通道没有抑制或具有低抑制被视为有益的。
细胞
在罗氏产生并且验证 CHO crelox hERG 细胞系（ATCC 参考编号 PTA-6812，雌性中国仓鼠细胞）。即用型速冻 CHO-hERG 细胞在 Evotec（德国）冷冻保存并且直接用于实验。
实验溶液
细胞外溶液含有（以 mM 为单位）：NaCl 150；KCl 4；CaCl2 1；MgCl2 1；HEPES 10；pH 7.2 至 7.4（包含 NaOH），渗透压 290 mOsm 至 330 mOsm。内部溶液含有（以 mM 为单位）：KCl，10；KF，100；NaCl，10；HEPES，10；EGTA，20；pH = 7.0 至 7.4（包含 KOH），渗透压260 mOsm 至 300 mOsm。
电生理学
将在至少 4 个细胞中以 2 个浓度评估化合物对 hERG K+ 电流参数的影响。
使用自动化膜片钳系统 SynchroPatch® 384 (Nanion Technologies GmbH,Germany) 进行 hERG 测试。在 35℃ 至 37℃ 的全细胞配置中使用膜片-电压-钳技术测量 K+ 电流。
将细胞保持在 -80 mV 的静止电压下，并且通过图 1 中所示的电压模式（用于在35℃至 37℃ 引发向外 K+ 电流的脉冲模式）刺激它们以活化 hERG 通道并且向外传导IKhERG 电流，刺激频率为 0.1 Hz (6 bpm)
数据分析
在各药物浓度下记录 IKhERG 的幅度，并且将它们与媒介物对照值（取为 100%）进行比较以定义分数阻断 (fractional block)。浓度-应答数据用以下关系进行拟合：
使用 EworkBook 套件 (ID Business Solutions Ltd, UK)，通过非线性回归分析来拟合浓度-应答曲线。使用 4 参数 Logistic 模型进行数据拟合（拟合 = (A+(B/(1+((x/C)^D))))，其中 A=0 且 B=100）。
hERG 测定的结果作为 hERG IC20 总结于下表 2 中。
跨细胞 P-gp 测定：
一般测定使用过表达人或小鼠 P-gp 的转染 LLC-PK1 细胞（猪肾上皮细胞），在96 孔半透滤膜板上培养，其中它们形成具有紧密连接的极化单层，并充当顶侧室和基底区室之间的屏障。
P-gp 在单层的顶面膜中表达。分别通过添加细胞不可渗透标记物荧光黄和参考P-gp 底物艾多沙班，来确认细胞单层的紧密性和 P-gp 的功能活性。J. Pharmacol.ExpTher., 2021, 376, 322–329.
PAMPA：
PAMPA（平行人工膜渗透率测定）为针对候选药物的一线渗透率筛选。PAMPA 测定使用人工磷脂膜来模拟跨细胞吸附条件。此测定确定可以用于化合物优化和排名目的的渗透率值以及用于预测肠吸附的计算机模型的输入参数。
在 t-开始（参考）处测量供体浓度，并且与一定时间（t-结束）后供体和受体浓度进行比较，以计算化合物通过膜的程度。
细菌反向突变试验 (AMES)：
化合物的测试如该准则所概述的进行：试验号 471：细菌回复突变试验|OECD 化学品测试准则，第 4 节：健康效应 | OECD iLibrary (oecd-ilibrary.org)
细菌培养：
所使用的细菌菌株为 TA98、TA100、TA1535、TA97a 和 TA102。每种菌株的批次皆作为冷冻库存保存。将小瓶解冻并用于在营养液中接种培养物。将培养物放置在设定为 37℃ 的培养箱中并搅拌大约 10 小时，以提供每 mL 至少 108 个细胞的工作培养物。
为了确保培养物处于适当的生长阶段和培养物密度，孵育期结束时从每种培养物中采集样品，并通过活力铺板或 OD650 评定来评估培养物密度。
治疗：
包括了每个浓度的化合物和阳性对照 3 个重复以及每个载体对照 6 个重复。
使用 DMSO 来制备调配物，以容许最大曝露量高达易溶试验品的溶解极限或1000 μg/孔。该浓度等同于如通常的平板掺入艾美氏测定中所使用的 5000 μg/板。
在单个实验中，浓度通常以半对数间隔来进行分离。对于可溶性化合物，浓度将为0、3.2、10、32、100、320、1000 μg/孔。
所使用的阳性对照为：
缩写名称用于菌株
2NF2-硝基芴TA98 –S-9
NaN3迭氮化钠TA100 和 TA1535 –S-9
AAC9-氨基吖啶TA97a –S-9
MMC丝裂霉素 CTA102 –S-9
B[a]P苯并[a]芘TA98 + S-9+
AAN氨基蒽TA100, TA1535,TA97a 和 TA102 +S-9
铺板将通过按以下顺序添加至于 45±1℃ 的 400 μL 补充熔融琼脂中来实现：
• 20 μL 细菌培养物
• 20 μL 试验品溶液/载体对照/阳性对照
• 100 μL 10% S-9 混合物或缓冲溶液
随后快速混合并倒至突变板（孔）上。
静置后，将板倒置并在设定为 37℃ 的培养箱中避光孵育 2 至 3 天。
毒性：
毒性通过以下参数来检测：
•背景减少
•与并发载体对照相比，突变回复体显著减少
•诱变反应减少。
评分：细菌菌落的评分为手动或使用自动菌落计数器以电子方式进行的。
体外哺乳动物细胞微核试验：
化合物的测试如该准则所概述的进行：试验号 487：体外哺乳动物细胞微核试验| OECD 化学品测试准则，第 4 节：健康效应 | OECD iLibrary (oecd-ilibrary.org)
细胞培养：
于设定为 37℃、空气中 5% (v/v) CO2 的加湿培养箱中，将培养物维持在含有具有 GlutaMAX-1 的 HEPES 缓冲 RPMI 1640 培养基的组织培养烧瓶中，该培养基包括 10%(v/v) 热灭活的胎牛血清、100 单位/mL/100 µg/mL 青霉素/链霉素。在治疗之前，细胞将以低至中等密度进行继代培养至少一次。
在治疗前一天，细胞将以大约 7 x 104 个细胞/mL 的密度进行继代培养。治疗前，细胞将维持于 37℃、空气中 5% (v/v) CO2、潮湿环境中。
治疗：
经培养的人类淋巴母细胞 TK6 细胞将在 S-9 存在的情况下曝露于该化合物 3小时，随后为 24 小时的恢复期。此外，在缺乏 S-9 下连续 27 小时的治疗也将包括在内，因为据报道，许多化学品只有在长期治疗后才能发挥积极作用。这等同于该实验室中所使用的 TK6 细胞的平均世代时间的大约 1.5 至 2.0 倍（细胞周期大约为 15 小时）。所有培养物将在治疗开始后 27 小时进行取样。
将于 DMSO 中制备稀释液，该稀释液容许最大曝露量高达溶解极限（1 mM 或 500µg/mL，以较低者为准）。
通常，至少 12 个浓度以 0.7 倍的间隔来进行分隔，其范围从上限开始（对于 MW≥ 500 的可溶性化合物，浓度将为 9.887、14.12、20.18、28.82、41.18、58.82、84.04、120.1、171.5、245、350 和 500 µg/mL）。DMSO 的最终浓度将为 1% v/v。阳性对照为缺乏S-9 下的那可汀和存在 S-9 下的环磷酰胺。在 96 孔板中，每个治疗将包括每个浓度的化合物 2 个重复和多个并发载体以及阳性对照，并于 37℃、5% (v/v) CO2 孵育治疗时间。3小时的治疗培养物将洗涤一次并用新鲜培养基重新孵育 24 小时。
收获：
在确定的采样时间处，将从指定培养物中采集细胞悬浮液的等分试样，以用于通过使用库尔特计数器来确定细胞数。经指定用于进行分析的培养物将以大约 200 g 离心5 分钟。细胞将再悬浮于 0.075 M KCl，然后固定于新鲜、冷的甲醇/冰乙酸 (7:1 v/v)中。在制备载玻片之前，经固定的细胞将储存在 2℃ 至 8℃ 的固定剂中。载玻片将进行风干，然后通过将其浸入于磷酸盐缓冲生理食盐水 (PBS) 的 12.5 µg/mL 吖啶橙 (pH 6.8)中大约 10 分钟来进行染色，随后用 PBS（并且搅拌）洗涤几秒钟。
细胞毒性读数和浓度的选择：
将毒性表现为相对于载体对照的群体倍增值 (PD)。对于每个浓度，PD 计算如下：
PD = [log (N / X0)] / log 2
其中N = 每个浓度下的平均最终细胞计数/培养物
X0 = 起始（基线）计数
微核分析的最高浓度应不超过（大约）50% 细胞毒性，为经测试的最高浓度，或为在治疗孵育期结束时肉眼观察到的最低沉淀浓度。将分析来自最高选定浓度和至少两个较低浓度的载玻片，使得在适当的情况下涵盖从最大到很小或没有的一系列细胞毒性。将分析来自每种培养物的最少 1000 个单核细胞（每个浓度 2000 个）的微核。
评估标准：
如果出现以下情况，则该化合物将被视为诱导致染色体断裂事件和/或致非整倍体事件：
- 观察到在一个或多个浓度下 MNMON 细胞的频率在统计上显著增加。
- 在两个重复中，这样的浓度下的具有微核的细胞的发生率都超过了正常范围。
- 观察到具有微核的细胞比例出现了与浓度相关的增加（阳性趋势检定）。
如果符合上述所有标准，则该化合物在该测定中将被视为阳性。
如果都不符合上述标准，则该化合物在该测定中将被视为阴性。
仅部分满足上述标准的结果将根据具体情况进行处理，但在筛选研究的背景下，将得出阳性、阴性或模棱两可的结论。浓度相关效应的证据被视为有用的，但在评估阳性结果时并非必需的。将考虑生物学关联性，例如浓度内和浓度之间以及（如果适用）实验之间反应的一致性，或仅在极高毒性浓度下发生的效应。
小型猪体内测试物质的药代动力学特征：
静脉注射及口服施用后，确定在小型猪体内测试物质的药代动力学。实验设计由三只雄性小型猪组成，其中每只动物接受单次静脉推注剂量和单次口服剂量的测试项目。静脉注射剂量以 1 mL/kg 的标称剂量体积施用。口服剂量通过强饲法以 5 mL/kg 的标称剂量体积施用。同一动物的最后一次采样时间与下一次给药时间之间存在至少 7 天的洗除期。所有调配物的含量皆在标称含量的 85% 至 115% 的所需范围内。给药后，在给药前、在 IV 给药后的给药后 5、15、30 min、1、2、4、8、24 小时及在给药前、在口服给药后之给药后 15、30 min、1、2、4、6、8、24、48 小时，自每一动物的隐静脉（经由插管）或颈静脉抽取血液样品 (1 mL)。在所有时间点，确定血球比容。在 2 小时和 4 小时时间点确定血液:血浆分配因子，并且在剂量施用后 24 小时内收集尿液作为单一样品。自每一动物的隐静脉（经由插管）或颈静脉抽取血液样品（标称为 1 mL）至含有 K2EDTA 抗凝血剂的聚丙烯试管中，并离心（1500 g，10 min，4℃）以制备血浆用于分析。丢弃残留的血球。在使用特定 LC-MS方法进行分析之前，将血浆小瓶加盖并在湿冰上储存不超过 60 分钟，然后转移至 <-50℃的储存室（标称为 -80℃）。
小型猪体内测试物质的毒性评估
在向小型猪每天口服（强饲）施用一次后确定测试项目的最大耐受剂量 (MTD)。然后评估 14 天的每天重复施用的毒性。此外，还对测试项目的毒物动力学特征进行了表征。自丹麦代尔莫瑟的 Ellegaard Göttingen 获得足够的专门培育的 Göttingen 小型猪（动物：2 至 3 个月的年龄范围和处于 4 至 6 kg 的体重范围）。开始给药时，动物年龄为 4至 5 个月，且体重范围为 6 至 9.5 kg。使用 10 mL/kg 的剂量体积。自每一动物的最新体重至 30、100 和 300 mg/kg/天的目标剂量水平或其他取决于非 MTD 结果的水平，计算个别剂量体积。在第 1 天和第 14 天采集血液样品，用于确定血浆中的药物浓度和衍生的毒物动力学参数。预定的验尸当天不喂食动物。经由肌肉注射 Zoletil 混合物对每一动物进行麻醉，然后放血处死。所有组织均保存于适当的固定剂中。进一步的分析包括食物消耗量、体重、临床病理学和靶器官的完整组织病理学检查。
表 1：NLRP3 抑制活性
表 2：跨细胞人类 P-gp 测定：
* ER = 流出比
表 3：hERG 抑制活性
现在将通过以下实例说明本发明，所述实例不具有限制性。
在制备例作为对映异构体或非对映异构体的混合物获得的情况下，纯对映异构体或非对映异构体可通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法，诸如手性色谱法或结晶来获得。不含盐的化合物可类似于所述的得到盐的实例来制备。
实验方法
缩写
中间体的制备
中间体 1
3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈
步骤 A：4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯胺
在 0℃ 向 2-甲氧基-6-甲基苯胺（CAS 号 50868-73-0，50.0 g，364.5 mmol，1.0eq）在甲醇 (150 mL) 和乙酸 (50.0 mL, 874.2 mmol, 2.4 eq) 中的溶液中缓慢地逐滴加入 Br2 (22.4 mL, 437.4 mmol, 1.2 eq)。然后将混合物在 25℃ 搅拌 2 h。反应完成后，将上述反应溶液用水 (300 mL) 稀释并且用乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 萃取。将合并的有机相用盐水 (100 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且过滤，并且将滤液在减压下浓缩，并且经硅胶柱色谱法（PE/EtOAc，1:0 至 10:1）纯化，以得到标题化合物（30.3 g，产率38%），其为棕色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 6.82 (d, 1H), 6.78 (d,1H), 4.57 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
步骤 B：4-氨基-3-甲氧基-5-甲基苯甲腈
在 N2 下向 4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯胺 (30.3 g, 140.2 mmol, 1.0 eq) 和Zn(CN)2 (16.5 g, 140.51 mmol, 1.0 eq) 在 DMF (260 mL) 中的溶液中加入 Pd(PPh3)4(32.4 g, 28.1 mmol, 0.2 eq)。将混合物在氮气气氛下在 100℃ 搅拌 12 h。反应完成后，将混合物冷却至 20℃，倒入水 (500 mL) 中并且用乙酸乙酯 (3 x 300 mL) 萃取。将有机相用盐水 (3 x 200 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法（PE/EtOAc，1:0 至 5:1）纯化，以得到标题化合物（22.0 g，产率97%），其为粉色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.05 (s, 2H), 5.48 (s,2H), 3.81 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
步骤 C：4-溴-3-甲氧基-5-甲基苯甲腈
在 25℃ 向 4-氨基-3-甲氧基-5-甲基苯甲腈 (22.0 g, 135.6 mmol, 1.0 eq)和 CuBr (29.2 g, 203.5 mmol, 1.5 eq) 在 MeCN (220 mL) 中的溶液中逐滴加入亚硝酸丁酯 (20.9 mL, 203.5 mmol, 1.5 eq)。然后将混合物在 65℃ 搅拌 2 h。反应完成后，将混合物冷却至 20℃，用 MeCN (150 mL) 稀释，过滤，并且将滤液在减压下浓缩并且经硅胶柱色谱法（己烷/EtOAc，1:0 至 5:1）纯化。然后将残余物用乙酸乙酯 (30 mL) 和石油醚(3 mL) 的混合物浆化，过滤并且收集滤饼，以得到标题化合物（18.0 g，产率 59%），其为白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.46 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.91 (s,3H), 2.39 (s, 3H)。
步骤 D：4-溴-3-羟基-5-甲基苯甲腈
在 0℃ 向 4-溴-3-甲氧基-5-甲基苯甲腈 (6.0 g, 26.5 mmol, 1.0 eq) 在DCM (30 mL) 中的溶液中加入 BBr3 (30.0 mL, 316.1 mmol, 11.9 eq)，然后在 25℃ 搅拌 1 h。反应完成后，将其与另一批次 (10 g) 合并，并且用水 (500 mL) 稀释。将混合物用乙酸乙酯 (3 x 150 mL) 萃取，并且合并的有机相用盐水 (200 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩并且经硅胶柱色谱法（己烷/EtOAc，1:0 至 10:1）纯化，以得到标题化合物（13.3 g，产率 89%），其为黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm]: 10.15 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 1.51 (s, 3H)。
步骤 E：4-溴-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈
在 0℃ 向 4-溴-3-羟基-5-甲基苯甲腈 (13.3 g, 62.7 mmol, 1.0 eq) 在 DMF(60 mL) 中的溶液中加入 Cs2CO3 (33.3 g, 102.1 mmol, 1.6 eq)，然后在 20℃ 继续搅拌 0.5 h。然后，在 0℃ 逐滴加入 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯（CAS 号 76513-69-4，15.5 mL，87.8 mmol，1.4 eq），然后在 20℃ 搅拌 1 h。反应完成后，加入水 (200 mL)，并且将混合物用 MTBE (3 x 150 mL) 萃取。将合并的有机相用盐水 (150 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩并且经硅胶柱色谱法（己烷/EtOAc，1:0 至10:1）纯化，以得到标题化合物（16.3 g，产率 76%），其为白色固体。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ [ppm]: 7.27 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.44(s, 3H), 0.95 (t, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步骤 F：3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲 基甲硅烷基乙氧基-甲氧基)苯甲腈
向 4-溴-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 (10.0 g, 29.2mmol, 1.0 eq) 和 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(14.8 g, 58.43 mmol, 2.0 eq) 在 1,4-二噁烷 (100 mL) 中的溶液加入 Cs2CO3 (19.04g, 58.43 mmol, 2.0 eq)、三(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)磷烷（CAS 号 121898-64-4，1.28 g，2.92 mmol，0.1 eq）、Pd(OAc)2 (0.66 g, 2.92 mmol, 0.1 eq)，并且将混合物在N2 下在 95℃ 搅拌 5 h。反应完成后，将混合物冷却至室温，用水 (150 mL) 和乙酸乙酯(50 mL) 稀释，过滤，并且将滤液用乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 萃取。将合并的有机相用盐水(50 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在减压下浓缩并且经硅胶柱色谱法（PE/EtOAc，1:0 至 10:1）(17 g) 纯化，然后与 MeOH (51 mL) 一起研磨，过滤并且收集滤饼，以得到标题化合物（8.38 g，产率 74%），其为白色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 7.13 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.36 (s, 3H),1.38 (s, 12H), 0.94 (t, 2H), 0.00 (s, 9H)。
中间体 2
4-(6-氨基-5-苄氧基-吡嗪-2-基)-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-苯甲腈
步骤 A：3-苄氧基-6-氯-吡嗪-2-胺
在室温向苯甲醇 (4.49 mL, 43.2 mmol, 1.0 eq) 在 THF (90 mL) 中的搅拌溶液中加入 NaH（1.73 g，43.18 mmol，1.0 eq，60%，在矿物油中），并且继续搅拌 10 分钟。然后加入 3-溴-6-氯吡嗪-2-胺（CAS 号 212779-21-0，9.0 g，43.2 mmol，1.0 eq），并且将反应混合物在 70℃ 加热 4 h。将该反应混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯 (60 mL) 和水(80 mL)，并且使各层分离。将水相用乙酸乙酯 (80 mL x 2) 萃取。将合并的萃取物用盐水(80 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 5:1 至 1:1）纯化，然后通过正相快速色谱法（柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10um；条件：己烷-EtOH；开始时 B 12，结束时 B 12；梯度时间 (min)：15；100%B 保持时间 (min)：5；流速 (ml/min)：140），以得到标题化合物（2.3 g，产率 23%），其为黄色固体。LCMS: m/z 236.0 [M+H]+, ESI pos。
步骤 B：4-(6-氨基-5-苄氧基-吡嗪-2-基)-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基 甲氧基)-苯甲腈
在 N2 下向上述 3-苄氧基-6-氯-吡嗪-2-胺 (2000 mg, 8.49 mmol, 1.0 eq)和 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲氧基)-苯甲腈 (3965.2 mg, 10.2 mmol, 1.2 eq)、CsF (2578.2 mg, 16.9 mmol,2.0 eq) 在 1,4-二噁烷 (30 mL) 和水 (3 mL) 中的溶液中加入 XPhos Pd G3 (719.2mg, 0.85 mmol, 0.1 eq)。然后将混合物在 95℃ 搅拌 2 h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯 (150 mL) 和水 (150 mL)，并且使各层分离。将水相用乙酸乙酯(150 mL x 2) 萃取。将合并的萃取物用盐水 (250 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在真空下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 2:1 至1:1）纯化，以得到标题化合物（2.70 g，产率 69%），其为黄色固体。LCMS: m/z 463.2 [M+H]+,ESI pos。
中间体 3
(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]哌啶-3-胺
步骤 A：N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]胺甲酸 苄酯
向 N-[(3R)-3-哌啶基]胺甲酸苄酯（CAS 号 478646-32-1，2.0 g，8.54 mmol，1.0eq）在甲醇 (30 mL) 中的溶液中加入 (叔丁基二甲基硅氧基)乙醛 (1.64 g, 9.39 mmol,1.1 eq)，然后加入 NaBH3CN (1.35 g, 21.3 mmol, 2.5 eq)。将混合物在 20℃ 搅拌 3小时。将混合物用水 (50 mL) 淬灭，然后在真空下浓缩以去除甲醇。然后，加入 EtOAc(100 mL) 并且使各层分离。将水相用 EtOAc (300 mL × 2) 萃取。将合并的萃取物用盐水 (50 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（PE/EtOAc；PE = 77% 至 33%）纯化，以得到标题化合物（2100.0 mg，产率 63%），其为无色油状物。LCMS m/z 393.3 [M+H]+, ESI pos。
步骤 B：(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]哌啶-3-胺
在 N2 下，向 N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]胺甲酸苄酯 (2.1 g, 5.35 mmol, 1.0 eq) 在甲醇 (30 mL) 中的溶液中加入 Pd/C(10%, 200 mg) 和 Pd(OH)2 (10%, 200 mg)。然后将悬浮液在真空下脱气并且用 H2 吹扫若干次，并且在 H2 气球下在 50℃ 搅拌 16 h。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用 MeOH (3 x 50 mL) 洗涤，将合并的滤液在真空中浓缩以得到所需化合物（1100.0 mg，产率 80%），其为黄色油状物。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [ppm]: 3.79 (t, 2H), 2.93 -2.91 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.92 -1.84 (m, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.15 - 1.06 (m, 1H),0.90 (s, 9H), 0.83 (s, 6H)。
中间体 4
3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲腈
步骤 A：2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在 0℃ 至 10℃ 向 2-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯（10.0 g，55.2 mmol，1.0 eq，CAS 号 5121-34-6）在甲醇 (40 mL) 中的溶液中逐滴加入 Br2 (3.4 mL, 66.2 mmol,1.2 eq) 在乙酸 (20 mL) 中的溶液。将反应混合物在 20℃ 搅拌 2 h。将该反应混合物倒入 NaHSO3 水溶液 (20 mL) 中，并且用 EtOAc (150 mL x 3) 萃取。将有机相用盐水 (20mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法（硅胶，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1 至 5/1）纯化，以得到标题化合物（10.0 g，产率 70%），其为黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.43 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.46 (br. s,1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。
步骤 B：2-氨基-5-氰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向 2-氨基-5-溴-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 (10.0 g, 38.45 mmol, 1.0 eq) 在NMP (50 mL) 中的溶液中加入 CuCN (4.13 g, 46.1 mmol, 1.2 eq)。将混合物在微波下在 180℃ 搅拌 2 h。将反应混合物倒入水 (10 mL) 中，并且用乙酸乙酯 (100 ml x 3)萃取。将有机相用盐水 (100 mL x 3) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1）纯化，以得到标题化合物（6.0g，产率 76%），其为白色固体。LCMS：m/z 207.1 [M+H]+，ESI pos。
