CN120919132A

CN120919132A - Gsk-f1在制备降低nsun2蛋白稳定性、实体肿瘤靶向治疗和/或放疗增敏药物中的应用

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Publication number: CN120919132A
Application number: CN202511465351.4A
Authority: CN
Inventors: 周鸣; 郑乐媚; 邓红玉; 李梦娜; 陈峙朋; 魏建霞; 周湘庭; 薛长宁; 魏青青; 辛慧珍; 吴祖兵; 曾婷
Original assignee: Central South University
Current assignee: Central South University
Priority date: 2025-10-14
Filing date: 2025-10-14
Publication date: 2025-11-11
Anticipated expiration: 2045-10-14
Also published as: CN120919132B

Abstract

本发明属于抗实体肿瘤药物领域，具体涉及GSK‑F1在制备降低NSUN2蛋白稳定性、实体肿瘤靶向治疗和/或放疗增敏药物中的应用。本发明研究表明，GSK‑F1具有抑制NSUN2蛋白稳定性的作用，其可基于抑制NSUN2瘤蛋白的稳定性实现对实体肿瘤的靶向治疗和放疗增敏。

Description

GSK-F1在制备降低NSUN2蛋白稳定性、实体肿瘤靶向治疗和/ 或放疗增敏药物中的应用

技术领域

本发明属于抗实体肿瘤药物领域，具体涉及GSK-F1在制备降低NSUN2蛋白稳定性、实体肿瘤靶向治疗和/或放疗增敏药物中的应用。

背景技术

实体肿瘤是生长在实质器官或组织中的一种肿瘤类型，在组织中能形成可触及和可见的实质性结构，包括肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌等。放射治疗（放疗）和化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，但放化疗抵抗是恶性肿瘤治疗失败和复发的根本原因。肿瘤的发生涉及瘤基因的活化和抑瘤基因的失活，这些瘤基因和抑瘤基因的异常表达是驱动肿瘤发生发展和治疗抵抗形成的重要分子机制，是肿瘤靶向药物研发的重要分子靶点。因此，筛选和鉴定恶性肿瘤发生和治疗抵抗形成密切相关的关键靶基因、研发恶性肿瘤新型的治疗策略是研究的前沿和热点。

NSUN2（NOP2/Sun RNA甲基转移酶2）是一种重要的m5C RNA甲基转移酶，属于保守的RNA修饰酶家族，并证实为调控mRNA稳定性和翻译效率的关键因子。本发明发现NSUN2在鼻咽癌、乳腺癌、肺癌以及肝癌等肿瘤中高表达，与患者的临床进展和不良预后呈正相关，并证实NSUN2能促进鼻咽癌、肝癌以及肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，促进鼻咽癌体内肿瘤生长和放疗抵抗的形成，从而发挥瘤基因功能，提示NSUN2可能成为实体肿瘤治疗和放疗增敏的重要分子靶点，但目前以瘤蛋白NSUN2为靶点的小分子抑制剂及抗肿瘤药物迄今未见文献报道。通过计算机辅助分子对接以及系列分子、细胞生物学技术，筛选鉴定GSK-F1是一种能够结合并抑制NSUN2蛋白稳定性的小分子化合物，并证实该小分子抑制剂能够抑制鼻咽癌细胞、乳腺癌、肺癌、肝癌细胞增殖，抑制鼻咽癌细胞体内肿瘤生长、增加鼻咽癌细胞对放疗的敏感性，可望成为以瘤蛋白NSUN2为靶点的实体肿瘤治疗和放疗增敏新型靶向药物。

发明内容

本发明首次发现了小分子药物GSK-F1的新用途、新机制。本发明筛选并证实GSK-F1在鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、肝癌等实体肿瘤中能以剂量依赖性靶向降低NSUN2瘤蛋白的稳定性，并以NSUN2依赖方式抑制肿瘤细胞增殖及体内肿瘤生长，增加放疗对肿瘤细胞增殖和体内肿瘤生长的抑制作用，从而在实体肿瘤治疗和放疗增敏中发挥抗肿瘤作用，且在小鼠体内无明显的毒副作用。因此，GSK-F1可望成为实体肿瘤中一种以NSUN2瘤蛋白为靶点的潜在抗肿瘤药物。