步骤 C：2-溴-5-氰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向 2-氨基-5-氰基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 (5.7 g, 27.64 mmol, 1.0 eq)、CuBr(5.95 g, 41.5 mmol, 1.5 eq) 在 MeCN (80 mL) 中的溶液中加入亚硝酸丁酯 (4.28 g,41.5 mmol, 1.5 eq)。将混合物在 65℃ 搅拌 2 小时。将反应混合物倒入水 (10 mL) 中，并且用乙酸乙酯 (100 mL x 3) 萃取。将有机相用盐水 (100 mL x 3) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1）纯化，以得到标题化合物（4.0 g，产率 54%），其为白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm]: 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
步骤 D：2-溴-5-氰基-3-羟基苯甲酸
在 -65℃ 向 2-溴-5-氰基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 (3.8 g, 14.1 mmol, 1.0eq) 在 DCM (20 mL) 中的溶液中加入 BBr3 (13.6 mL, 140.7 mmol, 10.0 eq)，然后将混合物在 25℃ 搅拌 16 小时。将反应混合物倒入水 (10 mL) 中，并且用乙酸乙酯 (100mL x 3) 萃取。将有机相用盐水 (100 mL x 3) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 2:1）纯化，以得到标题化合物（2.9 g，产率 85%），其为黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.76(br. s, 1H), 11.41 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (d, 1H)。
步骤 E：2-溴-5-氰基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-苯甲酸 2-三甲基甲 硅烷基乙氧基甲酯
将 2-溴-5-氰基-3-羟基-苯甲酸 (2.9 g, 11.9 mmol, 1.0 eq)、Cs2CO3 (7.81g, 23.96 mmol, 2.0 eq) 在 DMF (50 mL) 中的溶液在 25℃ 搅拌 10 min，然后加入SEM-Cl (4.0 g, 23.96 mmol, 2.0 eq)，并且在 25℃ 搅拌 2 h。将反应混合物倒入水(10 mL) 中，并且用乙酸乙酯 (100 mL x 3) 萃取。将有机相用盐水 (100 mL x 3) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法（硅胶，石油醚:乙酸乙酯= 1:0 至 2:1）纯化，以得到标题化合物（3.60 g，产率 60%），其为白色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.83 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 5.49 (d, 4H), 3.82 - 3.73(m, 4H), 0.96 - 0.87 (m, 4H), -0.01 (s, 9H), -0.07 (s, 9H)。
步骤 F：4-溴-3-(羟基甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲腈
向 2-溴-5-氰基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酸 2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲酯 (3.0 g, 5.97 mmol, 1.0 eq) 在 THF (20 mL) 中的溶液中加入 NaBH4(903.31 mg, 23.9 mmol, 4.0 eq)，并且在 25℃ 搅拌 16 h。将反应混合物倒入水 (10mL) 中，并且用乙酸乙酯 (100 mL x 3) 萃取。将有机相用盐水 (100 mL x 3) 洗涤，经Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法（硅胶，石油醚:乙酸乙酯 =1:0 至 5:1）纯化，以得到标题化合物（1.6 g，产率 75%），其为白色固体。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ [ppm]: 7.55 (d, 1H), 7.48(d, 1H), 5.65 (t, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.52(d, 2H), 3.73 (t, 2H), 0.88 (t, 2H), -0.05 (s, 9H)。
步骤 G：4-溴-3-(甲氧基甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲腈
向 4-溴-3-(羟基甲基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 (200 mg,0.56 mmol, 1.0 eq) 在 THF (3 mL) 中的溶液中加入 NaH (44.7 mg, 1.12 mmol, 2.0eq, 60%)，并且在 25℃ 搅拌 10 min，然后加入 MeI (0.1 mL, 1.61 mmol, 2.88 eq)，并且在 25℃ 搅拌 2 小时。将混合物用水 (30 mL) 淬灭，并且用 EtOAc (30 mL x 3) 萃取。将有机相用盐水 (30 mL × 2) 洗涤，经无水 Na2SO4 干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（PE/EtOAc，50:1 至 10:1）纯化，以得到标题化合物（130 mg，产率63%），其为无色油状物。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ [ppm]: 7.60(s, 1H), 7.46 (s,1H), 5.44 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.39 (s, 1H), 0.88 (t, 2H), -0.04 (s, 9H)。
步骤 H：3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲腈
向 4-溴-3-(甲氧基甲基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 (130.0mg, 0.35 mmol, 1.0 eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷) (441.68 mg, 1.75 mmol, 5.0 eq) 在 1,4-二噁烷 (4 mL) 中的混合物中加入 KOAc(102.8 mg, 1.05 mmol, 3.0 eq) 和 Pd(dppf)Cl2 (25.5 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)，然后将混合物在 95℃ 搅拌 4 小时。将反应混合物倒入水 (10 mL) 中，并且用乙酸乙酯(100 mL x 3) 萃取。将有机相用盐水 (100 mL x 3) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（PE/EtOAC = 1:0 至 10:1）纯化，以得到标题化合物（20.0 mg，产率 14%），其为白色固体。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ [ppm]: 7.31 (s,1H), 7.26 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.32 (s,3H), 1.40 (s, 12H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
中间体 5
5-溴-2-氯-噁唑并[4,5-b]吡啶
步骤 A：5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇
将 2-氨基-6-溴-吡啶-3-醇（CAS 号 934758-27-7，5.0 g，26.45 mmol，1.0 eq）在 DMF (50 mL) 中的混合物中加入 1,1'-硫羰基二咪唑 (6.13 g, 34.4 mmol, 1.3eq)，并且在 20℃ 搅拌 16 h。加入乙酸乙酯 (100 mL) 和水 (100 mL)，并且使各层分离。将水相用乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。将合并的萃取物用 1N HCl 水溶液 (2 x 150mL) 洗涤，随后用盐水 (2 x 200 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到标题化合物（10.0 g，产率 96%），其为黄色固体。LCMS: m/z 230.9 [M+H]+, ESI pos。
步骤 B：5-溴-2-氯噁唑并[4,5-b]吡啶
向 5-溴噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇 (9.0 g, 22.86 mmol, 1.0 eq) 和 DMF(0.1 mL) 的混合物中加入草酰氯 (29.02 g, 228.63 mmol, 10.0 eq)，并且在 N2 下在50℃ 搅拌 1 小时。将反应混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯 (100 mL) 和冰水 (50 mL)，并且使各层分离。将水相用乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。将合并的萃取物用盐水 (2 x200 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法（梯度：石油醚/乙酸乙酯 =100:1 至 10:1）纯化，以得到标题化合物（4.0 g，产率 75%），其为黄色固体。LCMS: m/z 234.9 [M+H]+, ESI pos。
中间体 6
(3R)-3-[(3-苄氧基-6-氯-吡嗪-2-基)硫代氨基甲酰基氨基]哌啶-1-甲酸苄酯
步骤 A：(3R)-3-异硫氰基哌啶-1-甲酸苄酯
在 0℃ 向 (R)-3-氨基哌啶-1-甲酸苄酯（CAS 号 1044560-96-4，1.0 g，4.27mmol，1.0 eq）在 DCM (5 mL) 中的溶液中逐滴加入硫光气 (0.490 g, 4.27 mmol, 1.0eq) 在 DCM (5 mL) 中的溶液，然后在 20℃ 搅拌 2 h。将上述反应混合物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1）纯化，以得到标题化合物（0.85 g，产率 72%），其为黄色油状物。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ [ppm]: 7.45 - 7.27 (m, 5H), 5.12 (s,2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.62 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.28 -2.95 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 2H)。
步骤 B：(3R)-3-[(3-苄氧基-6-氯-吡嗪-2-基)硫代氨基甲酰基氨基]哌啶-1-甲 酸苄酯
向上述 3-苄氧基-6-氯-吡嗪-2-胺（中间体 2，步骤 A）(0.600 g, 2.55 mmol,1.0 eq) 在 THF (6 mL) 中的溶液中加入 NaH（203.67 mg，5.09 mmol，2.0 eq，60%，在矿物油中），并且在 0℃ 搅拌 0.5 h，然后滴入 (3R)-3-异硫氰基哌啶-1-甲酸苄酯 (0.703g, 2.55 mmol, 1.0 eq) 在 THF (3 mL) 中的溶液并且在 20℃ 搅拌 1 小时。将上述反应溶液用饱和氯化铵 (100 mL) 淬灭，用乙酸乙酯 (3 x 20 mL) 萃取。将合并的有机相用盐水 (50 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1）纯化，以得到标题化合物（0.500 g，产率36%），其为黄色胶状物。LCMS：m/z 512.1，[M+H]+，ESI pos。
中间体 7
(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸
步骤 A：4-氨基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲腈
两个批次平行进行。向 4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯胺 (25.0 g, 115 mmol, 1.0eq) 在 DMF (250 mL) 中的溶液中加入 Zn(CN)2 (13.5 g, 115 mmol, 7.34 mL, 1.00eq) 和 Pd(PPh3)4 (66.8 g, 57.8 mmol, 0.50 eq)。将反应混合物在 100℃ 搅拌 12 小时。将该反应混合物倒入 H2O (1.50 L) 中，并且用乙酸乙酯 (1.00 L x 3) 萃取。将有机相用盐水 (1.00 L x 3) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法（SiO2，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1 至 0/1）纯化，以得到标题化合物（28.0 g，产率 75%），其为黄色固体。
步骤 B：4-溴-3-甲氧基-5-甲基-苯甲腈
向 CuBr (46.4 g, 323 mmol, 9.86 mL, 1.50 eq) 在 MeCN (180 mL) 中的溶液中加入 t-BuONO (33.3 g, 323 mmol, 38.5 mL, 1.50 eq)，并且在 65℃ 搅拌。然后在65℃ 加入 4-氨基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲腈 (35.0 g, 215 mmol, 1.00 eq) 在 MeCN(180 mL) 中的溶液。将混合物在65℃ 搅拌3.5 h。冷却至室温后，将饱和 Na2SO3 水溶液(400 mL) 和饱和 NH4Cl 水溶液 (200 mL) 加入该混合物中，并且用乙酸乙酯 (500 mL× 3) 萃取。将有机相用盐水 (500 mL × 2) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法（SiO2，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1 至 0/1，Rf =0.75）纯化，以得到标题化合物（20.7 g，产率 42%），其为白色固体。
步骤 C：3-甲氧基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 甲腈
向 4-溴-3-甲氧基-5-甲基-苯甲腈 (18.0 g, 79.6 mmol, 1.00 eq) 在 DMF(180 mL) 中的溶液中加入 B2Pin2 (30.3 g, 119 mmol, 1.50 eq) 和 AcOK (35.1 g,358 mmol, 4.50 eq)。将混合物在 20℃ 搅拌 0.5 小时，并添加 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(13.0 g, 15.9 mmol, 0.20 eq)。将混合物在 100℃ 搅拌 12 h。冷却至室温后，将该混合物用硅藻土过滤，并且用 H2O (500 mL) 稀释，并且用乙酸乙酯 (800 mL x 3) 萃取。将有机相用盐水 (800 mL x 3) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法（SiO2，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1 至 1/1，Rf = 0.30）纯化，以得到标题化合物（18.0 g，产率 83%），其为白色固体。
步骤 D：(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸
将 3-甲氧基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(17.0 g, 96.0 mmol, 1.00 eq) 在 DCM (170 mL) 中的溶液冷却至 0℃，并且在 0℃ 逐滴加入 BBr3 (38.9 g, 155 mmol, 2.50 eq)。将混合物在 0℃ 搅拌 0.5 h。将该混合物倒入 H2O (200 mL) 中，过滤，并且收集滤饼并且与乙酸乙酯 (20 mL) 一起研磨，以得到标题化合物（4.67 g，产率 42%），其为灰色固体。LCMS: m/z 178.1 [M+H]+, ESI pos。
中间体 8
6-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
步骤 A：2-[2,6-二溴-4-(甲氧基甲基)苯基]乙醇
在 -78℃ 向 1,3-二溴-5-(甲氧基甲基)苯 (171 g, 610 mmol, 1.00 eq, CAS#1646314-10-4) 在 THF (750 mL) 中的溶液中加入 LDA (2.00 M, 366 mL, 1.20 eq)，并且继续搅拌 30 min。然后，在 -78℃ 将 1,3,2-二氧硫杂环戊烷 2,2-二氧化物 (98.5 g,794 mmol, 1.30 eq, CAS# 1072-53-3) 在 THF (750 mL) 中的溶液加入混合物中。将混合物温热并且在 25℃ 搅拌 1 h。将反应混合物通过加入 0℃ 的 HCl 水溶液 (12.0 M,170 mL) 以淬灭，然后用水 (500 mL) 稀释，并且用 EtOAc (500 mL x 3) 萃取。将合并的有机层用盐水 (500 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 50/1 至 10/1）纯化，以得到标题化合物（60.0 g，产率30%），其为白色固体。
步骤 B：4-溴-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
在 N2 气氛下，向 2-[2,6-二溴-4-(甲氧基甲基)苯基]乙醇 (60.0 g, 185mmol, 1.00 eq) 在二噁烷 (600 mL) 中的溶液中加入 t-BuOLi (44.4 g, 555 mmol,50.0 mL, 3.00 eq) 和 CuI (3.53 g, 18.5 mmol, 0.10 eq)。将混合物在 100℃ 搅拌 5小时。将反应混合物通过加入水 (1.00 L) 以淬灭，然后用乙酸乙酯 (500 mL) 稀释并且用乙酸乙酯 (500 mL x 3) 萃取。将合并的有机层用盐水 (500 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩。获得标题化合物（50.0 g，粗品），其为黄色油状物，并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤 C：6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
向 4-溴-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃 (48.0 g, 197 mmol, 1.00 eq)在二噁烷 (250 mL) 和 H2O (250 mL) 中的溶液中加入 t-BuXphos (16.7 g, 39.4mmol, 0.20 eq)、Pd2 (dba)3 (9.04 g, 9.87 mmol, 0.05 eq) 和 KOH (33.2 g, 592mmol, 3.00 eq)。将混合物在 N2 气氛下于 80℃ 搅拌 16 h。将混合物层用 HCl 水溶液(12 M) 调节至 pH=5，然后用乙酸乙酯 (500 mL × 3) 萃取。将合并的有机层用盐水(500 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯 = 50/1 至 5/1）纯化，以得到标题化合物（26 g，产率 74%），其为白色固体。
步骤 D：5-溴-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
在 0℃ 向 6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇l (25.0 g, 138 mmol,1.00 eq) 在 DCM (250 mL) 中的溶液中加入 NBS (22.2 g, 124 mmol, 0.90 eq)。将混合物在 0℃ 搅拌 5 小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯：50/1 至 10/1）纯化，以得到标题化合物（16.0 g，产率 45%），其为白色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 6.56 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.63 (t,2H), 4.44 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.22 (t, 2H)。
步骤 E：4-苄氧基-5-溴-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
向 5-溴-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇 (15.0 g, 57.8 mmol, 1.00eq) 在 MeCN (150 mL) 中的溶液中加入 BnBr (10.8 g, 63.6 mmol, 7.56 mL, 1.10eq) 和 K2CO3 (16.0 g, 115 mmol, 2.00 eq)。将混合物在 25℃ 搅拌 2 小时。将反应混合物减压浓缩以得到残余物。将残余物用水 (100 mL) 稀释并且用 EtOAc (50 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水 (50 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到残余物。在 25℃ 将粗产物与石油醚 (50.0 mL) 一起研磨 16 h。获得标题化合物（10.0 g，产率 74%），其为白色固体。LCMS: m/z 350.0 [M+H]+, ESI pos。
步骤 F：2-[4-苄氧基-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]-4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在 -76℃ 向 4-苄氧基-5-溴-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃 (1.5 g,4.08 mmol, 1.00 eq) 和 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷 (1.19g, 1.3 mL, 6.37 mmol, 1.56 eq) 在四氢呋喃 (15 mL) 中的溶液中逐滴加入 1.6 M 正丁基锂在己烷中的溶液 (4 mL, 6.4 mmol, 1.57 eq)，并且在 -76℃ 继续搅拌 2.25 h。将反应混合物温热至 -60℃，在 -60℃ 用饱和 NH4Cl 水溶液（约 10 mL）淬灭，温热至室温，然后用乙酸乙酯（约 70 mL）和饱和 NH4Cl 水溶液（约 10mL）萃取。将水层用乙酸乙酯（约 70mL）反萃取。将有机层用盐水（约 10mL）洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法（硅胶，25g，梯度：在庚烷中的 0% 至 20% 乙酸乙酯）纯化，以得到标题化合物（1.26 g，产率 74%），其为无色油状物。LCMS: m/z 397.3 [M+H]+, ESI pos。
步骤 F：6-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2, 3-二氢苯并呋喃-4-醇
将 2-[4-苄氧基-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷 (1.24 g, 2.98 mmol, 1.00 eq) 在乙酸乙酯 (15 mL) 和甲醇(2.5 mL) 中的溶液抽真空并且用氩气冲洗，交替三次。小心添加活性炭载钯，10% Pd 基（136 mg，127.8 µmol，0.043 eq）。将反应烧瓶抽真空，用氩气冲洗，抽真空，并用氢气冲洗。将反应混合物在氢气（气球）下在室温搅拌 3 h，然后，将反应混合物过滤并且用乙酸乙酯/甲醇冲洗。将滤液在真空中浓缩，以得到标题化合物（929 mg，产率 97%），其为浅棕色固体。LCMS：m/z 307.2 [M+H]+，ESI pos。该化合物不经进一步纯化即使用。
中间体 9
(3S,5R)-5-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇
步骤 A：2-苄基氧-5-溴-3-异硫氰基-吡嗪
向 3-苄氧基-6-溴-吡嗪-2-胺（2.0 g，7.14 mmol，1.0 eq；CAS 号 2767116-11-8）在 DCM (20 mL) 中的溶液中加入 1,1'-硫羰基二吡啶-2(1H)-酮 (1.99 g, 8.57mmol, 1.2 eq)。将反应混合物在 30℃ 下搅拌 16 小时。反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 100:1 至 50:1）纯化，以得到标题化合物（1.2 g，产率 51%），其为黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:8.39 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 3H), 5.47 (s, 2H)。
步骤 B：(3R,5S)-3-[(3-苄氧基-6-溴-吡嗪-2-基)硫代氨基甲酰基氨基]-5-羟 基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向 (3R,5S)-3-氨基-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (671.3 mg, 3.1 mmol, 1.0eq) 和 DIEA (0.81 mL, 4.66 mmol, 1.5 eq) 在 DCM (10 mL) 中的混合物中逐滴加入2-苄氧基-5-溴-3-异硫氰基-吡嗪 (1000.0 mg, 3.1 mmol, 1.0 eq) 在 DCM (10 mL) 中的溶液。将反应混合物在 N2 下在 20℃ 搅拌 1 小时。反应完成后，将反应混合物用水(30 mL) 淬灭，并且用乙酸乙酯 (50 mL x 2) 萃取。将合并的有机相用盐水 (50 mL x 2)洗涤，经无水 Na2SO4 干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 59% 至 41%）纯化，以得到标题化合物（1580.0 mg，产率 95%），其为黄色油状物。LCMS: m/z 484.1 [M-C4H8+H]+, ESI pos. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 10.47 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.43 -7.34 (m, 3H), 5.48 - 5.40 (m, 2H), 5.08 (br s, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.71- 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 3.22 (m,1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.25 (brs, 9H)。
步骤 C：1-(6-溴-3-羟基-吡嗪-2-基)-3-[(3R,5S)-5-羟基-3-哌啶基]硫脲