本发明的主要目的包括提供GSK-F1在制备降低NSUN2蛋白稳定性的药物中的应用，所述的GSK-F1名称为5-(2-氨基-4-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺，GSK-F1结构式如下：

。

经过研究发现GSK-F1上的甲氧基和磺酰基上的氧原子与靶蛋白NSUN2上的Val715和Leu 717残基形成氢键结合，从而降低靶蛋白NSUN2稳定性。

进一步地，

所述的应用，还包括将GSK-F1在药学上进行可接受的化学修饰和/或结构简化制备降低NSUN2蛋白稳定性的药物。

更进一步地，

所述的药物制得药学上可接受的药物剂型；所述的药物剂型包括口服剂型和/或注射剂型；所述的药物还包含药学上可接受的辅料。

本发明的次要目的是提供上述GSK-F1在制备实体肿瘤靶向治疗和/或放疗增敏药物中的应用。

GSK-F1上的甲氧基和磺酰基上的氧原子与靶蛋白NSUN2上的Val 715和Leu 717残基形成氢键结合，从而降低靶蛋白NSUN2稳定性，达到实体肿瘤靶向治疗和/或放疗增敏的作用。

进一步地，

还包括将GSK-F1在药学上进行可接受的化学修饰和/或结构简化制备实体肿瘤靶向治疗和/或放疗增敏药物。

更进一步地，

更进一步地所述的实体肿瘤包括鼻咽癌、乳腺癌、肺癌和肝癌中的至少一种。

本发明所述的剂型进一步可以为粉针剂、注射液、片剂、丸剂、胶囊剂、喷雾剂、分散液等。给药方式包括但不限于瘤体、静脉、动脉、腹腔、口服等。

本发明有益效果

本发明GSK-F1能够靶向抑制NSUN2蛋白，在实体肿瘤中具有较强的肿瘤生长抑制作用，可用于制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物。本发明通过体外实验表明，GSK-F1能够抑制鼻咽癌、乳腺癌、肺癌以及肝癌细胞增殖、促进鼻咽癌放疗对肿瘤细胞增殖的抑制作用。体内实验结果表明，GSK-F1能够抑制鼻咽癌细胞体内生长，增加肿瘤对放疗敏感性，具有良好的治疗潜力和应用前景。本发明提供的靶向抑制NSUN2蛋白以预防和/或治疗和/或放疗增敏实体肿瘤的药物GSK-F1，后续可制成便于临床使用、且能发挥最佳疗效的药物剂型，具有较高的临床应用价值。

附图说明

图1：小分子化合物GSK-F1对NSUN2蛋白的表达及结合能力预测的结果；

其中：

图1A：加入不同浓度的GSK-F1，相同时间处理鼻咽癌细胞（CNE2 、5-8F）后，通过Western blot检测NSUN2的蛋白表达水平的结果；

图1B：加入不同浓度的GSK-F1，相同时间处理乳腺癌细胞MCF-7，通过Westernblot检测NSUN2的蛋白表达水平的结果；

图1C：加入不同浓度的GSK-F1，相同时间处理肺癌细胞A549，通过Western blot检测NSUN2的蛋白表达水平的结果；

图1D：加入不同浓度的GSK-F1，相同时间处理肝癌细胞Hep3B，通过Western blot检测NSUN2的蛋白表达水平的结果；

图1E：通过分子对接模拟分析GSK-F1与NSUN2的结合能力预测示意图。

图2：小分子化合物GSK-F1与NSUN2结合能力和稳定性检测；

其中：

图2A：通过热稳定性实验检测在鼻咽癌CNE2细胞中，GSK-F1与NSUN2的结合对NSUN2蛋白稳定的影响，其中DMSO为对照组，GSK-F1为处理组；

图2B：通过热稳定性实验检测在鼻咽癌5-8F细胞中，GSK-F1与NSUN2的结合对NSUN2蛋白稳定的影响，其中DMSO为对照组，GSK-F1为处理组；

图2C：使用放线菌酮（CHX）共处理不同时间（0 h、4 h、8 h、12 h）后，通过Westernblot检测鼻咽癌CNE2细胞中GSK-F1对NSUN2蛋白稳定性的影响；