向 (3R,5S)-3-[(3-苄氧基-6-溴-吡嗪-2-基)硫代氨基甲酰基氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (1800.0 mg, 3.34 mmol, 1.0 eq) 在苯甲醚 (3 mL) 中的溶液中加入TFA (3 mL)，并且将混合物在 N2 下在 70℃ 搅拌 2 小时。反应完成后，将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型 HPLC（柱：Xtimate C18，250mm*50mm*10μm；流动相：[水（0.1%氢氧化氨 v/v）-MeCN]；B%：5% 至 39%，15 分钟）纯化，将洗脱液冻干，以得到标题化合物（750.0 mg，产率 65%），其为黄色固体。LCMS：m/z 350.0[M+2+H]+，ESI pos。
步骤 D：(3S,5R)-5-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]哌啶-3-醇
向 1-(6-溴-3-羟基-吡嗪-2-基)-3-[(3R,5S)-5-羟基-3-哌啶基]硫脲 (50.0mg, 0.14 mmol, 1.0 eq)、四丁基碘化铵 (10.6 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq) 在 THF (2mL) 和甲醇 (0.2 mL) 中的溶液中加入 H2O2（240.0 mg，2.12 mmol，14.74 eq，纯度：30%，在水中）。将所得混合物在 20℃ 下搅拌 1 小时。反应完成后，将混合物用饱和 Na2SO3 水溶液 (0.2 mL) 淬灭，并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型 HPLC（柱：PhenomenexGemini, 150mm*30mm*15um；流动相：[水 (0.1% TFA, V/V)-MeCN]；B%：22% 至 40%，10min）纯化，将洗脱液冻干，以得到标题化合物（10.0 mg，产率 22%），其为白色固体。LCMS:m/z 314.1 [M+H]+, ESI pos。
步骤 E：(3S,5R)-5-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇
向 (3S,5R)-5-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]哌啶-3-醇 (110.0 mg,0.26 mmol, 1.0 eq)、DIEA (0.09 mL, 0.51 mmol, 2.0 eq) 在 DMF (1 mL) 中的溶液中加入 CH3CH2I (0.02 mL, 0.26 mmol, 1.0 eq)。将反应混合物在氮气下在 20℃ 搅拌 1小时。反应完成后，将混合物通过制备型 HPLC（柱：Xtimate C18，250mm*50mm*10μm；流动相：[水（0.1% 氢氧化氨 v/v）-MeCN]；B%：10% 至 45%，8 分钟）纯化，将洗脱液冻干，以得到标题化合物（40.0 mg，产率 26%），其为黄色固体。LCMS：m/s 343.9[M+H]+，ESI pos。
中间体 10
2,5-二氯-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶
步骤 B：6-氯-4-氟-2-硝基-吡啶-3-醇
在 0℃ 向 6-氯-4-氟-吡啶-3-醇（4.3 g，29.15 mmol，1.0 eq；CAS 号 1211530-63-0）在硫酸 (40.0 mL, 116.59 mmol, 4.0 eq.) 中的溶液中缓慢加入HNO3 (7.06 g,100.86 mmol, 3.46 eq.)，然后将混合物在 20℃ 搅拌 4 小时。反应完成后，将上述反应溶液用水 (200 mL) 稀释，并且用乙酸乙酯 (100 mL x 3) 萃取。将合并的有机相用盐水(200 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法（SiO2，石油醚:乙酸乙酯 = 1:1 至 10:1）纯化，以得到标题化合物 (5.0 g)，其为黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.03 (d, 1H)。
步骤 C：2-氨基-6-氯-4-氟-吡啶-3-醇
向 6-氯-4-氟-2-硝基-吡啶-3-醇 (2.1 g, 10.91 mmol, 1.0 eq.) 在乙醇 (30mL) 和水 (30 mL) 中的溶液中加入 Na2S2O4 (11.39 g, 65.44 mmol, 6.0 eq.)，然后在70℃ 搅拌 3 小时。反应完成后，将上述反应溶液冷却至室温，用水 (100 mL) 稀释，并且用乙酸乙酯 (50 mL x 3) 萃取。将合并的有机相用盐水 (100 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法（SiO2，石油醚:乙酸乙酯 = 1:1 至 0:1）纯化，以得到标题化合物（1.27 g，产率 71%），其为黄色固体。LCMS：m/z 163.1，[M+H]+，ESI+ pos。
步骤 D：5-氯-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇
向 2-氨基-6-氯-4-氟-吡啶-3-醇 (500.0 mg, 3.08 mmol, 1.0 eq) 在 DMF (5mL) 中的溶液中加入 1,1'-硫羰基二咪唑 (603.0 mg, 3.38 mmol, 1.1 eq.)，然后将混合物在 50℃ 搅拌 2 小时。反应完成后，将上述反应溶液冷却至室温，用水 (20 mL) 稀释，并且用乙酸乙酯 (20 mL x 3) 萃取。将合并的有机相用 1M HCl (50 mL)、盐水 (50mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法（SiO2，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 1:1）纯化，以得到标题化合物（320.0 mg，产率 47%），其为白色固体。LCMS：m/z 205.0，[M+H]+，ESI+ pos。
步骤 E：2,5-二氯-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶
向 5-氯-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇 (320.0 mg, 1.56 mmol, 1.0 eq.)在草酰氯 (4.0 mL, 46.96 mmol, 30.0 eq.) 中的溶液中加入 DMF (11.4 mg, 0.16mmol, 0.1 eq.)。然后将混合物在 50℃ 搅拌 1 小时。反应完成后，将上述反应溶液冷却至室温，用水 (20 mL) 稀释，并且用乙酸乙酯 (10 mL x 3) 萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法（SiO2，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1）纯化，以得到标题化合物（300.0 mg，产率 93%），其为黄色固体。
中间体 11
1-(6-溴-3-羟基-吡嗪-2-基)-3-[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]硫脲
步骤 A：1-(3-苄氧基-6-溴-吡嗪-2-基)-3-[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]- 硫脲
向 1-(6-溴-3-羟基-吡嗪-2-基)-3-[(3R)-3-哌啶基]硫脲;盐酸盐 (2600.0 mg,7.03 mmol, 1.0 eq) 在 DCE (30 mL) 和甲醇 (3 mL) 中的溶液中加入 CH3COONa(1730.73 mg, 21.1 mmol, 3.0 eq)，然后加入 CH3COOH (42.2 mg, 0.7 mmol, 0.1 eq)以将 pH 调节至 5.0，并且加入 (叔丁基二甲基硅氧基)乙醛 (1838.97 mg, 10.55 mmol,1.5 eq)，并且将混合物搅拌 10 min，然后加入 NaBH(OAc)3 (4471.67 mg, 21.1 mmol,3.0 eq)。在 N2 下在 20℃ 继续搅拌 1 小时。然后，将混合物用水 (30 mL) 淬灭，并且用EtOAc (60 mL x 2) 萃取，将有机相用盐水 (60 mL x 2) 洗涤，经无水 Na2SO4 干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过 C18 柱色谱法（0.1% TFA-CAN = 54% 至 46% 到 36%至 64%）纯化，以得到黄色固体状 1-(6-溴-3-羟基-吡嗪-2-基)-3-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]硫脲（100.0 mg，产率 3%）(LCMS m/z：492.2 [M+2+H]+, ESIpos) 和黄色固体状标题化合物（1200.0 mg，产率 24%）。LCMS m/z：466.2 [M+H]+，ESI pos。
步骤 B：1-(6-溴-3-羟基-吡嗪-2-基)-3-[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]硫脲
向 1-(3-苄氧基-6-溴-吡嗪-2-基)-3-[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]-硫脲(1200.0 mg, 2.57 mmol, 1.0 eq) 在 TFA (2 mL) 中的溶液在 N2 下在 70℃ 搅拌 2小时。反应完成后，将混合物在真空中浓缩以得到残余物，然后将该残余物通过 C18 柱色谱法（0.1% NH3·H2O-CAN = 54% 至 46%）纯化，以得到标题化合物（300.0 mg，产率 21%），其为白色固体。LCMS m/z：376.1 [M+H]+，ESI pos。
实例的制备
实例 1
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
步骤 A：1-(6-氯-3-羟基-吡嗪-2-基)-3-[(3R)-3-哌啶基]硫脲
向 (3R)-3-[(3-苄氧基-6-氯-吡嗪-2-基)硫代氨基甲酰基氨基]哌啶-1-甲酸苄酯 (1.5 g, 2.93 mmol, 1.0 eq) 在 TFA (15.0 mL, 197.37 mmol, 67.37 eq) 中的溶液中加入苯甲醚 (7.5 mL, 69.01 mmol, 23.56 eq)，并且将反应混合物在 75℃ 搅拌 12h。然后，将混合物在减压下浓缩并且通过反相快速色谱法（CombiFlash NH3-H2O 水 -MeCN条件）纯化，以得到标题化合物（320.0 mg，产率 22%），其为黄色固体。LCMS: m/z 288.2 [M+H]+, ESI pos。
步骤 B：1-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]-3-(6- 氯-3-羟基-吡嗪-2-基)硫脲
向 1-(6-氯-3-羟基-吡嗪-2-基)-3-[(3R)-3-哌啶基]硫脲 (270.0 mg, 0.94mmol, 1.0 eq) 在甲醇 (5 mL)/DCE (10 mL) 中的溶液中加入 (叔丁基二甲基硅氧基)乙醛（CAS 号 102191-92-4，327.1 mg，1.88 mmol，2.0 eq），然后加入 NaBH(OAc)3 (994.3mg, 4.69 mmol, 5.0 eq)，并且在 20℃ 继续搅拌 1.5 h。将上述反应混合物倒入冰 (20mL) 中，并且用乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。将合并的有机相用盐水 (3 x 50 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩并且经硅胶柱色谱法（己烷/EtOAc，1:0至 0:1）纯化，以得到标题化合物（220.0 mg，产率 49%），其为黄色固体。LCMS: m/z 446.1[M+H]+, ESI pos。
步骤 C：N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]-5-氯- 噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺
向 1-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]-3-(6-氯-3-羟基-吡嗪-2-基)硫脲 (220.0 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq) 和四丁基碘化铵 (200.4 mg,0.54 mmol, 1.1 eq) 在 THF (10 mL) 中的混合物中加入 H2O2 (111.8 mg, 0.99 mmol,2.0 eq)，并且将混合物在 25℃ 搅拌 2 h。将残余物通过硅胶柱色谱法（EtOAc/MeOH = 1:0 至 10:1）纯化，以得到标题化合物（80.0 mg，产率 40%），其为黄色固体。LCMS: m/z412.1 [M+H]+, ESI pos。
步骤 D：4-[2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨 基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈
在 N2 下，向 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 中间体 1 (79.4 mg, 0.2 mmol, 1.2 eq)、N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]-5-氯-噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺 (步骤 C) (70.0 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq)、CsF (77.42 mg, 0.51 mmol, 3.0eq) 在 1,4-二噁烷 (4 mL)/水 (0.5 mL) 中的混合物中加入 Pd-PEPPSI-iHeptCl（CAS号 905459-27-0，14.4 mg，0.02 mmol，0.1 eq），并且在 95℃ 搅拌 3 h。将上述反应混合物冷却至室温，倒入冰 (10 mL) 中，并且用乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。将合并的有机相用盐水 (3 x 50 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法（CombiFlash 0.1% TFA 水 -MeCN 条件）纯化，以得到标题化合物（30.0 mg，产率 26%），其为黄色固体。LCMS：m/z 639.4 [M+H]+，ESI pos。
步骤 E：3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b] 吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
向 4-[2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈（步骤 D）(25.0 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) 在 DCM (0.1 mL) 中的混合物中加入 TFA (0.1 mL)，并且在 25℃ 搅拌 1 h。将上述反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法（CombiFlash 0.1% TFA 水 -MeCN 条件）纯化，以得到标题化合物（14.3 mg，产率 71%），其为黄色固体。LCMS: m/z 395.1 [M+H]+, ESI pos。
实例 2
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
步骤 A：(3R,5S)-3-氨基-5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-哌啶-1-甲酸叔丁 酯
向 (3R,5S)-3-氨基-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（CAS 号 1932513-59-1，400mg，1.85 mmol，1.0 eq）和 1H-咪唑 (378 mg, 5.55 mmol, 3.0 eq) 在 DMF (2 mL) 中的溶液加入叔丁基氯二苯基硅烷 (1029 mg, 3.74 mmol, 2.0 eq)。然后将混合物在 20℃搅拌 48 h。反应完成后，加入乙酸乙酯 (40 mL) 和水 (20 mL)，并且使各层分离。将水相用乙酸乙酯 (40 mL x 2) 萃取。将合并的萃取物用盐水 (50 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 1:2 至 0:1）纯化，以得到标题化合物（230.0 mg，产率 27%），其为黄色油状物。LCMS: m/z 455.4 [M+H]+, ESIpos。
步骤 B：(3R,5S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-5-异硫氰基-哌啶-1-甲酸 叔丁酯
在 0℃ 向 TEA (102 mg, 1.01 mmol, 2.0 eq) 和 (3R,5S)-3-氨基-5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (230.0 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq) 在 DCM(2 mL) 中的搅拌溶液中逐滴加入硫光气 (174.5 mg, 1.52 mmol, 3.0 eq) 的溶液，并且在 25℃ 继续搅拌 2 h。反应完成后，将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 5:1 至 4:1）纯化，以得到标题化合物（130.0 mg，产率 52%），其为黄色油状物。LCMS：m/z519.3 [M+Na]+，ESI pos。
步骤 C：(3R,5S)-3-[[3-苄氧基-6-[4-氰基-2-甲基-6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧 基-甲氧基)苯基]吡嗪-2-基]硫代氨基甲酰基氨基]-5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基- 哌啶-1-甲酸叔丁酯
向 4-(6-氨基-5-苄氧基-吡嗪-2-基)-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈（中间体 2）(100.0 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq) 在 THF (7 mL) 中的溶液中加入NaH（60%，在矿物油中，17.3 mg，0.43 mmol，2.0 eq），并且在 20℃ 搅拌 0.5 h。然后，在 0℃ 逐滴加入 (3S,5R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-5-异硫氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (108.0 mg, 0.22 mmol, 1.01 eq) 在 THF (2 mL) 中的溶液，并且将反应在 20℃ 搅拌 4 h。由于反应混合物是不溶性的，加入额外的 DMF (10.0 mL)，并且在 20℃ 继续搅拌1 h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯 (50 mL) 和饱和 CaCl2 水溶液 (50 mL)，并且使各层分离。将水相用乙酸乙酯 (30 mL x 2) 萃取。将合并的萃取物用饱和 CaCl2 水溶液 (50 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 1:1 至 1:2）纯化，以得到标题化合物（100.0 mg，产率 48%），其为黄色油状物。LCMS: m/z 959.2 [M+H]+, ESI pos。
步骤 D：1-[(3R,5S)-5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-哌啶基]-3-[6-(4-氰 基-2-羟基-6-甲基-苯基)-3-羟基-吡嗪-2-基]硫脲
将 (3R,5S)-3-[[3-苄氧基-6-[4-氰基-2-甲基-6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲氧基)-苯基]吡嗪-2-基]硫代氨基甲酰基氨基]-5-[叔丁基-(二苯基)甲硅烷基]氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(100.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq) 溶于 TFA (3.0 mL, 39.5 mmol,378.7 eq) 中，并且在 20℃ 搅拌 2 h。然后将混合物在真空中浓缩，并且将残余物用甲醇(2 mL) 溶解，并且用 NH3·H2O 将 pH 调节至 7。然后，将粗品通过反相快速色谱法（CombiFlash 0.1% NH3·H2O 水性-ACN 条件）纯化，以得到标题化合物（40.0 mg，产率60%），其为白色固体。LCMS: m/z 639.3 [M+H]+, ESI pos。
步骤 E：1-[(3R,5S)-5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-1-乙基-3-哌啶基]-3- [6-(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)-3-羟基-吡嗪-2-基]硫脲
向 1-[(3R,5S)-5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-哌啶基]-3-[6-(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)-3-羟基-吡嗪-2-基]硫脲 (40 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) 在甲醇(0.1 mL) 和 DCE (1 mL) 中的溶液中加入乙醛 (0.04 mL, 0.19 mmol, 3.0 eq)。将混合物搅拌 15 min，然后加入 NaBH(OAc)3 (53 mg, 0.25 mmol, 4.0 eq)，并且在 20℃ 搅拌1.5 h。将混合物通过反相快速色谱法（CombiFlash 0.1% NH3·H2O 水性-MeCN 条件）纯化，以得到标题化合物（25.0 mg，产率 60%），其为白色固体。LCMS: m/z 667.3 [M+H]+, ESIpos。
步骤 F：4-[2-[[(3R,5S)-5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-1-乙基-3-哌啶基] 氨基]噁唑并-[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
向 1-[(3R,5S)-5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-1-乙基-3-哌啶基]-3-[6-(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)-3-羟基-吡嗪-2-基]硫脲 (30.0 mg, 0.04 mmol, 1.0eq) 和四丁基碘化铵 (16.6 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) 在 THF (1 mL) 的溶液中加入H2O2 (70.0 mg, 0.62 mmol, 13.7 eq)，并且在 25℃ 继续搅拌 1 h。然后将混合物在真空下浓缩。然后，将残余物通过反相快速色谱法（CombiFlash 0.1% TFA 水性-MeCN 条件）纯化，以得到标题化合物（20.0 mg，产率 60%），其为黄色固体。LCMS: m/z 633.2 [M+H]+,ESI pos。
步骤 G：4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪- 5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
向 4-[2-[[(3R,5S)-5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并-[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸 (15.0 mg, 0.02 mmol,1.0 eq) 在 THF (1 mL) 中的溶液中加入 TBAF (0.42 mL, 0.42 mmol, 21.1 eq)。然后将混合物在 20℃ 搅拌 16 h。然后，在真空下去除溶剂，并且将残余物通过制备型 HPLC（柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；条件：水 (TFA)-MeCN；开始时 B：14，结束时B：44；梯度时间 (min)：10；100% B；保持时间 (min)：3；流速 (mL/min)：25）纯化，以得到标题化合物（3.89 mg，产率 37%），其为白色固体。LCMS: m/z 395.4 [M+H]+, ESI pos。
实例 3
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈
步骤 A：5-溴-N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基] 噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向 (3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]哌啶-3-胺（中间体 3）(200.0 mg, 0.77 mmol, 1.0 eq) 在 MeCN (2 mL) 中的溶液中加入 DIEA (0.26 mL,1.55 mmol, 2.0 eq)，然后加入 5-溴-2-氯-噁唑并[4,5-b]吡啶（中间体 5）(180.6 mg,0.77 mmol, 1.0 eq) 在 MeCN (2 mL) 中的溶液，并且将混合物在 25℃ 搅拌 2 h。然后，将反应混合物在真空下浓缩，并且将残余物通过 C18 柱色谱法（柱：Waters xbridge 150*25mm* 5um；流动相：A 代表 H2O (0.1% NH3·H2O v/v) 并且 B 代表乙腈；梯度：B 78% 至28%，9 min 内，线性；流速：25 mL/min；柱温：室温；波长：220nm/254 nm）纯化，以得到标题化合物（210.0 mg，产率 40%），其为无色泡沫状物。LCMS m/z 455.1 [M+H]+, ESI pos。
步骤 B：4-[2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨 基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯 甲腈
向 5-溴-N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (100.0 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq) 和 3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲腈（中间体 4）(110.5 mg, 0.26 mmol, 1.2 eq) 在 1,4-二噁烷 (1 mL) 和水 (0.2 mL)中的溶液中加入 CsF (133.4 mg, 0.88 mmol, 4.0 eq) 和 XPhos Pd G3 (37.2 mg,0.04 mmol, 0.2 eq)，并且将反应混合物在氮气气氛下在 95℃ 搅拌 2 h。然后，将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯 (10 mL) 稀释，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（PE:EtOAc，PE：54% 至 46%）纯化，以得到标题化合物（90.0 mg，产率61%），其为黄色油状物。LCMS m/z 668.4 [M+H]+，ESI pos。
步骤 C：3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b] 吡啶-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈
向 4-[2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲氧基)苯甲腈 (45.0 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 在 DCM (1 mL) 中的溶液中加入 TFA (1.5 mL)，并且在 20℃ 继续搅拌 2 h。反应完成后，将混合物用 DCM (3 mL) 和 MeOH (1 mL) 稀释，并且用 NH3·H2O 将 pH 调节至约 8，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。然后，将粗产物通过制备型 HPLC（柱：Waters xbridge 150*25mm 5um；条件：水 (0.1% NH3·H2O)-MeCN；开始时B 5，结束时 B 35；梯度时间 (min)：10；100% B 保持时间 (min)：2；流速 (mL/min)：25），以得到标题化合物（25.9 mg，产率 89%），其为灰白色固体。LCMS m/z 424.3 [M+H]+，ESIpos。
实例 4
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-(2-噁唑-2-基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈
步骤 A：(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向 5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶（CAS 号 1783370-92-2，600 mg，2.84mmol，1.00 eq）在 1,4-二噁烷 (5.7 mL) 中的混合物中加入 (3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯（CAS 号 188111-79-7，720 mg，3.59 mmol，1.27 eq），然后加入三乙胺 (334 mg,0.46 mL, 3.30 mmol, 1.16 eq)。将棕色溶液在 110℃ 搅拌 16 小时。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和饱和 NaHCO3 水溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N 上，并且通过快速色谱法（硅胶，40 g，梯度：在庚烷中的 0% 至 70% 乙酸乙酯）纯化，以得到标题化合物（991 mg，产率 94%），其为灰白色泡沫状物。LCMS：m/z 353.1[M+H]+, ESI pos。
步骤 B：5-氯-N-[(3R)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向 (3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（实例 4，步骤 A）(227 mg, 0.61 mmol, 1.00 eq) 在二氯甲烷 (1.8 mL) 和甲醇 (0.90 mL) 中的溶液中逐滴加入含有 4 M HCl 的二噁烷 (1.8 g, 1.5 mL, 6.00 mmol, 9.82 eq)。将反应混合物在室温搅拌 2 小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于少量二氯甲烷加几滴甲醇中，然后小心地加入饱和 NaHCO3 水溶液上，并且用二氯甲烷/甲醇 (9:1) 的混合物萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物（137 mg，产率 88%），其为灰白色固体。LCMS：m/z 253.0 [M+H]+, ESI pos。
步骤 C：3-[(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]丙酸甲酯
向 5-氯-N-[(3R)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺（实例 4，步骤 B）(68 mg,0.27 mmol, 1.00 eq) 在四氢呋喃 (1.2 mL) 和 N,N-二甲基甲酰胺 (1.2 mL) 中的混合物中加入 N,N-二异丙基乙胺 (86 mg, 0.116 mL, 0.66 mmol, 2.49 eq)，然后逐滴加入3-溴丙酸甲酯（CAS 号 3395-91-3，57 mg，0.037 mL，0.34 mmol，1.27 eq）。将反应混合物在 60℃ 下搅拌 16 小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和 10% LiCl 水溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用 10% LiCl 水溶液洗涤两次，用水洗涤一次，并且用盐水洗涤一次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在 ISOLUTE HM-N 上，并且通过快速色谱法（硅胶，12 g，梯度：在乙酸乙酯中的 0% 至10% 甲醇）纯化，以得到标题化合物（74 mg，产率 78%），其为无色粘性油状物。LCMS：m/z339.1 [M+H]+, ESI pos。
步骤 D：3-[(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]-N-(2,2- 二甲氧基乙基)丙酰胺
向 3-[(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]丙酸甲酯（实例 4，步骤 C）(74 mg, 0.21 mmol, 1.00 eq) 在四氢呋喃 (0.80 mL) 和甲醇 (0.80 mL)中的溶液中逐滴加入氢氧化锂 1M 水溶液 (0.27 mL, 0.27 mmol, 1.30 eq)。将反应混合物在室温搅拌 16 小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物在甲苯中吸收两次，在真空下浓缩，然后置于高真空下。将残余物悬浮于 N,N-二甲基甲酰胺 (1.0 mL) 中。加入氨基乙醛二甲基缩醛（CAS 号 22483-09-6，34 mg，0.035 mL，0.32 mmol，1.55 eq），随后加入N,N-二异丙基乙胺 (85 mg, 0.115 mL, 0.66 mmol, 3.17 eq) 和 HATU (100 mg, 0.26mmol, 1.27 eq)。将反应混合物在室温搅拌 2.5 小时。将反应混合物用乙酸乙酯和 5%LiCl 水溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用 5% LiCl 水溶液洗涤三次，用水洗涤一次，并且用盐水洗涤一次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物吸附在 ISOLUTE HM-N 上，并且通过快速色谱法（硅胶，12 g，梯度：在二氯甲烷中的 0% 至 5%甲醇）纯化，以得到标题化合物（56 mg，产率 62%），其为黄色粘性油状物。LCMS：m/z 412.1[M+H]+, ESI pos。
步骤 E：5-氯-N-[(3R)-1-(2-噁唑-2-基乙基)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2- 胺
将 3-[(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)丙酰胺（实例 4，步骤 D）(56 mg, 0.13 mmol, 1.00 eq) 在伊顿试剂（CAS 号39394-84-8，1.24 g，0.82 mL，5.22 mmol，40.4 eq）中的溶液在 100℃ 搅拌 16 h。将反应混合物逐滴加入饱和 NaHCO3 水溶液 (20 mL) 中，并且用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在 ISOLUTE HM-N 上，并且通过快速色谱法（硅胶，12 g，梯度：在二氯甲烷中的 0% 至 10% 甲醇，然后使用在二氯甲烷中的 10% 至 100%（二氯甲烷:甲醇:NH4OH 9:1:0.05））纯化，以得到标题化合物（13 mg，产率23%，纯度 80%），其为棕色粘性油状物。LCMS：m/z 348.1 [M+H]+, ESI pos。
步骤 F：3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-(2-噁唑-2-基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁 唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈
将 5-氯-N-[(3R)-1-(2-噁唑-2-基乙基)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺（实例 4，步骤 E）（13 mg，0.03 mmol，1.00 eq，纯度 80%）、(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸（中间体 7）(8 mg, 0.05 mmol, 1.51 eq)、碳酸铯 (31 mg, 0.10 mmol, 3.18 eq)和 XPhos Pd G3 (5 mg, 0.01 mmol, 0.20 eq) 在 1,4-二噁烷 (0.30 mL) 和水 (0.075mL) 中的混合物用氩气冲洗，并且在 100℃ 搅拌 2.5 小时，并且在室温搅拌 16 小时。将反应混合物用乙酸乙酯和半饱和 NH4Cl 水溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法（硅胶，12 g，梯度：在二氯甲烷中的 0% 至 10% 甲醇）纯化。将含有产物的全部级分合并，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物（6 mg，产率 41%，纯度 90%），其为浅黄色固体。LCMS：m/z 445.1 [M+H]+, ESI pos。
实例 5：
4-[(3S,5R)-3-羟基-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]丁酸
步骤 A：4-[(3S,5R)-3-羟基-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并 [4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]丁酸甲酯
在 0℃ 向 (3S,5R)-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇;二盐酸盐（实例 6，步骤 C）(90 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq) 在二氯甲烷 (4 mL) 中的悬浮液中加入 4-酮基丁酸甲酯（CAS 号 13865-19-5，57 mg，0.05mL，0.44 mmol，2.50 eq），随后加入乙酸钠（CAS 号 127-09-3，36 mg，0.44 mmol，2.50 eq）和三乙酰氧基硼氢化钠（CAS 号 56553-60-7，68 mg，0.32 mmol，1.80 eq）。将反应混合物于 0℃ 搅拌 5 min，并于室温搅拌 3 小时。向反应混合物中加入饱和 NaHCO3 溶液 (30ml)，并且用二氯甲烷 (3x 50 mL) 萃取。将有机相分离并且用水 (20 ml) 和盐水 (20mL) 洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，滤出，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法（硅胶，12 g，梯度：在二氯甲烷中的 0% 至 50%（二氯甲烷:甲醇:NH4OH 110:10:1））纯化，以得到标题化合物（78 mg，产率 82%），其为白色泡沫状物。LCMS：m/z 507.1 [M-H]-，ESI neg。
步骤 B：4-[(3S,5R)-3-羟基-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-噁唑 并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]丁酸
向上述 4-[(3S,5R)-3-羟基-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]丁酸甲酯 (76 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq) 在四氢呋喃 (1.0 mL) 和甲醇 (0.5 mL) 中的溶液中加入 1 M 氢氧化锂水溶液 (0.28 mL, 0.28mmol, 2.0 eq)。在 23℃ 搅拌 16 小时。将全部有机溶剂蒸发。然后，将粗产物通过制备型HPLC（柱：Gemini NX，12 nm，5 µm，100 x 30 mm；条件：MeCN/水 + 0.1% HCOOH；梯度：在水中的 20 至 60 MeCN，运行时间 11 min）纯化，以得到标题化合物（34 mg，产率 46%），其为白色固体。LCMS: m/z 495.2 [M+H]+, ESI pos。
实例 6
(3S,5R)-1-(2-羟基乙基)-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇
步骤 A：(3R,5S)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲 酸叔丁酯
向 5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶（CAS 号 1783370-92-2，387 mg，1.83mmol，1.0 eq）在 1,4-二噁烷 (4 mL) 中的混合物中加入 (3R,5S)-3-氨基-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（CAS 号 1932513-59-1，476 mg，2.2 mmol，1.20 eq），然后加入三乙胺 (278mg, 0.38 mL, 2.75 mmol, 1.50 eq)。将反应混合物在 110℃ 搅拌 48 小时。将反应混合物用乙酸乙酯 (3x 80 mL) 和 1 M Na2CO3 (80 mL) 萃取。将有机层用水 (30 mL) 和盐水(30 mL) 洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。
将粗产物通过快速色谱法（硅胶，12 g，梯度：在二氯甲烷中的 0% 至 50%（二氯甲烷:甲醇:NH4OH 110:10:1））纯化，以得到标题化合物（535 mg，产率 75%），其为无色油状物。LCMS：m/z 369.1 ([{35Cl}M+H]+)，371.1 ([{37Cl }M+H]+)，ESI pos。
步骤 B：(3S,5R)-3-羟基-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4, 5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在可密封的管中，将上述 (3R,5S)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（步骤 A）(150 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯酚 (163 mg, 0.54 mmol, 1.40eq) 和碳酸铯 (378 mg, 1.16 mmol, 3.0 eq) 在 1,4-二噁烷 (4 mL) 和水 (1 mL) 中的混合物在氩气下静置，并且最终加入 xphos-g3-palladacycle（CAS 号 1445085-55-1，49 mg，0.05 mmol，0.150 eq）。将反应混合物在密封管中于 90℃ 搅拌 4 小时。将反应混合物冷却至室温。用水 (20 mL) 和饱和 NH4Cl 溶液 (20 mL) 淬灭，然后用乙酸乙酯 (2x40 mL) 萃取。将有机层用盐水 (40 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，滤出，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法（硅胶，12 g，在庚烷中的 0% 至 50% 乙酸乙酯；然后是乙酸乙酯:甲醇 9:1 (v/v)）纯化，以得到标题化合物（169 mg，产率 86%），其为浅棕色泡沫状物。LCMS: m/z 509.1 [M+H]+, ESI pos。
步骤 C：(3S,5R)-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇;二盐酸盐
在环境温度向 (3S,5R)-3-羟基-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（步骤 B）(169 mg, 0.33 mmol, 1.0eq) 在二氯甲烷 (8 mL) 和甲醇 (2 mL) 中的溶液中逐滴加入含有 4 M HCl 的 1,4-二噁烷 (997 mg, 0.83 mL, 3.32 mmol, 10.0 eq)。将反应混合物在 23℃ 下搅拌 16 小时。将反应混合物蒸发，以得到标题化合物 (158 mg, 94%)，其为浅黄色泡沫状物。LCMS:m/z 409.1 [M+H]+, ESI pos。
步骤 D：(3S,5R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-[[5-[2-羟基- 6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇
在 0℃ 向 (3S,5R)-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b] 吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇;二盐酸盐（步骤 C）(68 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) 在二氯甲烷 (3 mL) 中的悬浮液中加入 2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛（CAS 号 102191-92-4，65 mg，0.07 mL，336 mmol，2.50 eq），随后加入乙酸钠（CAS 号 127-09-3，28 mg，0.34 mmol，2.50 eq）和三乙酰氧基硼氢化钠（CAS 号 56553-60-7，51 mg，0.24 mmol，1.80eq）。将反应混合物在 0℃ 搅拌 5 min，并且在 23℃ 搅拌 3 小时。向反应混合物中加入饱和 NaHCO3 溶液 (30 mL)，并且用二氯甲烷 (3x 50 mL) 萃取。将有机相分离并且用水(20 ml) 和盐水 (20 ml) 洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，滤出并且在真空中浓缩，以得到标题化合物（170 mg，产率 98%），其为浅棕色油状物。LCMS：m/z 565.2 [M-H]-，ESIneg。
步骤 E：(3S,5R)-1-(2-羟基乙基)-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基] 噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇
将含有 1 M 四丁基氟化铵的 THF（CAS 号 429-41-4，234 mg，0.26 mL，0.26mmol，2.0 eq）逐滴加入 (3S,5R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇（步骤 D）(170 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) 在四氢呋喃 (3.52 mL) 中的溶液中。将反应混合物在 23℃ 下搅拌 2 小时。将反应混合物用乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。将有机层用水 (30 mL)和盐水 (30 mL) 洗涤。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤出并蒸发。然后，将粗产物通过制备型 HPLC（柱：Gemini NX，12 nm，5um，100 x 30 mm；条件：MeCN/水 + 0.1% TEA；梯度：在水中的 5-10-100 MeCN，运行时间 15 min）纯化，以得到标题化合物（24 mg，产率38%），其为白色固体。LCMS: m/z 453.3 [M+H]+, ESI pos。
实例 7
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
步骤 A：4-(5-(苄氧基)-6-异硫氰基吡嗪-2-基)-3-甲基-5-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲氧基)苯甲腈
向 1,1'-硫羰基二吡啶-2(1H)-酮 (773 mg, 3.33 mmol, 1.1 eq) 在 DCM (16mL) 中的溶液中加入 4-(6-氨基-5-苄氧基-吡嗪-2-基)-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 (1400 mg, 3.03 mmol, 1.0 eq)。将反应混合物在 25℃ 下搅拌 2小时。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯20:1 至 10:1）纯化，以得到标题化合物，其为黄色油状物。LCMS: m/z 505.2 [M+H]+, ESIpos。
步骤 B：(3R,5S)-3-(3-(3-(苄氧基)-6-(4-氰基-2-甲基-6-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)硫脲基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向 (3R,5S)-3-氨基-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (157 mg, 0.73 mmol, 1.05eq) 和 DIEA (0.18 mL, 1.04 mmol, 1.5 eq) 在 DCM (5 mL) 中的溶液中逐滴加入 4-(5-苄氧基-6-异硫氰基-吡嗪-2-基)-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈(350 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq) 在 DCM (5 mL) 中的溶液。将反应混合物在 20℃ 搅拌 2h。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩，以得到残余物。将该残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 10:1 至 2:1）纯化，以得到标题化合物（450 mg，产率 90%），其为黄色油状物。LCMS: m/z 721.3 [M+H]+, ESI pos。
步骤 C：1-(6-(4-氰基-2-羟基-6-甲基苯基)-3-羟基吡嗪-2-基)-3-((3R,5S)-5- 羟基哌啶-3 -基)硫脲
将 (3R,5S)-3-[[3-苄氧基-6-[4-氰基-2-甲基-6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]吡嗪-2-基]硫代氨基甲酰基氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (450 mg,0.62 mmol, 1.0 eq) 在 TFA (4.5 mL, 60.49 mmol, 97 eq) 中的溶液在 25℃ 搅拌 2h。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩并且溶于 MeCN (1 mL) 中，并且通过加入NH3·H2O 以将 pH 调节至 pH = 7 至 8。将残余物通过 C18 柱色谱法（20 g，在水中的0.1% NH3·H2O/MeCN，MeCN：30% 至 40%）纯化，以得到标题化合物（180 mg，产率 72%），其为白色固体。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [ppm]: 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (s, 1H),7.04 (s, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.08 -2.94 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.29(s, 3H), 1.39 - 1.33 (m, 1H)。
步骤 D：1-(6-(4-氰基-2-羟基-6-甲基苯基)-3-羟基吡嗪-2-基)-3-((3R,5S)-5- 羟基-1-甲基哌啶-3-基)硫脲
向 1-[6-(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)-3-羟基-吡嗪-2-基]-3-[(3R,5S)-5-羟基-3-哌啶基]硫脲 (100 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq) 在甲醇 (1 mL) / DCE (5 mL) 中的溶液中加入甲醛 (61 mg, 0.75 mmol, 3.0 eq)，并且在 20℃ 搅拌 0.5 h，然后加入NaBH(OAc)3 (132 mg, 0.62 mmol, 2.5 eq)。将反应混合物在 20℃ 下搅拌 2 小时。反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法（CombiFlash 0.1%TFA 水性-MeCN 条件）纯化，以得到标题化合物（100 mg，产率 76%），其为黄色固体。LCMS:m/z 415.2 [M+H]+, ESI pos。
步骤 E：3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5- b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
向 1-[6-(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)-3-羟基-吡嗪-2-基]-3-[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]硫脲;2,2,2-三氟乙酸 (100 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq) 和四丁基碘化铵 (84 mg, 0.23 mmol, 1.2 eq) 在 THF (2 mL) 中的溶液中逐滴加入 H2O2 (35 mg,0.38 mmol, 2.00 eq)，并且在 20℃ 搅拌 0.5 小时。反应完成后，将反应混合物用饱和Na2SO3 水溶液 (1 mL) 淬灭，然后在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法（CombiFlash 0.1% NH3·H2O 水性-MeCN 条件）纯化，以得到粗产物 (60 mg)。然后将该粗产物通过制备型 HPLC（柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；条件：水 (TFA)-MeCN；开始：B，14，结束时 B：44；梯度时间 (min)：10；100% B 保持时间 (min)：3；流速 (ml/min)：25），以得到标题化合物（22.1 mg，产率 23%），其为白色固体。LCMS：m/z 381.1 m/z395.1 [M+H]+，ESI pos。
实例 8
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
步骤 A：6-氯-4-碘-2-硝基吡啶-3-醇
在三颈圆底烧瓶中，在 20℃ 将含有 6-氯-4-碘-吡啶-3-醇（5.0 g，19.57 mmol，1.0 eq，CAS 号 877133-58-9）的乙酸 (50 mL) 加入发烟硝酸 (2.65 mL, 63.5 mmol,3.24 eq) 中，然后将混合物在 20℃ 搅拌 2 h。反应完成后，将反应混合物缓慢移入冰水(150mL) 中。加入 EtOAc (150 mL)，并且使各层分离。用 EtOAc (3 x 150 mL) 萃取水相。将合并的萃取物用饱和 NaHCO3 (3 x 100 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 5:1 至 2:1）纯化，以得到标题化合物（2.90 g，产率 49%），其为黄色固体。LCMS：m/z 298.9 [M-H]-，ESIneg。
步骤 B：6-氯-4-甲氧基-2-硝基吡啶-3-醇
向 6-氯-4-碘-2-硝基-吡啶-3-醇 (1.3 g, 4.33 mmol, 1.0 eq) 在甲醇 (13mL) 中的溶液中加入甲醇钠 (4.95 mL, 21.63 mmol, 5.0 eq) 和 CuI (0.99 g, 5.19mmol, 1.2 eq)。将反应混合物在 80℃ 搅拌 3 h。反应完成后，将该反应混合物冷却至室温并且加入水 (30 mL)，通过 1N HCl 酸化至 pH = 5 至 6。加入 EtOAc (50 mL)，并且使各层分离。用 EtOAc (3 x 50 mL) 萃取水相。将合并的萃取物用盐水 (3 x 30 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 3:1 至 2:1）纯化，以得到标题化合物（500.0 mg，产率 56%），其为黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.43 - 11.14 (m, 1H), 7.48 (s, 1H),4.00 (s, 3H)。
步骤 C：2-氨基-6-氯-4-甲氧基吡啶-3-醇
向 6-氯-4-甲氧基-2-硝基-吡啶-3-醇 (100.0 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq) 在甲醇 (1 mL) 中的溶液中加入氯化锡(ll) (278.06 mg, 1.47 mmol, 3.0 eq)。将反应混合物在 70℃ 搅拌 2 h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并且加入水 (20 mL)，用NaHCO3 碱化至 pH = 7。加入 EtOAc (20 mL)，并且使各层分离。用 EtOAc (3 x 20 mL)萃取水相。将合并的萃取物用盐水 (2 x 10 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 1:1 至 1:2）纯化，以得到标题化合物（45.0 mg，产率 53%），其为白色固体。LCMS: m/z 175.0 [M+H]+,ESI pos。
步骤 D：5-氯-7-甲氧基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇
向 2-氨基-6-氯-4-甲氧基-吡啶-3-醇 (40.0 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) 在 DMF(0.5 mL) 中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮 (40.83 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq)，并且在 20℃ 搅拌 16 小时。反应完成后，将反应混合物用水 (10 mL) 淬灭并且用 1NHCl 酸化至 pH = 2-3。添加 EtOAc (10 mL) 和水 (10 mL)，并分离各层。用 EtOAc (3 x10 mL) 萃取水相。将合并的萃取物用饱和CaCl2 溶液 (2 x 10 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到标题化合物（30.0 mg，产率 60%），其为黄色固体。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.12 (s, 1H), 4.04 (s, 3H)。
步骤 E：2,5-二氯-7-甲氧基噁唑并[4,5-b]吡啶
向 5-氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇 (30.0 mg, 0.14 mmol, 1.0eq) 在草酰氯 (1.0 mL, 11.8 mmol, 85 eq) 中的混合物中加入 DMF (1.01 mg, 0.01mmol, 0.1 eq)，然后将混合物在 50℃ 搅拌 1 h。反应完成后，将反应混合物冷却至 20℃，然后在真空中浓缩，加入冰水 (5 mL)，用 EtOAc (2 x 10 mL) 萃取。将合并的萃取物用盐水 (10 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 10:1 至 8:1）纯化，以得到标题化合物（16.0mg，产率 53%），其为黄色固体。LCMS: m/z 218.9 [M+H]+, ESI pos。
步骤 F：(R)-N-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-3-基)-5-氯- 7-甲氧基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，又称 N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基 乙基]-3-哌啶基]-5-氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
在 20℃ 向 (3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]哌啶-3-胺 (21.2mg, 0.08 mmol, 1.2 eq) 和 N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (17.67 mg, 0.14 mmol, 2.0eq) 在乙腈 (1 mL) 中的溶液中逐滴加入 2,5-二氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶(15.0 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 在乙腈 (0.5 mL) 中的溶液。然后将混合物在 20℃ 搅拌 1 h。反应完成后，将混合物在真空中浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型 TLC(EtOAc: MeOH =10:1）纯化，以得到标题化合物（15.0 mg，产率 50%），其为黄色油状物。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ [ppm]: 6.79 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 - 3.88 (m,1H), 3.82 (t, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m,2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.73 -1.63 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
步骤 G：(R)-N-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-3-基)-5-氯- 7-甲氧基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向 N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]-5-氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (14.0 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq) 和 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈(14.8 mg, 0.04 mmol, 1.2 eq)、K2CO3 (10.97 mg, 0.08 mmol, 2.5 eq) 在 1,4-二噁烷(0.5 mL) 和水 (0.1 mL) 中的溶液中加入 Xphos Pd G3 (5.38 mg, 0.01 mmol, 0.2eq)，并且在 90℃ 搅拌 4 h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型 TLC (EtOAc /MeOH = 10:1) 纯化，以得到标题化合物（12.0 mg，产率 57%），其为无色油状物。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [ppm]: 7.38 (s,1H), 7.32 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.98 - 3.91 (m,1H), 3.81 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H),2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05 - 2.00 (m, 1H),1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 0.87 (s, 8H), 0.84(m, 2H), 0.07 (d, 6H), -0.05 (s, 9H)。
步骤 H：3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑 并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
将 4-[2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 (10.0 mg, 0.01 mmol, 1.0 eq) 在 TFA (0.83 mL, 11.2 mmol, 748 eq) 中的溶液在 40℃ 搅拌 2 小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型 HPLC（柱 Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；条件：水 (TFA)-MeCN；开始时 B：14；结束时 B：34；梯度时间 (min)：7；100% B 保持时间 (min)：3；流速 (ml/min)：25）纯化，以得到标题化合物（3.9 mg，产率 48%），其为白色固体。LCMS:m/z 424.2 [M+H]+, ESI pos。
实例 9
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈
步骤 A：(3R,5S)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲 酸叔丁酯
向 5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶（CAS 号 1783370-92-2，150 mg，0.71mmol，1.00 eq）在 1,4-二噁烷 (1.4 mL) 中的混合物中加入 (3R,5S)-3-氨基-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（CAS 号 1932513-59-1，177 mg，0.82 mmol，1.15 eq），然后加入三乙胺(83 mg, 0.115 mL, 0.83 mmol, 1.16 eq)。将反应混合物在 110℃ 下搅拌 16 小时。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和饱和 NaHCO3 水溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在 ISOLUTE HM-N 上，并且通过快速色谱法（硅胶，12 g，梯度：在二氯甲烷中的0% 至 5% 甲醇）纯化，以得到标题化合物（251 mg，产率 86%，纯度 90%），其为浅黄色油状物。LCMS：m/z 369.1 [M+H]+, ESI pos。
步骤 B：(3R,5S)-3-[[5-(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2- 基]氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将 (3R,5S)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（实例 9，步骤 A）（251 mg，0.61 mmol，1.00 eq，纯度 90%）、(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸（中间体 7）(164 mg, 0.93 mmol, 1.51 eq)、碳酸铯 (635 mg, 1.95 mmol,3.18 eq) 和 XPhos Pd G3 (102 mg, 0.12 mmol, 0.20 eq) 在 1,4-二噁烷 (6.0 mL)和水 (1.5 mL) 中的混合物用氩气冲洗，并且在 100℃ 搅拌 3 小时。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和半饱和 NH4Cl 溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N 上，并且通过快速色谱法（硅胶，12 g，梯度：在庚烷中的 0% 至 100% 乙酸乙酯）纯化，以得到标题化合物（188 mg，产率 63%），其为灰白色固体。LCMS：m/z 466.3 [M+H]+, ESI pos。
步骤 C：3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶- 5-基]-5-甲基-苯甲腈
在 0℃ 向 (3R,5S)-3-[[5-(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（实例 9，步骤 B）(188 mg, 0.38 mmol, 1.00eq) 在二氯甲烷 (3 mL) 中的溶液中逐滴加入三氟乙酸 (992 mg, 0.67 mL, 8.70 mmol,22.7 eq)。然后将反应混合物在室温搅拌 1 小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷/甲醇中，用饱和 NaHCO3 水溶液小心地碱化并且用二氯甲烷/甲醇 (9:1)的混合物萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物通过SFC（柱：手性 IH，洗脱液 B：20% 甲醇 + 0.2% 二乙胺）纯化，以得到标题化合物（25 mg，产率 17%），其为白色粉末。LCMS：m/z 366.1 [M+H]+, ESI pos。
实例 10
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈
步骤 A：(3R)-3-[(3-苄氧基-6-吡嗪-2-基)硫代氨基甲酰基氨基]哌啶-1-甲酸叔 丁酯
向 3-苄氧基-6-溴-吡嗪-2-胺 (2700.0 mg, 9.64 mmol, 1.0 eq) 在 THF (15mL) 中的溶液中加入 NaH (578.32 mg, 14.46 mmol, 1.5 eq) 并且搅拌 20 min，然后逐滴加入 (3R)-3-异硫氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯（CAS 号 2824986-69-6，2803.02 mg，11.6mmol，1.2 eq）在 THF (5 mL) 中的溶液，并且在 N2 下在 20℃ 搅拌 4 h。反应完成后，将混合物用 NH4Cl (60 mL) 淬灭，并且用 EtOAc (100 mL x 2) 萃取，将有机相用盐水(100 mL x 2) 洗涤，经无水 Na2SO4 干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法（SiO2，PE:EtOAc，87% 至 13%）纯化，以得到标题化合物（3700.0 mg，产率 73%），其为黄色油状物。LCMS (de-BOC) m/z：466.1 [M+H]+，ESI pos。
步骤 B：1-(6-溴-3-羟基-吡嗪-2-基)-3-[(3R)-3-哌啶基]硫脲
向 (3R)-3-[(3-苄氧基-6-溴-吡嗪-2-基)硫代氨基甲酰基氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (3700.0 mg, 7.08 mmol, 1.0 eq) 在苯甲醚 (20 mL) 中加入 TFA (20 mL)，在 N2下在 70℃ 搅拌 2 h。反应完成后，将混合物在真空中浓缩，用 MeOH (6mL) 稀释，将 pH调节至 8.0。将残余物通过 C18 柱色谱法（0.1%NH3·H2O-Me CN=54% 至 46%）纯化，将洗脱液冻干，以得到标题化合物（1400.0 mg，产率 60%），其为白色固体。LCMS m/z：334.0 [M+2+H]+，ESI pos。
步骤 C：1-(6-溴-3-羟基-吡嗪-2-基)-3-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]氧基乙基]-3-哌啶基]硫脲
向 1-(6-溴-3-羟基-吡嗪-2-基)-3-[(3R)-3-哌啶基]硫脲 (570.0 mg, 1.72mmol, 1.0 eq) 在 DCE (10 mL) 和甲醇 (1 mL) 中的溶液中加入 CH3COOH (10.3 mg,0.17 mmol, 0.1 eq)，搅拌 20 min，然后加入 NaBH(OAc)3 (1.82 g, 8.58 mmol, 5.0eq)，并且将混合物在 20℃ 搅拌 1 h。反应完成后，将混合物用 H2O (30 mL) 淬灭并且用EtOAc (30 mL x 2) 萃取，将有机相用盐水 (30 mL x 2) 洗涤，经无水 Na2SO4 干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法（SiO2，石油醚:乙酸乙酯，61% 至 39%）纯化，以得到标题化合物（540.0 mg，产率 64%），其为黄色油状物。LCMS m/z：492.2 [M+2+H]+，ESIpos。
步骤 D：5-溴-N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基] 噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺
向 1-(6-溴-3-羟基-吡嗪-2-基)-3-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]硫脲 (540.0 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq) 在 THF (20 mL) 中的溶液中加入四丁基碘化铵 (406.6 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq)，然后逐滴加入 H2O2 (390.0 mg,3.44 mmol, 3.13 eq)，并且在 25℃ 搅拌 1 h。反应完成后，将混合物用 H2O (30 mL) 和Na2SO3 (30 mL) 淬灭，并且用 EtOAc (20 mL x 2) 萃取，将有机相用 Na2SO3 (30 mL) 洗涤，经无水 Na2SO4 干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法（SiO2，石油醚:乙酸乙酯，65% 至 35%）纯化，以得到标题化合物（169.0 mg，产率 34%），其为黄色油状物。LCMS m/z：456.3 [M+H]+，ESI pos。
步骤 E：4-[2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨 基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈
向 5-溴-N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺 (269.0 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq) 和 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 (344.2 mg,0.88 mmol, 1.5 eq) 在 1,4-二噁烷 (4 mL) 和水 (0.8 mL) 中的溶液中加入 CsF(358.08 mg, 2.36 mmol, 4.0 eq) 和 XPhos Pd G3 (99.9 mg, 0.12 mmol, 0.2 eq)，然后在 N2 下在 95℃ 搅拌 2 h。反应完成后，将上述反应物在减压下浓缩，用 EtOAc (3mL)稀释，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法 (SiO2, PE:EtOAc = 1:1)纯化，以得到标题化合物（70.0 mg，产率 19%），其为黄色油状物。LCMS m/z：639.5 [M+H]+，ESI pos。此外，还分离出这些化合物：2-[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]-1-哌啶基]乙醇（30.0 mg，产率 9.7%），其为黄色油状物。LCMS m/z：342.1 [M+H]+，ESIpos；以及 4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈（30.0 mg，产率 10%），其为黄色固体。LCMS m/z：525.3 [M+H]+，ESI pos。
步骤 F：4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5- 基]-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈
向上述 2-[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]-1-哌啶基]乙醇(30.0 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 和 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 (51.2 mg, 0.13 mmol, 1.5 eq)在 1,4-二噁烷 (1 mL) 和水 (0.2 mL) 中的溶液加入 CsF (53.27 mg, 0.35 mmol, 4.0eq) 和 xphos Pd g3 (14.9 mg, 0.02 mmol, 0.2 eq)，然后在 N2 下在 95℃ 搅拌 2 h。反应完成后，将上述反应物在减压下浓缩，用 EtOAc (2mL) 稀释，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型 TLC (EA:MeOH=3:1) 纯化，以得到标题化合物（10.0 mg，产率 22%），其为黄色油状物。
步骤 G：3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b] 吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈
向 4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 (10.0 mg, 0.02 mmol, 1.0 eq) 在DCM (0.5 mL) 中的溶液中加入 TFA(0.5 mL)，在 40℃ 搅拌 2 小时。反应完成后，将混合物用 DCM (2mL) 和 MeOH (1 mL) 稀释，并且将 pH 用 NH3·H2O 调节至约 8，然后过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型 HPLC（柱：Waters xbridge 150*25mm*5um；条件：水 (0.1% NH3·H2O)-ACN；开始时 B 7，结束时 B 38；梯度时间 (min)：10；100%B 保持时间 (min)：2；流速 (mL/min)：25），以得到标题化合物（2.12 mg，产率 27%），其为白色固体。LCMS m/z：395.2 [M+H]+，ESI pos。
实例 11
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
步骤 A：2-[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]-N-哌啶基]乙醇;2, 2,2-三氟乙酸
将 5-溴-N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺（290.0 mg，0.64 mmol，1.0 eq，实例 10，步骤 D）在 TFA (3.0 mL,40.4 mmol, 63.6 eq) 和 DCM (3 mL) 中的溶液在 40℃ 搅拌 1 h。然后，将反应混合物在真空下浓缩以得到残余物。为了纯化，将 2 个批次合并（加入 170 mg），并且将粗品通过C18 柱色谱法（20 g，在水中的 0.1% NH3·H2O/MeCN，MeCN：40% 至 50%）纯化，以得到标题化合物（370.9 mg，产率 79%），其为黄色固体。LCMS m/z：341.9 [M+H]+，ESI pos。
步骤 B：5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5- 基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
将 2-[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]-N-哌啶基]乙醇;2,2,2-三氟乙酸 (324 mg, 710.2 µmol, 1.0 eq)、6-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇（中间体 8）(365 mg, 1.13 mmol, 1.6eq)、碳酸钾 (405 mg, 2.93 mmol, 4.126 eq) 和 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物 (89 mg, 109 µmol, 0.15 eq) 在 1,4-二噁烷 (5.6 mL) 和水(2.8 mL) 中的混合物用氩气冲洗并且在 90℃ 搅拌 2 h。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和半饱和 NH4Cl 水溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层两次。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法（硅胶，25g，梯度：在二氯甲烷中的 0% 至 10% 甲醇）纯化，以得到标题化合物 (297 mg)，其为棕色泡沫状物。与另一批次 (35 mg) 合并后，将化合物通过快速色谱法（Si-胺，12 g，梯度：在乙酸乙酯中的 0% 至 10% 甲醇）再次纯化，随后与乙酸乙酯/庚烷一起研磨，以得到标题化合物（206 mg，产率 63%），其为浅黄色粉末。LCMS m/z：442.4 [M+H]+，ESI pos。
实例 12
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
将 2-[(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-N-哌啶基]乙醇（124 mg，397 µmol，1.00 eq；CAS 号 2923540-56-9）、6-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇（中间体 8）(230 mg, 714 µmol, 1.80eq)、碳酸钾 (209 mg, 1.51 mmol, 3.81 eq) 和 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物 (50 mg, 61.23 µmol, 0.15 eq) 在 1,4-二噁烷 (2.8 mL) 和水(1.4 mL) 中的混合物用氩气冲洗并且在 95℃ 搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和半饱和 NH4Cl 溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法（硅胶，12 g，梯度：在二氯甲烷中的 0% 至 10% 甲醇）纯化。将含有产物的全部级分合并，并且在真空中浓缩，并且通过快速色谱法（Si-胺，12g，梯度：在乙酸乙酯中的 0% 至 10% 甲醇）再次纯化，以得到标题化合物（73 mg，产率 40%），其为灰白色泡沫状物。LCMS m/z：441.3[M+H]+，ESI pos。
实例 13
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