图2D: 使用放线菌酮（CHX）共处理不同时间（0 h、4 h、8 h、12 h）后，通过Westernblot检测鼻咽癌5-8F细胞中GSK-F1对NSUN2蛋白稳定性的影响。

图3：GSK-F1对实体瘤细胞的杀伤和放疗增敏作用依赖于其对NSUN2蛋白的靶向抑制；

其中：

图3A：使用不同浓度的GSK-F1处理鼻咽癌细胞24 h和48 h，CCK8检测IC50值的结果；

图3B: 使用不同浓度的GSK-F1处理乳腺癌细胞48 h，CCK8检测IC50值的结果；

图3C: 使用不同浓度的GSK-F1处理肺癌细胞48 h，CCK8检测IC50值的结果；

图3D: 使用不同浓度的GSK-F1处理肝癌细胞48 h，CCK8检测IC50值的结果；

图3E：在放疗抵抗细胞中检测NSUN2的蛋白表达结果；

图3F：在鼻咽癌细胞（CNE2 、5-8F）中，使用单独放疗、GSK-F1联合放疗或GSK-F1联合放疗+回复NSUN2表达后，通过CCK8检测鼻咽癌细胞活力结果；

图3G：在鼻咽癌细胞（CNE2 、5-8F）中，使用单独放疗、GSK-F1联合放疗或GSK-F1联合放疗+回复NSUN2表达后，通过流式细胞术检测鼻咽癌细胞的凋亡率结果；

数据以均值±标准误的方式呈现，并且进行了三次独立实验。;;; ns, 没有统计学差异。

图4：GSK-F1对荷瘤鼠体内肿瘤生长的抑制和放疗增敏作用依赖于其对NSUN2蛋白的靶向抑制结果；

图4A：Ctrl组（对照组）、GSK-F1组、Ctrl-IR组（放疗诱导组）和GSK-F1-IR组（GSK-F1协同放疗诱导组）荷瘤鼠照片；

图4B：处死小鼠后，剥离Ctrl组、GSK-F1组、Ctrl-IR组和GSK-F1-IR组的移植瘤体照片；

图4C：称量Ctrl组、GSK-F1组、Ctrl-IR组和GSK-F1-IR组移植瘤重量结果；

图4D：每隔2天测量移植瘤大小绘制的小鼠瘤体生长曲线；

图4E：对Ctrl组、GSK-F1组、Ctrl-IR组和GSK-F1-IR组的小鼠体重进行称量的结果；

数据以均值±标准误的方式呈现，;;; ns, 没有统计学差异。

图5 免疫组化检测相关分子的表达及GSK-F1对荷瘤小鼠器官毒性的影响；

其中：

图5A：利用IHC检测Ctrl组、GSK-F1组、Ctrl-IR组和GSK-F1-IR组瘤体中NSUN2、γ-H2AX、Ki67和cleaved-PARP（c-PARP）表达水平；

图5B：分别取出Ctrl组、GSK-F1组、Ctrl-IR组和GSK-F1-IR组小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺以及肾脏，进行HE染色并观察各个器官组织状态结果。

具体实施方式

以下结合具体实施方式进一步阐述本发明，而非限制本发明。

本发明所用CNE2、5-8F、MCF-7、A549和Hep3B、CNE2-IRR（来源于母细胞CNE2的放疗抵抗细胞）等细胞系均为中南大学肿瘤研究所保存。细胞培养条件为：含10%胎牛血清（FBS）和1%双抗（青霉素、链霉素）的1640和DMEM液体培养基，37℃、5% CO₂浓度的恒温培养箱内贴壁生长。

实施例1，GSK-F1在实体肿瘤细胞中以剂量依赖性靶向抑制NSUN2的蛋白表达

1.1实验方案：

采用不同浓度的GSK-F1（0µM、0.5 µM、1 µM、2 µM）分别处理鼻咽癌细胞CNE2和5-8F、乳腺癌细胞MCF-7、肺癌细胞A549、肝癌细胞Hep3B，12 h后收集细胞并立即进行蛋白质抽提。通过Western Blot 技术对NSUN2的蛋白表达水平进行检测。此外，通过分子对接预测GSK-F1与NSUN2的结合能力和结合位点。