步骤 A：5-[2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨 基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
向 5-溴-N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺（400.0 mg，0.88 mmol，1.0 eq，实例 10，步骤 D）在 1,4-二噁烷 (10mL) 和水 (2 mL) 中的溶液中加入 6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇（290.39 mg，1.05 mmol，1.2 eq；CAS 号 2923540-54-7）和CsF (332.79 mg, 2.19 mmol, 2.5 eq)。然后向上述混合物中加入 XphosPdG3 (74.27mg, 0.09 mmol, 0.1 eq)。将反应混合物在 N2 下于 80℃ 搅拌 4 h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。向混合物中加入 EtOAc (10 mL) 和盐水 (3 mL)，并且使各层分离。将水相用 EtOAc (10 mL × 3) 萃取。合并的有机层经 Na2SO4 干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 1:1 至 0:1）纯化，以得到标题化合物（300 mg，产率 63%），其为黄色固体。LCMS m/z：526.3 [M+H]+，ESI pos。
步骤 B：5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5- 基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
将 5-[2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇 (300.0 mg, 0.57 mmol,1.0 eq) 在 DCM (3 mL) 和 TFA (3.0 mL, 40.39 mmol, 70.78 eq) 中的溶液在 40℃搅拌 2 小时。反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩并且溶于 MeOH (2 mL) 中，通过加入饱和 NaHCO3 水溶液碱化至 pH = 7。然后将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型 HPLC（方法：柱 Waters xbridge 150 x 25mm x 5µm；条件：水（氢氧化氨 v/v）-MeCN；开始时 B：0；结束时 B：30；梯度时间 (min)：10；100% B 保持时间 (min)：4；流速 (mL/min)：25）纯化，以得到标题化合物（145.3 mg，产率 60%），其为白色固体。LCMSm/z：412.2 [M+H]+，ESI pos。
实例 14
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
将 2-[(3R)-3-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-N-哌啶基]乙醇（70 mg，224.1 µmol，1.00 eq；CAS 号 2923540-56-9）、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)香豆素-4-醇（129 mg，350.4 µmol，1.56 eq；CAS 号 2923540-54-7）、碳酸钾 (146 mg, 1.06 mmol, 4.71 eq) 和 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物 (28 mg, 34.3 µmol, 0.15 eq) 在 1,4-二噁烷 (1.5 mL) 和水 (750 µL)中的混合物用氩气冲洗，并且在 95℃ 搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和半饱和 NH4Cl 溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法（硅胶，12 g，梯度：在二氯甲烷中的 0% 至 10% 甲醇）纯化。将含有产物的全部级分合并，并且在真空中浓缩。将残余物 (52 mg) 通过 SFC（柱：非手性 4-乙基吡啶，12 nm，5 µm，250 x 20mm，洗脱液 B：15% MeOH + 0.2% DEA) 进一步纯化，以得到标题化合物（16 mg，产率 17%），其为浅黄色固体。LCMS m/z：411.1 [M+H]+，ESI pos。
实例 15
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
步骤 A：2-[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]-1-哌啶基]乙醇
向 1-(6-溴-3-羟基-吡嗪-2-基)-3-[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]硫脲（中间体 11）(200.0 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq)、四丁基碘化铵 (39.3 mg, 0.11 mmol, 0.2eq) 在 THF (5 mL) 中的溶液中加入H2O2（180.8 mg，1.59 mmol，3.0 eq，纯度：30%，在水中），并且在 20℃ 搅拌 1 h。反应完成后，将混合物用饱和 Na2SO3 水溶液 (3 mL) 淬灭，然后将该混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型 HPLC（柱：Xtimate C18，250mm*50mm*10μm；流动相：[水（0.1% 氢氧化氨 v/v）-MeCN]；B%：5% 至 35%，10 分钟）纯化，并且将洗脱液冻干，以得到标题化合物（80.0 mg，产率 39%），其为黄色固体。LCMS：m/z 344.0 [M+2+H]+，ESI pos。
步骤 B：4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5- 基]-3-(甲氧基甲基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈
向上述 2-[(3R)-3-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]-1-哌啶基]乙醇(50.0 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 和 3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈（91.9 mg，0.22 mmol，1.5eq；CAS 号 2923541-74-4）、CsF (66.6 mg, 0.44 mmol, 3.0 eq) 在 1,4-二噁烷 (2 mL)和水 (0.4 mL) 中的溶液中加入 Xphos Pd G3 (24.8 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq)。然后将混合物在氮气下在 80℃ 搅拌 2 h。反应完成后，将上述反应混合物冷却至室温并且倒入冰 (20 mL) 中，并且用乙酸乙酯 (50 mL*3) 萃取。将合并的有机相用盐水 (50 mL*3) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 = 20:1 至 1:1）纯化，以提供黄色固体状标题化合物（30.0 mg，37% 收率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [ppm]: 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 (s, 1H),5.22 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 2H), 3.60 (t, 2H),3.25 (s, 3H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.61 - 2.59 (m, 1H), 2.59 - 2.56 (m, 2H),2.47 - 2.45 (m, 2H), 1.89 -1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 2H), 0.86 (t, 2H), -0.05 (s, 9H)。
步骤 C：3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b] 吡嗪-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
向上述 4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-(甲氧基甲基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 (15.0 mg, 0.03mmol, 1.0 eq) 在 DCM (0.5 mL) 中的溶液中加入 TFA (0.5 mL)。然后将混合物在 20℃搅拌 1 h。反应完成后，将上述反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型 HPLC（柱：Phenomenex Gemini, 150mm*30mm*15um；流动相：[水 (0.1% TFA, V/V)-MeCN]；B%：22% 至52%，12 min）纯化，并且将洗脱液冻干，以得到标题化合物（12.8 mg，产率 110%，TFA 盐），其为黄色油状物。LCMS: m/z 425.3 [M+H]+, ESI pos。
实例 16 = 实例 8，作为游离盐
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈
实例 17 = 实例 2，作为游离盐
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈
实例 18
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-甲基-茚满-4-醇
步骤 A：N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]-5-[6- 甲基-4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)茚满-5-基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺
向 5-溴-N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺（110.0 mg，0.11 mmol，1.0 eq；实例 10，步骤 D）、三甲基-[2-[[6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)茚满-4-基]氧基甲氧基]乙基]硅烷（53.2 mg，0.13 mmol，1.2 eq；实例 19，步骤 G）、CsF (66.6 mg, 0.44 mmol, 4.0 eq) 在1,4-二噁烷 (1 mL) 和水 (0.2 mL) 中的溶液中加入 Xphos Pd G3 (18.6 mg, 0.02mmol, 0.2 eq)。将反应容器密封并且在微波中在 95℃ 加热 3 h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后用水 (20 mL) 稀释并且用乙酸乙酯 (30 mL *3) 萃取。将合并的有机相用盐水 (30 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型 TLC（乙酸乙酯）纯化，以得到标题化合物（50.0 mg，产率 42%），其为黄色胶状物。LCMS: m/z 654.4 [M+H]+, ESI pos。
步骤 B：5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5- 基]-6-甲基-茚满-4-醇
将 N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]-5-[6-甲基-4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)茚满-5-基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺 (50.0 mg,0.08 mmol, 1.0 eq) 在 HCl/二噁烷 (1.0 mL, 2M) 中的溶液在 25℃ 搅拌 1 h。反应完成后，将上述混合物在减压下浓缩，将残余物通过制备型 HPLC（柱：Phenomenex Gemini,150mm*25mm*10um；流动相：[水 (0.1% NH4HCO3, V/V)-MeCN]；B%：22% 至 55%，10 min）纯化，然后冻干，以得到标题化合物（5.1 mg，产率 16.0%），其为白色固体。LCMS: m/z 410.3[M+H]+, ESI pos。
实例 19
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-茚满-4-醇
步骤 A：2-乙烯基环戊烯-1-甲醛
向 2-溴环戊烯-1-甲醛（30.0 g，171.4 mmol，1.0 eq；CAS 号 89466-25-1）、Cs2CO3 (167.6 g, 514.23 mmol, 3.0 eq) 和乙烯基三氟硼酸钾 (29.9 g, 222.8 mmol,1.3 eq)、PPh3 (4.5 g, 17.1 mmol, 0.1 eq) 在 THF (500 mL) 和水 (100 mL) 中的溶液中加入 Pd(OAc)2 (1.92 g, 8.57 mmol, 0.05 eq)，将混合物用 N2 脱气 3 次并且在50℃ 搅拌 12 h。将反应混合物用水 (500 mL) 稀释，并且用 EtOAc (300 mL x 2) 萃取。将合并的有机相用盐水 (50 mL*3) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 1/0）纯化，以得到标题化合物（15.0 g，产率 64%），其为黄色油状物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 10.21 (s,1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.54 (s, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.67 (t,2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H)。
步骤 B：3-甲基-1-(2-乙烯基环戊烯-1-基)丁-3-烯-1-醇
在 N2 下，在 0℃ 向上述 2-乙烯基环戊烯-1-甲醛 (6.0 g, 49.1 mmol, 1.0eq) 在 THF (20 mL) 中的溶液中加入 2-甲基烯丙基氯化镁 (197.0 mL, 98.5 mmol,2.01 eq)，将混合物在 25℃ 搅拌 1 h。将反应混合物用饱和 NH4Cl 水溶液 (150 mL) 淬灭，并且用 EtOAc (100 mL x 2) 萃取。将合并的有机层用盐水 (100 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯= 1/0 至 10/1）纯化，以得到标题化合物（2.5 g，产率 29%），其为黄色油状物。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 6.78 - 6.71 (m, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 2H), 4.88 (m,1H), 4.85 - 4.82 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 4H), 2.20 (dd,1H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.79 (s, 3H)。
步骤 C：3-甲基-1-(2-乙烯基环戊烯-1-基)丁-3-烯-1-酮
在 0℃ 向上述 3-甲基-1-(2-乙烯基环戊烯-1-基)丁-3-烯-1-醇 (2.5 g,14.02 mmol, 1.0 eq) 在 DCM (200 mL) 中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷 (11896.1mg, 28.1 mmol, 2.0 eq)。将混合物在 25℃ 搅拌 0.5 h。将反应混合物用饱和 Na2SO3 水溶液 (150 mL) 淬灭，用 EtOAc (150 mL x 2) 萃取。将合并的有机层用盐水 (100 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 1/0 至 10/1）纯化，以得到标题化合物（2.0 g，产率 65%），其为黄色油状物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 7.41 (dd, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 2H), 4.94(s, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.94 - 1.87(m, 2H), 1.78 (s, 3H)。
步骤 D：6-甲基茚满-4-醇
向上述 3-甲基-1-(2-乙烯基环戊烯-1-基)丁-3-烯-1-酮 (2000.0 mg, 11.4mmol, 1.0 eq) 在甲苯 (1000 mL) 中的溶液中加入 Hoveyda-Grubbs (567.9 mg, 0.91mmol, 0.08 eq)，将混合物用 N2 脱气三次，并且将混合物在 80℃ 搅拌 12 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 20:1 至 5:1）纯化，以得到标题化合物 (1.2 g)，其为黄色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.67 (s, 1H),6.46 (s, 1H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.29 (s, 3H),2.14 - 2.06 (m, 2H)。
步骤 E：5-溴-6-甲基-茚满-4-醇
在 0℃ 向上述 6-甲基茚满-4-醇 (1.2 g, 8.1 mmol, 1.0 eq) 和 i-Pr2NH(163.6 mg, 1.62 mmol, 0.2 eq) 在 DCM (20 mL) 中的溶液中加入 NBS (1441.2 mg,8.1 mmol, 1.0 eq)。将混合物在 0℃ 搅拌 1 h。将反应混合物用 DCM (50 mL) 稀释并且用盐水 (40 mL) 洗涤。将有机层分离并且经 Na2SO4 干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 50:1 至 10:1）纯化，以得到，其为标题化合物（1.0 g，产率 54%），其为白色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.73 (s, 1H),5.58 (s, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 2H)。
步骤 F：2-[(5-溴-6-甲基-茚满-4-基)氧基甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在 0℃ 向上述 5-溴-6-甲基-茚满-4-醇 (300.0 mg, 1.32 mmol, 1.0 eq) 在DMF (5 mL) 中的溶液中加入 Cs2CO3 (860.8 mg, 2.64 mmol, 2.0 eq)，然后将混合物在0℃ 搅拌 0.5 h。然后在 0℃ 将 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯 (0.26 mL, 1.45mmol, 1.1 eq) 逐滴加入上述混合物中，然后将所得混合物在 20℃ 搅拌 1 h。反应完成后，将上述反应溶液用水 (10 mL) 稀释，用乙酸乙酯 (20 mL*3) 萃取。将合并的有机相用盐水 (20 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱（石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 0:1）纯化，以得到标题化合物（440.0 mg，产率 84%），其为无色油状物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.99 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.89 -3.77 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 2H),0.95 - 0.85 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
步骤 G：三甲基-[2-[[6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)茚满-4-基]氧基甲氧基]乙基]硅烷
在 N2 下，向上述 2-[(5-溴-6-甲基-茚满-4-基)氧基甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(440.0 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq) 和 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷) (625.5 mg, 2.46 mmol, 2.0 eq)、Cs2CO3 (802.4 mg, 2.46 mmol, 2.0eq) 和三(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)磷烷 (107.5 mg, 0.25 mmol, 0.2 eq) 在 1,4-二噁烷 (10 mL) 中的溶液中加入 Pd(OAc)2 (55.3 mg, 0.25 mmol, 0.2 eq)。将混合物在95℃ 搅拌 3 h。反应完全后，将上述反应混合物冷却至室温，然后用水 (30 mL) 和乙酸乙酯 (20 mL) 稀释，过滤，并且滤液用乙酸乙酯 (20 mL*3) 萃取。将合并的有机相用盐水(20 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC（石油醚:乙酸乙酯 = 20:1）纯化，以得到标题化合物（330.0 mg，产率 66%），其为无色油状物。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [ppm]: 6.81 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.60 (s,2H), 3.75 - 3.88 (m, 2H), 2.75 - 3.03 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.92 - 2.11 (m,2H), 1.37 (s, 12H), 1.34 - 1.43 (m, 1H), 0.82 - 1.00 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步骤 H：7-甲氧基-5-[6-甲基-4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)茚满-5-基]- N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2- 胺
向 N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]-5-氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺（110.0 mg，0.13 mmol，1.0 eq，实例 8，步骤 F）在 1,4-二噁烷 (2 mL) 和水 (0.400 mL) 中的溶液中加入上述三甲基-[2-[[6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)茚满-4-基]氧基甲氧基]乙基]硅烷 (63.8 mg,0.16 mmol, 1.2 eq)、CsF (39.9 mg, 0.26 mmol, 2.0 eq) 和 Xphos Pd G3 (22.3 mg,0.03 mmol, 0.2 eq)。将反应容器密封并且在微波中在 95℃ 加热 3 h。反应完成后，将上述反应混合物冷却至室温，然后用水 (20 mL) 稀释，用乙酸乙酯 (30 mL * 3) 萃取。将合并的有机相用盐水 (30 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型 TLC（乙酸乙酯）纯化，以得到标题化合物（70.0 mg，产率 26%），其为黄色胶状物。LCMS：m/z 683.6 [M+H]+，ESI pos。
步骤 I：5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5- b]吡啶-5-基]-6-甲基-茚满-4-醇
将 7-甲氧基-5-[6-甲基-4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)茚满-5-基]-N-[外消旋-(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (70.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq) 在 HCl/1,4-二噁烷 (1.0 mL, 2M) 中的溶液在25℃ 搅拌 1 h。反应完成后，将上述混合物在减压下浓缩，然后在 0℃ 用饱和 NaHCO3 水溶液调节至 pH = 7，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型 HPLC（柱：Phenomenex Gemini, 150mm*25mm*10um；流动相：[水 (0.1% NH4HCO3, V/V)-MeCN]；B%：22%至 52%，12 min）纯化，然后冻干，以得到标题化合物（10.1 mg，产率 22%），其为白色固体。LCMS: m/z 439.3 [M+H]+, ESI pos。
实例 20
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(甲氧基甲基)-苯甲腈
步骤 A：3-(甲氧基甲基)-4-[7-甲氧基-2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基 甲氧基)苯甲腈
向 N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]-5-氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺（60.0 mg，0.14 mmol，1.0 eq；实例 8，步骤 F）、3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈（68.5 mg，0.16 mmol，1.2 eq；CAS 号 2923541-74-4）、CsF (41.3 mg,0.27 mmol, 2.0 eq) 在 1,4-二噁烷 (2 mL) 和水 (0.4 mL) 中的溶液中加入 Xphos PdG3 (23.1 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq)。将反应容器密封，并且在氮气下在 95℃ 在微波中加热 1.5 h。反应完成后，将上述反应混合物冷却至室温，并且用水 (20 mL) 稀释，用乙酸乙酯 (30 mL*3) 萃取。将合并的有机相用盐水 (30 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型 TLC（乙酸乙酯）纯化，以得到标题化合物（50.0 mg，产率 35%），其为黄色胶状物。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [ppm]: 7.55 - 7.52(m, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.25(s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.34- 3.32 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.66- 2.55 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m,1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 6H),0.00 (s, 9H)。