1.2实验结果：

通过Western blot技术，发现在鼻咽癌、乳腺癌、肺癌和肝癌等实体肿瘤细胞中，NSUN2的蛋白表达水平随着GSK-F1处理浓度的增加而逐渐降低（图1A-D），表明GSK-F1能抑制NSUN2的蛋白表达水平，且呈现出剂量依赖性。此外，分子对接模拟表明，GSK-F1上的甲氧基和磺酰基上的氧原子与靶蛋白NSUN2上的Val 715和Leu 717残基形成氢键结合，其结合能为-7.73 kcal/mol（图1E），从而降低靶蛋白稳定性。

实施例2，GSK-F1靶向结合并降低NSUN2蛋白稳定性

2.1实验方案：

通过细胞热位移实验（GETSA）验证小分子GSK-F1与NSUN2蛋白之间的结合能力。同时，通过稳定性实验检测GSK-F1对NSUN2蛋白稳定性的影响。

2.2实验结果：

在鼻咽癌细胞CNE2和5-8F中，通过细胞热位移实验（GETSA）证实该小分子抑制剂GSK-F1与NSUN2蛋白在体外具有较好的结合能力（图2A-B）。加入放线菌酮（CHX）处理0 h，4h，8 h，12 h后，通过Western blot检测NSUN2蛋白的稳定性发现，GSK-F1能够促进NSUN2蛋白的降解（图2C-D）。

实施例3，GSK-F1通过靶向抑制NSUN2促进其对实体肿瘤细胞的杀伤和放疗增敏

3.1实验方案：

检测GSK-F1对实体肿瘤细胞的IC50值。在96孔板中以2000个细胞/孔接种不同类型的实体肿瘤细胞（CNE2、5-8F、MCF-7、A549、Hep3B），空白组为1640培养基和DMEM培养基（含血清）但无细胞。设置不同的GSK-F1浓度，分别处理肿瘤细胞CNE2、5-8F、MCF-7、A549、Hep3B。设置浓度梯度为0 µM、4 µM、8 µM、16 µM、64 µM、128 µM。每个浓度梯度设置3个重复，对照组为DMSO处理组（Ctrl组）。处理24 h和48 h后，每孔加入10% CCK8溶液，于37℃培养箱中孵育2 h，使用酶标仪（波长450 nm）测定吸光度值。根据GraphPad Prism软件分别计算GSK-F1在24h和/或48h对不同肿瘤细胞系的IC50值。

收取CNE2-IRR细胞（放疗抵抗细胞株）及其母本CNE2细胞，抽提总蛋白，通过Western blot实验检测NSUN2在CNE2-IRR及其母本细胞中的差异表达。

检测GSK-F1对鼻咽癌细胞放疗敏感的影响。将生长状态良好的鼻咽癌细胞（CNE2、5-8F）接种于12孔板中，待细胞密度60-80%时，使用Polyplus进行NSUN2转染。转染24h后，进行细胞计数，并在96孔板中以1000个细胞/孔铺板，空白组为培养基（含血清）但无细胞。使用相同药物浓度处理CNE2和5-8F细胞，每个浓度梯度设置5个重复，对照组为DMSO处理组。通过放疗诱导后，设置0 d、1 d、2 d、3 d、4 d共5个时间节点，随后每孔加入10% CCK8溶液，于37℃培养箱中孵育2 h，使用酶标仪（波长450 nm）测定吸光度值。计算肿瘤细胞在放疗或联合药物处理后细胞的存活率，公式如下：细胞存活率＝（加药组吸光度值-空白组吸光度值）/（对照组吸光度值-空白组吸光度值）。

检测GSK-F1对放疗诱导的凋亡的影响。将生长状态良好的鼻咽癌细胞（CNE2 、5-8F）接种于6孔板中，待细胞密度60-80%时，使用Polyplus进行NSUN2转染。转染24 h并加入GSK-F1，协同放疗诱导处理24 h后，消化细胞，加入Annexin V和PI进行流式凋亡检测。