步骤 B：3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑 并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(甲氧基甲基)-苯甲腈
将上述 3-(甲氧基甲基)-4-[7-甲氧基-2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 (50.0 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 在 HCl/1,4-二噁烷 (1.0 mL, 2M) 中的溶液在 25℃ 搅拌 1 h。反应完成后，在 0℃ 将上述混合物用饱和 NaHCO3 水溶液调节至 pH = 7，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型 HPLC（柱：PhenomenexGemini, 150mm*25mm*10um；流动相：[水 (0.1% NH4HCO3, V/V)-MeCN]；B%：22% 至 52%，11min）纯化，然后冻干，以得到标题化合物（18.7 mg，产率 58%），其为白色固体。LCMS: m/z454.3 [M+H]+, ESI pos。
实例 21
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
步骤 A：6-(甲氧基甲基)-5-[7-甲氧基-2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
向 6-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇（中间体 8）(58.3 mg, 0.19 mmol, 1.2 eq) 和 N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]-5-氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺（70.0 mg，0.16 mmol，1.0 eq；实例 8，步骤 F）、K2CO3 (54.8 mg, 0.4 mmol, 2.5 eq) 在1,4-二噁烷 (1 mL) 和水 (0.200 mL) 之溶液中加入 Xphos-PdG3 (13.5 mg, 0.02mmol, 0.1 eq)。然后将反应混合物在 N2 下在 95℃ 搅拌 4 h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯 (10 mL) 和水 (5 mL)，并且使各层分离。将水相用乙酸乙酯(20 mL x 3) 萃取。将合并的萃取物用盐水 (30 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 = 1:1 至 0:1）纯化，以提供黄色固体状标题化合物（70.0 mg，60% 收率）。LCMS：m/z 585.3 [M+H]+，ESI pos。
步骤 B：5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基噁唑并[4,5- b]吡啶-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
将上述 6-(甲氧基甲基)-5-[7-甲氧基-2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(70.0 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) 在 HCl/二噁烷 (2M, 1.0 mL) 中的溶液在 25℃ 搅拌30 min。反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型 HPLC（柱：XtimateC18，150mm*25mm*5μm；流动相：[水（0.1% 氢氧化氨 v/v）-MeCN]；B%：10% 至 40%，5 分钟）纯化，并且冻干，以得到标题化合物（43.9 mg，产率 78%），其为白色固体。LCMS：m/z 471.2 [M+H]+，ESI pos。
实例 22
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
步骤 A：5-[7-甲氧基-2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3- 哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
向 N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]-5-氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺（50.0 mg，0.11 mmol，1.0 eq；实例 8，步骤 F）和 6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇（37.6 mg，0.14 mmol，1.2 eq；CAS 号 2923540-54-7）、K2CO3 (39.2 mg, 0.28 mmol, 2.5 eq) 在 1,4-二噁烷 (1 mL) 和水 (0.2 mL) 中的溶液中加入 Xphos-PdG3 (9.6 mg, 0.01 mmol,0.1 eq)。将反应混合物在 N2 下于 90℃ 搅拌 2 h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯 (10 mL) 和水 (15 mL)，并且使各层分离。将水相用乙酸乙酯 (10 mL x 3) 萃取。将合并的萃取物用盐水 (5 mL x 2) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型 TLC (EtOAc) 纯化，以得到标题化合物（50.0 mg，产率 77%），其为黄色固体。LCMS：m/z 555.3 [M+H]+，ESI pos。
步骤 B：5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基噁唑并[4,5- b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
将上述 5-[7-甲氧基-2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇 (45.0 mg,0.08 mmol, 1.0 eq) 在 HCl/二噁烷 (2M, 1.0 mL) 中的溶液在 25℃ 搅拌 10 min。反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶于甲醇 (1 mL) 中，并且用饱和NaHCO3 水溶液碱化至 pH = 7，然后过滤，将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC（柱：Xtimate C18，150mm*25mm*5um；流动相：[水（0.1% 氢氧化氨 v/v）-MeCN]；B%：15%至 45%，10 分钟）纯化，并且冻干，以得到标题化合物（16.9 mg，产率 46%），其为白色固体。LCMS：m/z 441.2 [M+H]+，ESI pos。
实例 23
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
步骤 A：4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪- 5-基]-3-(甲氧基甲基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈
向中间体 9 (3S,5R)-5-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇 (16.0 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq)、3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈（21.57 mg，0.05 mmol，1.1 eq；CAS 号 2923541-74-4）、K2CO3 (18.1 mg, 0.13 mmol, 2.8 eq) 在 1,4-二噁烷(1 mL) 和水 (0.2 mL) 中的溶液中加入 Xphos-PdG3 (7.9 mg, 0.01 mmol, 0.2 eq)。然后将反应混合物在 N2 下在 95℃ 搅拌 2 h。反应完成后，将上述反应混合物冷却至室温，用甲醇 (2 mL) 稀释，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型 TLC（甲醇:乙酸乙酯 = 1:5）纯化，以得到标题化合物（16.0 mg，产率 55%），其为白色固体。LCMS：m/z555.3，[M+H]+，ESI pos。
步骤 B：4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪- 5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
向 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-(甲氧基甲基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 (14.0 mg, 0.03mmol, 1.0 eq) 在 DCM (1 mL) 中的溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，然后将混合物在 20℃ 搅拌 1 h。反应完成后，将上述反应溶液在减压下浓缩。将残余物通过制备型 HPLC（柱：Phenomenex Gemini, 150mm*30mm*15um；流动相：[水 (0.1% TFA, V/V)-MeCN]；B%：22% 至50%，11 min）纯化，并且冻干，以得到标题化合物（10.45 mg，产率 77%），其为黄色胶状物。LCMS：m/z 425.3，[M+H]+，ESI pos。
实例 24
(3S,5R)-1-(2-羟基乙基)-5-[[5-(4-羟基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]氨基]哌啶-3-醇
步骤 A：(3S,5R)-5-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]-1-[2-[叔丁基(二甲 基)甲硅烷基]氧基乙基]哌啶-3-醇
向 (3S,5R)-5-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]哌啶-3-醇（120.0 mg，0.22 mmol，1.0 eq；中间体 9，步骤 D）、CH3COOH (33.7 mg, 0.56 mmol, 2.5 eq)、CH3COONa (55.2 mg, 0.67 mmol, 3.0 eq) 在 DCM (2 mL) 和甲醇 (0.200 mL) 中的溶液中加入 (叔丁基二甲基硅氧基)乙醛 (58.6 mg, 0.34 mmol, 1.5 eq)。将反应混合物在20℃ 搅拌 5 min。然后将 NaBH(OAc)3 (237.6 mg, 1.12 mmol, 5.0 eq) 加入上述反应混合物中，并且在 20℃ 搅拌 30 min。反应完成后，将反应混合物用水 (10 mL) 淬灭并且用乙酸乙酯 (10 mL x 4) 萃取。将合并的萃取物用盐水 (10 mL x 2) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯:甲醇 = 1:0至 10:1）纯化，以得到标题化合物（30.0 mg，产率 35%），其为白色固体。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ [ppm]: 7.90 (s, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.26 - 3.20(m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 2.04(m, 2H), 1.46 - 1.27 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 6H))。
步骤 B：(3S,5R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-[[5-(4-羟基- 6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]氨基]哌啶-3-醇
向上述 (3S,5R)-5-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]哌啶-3-醇 (20.0 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) 和 6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇（14.0 mg，0.05mmol，1.2 eq；CAS 号 2923540-54-7）、K2CO3 (14.6 mg, 0.11 mmol, 2.5 eq) 在 1,4-二噁烷 (1 mL) 和水 (0.2 mL) 中的溶液中加入 XphosPdG3 (7.2 mg, 0.01 mmol, 0.2eq)。将反应混合物在 N2 下于 90℃ 搅拌 2 h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。向混合物中加入乙酸乙酯 (10 mL) 和水 (5 mL)，并且使各层分离。将水相用乙酸乙酯 (10mL x 4) 萃取。将合并的萃取物用盐水 (30 mL) 洗涤，经 Na2SO4 干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型 TLC (EtOAc) 纯化，以得到标题化合物 (20.0 mg,1.0 eq)，其为黄色油状物。LCMS：m/z 542.2 [M+H]+，ESI pos。
步骤 C：(3S,5R)-1-(2-羟基乙基)-5-[[5-(4-羟基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃- 5-基)噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]氨基]哌啶-3-醇
将 (3S,5R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-[[5-(4-羟基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]氨基]哌啶-3-醇 (20.0 mg, 0.04mmol, 1.0 eq) 和 TFA (0.5 mL) 在 DCM (0.5 mL) 中的溶液在 40℃ 搅拌 2 h。反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶于甲醇 (1 mL) 中，并且用饱和 NaHCO3 水溶液碱化至 pH = 7，然后将混合物通过制备型 HPLC（柱：Xtimate C18，250mm*50mm*10μm；流动相：[水（0.1% 氢氧化氨 v/v）-MeCN]；B%：5% 至 45%，12 分钟）纯化，并且冻干，以得到标题化合物（12.2 mg，产率 77%），其为黄色固体。LCMS：m/z 428.2 [M+H]+，ESI pos。
实例 25
(3S,5R)-1-乙基-5-[[5-(4-羟基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]氨基]哌啶-3-醇
向中间体 9 (3S,5R)-5-[(5-溴噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇 (20.0 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇（19.4 mg，0.07 mmol，1.2 eq；CAS 号 2923540-54-7）、K2CO3 (22.7 mg, 0.16 mmol, 2.8 eq) 在 1,4-二噁烷 (1 mL) 和水 (0.2 mL) 中的溶液中加入 Xphos-PdG3 (9.9 mg, 0.01 mmol, 0.2 eq)，然后将混合物在 N2 下在 90℃ 搅拌1 h。反应完成后，将上述反应混合物冷却至室温，用甲醇 (2 mL) 稀释，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型 HPLC（柱：Phenomenex Gemini，150 mm*25mm*10 um；流动相：[水 (0.1% NH4HCO3, V/V)-MeCN]；B%：22% 至 52%，12 min）纯化，然后将洗脱液冻干，以得到标题化合物（7.28 mg，产率 30%），其为白色固体。LCMS: m/z 412.2 [M+H]+,ESI pos。
实例 26 = 实例 15，作为游离盐
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈
实例 27
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈
步骤 A：(3R,5S)-3-[(5-氯-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌 啶-1-甲酸叔丁酯
向 (3R,5S)-3-氨基-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (275.8 mg, 1.28 mmol, 1.2eq)、2,5-二氯-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶 (220.0 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq) 在 MeCN (4mL) 中的溶液中加入 DIPEA (274.2 mg, 2.13 mmol, 2.0 eq)，然后将混合物在 20℃ 搅拌 0.5 小时。反应完成后，将上述反应溶液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法（SiO2，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 0:1）纯化，以得到标题化合物（380.0 mg，产率 97%），其为黄色固体。LCMS：m/z 387.1，[M+H]+，ESI pos。
步骤 B：(3R,5S)-3-[[5-[4-氰基-2-甲基-6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基) 苯基]-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向 (3R,5S)-3-[(5-氯-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (370.0 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq)、中间体 1 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 (558.7 mg,1.43 mmol, 1.5 eq)、K2CO3 (371.0 mg, 2.68 mmol, 2.8 eq) 在 1,4-二噁烷 (8 mL) 和水 (1mL) 中的溶液中加入 XphosPdG3, (121.6 mg, 0.14 mmol, 0.15 eq)，然后将混合物在 N2 下在 95℃ 搅拌 2 小时。反应完成后，将上述反应溶液冷却至室温，用水 (100mL) 稀释，并且用乙酸乙酯 (50 mL x 3) 萃取。将合并的有机相用盐水 (100 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法（SiO2，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 0:1）纯化，以得到标题化合物（500.0 mg，产率 82%），其为黄色固体。LCMS：m/z 614.3，[M+H]+，ESI pos。
步骤 C：4-[7-氟-2-[[(3R,5S)-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈
向 (3R,5S)-3-[[5-[4-氰基-2-甲基-6-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (100.0 mg,0.16 mmol, 1.0 eq) 在 DCM (1 mL) 中的溶液中加入 TFA (1.0 mL)，然后将混合物在20℃ 搅拌 1 小时。反应完成后，将上述反应溶液在减压下浓缩，以得到标题化合物（TFA盐，81.0 mg，0.16 mmol，产率 99.95%），其为黄色胶状物。LCMS：m/z 384.1，[M+H]+，ESIpos。
步骤 D：4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]-7-氟-噁唑并[4,5-b] 吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈
向 4-[7-氟-2-[[(3R,5S)-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈（TFA 盐，81.0 mg，0.16 mmol，1.0 eq）、DIPEA (84.1 mg, 0.65mmol, 4.0 eq) 在 DMF (1 mL) 中的溶液中加入碘乙烷 (24.5 mg, 0.16 mmol, 1.0eq)，然后将混合物在 20℃ 搅拌 12 小时。反应混合物完成后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型 HPLC（柱：Xtimate C18，250mm*50mm*10μm；流动相：[水（0.1% 氢氧化氨 v/v）-MeCN]；B%：5% 至 35%，10 分钟）纯化，然后冻干，以得到标题化合物（10.02mg，0.02 mmol，产率 14.66%），其为白色固体。LCMS：m/z 412.1，[M+H]+，ESI pos。
实例 28
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-(3-噁唑-2-基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈
步骤 A：(E)-3-噁唑-2-基丙-2-烯酸甲酯
向二乙基磷酰乙酸甲酯（CAS 号 1067-74-9，1.12 g，0.97 mL，5.15 mmol，1.05eq）在四氢呋喃 (15.2 mL) 中的冰冷溶液中加入在矿物油中的 60% 氢化钠 (206 mg,5.15 mmol, 1.05 eq)，并且将混合物在该温度搅拌 10 分钟。逐滴加入噁唑-2-甲醛（CAS号 65373-52-6，500 mg，4.89 mmol，1.00 eq）在四氢呋喃 (34.2 mL) 中的溶液。在 0℃继续搅拌 1.5 小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在 ISOLUTE HM-N 上，并且通过快速色谱法（硅胶，24 g，梯度：在庚烷中的 0% 至 50% 乙酸乙酯）纯化，以得到标题化合物（591 mg，产率 75%），其为白色固体。LCMS: m/z 153.9 [M+H]+, ESI pos。
步骤 B：3-噁唑-2-基丙酸甲酯
将 (E)-3-噁唑-2-基丙-2-烯酸甲酯（实例 28，步骤 A）(591 mg, 3.67 mmol,1.00 eq) 在甲醇 (18 mL) 和乙酸乙酯 (9 mL) 中的溶液抽真空并且用氩气冲洗，交替三次。小心地加入活性炭载钯（195 mg，0.18 mmol，0.05 eq，纯度 10%）。将反应烧瓶抽真空，用氩气冲洗，抽真空，并用氢气冲洗。在室温下，将反应混合物在氢气氛（气球）下搅拌 3 小时。反应混合物经硅藻土过滤并且用乙酸乙酯/甲醇充分冲洗。将滤液浓缩，以得到标题化合物（346 mg，产率 58%），其为无色油状物，不经进一步纯化即使用。LCMS: m/z 155.9 [M+H]+, ESI pos。
步骤 C：3-噁唑-2-基丙-1-醇
将 3-噁唑-2-基丙酸甲酯（实例 28，步骤 B）(150 mg, 0.92 mmol, 1.00 eq) 在四氢呋喃 (5.8 mL) 中的溶液冷却至 0℃，然后在 0℃ 逐滴加入氢化铝锂（在四氢呋喃中的 1.0 M 溶液）(1.0 mL, 1.00 mmol, 1.09 eq)（观察到气体逸出）。将反应混合物在 0℃下搅拌 2 小时。小心地加入十水硫酸钠以淬灭反应。当不再检测到气泡时，移除冰浴，加入硫酸钠并且将混合物在室温搅拌 1 小时。悬浮液经硅藻土过滤并且用乙酸乙酯/甲醇冲洗。将滤液在真空中浓缩。将粗产物吸附在 ISOLUTE HM-N 上，并且通过快速色谱法（硅胶，4 g，梯度：在庚烷中的 0% 至 100% 乙酸乙酯）纯化，以得到标题化合物（45 mg，产率 35%，纯度 90%），其为无色油状物。LCMS: m/z 128.1 [M+H]+, ESI pos。
步骤 D：4-甲基苯磺酸 3-噁唑-2-基丙基
向 3-噁唑-2-基丙烷-1-醇（实例 28，步骤 C）（45 mg，0.32 mmol，1.00 eq，纯度90%）在二氯甲烷 (1.0 mL) 中的溶液中加入三乙胺 (81 mg, 0.11 mL, 0.80 mmol, 2.51eq)，随后加入对甲苯磺酰氯 (73 mg, 0.38 mmol, 1.20 eq)。将反应混合物在室温搅拌 6小时。将反应混合物倒入饱和 NaHCO3 水溶液中，并且用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物（108 mg，产率84%，纯度 70%），其为浅红色油状物，不经进一步纯化即使用。LCMS: m/z 282.2 [M+H]+,ESI pos。
步骤 E：5-氯-N-[(3R)-1-(3-噁唑-2-基丙基)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2- 胺
向 5-氯-N-[(3R)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺（实例 4，步骤 B）(55 mg,0.21 mmol, 1.00 eq) 和 4-甲基苯磺酸 3-噁唑-2-基丙基（实例 28，步骤 D）（108 mg，0.27 mmol，1.30 eq，纯度 70%）在四氢呋喃 (1.0 mL) 和 N,N-二甲基甲酰胺 (1.0 mL)中的混合物中加入 N,N-二异丙基乙胺 (80 mg, 0.11 mL, 0.62 mmol, 2.99 eq)。将反应混合物在 50℃ 搅拌 16 小时并且在 70℃ 搅拌 6 小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和 10% LiCl 水溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用 10% LiCl 水溶液洗涤两次，用水洗涤一次，并且用盐水洗涤一次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在 ISOLUTE HM-N 上，并且通过快速色谱法（硅胶，12 g，梯度：在乙酸乙酯中的 0% 至 10% 甲醇）纯化，以得到标题化合物（34 mg，产率 39%，纯度85%），其为无色油状物。LCMS: m/z 362.2 [M+H]+, ESI pos。
步骤 F：3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-(3-噁唑-2-基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁 唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈
将 5-氯-N-[(3R)-1-(3-噁唑-2-基丙基)-3-哌啶基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺（实例 28，步骤 E）(34 mg, 0.09 mmol, 1.00 eq)、(4-氰基-2-羟基-6-甲基-苯基)硼酸（中间体 7）(26 mg, 0.15 mmol, 1.56 eq)、碳酸铯 (98 mg, 0.30 mmol, 3.19 eq) 和XPhos Pd G3 (15 mg, 0.02 mmol, 0.19 eq) 在 1,4-二噁烷 (0.94 mL) 和水 (0.24mL) 中的混合物用氩气冲洗，并且在 100℃ 搅拌 5 小时。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和半饱和 NH4Cl 溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在 ISOLUTE HM-N上，并且通过快速色谱法（硅胶，12 g，梯度：在二氯甲烷中的 0% 至 10% 甲醇）纯化，以得到标题化合物（25 mg，产率 55%），其为浅黄色固体。LCMS: m/z 459.3 [M+H]+, ESI pos。
实例 29
4-[7-氟-2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈
步骤 A：N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]-5-氯- 7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向 ((3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]哌啶-3-胺 (164.8 mg,0.64 mmol, 1.2 eq)、DIPEA (137.1 mg, 1.06 mmol, 2.0 eq) 在 MeCN (2 mL) 中的溶液中加入中间体 10 2,5-二氯-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶 (110.0 mg, 0.53 mmol, 1.0eq)，然后将混合物在 20℃ 搅拌 2 小时。反应完成后，将上述反应溶液用水 (50 mL) 稀释，并且用乙酸乙酯 (20 mL x 3) 萃取。将合并的有机相用盐水 (50 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法（SiO2，石油醚:乙酸乙酯 = 1:1 至 0:1）纯化，以得到标题化合物（200.0 mg，产率 82%），其为黄色固体。LCMS：m/z 429.1，[M+H]+，ESI pos。
步骤 B：4-[2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨 基]-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲 腈
向 N-[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]-5-氯-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺 (200.0 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq)、中间体 1 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 (272.3 mg, 0.7 mmol, 1.5 eq)、K2CO3 (180.8 mg, 1.31 mmol, 2.8 eq) 在 1,4-二噁烷 (4 mL) 和水 (0.5 mL) 中的溶液中加入 XphosPdG3 (59.3 mg, 0.07 mmol, 0.15eq)。然后将混合物在 N2 下在 95℃ 搅拌 2 小时。反应完成后，将上述反应溶液冷却至室温，用水 (100 mL) 稀释，并且用乙酸乙酯 (50 mL x 3) 萃取。将合并的有机相用盐水(100 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，将残余物通过柱色谱法（SiO2，石油醚:乙酸乙酯 = 1:1 至 0:1）纯化，以得到标题化合物（300.0 mg，产率93%），其为黄色固体。LCMS：m/z 656.3，[M+H]+，ESI pos。
步骤 C：4-[7-氟-2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡 啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈
将 4-[2-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]氨基]-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈(100.0 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 在三氟乙酸 (2.0 mL) 中的溶液在 45℃ 搅拌 3 小时。反应完成后，将上述反应溶液在减压下浓缩，然后将残余物用 DMF (1 mL) 溶解并且用NH3·H2O（25%，在水中）调节 pH = 8，然后通过反相快速色谱法（CombiFlash [水 (0.1% 氢氧化氨 v/v)-MeCN]）纯化，以得到 4-[7-氟-2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈（34.39 mg，0.08 mmol，产率 54.17%），其为白色固体。LCMS：m/z 412.1，[M+H]+，ESI pos。
实例 30
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈
步骤 A：(3R,5S)-3-[(5-氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基- 哌啶-1-甲酸叔丁酯
向 (3R,5S)-3-氨基-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (54.3 mg, 0.25 mmol, 1.1 eqCAS:1932513-59-1) 和 2,5-二氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶（50.0 mg，0.23 mmol，1.0 eq，实例 8，步骤 E）在 MeCN (0.5 mL) 中的溶液中加入 DIEA (58.9 mg, 0.46mmol, 2.0 eq)。然后将混合物在 20℃ 搅拌 0.5 小时。反应完成后，将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 = 1:3 至 1:5）纯化，以得到标题化合物（75.0 mg，产率 82%），其为白色固体。LCMS：m/z 399.2 [M+H]+，ESI pos。
步骤 B：(3S,5R)-5-[(5-氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-3- 醇
向 (3R,5S)-3-[(5-氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (75.0 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq) 在 DCM (0.5 mL) 中的溶液中加入TFA (0.5 mL)。将混合物在 20℃ 搅拌 2 小时。反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法（CombiFlash，流动相：[水 (0.1% TFA v/v)-MeCN]；B%：30%至 40%）纯化，然后冻干，以得到标题化合物（TFA 盐，67.0 mg，产率 86%），其为无色油状物。LCMS：m/z 299.1 [M+H]+，ESI pos。
步骤 C：(3S,5R)-5-[(5-氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-乙基- 哌啶-3-醇
向 (3S,5R)-5-[(5-氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]哌啶-3-醇（TFA 盐，67.0 mg，0.16 mmol，1.0 eq）和 TEA (16.4 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq)、AcOH(14.6 mg, 0.24 mmol, 1.5 eq) 在 DCM (1 mL)/甲醇 (0.2 mL) 中的溶液中加入乙醛(0.16 mL, 0.81 mmol, 5.0 eq)。在 20℃，将该混合物搅拌 0.5 小时。然后将 NaBH(OAc)3 (103.2 mg, 0.49 mmol, 3.0 eq) 加入上述反应混合物中。将混合物在氮气下在20℃ 搅拌 1 小时。反应完成后，将混合物在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法（CombiFlash，流动相：[水 (0.1% TFA v/v)-MeCN]；B%：35% 至 50%）纯化，然后冻干，以得到标题化合物（TFA 盐，35.0 mg，产率 41%），其为黄色油状物。LCMS：m/z 327.1 [M+H]+，ESI, pos。
步骤 D：4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4, 5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈
在 N2 下向 (3S,5R)-5-[(5-氯-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇（TFA 盐，35.0 mg，0.07 mmol，1.0 eq）和中间体 1 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈(39.6 mg, 0.1 mmol, 1.5 eq) 在 1,4-二噁烷 (1 mL)/水 (0.1 mL) 中的溶液中加入K2CO3 (26.3 mg, 0.19 mmol, 2.8 eq) 和 Xphos-PdG3 (5.8 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq)。将反应混合物在 95℃ 下搅拌 12 小时。反应完成后，将混合物冷却至 20℃ 并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 = 1:2 至 0:1）纯化，以提供黄色油状标题化合物（25.0 mg，63% 收率）。LCMS: m/z 554.3 [M+H]+, ESI pos。
步骤 E：4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4, 5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈
将 4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲腈 (23.0 mg, 0.04 mmol,1.0 eq)、TFA (0.1 mL) 在 DCM (1.0 mL) 中的溶液在 40℃ 搅拌 2 小时。反应完成后，将混合物冷却至 20℃ 并且在真空中浓缩。将残余物用 MeOH (2 mL) 溶解并且用 NH3·H2O（25%，在水中）调节至 pH=8。然后，将混合物通过制备型 HPLC（方法：柱：Watersxbridge 150*25mm* 5um，流动相：[水（0.1% 氢氧化氨 v/v）-MeCN]；B%：14% 至 44%，10 分钟）纯化。将洗脱液冻干，以得到标题化合物（6.1 mg，产率 34%），其为白色固体。LCMS：m/z424.1 [M+H]+，ESI pos。
实例 31
(3S,5R)-1-乙基-5-[[5-(4-羟基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇
将 (3S,5R)-5-[(5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇（CAS号 2923539-98-2，65 mg，0.20 mmol，1.00 eq，纯度 90%）、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇（CAS 号 2923540-54-7，117 mg，0.32 mmol，1.61 eq，纯度 75%）、碳酸钾 (120 mg, 0.87 mmol, 4.40 eq) 和 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物 (25 mg, 0.03 mmol, 0.16 eq) 在 1,4-二噁烷 (1.4 mL) 和水 (0.70 mL) 中的混合物用氩气冲洗，并且在 95℃ 搅拌 16 小时。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和半饱和 NH4Cl 溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在 ISOLUTE HM-N 上，并且通过快速色谱法（硅胶，12 g，梯度：在二氯甲烷中的 0% 至 10% 甲醇）纯化。将含有产物的全部级分合并，并且在真空中浓缩。将残余物通过 SFC（柱：手性 DEA，洗脱液 B：15% 甲醇）进一步纯化，以得到标题化合物（24 mg，产率28%），其为浅黄色固体。LCMS: m/z 411.3 [M+H]+, ESI pos。
实例 A
式 I 化合物可以以本身已知的方式用作生产以下组成的片剂的活性成分：
实例 B
式 I 化合物可以以本身已知的方式用作生产以下组成的胶囊的活性成分：

Claims (42)

1.一种式 I 化合物
I
其中，
R1 为氰基、卤代或卤代烷基，并且 R9 为 H，或者
R1 和 R9 与它们所连接的原子形成 5 元环烷基或包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环；
R2 为烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或氰基，其中如果 R1 为氰基，则 R2 不为氰基；
A1 为 –CR10- 或 –N-；
R10 为 H、氟或烷氧基；
Rx 为 H、烷基、杂芳基烷基、羟基烷基或 COOH-烷基，其中所述杂芳基烷基中的杂芳基为噁唑基、四唑基或噁二唑基；
Ry 为 H 或 -OH；
其中如果 R1 为卤代烷基，则 Rx 为羟基烷基或 COOH-烷基并且 Ry 为 -OH；
及其药用盐，条件是所述化合物不为选自以下各项的化合物：
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-苯甲腈；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)苯酚;2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-(甲氧基甲基)苯酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇;甲酸；
(3R,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3,3-二氟丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-3-(羟基甲基)-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-(3-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯酚；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-(2-羟基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
(3S,5R)-5-[[5-[4-氯-2-羟基-6-(甲氧基甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-甲基-哌啶-3-醇；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-苯酚;2,2,2-三氟乙酸；
5-氯-2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-甲基-苯酚；
(3S,5R)-5-[[5-(4-氯-2-羟基-6-甲基-苯基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇；
2-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-氟-3-甲基-苯酚；
5-氟-3-甲基-2-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;甲酸；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5R)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
5-[2-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚;二盐酸盐；
5-氯-3-甲基-2-[2-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯酚；
及其药用盐。
2.根据权利要求 1 所述的化合物，其中 R1 为氰基或卤代烷基，并且 R9 为 H，或者R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环。
3.根据权利要求 1 至 2 中任一项所述的化合物，其中 R1 为氰基并且 R9 为 H，或者R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环。
4.根据权利要求 1 至 3 中任一项所述的化合物，其中 R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环。
5.根据权利要求 1 至 4 中任一项所述的化合物，其中 R2 为烷基或烷氧基烷基。
6.根据权利要求 1 至 5 中任一项所述的化合物，其中 R10 为 H 或烷氧基。
7.根据权利要求 1 至 6 中任一项所述的化合物，其中 R10 为 H。
8.根据权利要求 1 至 7 中任一项所述的化合物，其中 Rx 为 H、烷基、杂芳基烷基、羟基烷基或 COOH-烷基，其中杂芳基烷基中的杂芳基为噁唑基。
9.根据权利要求 1 至 8 中任一项所述的化合物，其中 Rx 为 H、烷基、杂芳基烷基或羟基烷基，其中杂芳基烷基中的杂芳基为氧唑基 (oxyzolyl)。
10.根据权利要求 1 至 9 中任一项所述的化合物，其中 Rx 为烷基、杂芳基烷基或羟基烷基，其中杂芳基烷基中的杂芳基为氧唑基 (oxyzolyl)。
11.根据权利要求 1 至 10 中任一项所述的化合物，其中 Rx 为烷基或羟基烷基。
12.根据权利要求 1 至 11 中任一项所述的化合物，其中 Rx 为羟基烷基。
13.根据权利要求 1 至 12 中任一项所述的化合物，其中 Ry 为 H。
14.根据权利要求 1 所述的化合物，其中，
R1 为氰基或卤代烷基，并且 R9 为 H，或者
R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环；
R2 为烷基或烷氧基烷基；
A1 为 –CR10- 或 –N-；
R10 为 H 或烷氧基；
Rx 为 H、烷基、杂芳基烷基、羟基烷基或 COOH-烷基，其中所述杂芳基烷基中的杂芳基为噁唑基；
Ry 为 H 或 -OH；
其中如果 R1 为卤代烷基，则 Rx 为羟基烷基或 COOH-烷基并且 Ry 为 –OH；
及其药用盐。
15.根据权利要求 1 所述的化合物，其中，
R1 为氰基并且 R9 为 H，或者
R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环；
R2 为烷基或烷氧基烷基；
A1 为 –CR10- 或 –N-；
R10 为 H 或烷氧基；
Rx 为烷基或羟基烷基；
Ry 为 H 或 -OH；
及其药用盐。
16.根据权利要求 1 所述的化合物，其中
R1 为氰基并且 R9 为 H，或者
R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环；
R2 为烷基或烷氧基烷基；
A1 为 –CR10- 或 –N-；
R10 为 H；
Rx 为羟基烷基；
Ry 为 H；
及其药用盐。
17.根据权利要求 1 所述的化合物，其中
R1 和 R9 与它们所连接的原子形成包含 1 个 O 杂原子的 5 元杂环；
R2 为烷基或烷氧基烷基；
A1 为 –N-；
Rx 为羟基烷基；
Ry 为 H；
及其药用盐。
18.根据权利要求 1 至 17 中任一项所述的化合物，其选自
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-(2-噁唑-2-基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
及其药用盐。
19.根据权利要求 1 至 17 中任一项所述的化合物，其选自
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
及其药用盐。
20.根据权利要求 1 至 17 中任一项所述的化合物，其选自
4-[(3S,5R)-3-羟基-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]丁酸；
(3S,5R)-1-(2-羟基乙基)-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇；
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
及其药用盐。
21.根据权利要求 1 至 17 中任一项所述的化合物，其选自
(3S,5R)-1-(2-羟基乙基)-5-[[5-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇；
3-羟基-4-[2-[[(3R,5S)-5-羟基-1-甲基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
及其药用盐。
22.根据权利要求 1 至 17 中任一项所述的化合物，其选自
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
及其药用盐。
23.根据权利要求 1 至 17 中任一项所述的化合物，其选自
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-甲基-茚满-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-茚满-4-醇；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
(3S,5R)-1-(2-羟基乙基)-5-[[5-(4-羟基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]氨基]哌啶-3-醇；
(3S,5R)-1-乙基-5-[[5-(4-羟基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噁唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]氨基]哌啶-3-醇；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]-7-氟-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-5-甲基-4-[2-[[(3R)-1-(3-噁唑-2-基丙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯甲腈；
4-[7-氟-2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]-7-甲氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
(3S,5R)-1-乙基-5-[[5-(4-羟基-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇；
及其药用盐。
24.根据权利要求 1 至 17 中任一项所述的化合物，其选自
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
4-[2-[[(3R,5S)-1-乙基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-3-羟基-5-甲基-苯甲腈；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
及其药用盐。
25.根据权利要求 1 至 17 中任一项所述的化合物，其选自
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈;2,2,2-三氟乙酸；
3-羟基-4-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-5-甲基-苯甲腈；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
及其药用盐。
26.根据权利要求 1 至 17 中任一项所述的化合物，其选自
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
5-[2-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]氨基]噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；
及其药用盐。
27.根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物，其用于治疗或防止疾病、病症或病状，其中所述疾病、病症或病状对 NLRP3 抑制有反应。
28.一种药物组合物，其包含：根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物，以及治疗惰性载体。
29.根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物用于治疗或预防疾病、病症或病状的用途，其中所述疾病、病症或病状对 NLRP3 抑制有反应。
30.根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防选自哮喘或COPD 的疾病、病症或病状。
31.根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防心血管疾病、病症或病状。
32.根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防心血管代谢疾病、病症或病状。
33.根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物在选自哮喘或 COPD 的疾病、病症或病状的治疗或预防中的用途。
34.根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物在心血管疾病、病症或病状的治疗或预防中的用途。
35.根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物在心血管代谢疾病、病症或病状的治疗或预防中的用途。
36.根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防选自哮喘或 COPD 的疾病、病症或病状。
37.根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防心血管疾病、病症或病状。
38.根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防心血管代谢疾病、病症或病状。
39.一种抑制 NLRP3 的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物以抑制 NLRP3。
40.一种用于治疗或预防疾病、病症或病状的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物，其中所述疾病、病症或病状选自哮喘或 COPD。
41.一种用于治疗或预防心血管疾病、病症或病状的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物。
42.一种用于治疗或预防心血管代谢疾病、病症或病状的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求 1 至 26 中任一项所述的化合物。
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