Ctrl：DMSO处理组

Ctrl-IR：DMSO处理组+放疗组

GSK-F1-IR：GSK-F1处理+放疗组

GSK-F1+NSUN2-IR：GSK-F1处理+放疗+NSUN2回复组。

3.2实验结果：

CCK8实验结果表明，GSK-F1在鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、肝癌等实体肿瘤细胞中显示出良好的抗肿瘤作用，其IC50分别为CNE2（IC50-24 h：28.79 µM； IC50-48 h：19.86 µM）、5-8F（IC50-24 h：26.08 µM；IC50-48 h：11.01 µM）、MCF-7（IC50-48 h：4.656 µM）、A549（IC50-48 h：5.312 µM）、Hep3B（IC50-48 h：11.2 µM）（图3A-D）。表明GSK-F1在体外能够显著抑制肿瘤细胞生长，表现出良好的抗肿瘤作用。在放疗抵抗鼻咽癌细胞（CNE2-IRR）中，NSUN2的表达更高（图3E）。CCK8实验结果显示，GSK-F1能够促进放疗对鼻咽癌细胞增殖的抑制作用，而回复NSUN2表达后能够逆转GSK-F1对放疗诱导的鼻咽癌细胞的协同抑制作用（图3F）。此外，流式细胞术介导的凋亡实验显示，GSK-F1能够显著促进放疗诱导的鼻咽癌细胞CNE2和5-8F的凋亡，而回复NSUN2能够逆转GSK-F1对放疗诱导的鼻咽癌细胞凋亡的协同促进作用（图3G），表明GSK-F1通过靶向抑制NSUN2促进放疗诱导的肿瘤细胞增殖抑制和凋亡，从而促进肿瘤的放疗增敏。

实施例4，GSK-F1通过靶向抑制NSUN2在荷瘤小鼠体内发挥抗肿瘤和放疗增敏作用

4.1实验方案：

从湖南斯莱克景达实验动物有限公司购买28只4周龄雌性BALB/C裸鼠，重量为16± 2 g，所有裸鼠均质检合格。动物饲养和相关操作均在无特定病原体（SPF）条件下在中南大学实验动物学部完成。

（1）准备生长状态良好的鼻咽癌细胞CNE2，收集细胞后使用预冷的生理盐水洗涤2次。

（2）每只裸鼠准备含有3×10⁶个细胞的悬液150 μL，将细胞悬液接种于裸鼠右前肢腋下偏上的皮下位置，总共设置四组，即对照组Ctrl、GSK-F1组、Ctrl-IR组及GSK-F1-IR组，每组各7只裸鼠。

（3）从注射后的第8天开始，每隔2天用游标卡尺测量裸鼠皮下成瘤体的长度（L）和宽度（W），记录结果并用以下公式计算瘤体体积：体积＝L×W²/2。

（4）当小鼠肿瘤体积达到50 mm³ 左右后，对照组小鼠注射DMSO，Ctrl-IR组小鼠采用DMSO注射+放疗，GSK-F1组小鼠每次每只瘤内注射5 mg/kg的GSK-F1， GSK-F1-IR组小鼠每次每只瘤内注射5 mg/kg的GSK-F1+放疗。每隔2天注射一次，共注射5次。

（5）当肿瘤长到一定体积后，通过颈椎脱臼法对动物执行安乐死，取出瘤体拍照并记录肿瘤体积、重量。

4.2实验结果：

体内裸鼠移植瘤模型结果表明，与对照组相比，GSK-F1治疗组的小鼠肿瘤生长得到显著抑制，瘤体重量明显减轻。图4B显示GSK-F1组比Ctrl组瘤体更小，且GSK-F1-IR组瘤体最小；图4C显示GSK-F1组比Ctrl组瘤体更轻，且GSK-F1-IR组瘤体最轻；图4D发现GSK-F1可显著抑制瘤体生长速度，GSK-F1-IR组抑制瘤体生长最显著；且GSK-F1对小鼠体重无影响（图4E）。因此，表明GSK-F1能够显著抑制体内肿瘤生长，从而表现出体内抗肿瘤作用。

实施例5，免疫组化检测相关分子的表达及GSK-F1对鼻咽癌荷瘤小鼠器官毒性的影响

5.1实验方案：

将实施例4各组的部分瘤体进行脱水固定、石蜡包埋、切片之后检测Ctrl组、GSK-F1组、Ctrl-IR组、GSK-F1-IR组瘤体中NSUN2、DNA损伤标志分子γ-H2AX、增殖标志分子Ki67和凋亡标志分子cleaved-PARP的表达。

每组随机取出Ctrl组、GSK-F1组、Ctrl-IR组、GSK-F1-IR组各3只小鼠，将心脏、肝脏、脾脏、肺以及肾脏剥离进行脱水固定、石蜡包埋、切片之后进行HE染色观察各个器官组织状态。

5.2实验结果：

通过免疫组化技术（IHC）检测了上述裸鼠瘤体组织中NSUN2、DNA损伤标志分子γ-H2AX，以及细胞增殖相关分子Ki67和凋亡相关分子cleaved-PARP（c-PARP）的表达。结果表明，与对照组相比，GSK-F1组中NSUN2表达明显降低，在GSK-F1-IR组中表达更低。放疗能够促进γ-H2AX的表达，γ-H2AX在GSK-F1-IR组中表达最高。Ki67在GSK-F1组的表达水平下降，在GSK-F1-IR组中表达更低。cleaved-PARP在GSK-F1组的表达水平升高，在GSK-F1-IR组中表达更高（图5A），表明裸鼠移植瘤经GSK-F1治疗后，NSUN2蛋白被抑制，细胞增殖明显受到抑制，细胞凋亡得以启动，GSK-F1治疗协同放疗更能显著抑制肿瘤生长。根据HE染色结果，GSK-F1组的小鼠各个器官组织无明显的损伤，表明GSK-F1具有一定的体内生物安全性（图5B）。以上结果表明，GSK-F1能够显著抑制鼻咽癌细胞生长，且无明显器官毒性。

本发明研究表明，GSK-F1在实体肿瘤中能以剂量依赖性靶向抑制NSUN2蛋白的表达和稳定性，能以NSUN2依赖方式抑制实体肿瘤细胞的增殖和体内肿瘤生长、增加鼻咽癌细胞对放疗的敏感性，从而在实体肿瘤中发挥抗肿瘤作用，且在小鼠体内无明显的毒副作用。因此，GSK-F1可望成为一种以NSUN2蛋白为靶点的潜在抗肿瘤药物。

Claims

1.GSK-F1在制备降低NSUN2蛋白稳定性的药物中的应用，其特征在于，所述的GSK-F1名称为5-(2-氨基-4-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺，GSK-F1结构式如下：

。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，GSK-F1上的甲氧基和磺酰基上的氧原子与靶蛋白NSUN2上的Val 715和Leu 717残基形成氢键结合，从而降低靶蛋白NSUN2稳定性。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，还包括将GSK-F1在药学上进行可接受的化学修饰和/或结构简化制备降低NSUN2蛋白稳定性的药物。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物制得药学上可接受的药物剂型；所述的药物剂型包括口服剂型和/或注射剂型；所述的药物还包含药学上可接受的辅料。

5.GSK-F1在制备实体肿瘤靶向治疗和/或放疗增敏药物中的应用，其特征在于，所述的GSK-F1名称为5-(2-氨基-4-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺，GSK-F1结构式如下：

。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，GSK-F1上的甲氧基和磺酰基上的氧原子与靶蛋白NSUN2上的Val 715和Leu 717残基形成氢键结合，从而降低靶蛋白NSUN2稳定性，达到实体肿瘤靶向治疗和/或放疗增敏的作用。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，还包括将GSK-F1在药学上进行可接受的化学修饰和/或结构简化制备实体肿瘤靶向治疗和/或放疗增敏药物。

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的药物制得药学上可接受的药物剂型；所述的药物剂型包括口服剂型和/或注射剂型；所述的药物还包含药学上可接受的辅料。

9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的实体肿瘤包括鼻咽癌、乳腺癌、肺癌和肝癌中的至少一种。